СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ С СОЧЕТАННОЙ ИБС Российский патент 2014 года по МПК A61K31/02 A61K31/403 A61K31/505 A61P9/10 

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии, ангиологии и кардиологии, и может быть использовано для лечения облитерирующего атеросклероза артерий нижних (ОААНК) с ишемической болезнью сердца (ИБС) у больных пожилого и старческого возраста при многоэтажных (многоуровневых) и дистальных формах поражения артериального сосудистого русла, бесперспективных для выполнения хирургической реваскуляризации.

По данным литературы существуют различные варианты консервативного лечения облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей (ОЗАНК). Наиболее перспективными из существующих консервативных способов на данный момент являются методики, связанные с улучшением доставки к ишемизированным тканям кислорода.

Аналоги изобретения

Известны следующие способы лечения ОЗАНК:

1) путем поочередного воздействия на конечность положительным и отрицательным давлением (Авт. свид. СССР №243787, кл. A61M 16/02, 1969) и дополнительным воздействием на организм кислородом с давлением 1-2 кг/см² (Авт. свид. СССР №946555, кл. A61M 16/62, 1982);

2) применение баротерапии в лечении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей (Иванов Б.А. с соавт. Военно-медицинский журнал, 1987. №2. С.70-71);

3) применение местно сосудорасширяющих средств, как использование серотонина (Симоненков А.П. Патент №2201262);

4) применение вазапростана (Штиглер X. с соавт. Вазапростан. Сб. научных статей. М., 1995. С.28-31);

5) использование озонированного изотонического раствора хлорида натрия, доза растворенного озона 7 мг, курсовая доза 35-39 мг, вводятся внутривенно капельно один раз в сутки, 6-7 дней (Булынин В.И. с соавт. Патент №94002977);

6) применение эмульсий озонированного перфторана в лечении критической ишемии нижних конечностей путем внутриартериального введения пораженной конечности один раз в сутки, всего 9-11 инфузий (Аскерханов Г.Р. с соавт. Патент №2289396, 2006);

7) использование перфторана в лечении диабетической ангиопатии нижних конечностей путем введения в кубитальную вену и в бедренную артерию пораженной конечности однократно (Магомедов С.Н. с соавт. Патент №2107496, 1998).

Критика аналогов

Недостатками вышеперечисленных способов следует признать следующие.

1. Недостаточная эффективность лечения, поскольку применяемые способы направлены только на улучшение регионарной гемодинамики и микроциркуляции пораженной конечности, но при этом не учитывали состояние коронарной, системной гемодинамики и микроциркуляции тканей в целом.

2. Кроме того, данные способы не могут эффективно корригировать нарушения липидного обмена при мультифокальном атеросклеротическом поражении различных сосудистых бассейнов.

3. Данные способы недостаточно воздействуют на патогенетический процесс самого атеросклероза, который лежит в основе поражения сосудов сердца и нижних конечностей.

Прототип изобретения

В качестве прототипа наиболее близким к нашему изобретению является способ предложенный автором Сорока В.В. с соавт. «Применение перфторана в лечении больных с критической ишемией нижних конечностей». Ангиология и сосудистая хирургия, 2006. Т. 12. №4. С.17-27.

Критика прототипа

Сущность прототипа

В организм больного внутривенно капельно вводят перфторан в дозе 100 мл трижды через день, длительность инфузий составляет 2-3 часа наряду с традиционной терапией.

Однако в этом способе в процессе лечения отмечены следующие недостатки:

- способ не позволяет предотвратить прогрессирование заболевания, не обладает достаточно выраженным терапевтическим эффектом, особенно при сочетанных поражениях атеросклеротическим процессом артерий всех сосудистых регионов (коронарного, церебрального и сосудов нижних конечностей);

- недостаточно эффективен при сочетанных поражениях сосудов атеросклеротическим процессом, поскольку не оказывает достаточного улучшения состояния микроциркуляторного русла ишемизированных тканей;

- недостаточно эффективен в плане предупреждения и развития синдрома обкрадывания кровотока при сочетанных поражениях атеросклеротическим процессом коронарных сосудов и сосудов нижних конечностей.

Цель изобретения

Целью предлагаемого изобретения является улучшение результатов лечения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей с ИБС путем разработки более высокоэффективного способа комплексной терапии с использованием внутривенного введения озонированного перфторана в комбинации с пероральным приемом карведилола и розувастатина.

