Способ прогнозирования нарушения проходимости вен верхних конечностей у пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами Российский патент 2024 года по МПК A61B8/08 A61B5/145 G01N33/48 

Изобретение относится к области медицины, а именно к сосудистой хирургии и ангиологии, и может использоваться при лечении пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами (ЭКС).

Посттромбофлебитический синдром (ПТФС) – комплекс симптомов, развивающихся у пациентов после перенесенного венозного тромбоза. Постановка диагноза ПТФС правомерна только после окончания острой фазы тромбоза, которая длится от 3 до 6 месяцев. ПТФС развивается у 25-50% и более пациентов после первого перенесенного тромбоза вен, 1.5% случаев таких ПТФС отличается тяжелым течением [1,2]. Развитие ПТФС связано с особенностями течения венозных тромбозов. Во-первых, просвет вены после тромбоза может остаться окклюзированным, что полностью предотвращает отток крови. Во-вторых, даже в случае реканализации вены ее клапаны не восстанавливаются, и венозный кровоток сильно замедляется. Оба варианта, окклюзионная и реканализованная формы ПТФС, ведут к прогрессированию венозной недостаточности и значительному снижению качества жизни пациентов [2].

Традиционно большее внимание уделяется тромбозу и ПТФС нижних конечностей, они, как правило, протекают тяжелее и их прогноз менее благоприятный по сравнению с тромбозами и ПТФС верхних конечностей [3]. Отдельной группой пациентов при изучении данных осложнений являются пациенты с сердечно-сосудистыми имплантируемыми электронными устройствами (СИЭУ), в том числе с ЭКС. Большинство имплантаций устройств подразумевает вмешательство на венах верхних конечностей и дальнейшее расположение электродов в венозной системе для функционирования устройств, что создает предпосылки для развития тромбозов и ПТФС [4].

Тромботический процесс в венах верхних конечностей в 97-99% случаев протекает бессимптомно или малосимптомно [5,6]. Для появления классической клиники венозного тромбоза у пациента с СИЭУ, включающей отек, боль и цианоз верхней конечности, необходимо резкое и полное перекрытие просвета вены. Чаще тромбоз развивается медленно, что позволяет задействовать множество коллатералей и сохранить отток венозной крови из верхней конечности. У таких пациентов можно заметить широкие выступающие подкожные вены в области плеча, плечевого сустава и передней поверхности грудной клетки [3,5,6].

В группе пациентов с СИЭУ и ЭКС в частности развитие у пациента ПТФС затрудняет дополнительные оперативные вмешательства на соответствующих венах верхней конечности. Таким пациентам может понадобиться замена или имплантация нового электрода при нарушении его функции или апгрейде системы СИЭУ. Окклюзия вены после тромбоза или частичное сужение ее просвета либо затруднит, либо вообще не позволит произвести имплантацию нового электрода [7,8].

Точно определить наличие и форму ПТФС позволяет проведение рентгеноконстрасной ангиографии (венографии). Венография является инвазивной процедурой, противопоказана при наличии аллергии на контраст и высокой стадии хронической болезни почек у пациента [8,9]. Ультразвуковое дуплексное сканирование вен является альтернативой венографии, но его чувствительность при диагностике ПТФС может быть ниже из-за особенностей анатомии пациента [9,10]. Оба метода не применяются рутинно, часто нарушение проходимости вены обнаруживается случайно при попытке имплантации нового электрода [8,10].

Таким образом, актуальной задачей является поиск различных маркеров, позволяющих облегчить диагностику и прогнозирование нарушения проходимости вен верхних конечностей у пациентов с СИЭУ. Нами ранее был изучен Д-димер, как маркер тромбоза вен верхних конечностей у пациентов после первичной имплантации ЭКС [11]. Текущее исследование показывает взаимосвязь уровня Д-димера, активности антитромбина III и вида антитромботической терапии с наличием нарушения проходимости вен верхних конечностей у пациентов с ЭКС и предлагает диагностическую модель на основе описанной взаимосвязи.

Техническим результатом настоящего изобретения является разработка простого и эффективного способа прогнозирования нарушения проходимости вен у пациентов с имплантированными ЭКС.

