СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ НА ФОНЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/727 A61K38/36 A61P7/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к коагулологии, и может быть использовано в лечении острых венозных тромбозов различной локализации при клинических состояниях с наличием или высокой угрозой геморрагических осложнений.

Острые тромбозы глубоких вен и тромбофлебиты поверхностных вен нижних конечностей являются распространенными заболеваниями и встречаются у 10-20% населения. При этом частота тромбозов глубоких вен (ТГВ) составляет от 50 до 160 случаев на 100 тыс. населения. Главная опасность этих заболеваний обусловлена таким нередким осложнением, несущим угрозу летального исхода, как тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Такие состояния требуют обязательного назначения антитромботической терапии. Одним из самых эффективных компонентов консервативного лечения острых венозных тромбозов является антикоагулянтная терапия.

Известно, что при остром тромбозе глубоких вен в лечении применяют прямые антикоагулянты: нефракционированный гепарин (НФГ) или низкомолекулярные гепарины (НМГ) и антикоагулянты непрямого действия (АНД) в высоких лечебных дозах. В экстренных ситуациях (при нестабильном состоянии пациентов) проводится тромболизис Buller H.R., Agnelli G., Hull R.D., Hyers T.M., Prins M.H., Raskob G.E. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. 2004; 126: 401S-28S.

Недостатком этих способов являются их ограниченные возможности, обусловленные тем, что проведение антикоагулянтной и тромболитической терапии сопряжено с повышенным риском кровотечений. Поэтому противопоказаниями к назначению терапии НФГ, НМГ, АНД и тромболитиков являются наличие геморрагического синдрома любой этиологии и состояния, сопряженные с высоким риском геморрагического осложнения: неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония, печеночная или почечная недостаточность, язвенная болезнь или опухоль желудочно-кишечного тракта с высоким риском развития кровотечения; варикозно расширенные вены пищевода или желудка; инфекционный эндокардит; ретиноангиопатия; тромбоцитопения (менее 100×10⁹/л), операции на головном мозге и позвоночнике, продолжающееся внутреннее кровотечение, интракраниальное кровоизлияние в течение последнего месяца, а также онкологические заболевания. Онкологическое заболевание - один из наиболее значимых факторов риска возникновения венозных тромбоэмболических осложнений. Опасность подобных осложнений особенно высока при наличии дополнительных предрасполагающих факторов, таких как необходимость в хирургическом вмешательстве, проведение противоопухолевой терапии, интеркуррентные заболевания, ограничение двигательного режима. Кроме того, у многих онкологических больных повышен риск геморрагических осложнений, которые могут оказаться достаточно серьезными и представлять непосредственную угрозу жизни. Этими обстоятельствами определяется выбор способа лечения тромбогеморрагических осложнений у онкологических больных.

Известен способ лечения острых тромбозов на фоне геморрагических осложнений, включающий применение антикоагулянтов, в том числе гепарина (Российские клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных: раздел 4.3 стр. 20, приложение 2 (таблица 6). Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, М.: Медиа Сфера, стр. 32. Источник информации - Источник информации - официальный сайт Ассоциации флебологов России www.phlebo-union.ru) и Журнал "Флебология", том 4, выпуск 2, №1, 2010 год, стр. 32).

В данном способе при лечении острого тромбоза при высоком риске кровотечений рекомендуется использовать профилактические дозы НФГ (10000-15000 Ед/сут или НМГ (фраксипарин 0,3-0,6 мл (2850-5700 Ед)/сут, клексан 0,2-0,4 (2000-4000 Ед)/сут).

Недостатком данного способа является то, что при состояниях острого тромбоза терапия профилактическими дозами гепаринов не эффективна из-за недостаточного антикоагулянтного эффекта и не предупреждает прогрессирование тромбоза.

В соответствии с этим поставлена задача, направленная на расширение функциональных возможностей способа, за счет его использования у пациентов, имеющих как сниженный, так и нормальный уровень эндогенного антитромбина III, а также повышения эффективности лечения за счет использования препарата «Антитромбин III», усиливающего антитромботический потенциал НМГ и не приводящий к усилению геморрагического синдрома.

Для решения этой задачи в способе лечения острых тромбозов на фоне геморрагических осложнений с использованием низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактических дозах дополнительно предложено применять препарат Антитромбин III человеческий, в дозе 1000 ME 1 раз в 3 дня, при общей курсовой дозе 5000-10000 ME.

Препарат «Антитромбин III» используется в качестве препарата заместительной терапии при врожденном или приобретенном дефиците эндогенного антитромбина III.