Сущность изобретения состоит в том, что в способе лечения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей с ИБС, включающем введение в организм больного лекарственного вещества, вводят внутривенно больному озонированный перфторан в дозе 3 мл/кг веса (в количестве 200 мл) с пероральным приемом карведилола 25 мг в сутки в два приема и розувастатина 10 мг в сутки, а при хорошей переносимости дозу карведилола увеличиается до 50 мг, розувастатина до 20 мг сутки.

Способ реализуется следующим образом. Предварительно оценивают клинический статус больного облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей по классификации Фонтейне-Покровского и ИБС, по классификации, разработанной Комитетом экспертов ВОЗ, 1979 г., а функциональный класс (ФК) тяжести стабильной стенокардии напряжения согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов (L. Campeau, 1976). Хроническая сердечная недостаточность(ХСН) диагностировали по Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко и Нью-йоркской кардиологической ассоциации (NYHA, 1994) основанной на функциональном принципе оценки тяжести состояния больных ХСН, рекомендованной к использованию Международным и Европейским обществами кардиологов. Исследовали характер макро- и микрогемодинамики сосудистого русла нижних конечностей, состояние центральной и коронарной гемодинамики, реологические свойства крови, показатели липидного обмена и C-реактивного белка крови, показатели газового состава периферической крови.

Способ осуществляется путем пункции кубитальной вены, вводят озонированный перфторан 200 мл капельно, трижды через два дня в течение 2-3 часов в комбинации с пероральным приемом карведилола 25 мг в сутки в два приема и розувастатина 10 мг в сутки, а при хорошей переносимости дозу карведилола увеличиается до 50 мг, розувастатина до 20 мг сутки в течение 12 дней на курс.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Способ обладает выраженным терапевтическим эффектом, т.к. воздействие осуществляется на основные патогенетические звенья атеросклеротического процесса, которые лежат в основе ОААНК и ИБС. Сроки лечения по сравнению с известными способами резко сокращаются и составляют всего 12 дней на курс. При этом не возникает никаких побочных явлений, в связи с чем расширился контингент пациентов.

При этом способе наблюдается улучшение периферического кровотока и микроциркуляции тканей, тканевого метаболизма и газообмена, восстановление центральной гемодинамики, повышение парциального давления кислорода на коже и подлежащих тканях, нормализация коагуляционных и липопротеидных показателей крови и выраженное улучшение клинического статуса.

Способ может быть использован как для лечения, так и для профилактики прогрессирования заболеваний, в основе которых лежит атеросклероз.

Технический результат достигается за счет сочетанного использования озонированного перфторана с пероральным приемом карведилола и розувастатина. Авторами установлено, что эти препараты при совместном использовании снижают распространенность и степень выраженности повреждений в стенке крупных и средних диаметров артерий, а также степень ишемии конечностей и сердечной мышцы.

Озонирование перфторана производилось на аппарате УОТА-60-01 «Медозон». ООО «Медозон», Москва, ОКПО 11441871. ТУ-9444-001-11441871-97.

Озонирование происходит путем барботирования перфторана озоно-кислородной смесью в концентрации 5 мг/л в течение 15 минут. Для поддержании указанной концентрации озона производили измерения на неселективном озономере НФ-254/1.

Отличие предлагаемого способа от прототипа заключается в том, что озонированный перфторан вводятся внутривенно в сочетании с пероральным приемом многофункционального блокатора адренорецепторов (карведилола) и более мощного, мягкого по действии статина (розувастатина).

Пример конкретного выполнения способа

Способ, предложенный в качестве изобретения, применен в лечении облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей с ИБС 45 больным в отделениях хирургии и кардиологии Госпиталя ветеранов Республиканского медицинского центра г.Махачкала Республики Дагестан.

Пример: Больной А., 75 лет, муж. И.б. №10/837, поступил 07.03.2013 г. в хирургическое отделение Госпиталя ветеранов РМЦ МЗ РД с диагнозом: Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, многоэтажный и дистальный типы поражения, хроническая артериальная недостаточность сосудов нижних конечностей III-IV степени, некроз ногтевого фаланга V пальца правой стопы и ИБС, стенокардия напряжения III ФК, постинфарктный кардиосклероз (2006 г.). Гипертоническая болезнь III стадии, артериальная гипертония III степени, риск осложнений IV. ХСН На стадии - III ФК по NYHA; Дисциркуляторная энцефалопатия II степени.