В проведенном исследовании участвовали 53 пациента с имплантированным ЭКС. Средний срок после имплантации ЭКС у пациентов составил 10 (8-13) лет, средний возраст – 76.2±7.6 лет, 22 (41.5%) пациентов мужского пола. 30 (56.6%) пациентов имели однокамерный ЭКС, 23 (43.4%) – двухкамерный ЭКС. ЭКС пациентам были имплантированы в 16 (30.2%) случаев в связи с наличием атриовентрикулярной блокады, в 31 (58.5%) случаев – в связи с наличием фибрилляции предсердий с замедлением атриовентрикулярного проведения, в 6 (11.3%) случаев – в связи с наличием синдрома слабости синусового узла. В качестве антитромботической терапии 31 (58.8%) пациент получали пероральный антикоагулянт, из них 13 (24.5%) – ривароксабан, 6 (11.3%) – апиксабан, 1 (1.9%) – дабигатрана этексилат, 11 (20.8%) – варфарин. Остальные 22 (41.5%) пациент получали ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагрегантной терапии.

У всех пациентов было проведено ультразвуковое дуплексное сканирование вен верхних конечностей Sono Scape S20 (Китай) и забор периферической венозной крови для определения уровня Д-димера и антитромбина III. Уровень Д-димера в плазме крови определялся с использованием набора для качественного и полуколичественного определения методом латексной агглютинации (набор Тех-D-димер-тест, «Технология Стандарт», РФ, артикул 800). В тесте используются моноклональные антитела, специфичные к Д-димеру фибрина. Уровень Д-димера определялся в мкг/л DDU, норма Д-димера не превышает 250 мкг/л DDU. Уровень антитромбина III в плазме крови определялся с использованием набора для определения активности антитромбина III (набор Берихром Антитромбин III, Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, Германия, артикул OWWR17) на автоматическом коагулометре SYSMEX СА 660 (Япония). Активность антитромбина III определялась в %, диапазон нормальных значений 83-128%.

Статистический анализ базовых результатов клинического исследования проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Для построения прогностических моделей применялся ROC-анализ и метод логистической регрессии.

Уровень Д-димера у пациентов с ЭКС составил 500 (500-1000) мкг/л DDU, активность антитромбина III – 95.9±14.6%. При проведении ультразвукового исследования вен верхних конечностей признаки ПТФС были выявлены у 9 (17%) пациентов. Уровень Д-димера и активность антитромбина III у пациентов с выявленным нарушением проходимости вен составили 2000 (1000-2000) мкг/л DDU и 103.7±16.2%, у остальных пациентов – 500 (300-800) мкг/л DDU и 94.4±13.9%, соответственно. Различия статистически значимы (р<0.001 и р=0.047). 7 из 9 пациентов с диагностированным нарушением проходимости вен верхних конечностей находились на антиагрегантной терапии.

Да основании полученных данных создана модель прогнозирования нарушения проходимости вен у пациентов с ЭКС.

Модель прогнозирования нарушения проходимости вен у пациентов с ЭКС, полученная методом логистической регрессии, основана на определении уровня Д-димера, активности антитромбина III в периферической венозной крови и вида применяемой антитромботической терапии:

Уравнение регрессии:

Z = -25.603 + 0.003 * X₁ + 0.159 * X₂ + 3.176 * X₃, где

Х₁ – уровень Д-димера периферической венозной крови в мкг/л DDU;

Х₂ – активность антитромбина III периферической венозной крови в %;

Х₃ – вид применяемой антитромботической терапии (бинарная переменная, 1 – антикоагулянтная терапия, 2 – антиагрегантная терапия (ацетилсалициловая кислота)).

Расчёт вероятности нарушения проходимости вен верхних конечностей:

Р = 1 / (1 + е^-Z), где Р – вероятность прогнозирования нарушения проходимости вен верхних конечностей, е – основание натурального логарифма (число Эйлера).

Коэффициент детерминации (R-квадрат Найджелкерка) составил 0.703.

Значимость модели менее 0.001 (p<0.001).