Механизм противосвертывающего действия НФГ и НМГ обусловлен их взаимодействием с эндогенным антитромбином III, на долю которого приходится около 75-90% всей спонтанной антикоагулянтной активности крови.

AT III - антикоагулянт, ингибирующий тромбин и целый ряд активированных факторов свертывания - фактор Xa, фактор IXa, XIa, XIIa, VIIa. Такой широкий спектр активности AT III делает его ключевым регулятором коагуляционной системы. В плазме крови циркулируют две изоформы AT III - α и β, не отличающиеся друг от друга по ингибирующему эффекту на тромбин, но обладающие различным аффинитетом к гепарину. В норме 85-95% циркулирующего в плазме AT III являются α-изоформой. Оставшиеся 5-15% циркулирующего AT III представляют β-изоформу, имеющую аффинитет к гепарину в 3-10 раз выше и являющуюся более мощным ингибитором факторов Ха и IXa, чем α-изоформа. При остром тромбозе происходит преимущественное потребление именно β-изоформы. Известно, что AT III усиливает свою ингибиторную способность в присутствии гепарина в 1000-5000 раз преимущественно за счет β-изоформы.

В лабораторных методиках определяется уровень (активность) эндогенного AT III в плазме крови по способности ингибировать тромбин, при этом нормальные значения AT-III могут сохраняться при достаточном уровне α-изоформы, но при сниженном уровне β-изоформы.

Препарат «Антитромбин III» восполняет дефицит обеих изоформ и при взаимодействии с гепарином значительно усиливает антикоагулянтный эффект как при сниженном, так и при нормальном уровне эндогенного AT III.

Кроме того, при снижении активности AT III ниже 70% риск патологического тромбообразования прогрессивно возрастает. Падение активности AT III до уровня 30-50% от физиологической нормы приводит уже к генерализованной тромбинемии и массивным тромбозам в микро- и макрососудах. При этом период полужизни AT III резко укорачивается и может составлять лишь несколько часов (особенно в присутствии лечебных доз гепарина). Этим обуславливается механизм формирования парадоксальных тромбозов - когда продолжение гепаринотерапии приводит не к сдерживанию коагуляции, а к тромбообразованию.

В заявляемом способе препарат «Антитромбин III» используется как при сниженном, так при нормальном уровне эндогенного антитромбина III в качестве препарата усиливающего антитромботический потенциал НМГ и не приводящий к усилению геморрагического синдрома. Результаты сравнительного исследования приведены в таблице 1.

Как видно из табл.1, лечение пациентов по способу-аналогу либо не эффективно, либо приводит к прогрессированию осложнений, а применение препарата «Антитромбин III» в дозах ниже заявленных, не достаточно для регрессии тромбозов. В заявляемом способе применение препарата «Антитромбина III» в дозах 5000-10000 ME на фоне профилактических доз НМГ не усиливает геморрагических осложнений и приводит к хорошей или полной реканализации тромбированных вен.

Пример 1.

Пациентка К.Р., 29 лет была госпитализирована в состоянии сопора в реанимационное отделение ГУ МОНИКИ с тромбозом мозговых синусов (верхнего сагиттального, поперечного и ситовидного синусов слева), осложненного геморрагическими инфарктами в кортикальных отделах левой височной и затылочных долей (МРТ-исследование от 8.12.10 г.) на сроке беременности 11-12 недель. Беременность вторая, планируемая. Первая беременность доношенная, без осложнений. Клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ, гормональный статус при поступлении и за время пребывания в стационаре были в норме. Было проведено исследование на маркеры тромбофилии: уровень гомоцистеина 6,33 мкмоль/л (норма 5-12 мкмоль/л), выявлены полиморфизмы генов тромбофилии: тромбоцитарного гликопотеина 1В (гомозигота), интегрина альфа 2 (гетерозигота), тромбоцитарного рецептора фибриногена (гетерозигота), метионин-синтазы редуктазы (гетерозигота), ингибитора тканевого активатора плазминогена (гетерозигота). По данным коагулограммы при поступлении отмечалась умеренная гиперкоагуляция, высокие активность фактора Виллебранда 609% (норма 50-150%) и фактора VIII свертывания крови 283% (норма 50-160%), повышенный показатель уровня РФМК 14 г/л, волчаночный антикоагулянт отрицательный, физиологические антикоагулянты в норме (антитромбин III - 87%, протеин С - 128%), резко повышенный уровень Д-димеров - 2150 ммоль/л.