Жалобы при поступлении на боли в нижних конечностях, усиливающиеся при ходьбе около 20 метров, зябкость, онемение в пальцах обеих стоп, иногда судороги в икраножных мышцах по ночам, бессоницу из-за болевого синдрома, боли за грудиной давяще-сжимающего характера, перебои в работе сердца, одышку при ходьбе. Болеет длительно (около 8 лет). Перенес инфаркт миокарда в 2006 году. Лечился неоднократно стационарно и амбулаторно, является инвалидом II группы. Постоянно проходит консервативное лечение с переменным успехом.

При поступлении состояние больного средней тяжести. В сознании. Кожные покровы бледно-цанотичным оттенком. Цианоз губ. ЧДД 23 в минуту. В легких везикулярное дыхание ослаблено, в задненижних отделах крепитация. Сердце - границы расширены влево, верхушечный толчок в VI межреберье. Тоны сердца - глухие, аритмичны. ЧСС-91 в минуту. А/Д-170/100 мм рт.ст. Обе нижние конечности гипотрофичны, цвет кожи бледноватый, волосяной покров в области голеней и стоп отсутствует, выраженный кератоз подошвенной поверхности стоп, микоз ногтей пальцев, деформация и утолщение ногтевых пластинок. Стопы на ощупь холодные, преимущественно справа. Ишемические пробы резко положительны. Нв 126 г/л, Эрит. 3,4×10¹²/л, Лейк. 6,4×10⁹/л, СОЭ 28 мм/ч, глюкоза в крови 6,1 ммоль/л, общий белок 67,9 г/л, ПВ 21 с, ПТИ 100%, MHO 1,27, АЧТВ 29,8 с, РФМК 12, фибриноген 5,8 г/л, холестерин 7,78 ммоль/л, триглицериды 2,89 ммоль/л, ЛПНП - 4,97 ммол/л, ЛПВН - 0,9 ммоль/л, индекс атерогенности 7,8 ед. Показатели газового состава периферической крови O₂ 75,08, CO₂ 41,43. Парциальное напряжение кислорода Tcp O₂ 20 мм рт.ст. На ЭКГ: ритм синусовый, 89 в мин, частая желудочковая и суправентрикулярная экстрасистолия, отклонение электрической оси сердца влево. Рубцовые изменения нижней стенки. Ишемия верхушечно-боковой области. Гипертрофия левого желудочка. На ЭхоКГ: КДР ЛЖ 5,3 см, КСР ЛЖ 3,2 см, ТМЖП 1,6 см, ТЗС ЛЖ 1,4 см, Е/А 0,9, ФВ 52%. На УЗДГ сосудов нижних конечностей: скорость линейного кровотока 49,2 см/сек, ЛПИ справа 0,35, слева - 0,42, отмечается выраженная ригидность сосудистой стенки. При ультразвуковом ангиосканнировании сосудов нижних конечностей: артерии с неравномерно утолщенными стенками, комплекс интима медиа до 2,3 мм, визуализируются множественные кальцинированные атеросклеротические бляшки на всем протяжении. Кровоток справа нарушен - стеноз ОПА(40%), ОБА(50%), ГБА(60%), ПБА(73%), ПА(93%). Подколенная артерия прослеживается нечетко, на голени отмечается выраженный стеноз с окклюзией артерий голени, кровоток коллатеральный. Слева определяется - стеноз ОПА(40%), ОБА(45%), ГБА(60%), ПБА(70%), ПА(84%), на артериях голени отмечается выраженный стеноз, кровоток коллатеральный. Из-за многоуровневого и дистального типа поражения артерий нижних конечностей в сочетании с ИБС выполнение реконструктивного вмешательства признано невозможным.