При пороге классификации 0.5 чувствительность модели – 77.8%, специфичность – 95.5%

Вероятность прогнозирования нарушения проходимости вен верхних конечностей у пациента с ЭКС находится в прямой зависимости от уровня Д-димера пациента и активности антитромбина III. Чем выше абсолютные значения Д-димера и антитромбина III, тем выше вероятность обнаружения у пациента с ЭКС нарушения проходимости вен верхних конечностей. Вероятность прогнозирования нарушения проходимости вен снижается при приеме пациентом с ЭКС антикоагулянтов.

Для проверки модели и подбора оптимального порога классификации использовался ROC-анализ.

На Фиг. 1 представлен график оценки прогностической модели методом ROC-анализа. Площадь под ROC-кривой составила 0.962±0.024 с 95% ДИ: 0.915-1. Значимость модели <0.001. Оптимальное значение порога классификации, определенное с помощью индекса Юдена, – 0.1573. При данном пороге классификации чувствительность и специфичность метода – 100% и 86.4%, соответственно.

Клиническое наблюдение №1

Пациентка М., 86 лет, имплантирован однокамерный ЭКС в 2007 году, срок имплантации на момент включения в исследование – 13 лет. Уровень Д-димера у пациентки составил 2000 мг/л DDU, антитромбина III – 128.4%, находилась на антиагрегантной терапии (ацетилсалициловая кислота 75 мг 1 раз в день). При проведении ультразвукового исследования вен верхних конечностей выявлена окклюзия подключичной вены слева.

Подставляем значения в уравнение регрессии:

Z = -25.603 + 0.003 * 2000 + 0.159 * 128.4 + 3.176 * 2 = 7.16

Вероятность диагностики нарушения проходимости вен: Р = 1 / (1 + е^-7.16) = 0.999

Значение 0.999 выше порога классификации 0.1573, что подтверждает выявленное нарушение проходимости вен верхних конечностей.

Клиническое наблюдение №2

Пациентка О., 64 года, имплантирован двухкамерный ЭКС в 2013 году, срок имплантации на момент включения в исследование – 7 лет. Уровень Д-димера у пациентки составил 500 мг/л DDU, антитромбина III – 70.6%, находилась на антиагрегантной терапии (ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день). При проведении ультразвукового исследования вен верхних конечностей нарушения проходимости вен не выявлено.

Подставляем значения в уравнение регрессии:

Z = -25.603 + 0.003 * 500 + 0.159 * 70.6 + 3.176 * 2 = -6.53

Вероятность диагностики нарушения проходимости вен: Р = 1 / (1 + е^-(-6.53)) = 0.0146.

Значение 0.0146 ниже порога классификации 0.1573, что подтверждает сохранную проходимость вен верхних конечностей.

Литература

1. Bruning G, Woitalla-Bruning J., Queisser A.C., Buhr J.K. Diagnosis and Treatment of Postthrombotic Syndrome. Hamostaseologie. 2020;40(2):214-220. doi: 10.1055/a-1145-0108.

2. Moustafa A., Alim H.M., Chowdhury M.A., Eltahawy E.A. Postthrombotic Syndrome: Long-Term Sequela of Deep Venous Thrombosis. Am J Med Sci. 2018;356(2):152-158. doi: 10.1016/j.amjms.2018.03.004

3. Czihal M., Paul S., Rademacher A., Bernau C., Hoffmann U. Lack of association between venous hemodynamics, venous morphology and the postthrombotic syndrome after upper extremity deep venous thrombosis. Phlebology. 2015;30(2):105-12. doi: 10.1177/0268355513517226

4. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Шитов И.И., Мжаванадзе Н.Д., Поваров В.О. Венозные тромбоэмболические осложнения у пациентов с сердечно-сосудистыми имплантируемыми электронными устройствами. Ангиология и сосудистая хирургия. 2017;23(4):69-74 [Kalinin R.E., Suchkov I.A., Shitov I.I., Mzhavanadze N.D., Povarov V.O. Venous thromboembolism in patients with cardiac implantable electronic devices. Angiologija i sosudistaja hirurgija. 2017;23(4):69-74 (In Russ.)].