Пациентке была проведена инфузия препарата «Антитромбин III» в дозе 1000 ME 1 раз в 3 дня, всего 10 введений, в суммарной дозе 10000 ME с ежедневным подкожным введением НМГ - фраксипарина в профилактической дозе по 0,3 мл (2850 ЕД). Дополнительно применялись меронем и актовегин.

По данным МРТ головного мозга в режиме МР-ангиографии от 20.12.10 - положительная динамика: отмечался мр-сигнал от кровотока по левому сигмовидному, поперечному и верхнему саггитальному синусам. В неврологическом статусе регрессировали левосторонний гемипарез и менингеальная симптоматика. Пациентка выписана 24.12.10 на профилактической дозе фраксипарина 0,6 мл в сутки на сроке беременности 14-15 недель. При выписке Д-димеры 650 ммоль/л (норма до 500 ммоль/л с учетом срока беременности) уровень фактора Виллебранда 314%, фактора VIII-167%, уровень РФМК-6,5 г/л (норма 3,0-10,0 г/л с учетом срока беременности). Таким образом, у пациентки применение препарата «Антитромбин III» на фоне профилактических доз НМГ (фраксипарина) привело к восстановлению кровотока по мозговым синусам и регрессии геморрагического инфаркта мозга, положительной клинической симптоматике и показателей коагулограммы с сохранением беременности. В настоящее время у пациентки срок беременности 28 недель, проводится антикоагулянтная профилактика фраксипарином.

Пример 2.

Пациент Г. И. 14 лет. Находился во 2 х/о ГУ РДКБ с 1.02.10 по 14.05.10 г. на плановой госпитализации. Наблюдается с диагнозом внепеченочная форма портальной гипертензии с 2000 года, когда впервые был установлен диагноз. 27.12.2000 г. первый эпизод желудочно-эзофагального кровотечения, по данным ФЭГДС - варикозное расширение вен пищевода 3-4 степени, эрозивный эзофагит, активная язва н/3 пищевода, клинически - выраженный асцит. Была выполнена операция - мезентерикокавальное шунтирование. В течение последующих лет - недостаточность функции шунта, эпизоды кровотечений как из верхних, так и из нижних отделов ЖКТ, неоднократно производилось склерозирование ВРВП. В 2009 году оперирован повторно, проведены релапаротомия, разделение спаек, формирование мезентерикокавального шунта бок в бок. В 2010 году вновь возникли эпизоды желудочно-кишечных кровотечений. Была диагностирована тромботическая дисфункции повторно сформированного шунта. Пациенту проводилась гемостатическая, антисекреторная, антибактериальная и инфузионная терапия с кратковременным эффектом. Дополнительно применялся НМГ (клексан 2000 ЕД/мл) в профилактической дозе в течение 3-х месяцев без динамики по восстановлению работы шунта. При обследовании на маркеры тромбофилии был выявлен дефицит антитромбина III 66% (норма 75-125%). Наиболее вероятно, что тромбирование шунта с последующей его дисфункцией было обусловлено дефицитом этого антикоагулянта. Увеличение дозы НМГ (клексана) было неоправдано с учетом рецидивирующих массивных желудочно-кишечных кровотечений. Пациенту было проведено лечение препаратом «Антитромбин III» в дозе 1000 ME 1 раз в 3 дня, выполнено 10 введений, суммарная доза составила 10000 ME, с ежедневными подкожными введениями НМГ - клексана в профилактической дозе 2000 Ед/мл. Через 2 недели был достигнут кровоток по шунту со скоростью 16 мм/мин, в последующем еще через 2 недели - 20 мм/мин. В дальнейшем проводилась антитромботическая профилактика ретромбоза шунта. Эпизодов кровотечений не отмечалось до настоящего времени.

Таким образом, на фоне применения Антитромбина III у пациента в течение 30 дней произошло восстановление кровотока окклюзионно тромбированного мезентерикокавального шунта, не провоцировалось желудочно-кишечное кровотечение и в последующем уменьшился риск кровотечений за счет восстановления функции шунта.

Пример 3.