Больному назначено консервативное лечение (реополиглюкин 400,0 + трентал 5,0 в/в, актовегин 10,0 в/в, кардиомагнил 75 мг, милдронат 10,0 в/в, мексидол 2,0 в/м, кардиотропные и гипотензивные препараты и др.). После проведенной консервативной терапии стал отмечать улучшение, хотя болевой синдром сохранился особенно по ночам, перемежающаяся хромота через 100-150 метров, зябкость, онемение, остались. В связи с этим было решено применить озонированный перфторан в/в в сочетании с пероральным приемом карведилола и розувастатина по предлагаемой схеме. На второй день лечения инфузий перфторана исчезло онемение, зябкость. На 5 день возникло ощущения тепла в нижних конечностях. Жгучие ишемические боли значительно уменьшились, но появились тупые боли и перемежающаяся хромота при прохождении через 400-500 метров. На 7 день отмечено увеличение Тер 02 в первом межпальцевом промежутке правой стопы до 45 мм рт.ст. После третьей инфузий перфторана у пациента приступы стенокардии не повторялись, значительно уменьшились экстрасистолы, повысилась толерантность к физическим нагрузкам, АД снизились до 130/80 мм рт.ст., полностью исчезли ишемические боли в конечностях. Отмечен в последующим терапевтический эффект на фоне продолжения нового способа лечения, который получал больной на фоне основного.

После лечения - Нв 147 г/л, Эрит. 4,5×10¹²/л, Лейк. 5,4×10⁹/л, СОЭ 10 мм/ч, глюкоза в крови 3,5 ммоль/л, общий белок 69,4 г/л, ПВ 22 с, ПТИ 80%, MHO 0,9, АЧТВ 39,8 с, РФМК отриц., фибриноген снизился до 3,8 г/л (на 21%), холестерин 4,78 ммоль/л (снижен на 61%), триглицериды уменьшились до 1,25 ммоль/л, ЛПНП - 2,8 ммоль/л (снизились на 56%), ЛПВН -1,8 (увеличились на 50%, индекс атерогенности снизился до 2,65 ед. Показатели газового состава периферической крови: O₂ увеличились до 84,28, CO₂ снизились до 34,23. Парциальное напряжение кислорода T_cp O₃ увеличились до 43 мм рт.ст. На ЭКГ-ритм синусовый, 75 в мин, единичная наджелудочковая экстрасистолия, прошли ишемические изменения передней стенки. На ЭхоКГ: уменьшились КДР ЛЖ до 4,9 см, КСР ЛЖ до 2,9 см, ТМЖП до 1,2 см, ТЗС ЛЖ до 1,2 см, улучшилась диастолическая функция - Е/А - 1,1, увеличилась фракция выброса - ФВ - 64%. На УЗДГ сосудов нижних конечностей: скорость линейного кровотока 46,2 см/сек, ЛПИ справа увеличились до 0,55, слева до - 0,62, отмечено увеличение объемного кровотока в дистальных отделах конечности на 22%. На УЗДГ выявлено следующее: магистральный кровоток по бедренным артериям изменен. По подколенным: слева - магистральный измененный, справа - измененный стеноз до 50%. По ЗББА и артериях тыла стопы коллатеральный.

После окончания курса лечения, на 7 сутки больному проведено некрэктомию пятого пальца правой стопы с первичным заживлением раны.

Таким образом, включение предлагаемой схемы в комплексную терапию больных ОААНК с ИБС оказывает благоприятное влияние на клинические, функциональные и метаболические показатели, корригируя основные патогенетические звенья данного заболевания. Суммарный эффект лекарственных препаратов (озонированного перфторана, карведилола и розувастатина) проявляется в улучшении кровоснабжения в зоне ишемии у больных с ОААНК и ИБС.

Признаки изобретения, отличительные от прототипа

1. Используют озонированный перфторан, так как он связывается с озоном и с активными формами кислорода, а не оксигенированный.

2. Используют озонированный перфторан в сочетании с пероральным приемом карведилола и розувастатина для более целенаправленного воздействии на основные патогенетические факторы развитии заболевания.

3. Озонированный перфторан в сочетании с карведилолом и розувастатином значительно больше, чем оксигенированный перфторан, повышает кислороднотранспортную функцию крови, улучшая состояние системного микроциркуляторного русла тканей, тем самым предупреждая и устраняя развитие гипоксии.

4. При использовании предлагаемой комбинации препаратов улучшаются показатели газового состава крови, повышается парциальное давление кислорода, а содержание углекислоты снижается, чем при введении оксигенированного перфторана.

5. При введении в периферическую вену озонированного перфторана в сочетании с пероральным приемом карведилола и розувастатина, на УЗДГ сосудов нижних конечностей скорость кровотока снижается по сравнению с применением оксигенированного перфторана, что позволяет судить о наличии выраженного сосудорасширяющего действия. На ЭхоКГ - уменьшается КСР и КДР, ТЗС ЛЖ, увеличивается фракция выброса (ФВ) - улучшаются показатели систолической и диастолической функции сердца, процессы ремоделирования левого желудочка.