5. Placci A., Mattioli M., Notarangelo M.F., Gonzi G., Zardini M. Internal Jugular Vein Complete Thrombosis After Dual Chamber Pacemaker Implant. J Atr Fibrillation. 2016;9(1):1406. doi: 10.4022/jafib.1406

6. Rozmus G., Daubert J.P., Huang D.T., Rosero S., Hall B., Francis C. Venous thrombosis and stenosis after implantation of pacemakers and defibrillators. J Interv Card Electrophysiol. 2005;13(1):9-19. doi: 10.1007/s10840-005-1140-1

7. Fernández-Palacios G., García-Morán E., Sandín-Fuentes M., García-Granja P.E., Rubio J., San Román A.J. The utility of a combined synchronous atrioventricular leadless pacemaker and subcutaneous implantable cardiac defibrillator system in bilateral upper limb venous occlusion. Europace. 2021;23(5):814. doi: 10.1093/europace/euaa332

8. Pieper C.C., Weis V., Fimmers R., Rajab I., Linhart M., Schild H.H., Nähle C.P. Venous Obstruction in Asymptomatic Patients Undergoing First Implantation or Revision of a Cardiac Pacemaker or Implantable Cardioverter-Defibrillator: A Retrospective Single Center Analysis. Rofo. 2015;187(11):1029-35. doi: 10.1055/s-0035-1553351

9. Karande G.Y., Hedgire S.S., Sanchez Y., Baliyan V., Mishra V., Ganguli S., Prabhakar A.M. Advanced imaging in acute and chronic deep vein thrombosis. Cardiovasc Diagn Ther. 2016;6(6):493-507. doi: 10.21037/cdt.2016.12.06

10. Chen J.Y., Chang K.C., Lin Y.C., Chou H.T., Hung J.S. Pre-procedure duplex ultrasonography to assist cephalic vein isolation in pacemaker and defibrillator implantation. J Interv Card Electrophysiol. 2005;12(1):75-81. doi: 10.1007/s10840-005-5844-z

11. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Мжаванадзе Н.Д., Поваров В.О. Динамика показателей коагулограммы и их взаимосвязь с венозными тромбоэмболическими осложнениями у пациентов с сердечно-сосудистыми имплантируемыми электронными устройствами. Флебология. 2019:13(1):21-26. [Kalinin R.E., Suchkov I.A., Mzhavanadze N.D., Povarov V.O. Dynamics of Coagulation Parameters and Their Relationship with Venous Thromboembolic Events in Patients with Cardiac Implantable Electronic Devices. Flebologiya. 2019;13(1):21-26. (In Russ.)] doi: 10.17116/ flebo20191301121

Изобретение относится к области медицины, а именно к сосудистой хирургии и ангиологии. Может использоваться при лечении пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами (ЭКС). В периферической венозной крови пациента определяют уровни Д-димера, активности антитромбина III. Учитывается вид применяемой антитромботической терапии. Расчет вероятности прогнозирования нарушения проходимости вен проводят по заявленным формулам. Способ позволяет эффективно и просто провести прогнозирование нарушения проходимости вен у пациентов с ЭКС. 1 ил., 2 пр.

Способ прогнозирования нарушения проходимости вен у пациентов с электрокардиостимуляторами, заключающийся в определении в периферической венозной крови уровня Д-димера, активности антитромбина III и учета вида применяемой антитромботической терапии, с последующим расчетом вероятности прогнозирования нарушения проходимости вен по формуле Р = 1 / (1 + е^-Z), где Р – вероятность прогнозирования нарушения проходимости вен, е – основание натурального логарифма - число Эйлера, а Z – показатель, рассчитываемый следующим образом:

Z = -25.603 + 0.003 * X₁ + 0.159 * X₂ + 3.176 * X₃, где

Х₁ – уровень Д-димера периферической венозной крови в мкг/л DDU;

Х₂ – активность антитромбина III периферической венозной крови в %;

Х₃ – вид применяемой антитромботической терапии: 1 – антикоагулянтная терапия, 2 – антиагрегантная терапия ацетилсалициловой кислотой.