Больному В., 26 лет с установленным диагнозом Т-острого лимфобластного лейкоза была проведена полихимиотерапия (ПХТ) по протоколу лечения ALL-2009. На фоне очередного введения L-аспарагиназы у больного состоялся обтурирующий тромбоз подколенной и суральной вен справа. Проводилась внутривенная непрерывная инфузионная терапия нефракционированным гепарином в дозе 24-35 тыс. ЕД/сут (1000-1400 ЕД/ч) и тромбоАСС в дозе 100 мг/сут внутрь. При контрольном исследовании УЗДГ вен нижних конечностей выявлена отрицательная динамика: признаки обтурирующего тромбоза верхнего и среднего сегментов поверхностной бедренной вены, частичного тромбоза нижнего сегмента поверхностной бедренной вены, сохранялись признаки обтурирующего тромбоза подколенной и суральной вен. В связи с этим доза гепарина увеличена до 48000-48800 Ед/сут (2000-2200 ЕД/ч).

При очередном введении L-аспарагиназы в рамках проведения ПХТ по протоколу у пациента появились жалобы на головные боли и были выявлены 2 эпидуральные гематомы - справа в лобной области размерами 41×9×35 мм, слева в лобно-теменной области размерами 20,5×7×30 мм. В связи с развитием тяжелых тромбогеморрагических осложнений курс ПХТ был прерван (на 93-й день курса), нефракционированный гепарин был заменен на низкомолекулярный гепарин (НМГ) (препарат Фраксипарин в дозе 0,3 мл (2850 Ед/сут), и дезагреганты были отменены.

При контрольной компьютерной томографии головного мозга размеры эпидуральных гематом оставались прежними, без тенденции к увеличению. В то же время отмечено появление интенсивных болей в области правого бедра, голени, значительное увеличение в объеме правой нижней конечности и выявлено дальнейшее распространение тромбоза на передние и задние большеберцовые вены, сохранялся обтурирующий тромбоз поверхностной бедренной и подколенной вен. Прогрессирование тромбоза потребовало пересмотра антикоагулянтной терапии. Увеличение доз НМГ в создавшейся критической ситуации рассматривалось весьма проблематичным, учитывая наличие у пациента субдуральных гематом, а также не могло гарантировать их достаточную лечебную эффективность. На наш взгляд необходимый антитромботический эффект мог быть достигнут не увеличением дозы гепарина/НМГ, повышающих риск рецидива внутричерепного кровоизлияния, а использованием препарата «Антитромбин III», обладающего низким риском развития кровотечений. С этой целью внутривенно пациенту вводился препарат Антитромбин III по 1000 ME 1 раз в 3 дня, суммарно выполнено 6 введений, общая курсовая доза составила 6000 ME с ежедневными подкожными инъекциями НМГ-фраксипарина в профилактической дозе 0,3 мл (2850 ЕД). На фоне лечения уровень AT III в плазме составлял 110-130%. При контрольной УЗДГ вен нижних конечностей через неделю от начала введения AT III появились признаки хорошей реканализации в передне-большеберцовых венах справа на всем протяжении, признаки частичной реканализации подколенной вены, одной из задних большеберцовых вен. На фоне лечения AT III геморрагических осложнений не наблюдалось. По данным контрольной МРТ головного мозга через 1,5 месяца от момента диагностики кровоизлияния выявлена полная резорбция гематом. На фоне продолженного лечения фраксипарином через 4 месяца после диагностики тромбоза отмечалась полная реканализация передних и задних большеберцовых вен справа, признаки реканализации подколенной, поверхностной бедренной вен справа.

В приведенном клиническом случае применение препарата AT III было патогенетически обоснованным и клинически эффективным. Препарат, примененный в средней терапевтической дозе, способствовал регрессированию тромбозов, реканализации тромбированных вен, при этом не провоцировал и не усугублял геморрагический синдром.

Использование способа позволит повысить эффективность лечения за счет усиления антитромботического потенциала НМГ, не приводящего к усилению геморрагического синдрома у пациентов, имеющих как сниженный, так и нормальный уровень эндогенного антитромбина III.

Изобретение относится к медицине, а именно к коагулологии, и может быть использовано в лечении острых венозных тромбозов различной локализации при клинических состояниях с наличием или высокой угрозой геморрагических осложнений. Для этого на фоне использования низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактических дозах дополнительно вводят Антитромбин III человеческий в дозе 1000 ME 1 раз в 3 дня, общая курсовая доза 5000-10000 ME. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет усиления антитромботического потенциала НМГ, не приводя к усилению геморрагического синдрома у пациентов, имеющих как сниженный, так и нормальный уровень эндогенного антитромбина III. 1 табл., 3 пр.

Способ лечения острых венозных тромбозов на фоне геморрагических осложнений с использованием низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактических дозах, отличающийся тем, что дополнительно предложено применять препарат Антитромбин III человеческий в дозе 1000 ME 1 раз в 3 дня, при общей курсовой дозе 5000-10000 ME.