6. Под влиянием озонированного перфторана, вводимого внутривенно в сочетании с пероральным приемом карведилола и розувастатина, активизируется фермент NO-оксидаза, в результате образуется оксид азота, обладающий сосудорасширяющим действием, чего не происходит при введении оксигенированного перфторана.

7. При исследовании реологических свойств крови отмечается улучшение реологии крови при применении озонированного перфторана в сочетании с пероральным приемом карведилола и розувастатина по сравнению с применением оксигенированного перфторана.

8. Предлагаемый способ активизирует работу фермента калий-натрий-аденозинтрифосфатазы, в результате чего усиливается поступление ионов калия внутрь клетки и выход из них ионов натрия, это препятствует адгезии и агрегации эритроцитов и их прилипанию к сосудистой стенке.

9. Предлагаемые препараты, воздействуя на тромбоциты, приводят к снижению их способности к агрегации за счет изменения структуры клеточной мембраны и ее заряда.

10. Под влиянием карведилола, входящего в состав способа, за счет неселективной блокады бета-адренорецепторов наблюдается подавление ренин-ангиотензивной системы почек (снижение активности плазменного ренина), оказывает снижение артериального давления, уменьшение частоты сердечных сокращений; селективно блокируя альфа-рецепторы - расширяет периферические сосуды и снижает общее периферическое сопротивление; является мощным антиоксидантом, оказывает антипролиферативное действие в отношении гладкомышечных клеток стенки сосудов.

11. Под влиянием розувастатина, входящего в состав способа, происходит улучшение функции эндотелия, опосредованно, за счет нормализации липидного спектра крови и с помощью прямого воздействия на эндотелий, вследствие усиления сосудорасширяющих и снижения активности сосудосуживающих стимулов в стенке сосудов и тем самым способствует нормальному вазомоторному ответу венечных и периферических артерий.

Положительный эффект от применения изобретения

Предложенный способ в отличие от других известных в настоящее время методик позволяет улучшить результаты лечения больных с ОААНК и ИБС. Полученные результаты от применения данного способа снижают количество органоуносящих операций, снижают степень инвалидизации среди данной категории больных, позволяет улучшить качество лечения ОААНК с ИБС, увеличить органосохраняющие операции и снизить процент инвалидизации среди больных с ОААНК и ИБС, что также выгодно сказывается на экономическом эффекте, а также снизить летальность в раннем и отдаленном периодах наблюдения.

Источники информации

1. «Применение перфторана в лечении больных с критической ишемией нижних конечностей». Сорока В.В. с соавт. Ангиология и сосудистая хирургия, 2006. Т.12. №4. С.17-27. - Прототип.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и представляет собой способ лечения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей с ИБС, включающий введение в организм больного лекарственных веществ, отличающийся тем, что последовательно вводят озонированный перфторан в количестве 200 мл внутривенно один раз в сутки, через два дня, всего три инфузии в сочетании с пероральным приемом карведилола в дозе 25 мг в сутки в два приема и розувастатина в дозе 10 мг один раз в сутки, при хорошей переносимости дозу карведилола увеличивают до 50 мг, а розувастатина - до 20 мг в сутки в течение 12 дней на курс лечения. Данное изобретение способствует восстановлению центрального, периферического и коронарного кровообращения в пораженных тканях конечности и сердечной мышце в кратчайшие сроки за счет активации фермента NO-оксидазы, снижению способности тромбоцитов к агрегации и повышению процента липопротеидов высокой плотности, снижению процента липопротеидов низкой плотности и нивелированию системного атеросклеротического процесса в стенке крупных и средних диаметров артерий. 1 пр.

Способ лечения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей с ИБС, включающий введение в организм больного лекарственных веществ, отличающийся тем, что последовательно вводят озонированный перфторан в количестве 200 мл внутривенно один раз в сутки, через два дня, всего три инфузии в сочетании с пероральным приемом карведилола в дозе 25 мг в сутки в два приема и розувастатина в дозе 10 мг один раз в сутки, при хорошей переносимости дозу карведилола увеличивают до 50 мг, а розувастатина - до 20 мг в сутки в течение 12 дней на курс лечения.