ВАРИАНТЫ ПРИМЕНЕНИЯ КОМПЛЕКСА МЕТАБОЛИТА АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРА АНГИОТЕНЗИНА II И ИНГИБИТОРА NEP В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/216 A61K31/41 A61P9/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области техники применения в медицине и относится к новым вариантам применения комплекса метаболита антагониста рецептора ангиотензина II и ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEP) для лечения сердечной недостаточности, в частности, к вариантам применения комплекса в приготовлении лекарственного средства для применения в лечении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.

Уровень техники

Сердечная недостаточность представляет собой серьезное проявление или позднюю стадию различных заболеваний сердца с высокими показателями смертности и повторных госпитализаций. В развитых странах распространенность сердечной недостаточности составляет от 1,5% до 2,0% и ≥10% среди населения в возрасте старше 70 лет. Эпидемиологическое обследование в 2003 году показало, что распространенность сердечной недостаточности среди взрослых в возрасте от 35 до 74 лет в Китае составила 0,9%. По мере старения населения в Китае увеличивается заболеваемость хроническими заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, гипертония, диабет и ожирение. Усовершенствованные медицинские методики продлили период выживания пациентов с заболеваниями сердца, что привело к постоянному увеличению распространенности сердечной недостаточности в Китае. Обследование 10714 госпитализированных пациентов с сердечной недостаточностью в Китае показало, что показатели смертности пациентов с сердечной недостаточностью составили 15,4%, 12,3% и 6,2% во время госпитализации в 1980, 1990 и 2000 годах, соответственно, и что основные причины смерти представляли собой левожелудочковую недостаточность (59%), аритмию (13%) и внезапную сердечную смерть (13%). Исследование China-HF показало, что показатель летальности у госпитализированных пациентов с сердечной недостаточностью составил 4,1%.

В WO 2007056546 A1 раскрыт комплекс валсартана и натриевой соли сакубитрила (LCZ696) и способ его получения. В 2017 году он был одобрен для продажи в Китае под торговым наименованием Entresto^® для лечения сердечной недостаточности.

Единицы его молекулярной структуры приведены ниже:

Кроме того, в WO 2017125031 A1 раскрыт ряд комплексов метаболита антагониста рецептора ангиотензина (ЕХР3174) и ингибитора NEP (сакубитрила), которые проявляют определенные эффекты в отношении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) и имеют следующие молекулярные структурные единицы:

Как можно видеть, очень важно найти нацеленное лекарственное средство, обладающее хорошим терапевтическим действием в отношении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.

Описание изобретения

Ввиду технических проблем, существующих в предшествующем уровне техники, настоящее изобретение обеспечивает варианты применения комплекса метаболита антагониста рецептора ангиотензина II и ингибитора NEP (или «супрамолекулярного комплекса») в приготовлении лекарственного средства для применения в лечении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. Комплекс имеет следующие структурные единицы:

В частности, сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса относится к HFrEF, как определено в Таблице 1 Китайских рекомендаций по диагностике и лечению сердечной недостаточности 2018 - Классификационные и диагностические критерии сердечной недостаточности.

В качестве предпочтительного технического решения настоящего изобретения лекарственное средство применяют у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса. Как следует из экспериментальных результатов настоящего изобретения и используемой дозы пролекарства, форма с однократной дозой лекарственного средства содержит от 60 мг до 500 мг комплекса, как рассчитано по общей массе (аЕХР3174 ⋅ bAHU377), включая, но не ограничиваясь перечисленными, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, ПО мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг, 350 мг, 360 мг, 370 мг, 380 мг, 390 мг, 400 мг, 410 мг, 420 мг, 430 мг, 440 мг, 450 мг, 460 мг, 470 мг, 480 мг, 490 мг и 500 мг.

В качестве более предпочтительного технического решения настоящего изобретения форма с однократной дозой лекарственного средства содержит 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420 и 480 мг комплекса.

Согласно одному варианту реализации форма с однократной дозой относится к ежедневной лекарственной форме. Пациентам вводят от 60 мг/сутки до 500 мг/сутки комплекса, и частоты дозирования включают, но не ограничиваются перечисленными, один раз в сутки, два раза в сутки, 3 раза в сутки, 4 раза в сутки и так далее. Доза относится к начальной дозе или поддерживающей дозе используемого лекарственного средства. При применении для лечения гипертонии начальная доза обычно ниже поддерживающей дозы. Доза может быть соответствующим образом увеличена у пациентов с рефрактерной гипертензией в особых условиях.

В частности, метод расчета включает расчет в соответствии с суточной дозой пролекарства. ЕХР3174 представляет собой метаболит изопроксила аллисартана в организме, который был представлен на рынке под международным непатентованным наименованием «таблетки изопроксила аллисартана» и торговым наименованием Xinlitan, и вводится в дозе 240 мг в сутки.

Изопроксил аллисартана имеет молекулярную формулу C₂₇H₂₉ClN₆O₅ и молекулярную массу 553,0; ЕХР3174 имеет молекулярную формулу C₂₂H₂₁ClN₆O₂ и молекулярную массу примерно 436,9; AHU377 имеет молекулярную формулу C₂₄H₂₉NO₅ и молекулярную массу примерно 411,5. Суточная доза комплекса должна быть эквивалентна таковой изопроксила аллисартана. Таким образом, форму с однократной дозой вышеупомянутого комплекса получают расчетным путем.

На основании данных модели сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса на собаках, можно сделать вывод, что эффективная доза у человека составляет 100 мг/сутки с диапазоном доз от 60 мг/сутки до 500 мг/сутки.

Лекарственное средство представляет собой твердую лекарственную форму для перорального введения, предпочтительно пероральную таблетку или капсулу который может быть введен в виде множества таблеток и множества капсул с общей дозой от 60 мг до 500 мг.

Комплекс лекарственного средства может быть получен с помощью способа, известного в предшествующем уровне техники, при этом комплекс и способ его получения, раскрытые в WO 2017125031 А1, включены в настоящее изобретение.

В качестве более предпочтительного технического решения настоящего изобретения значение a:b выбрано из 1:0,25, 1:0,5, 1:1, 1:1,5, 1:2, 1:2,5, 1:3, 1:3,5 и 1:4.

В качестве более предпочтительного технического решения настоящего изобретения комплекс имеет следующие структурные единицы:

(EXP3174⋅AHU377)×Ca⋅nH₂O

или

где х представляет собой значение от 0,5 до 2, и n представляет собой значение от 0 до 3.

В качестве более предпочтительного технического решения настоящего изобретения х выбран из 0,5, 1, 1,5 и 2.

В качестве более предпочтительного технического решения настоящего изобретения комплекс имеет следующие структурные единицы:

или

где n представляет собой любое значение от 1 до 3.

В качестве более предпочтительного технического решения настоящего изобретения n выбран из 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 и 3.

В качестве более предпочтительного технического решения настоящего изобретения комплекс выбран из:

Специалисты в данной области техники смогут понять, что в элементарном звене супрамолекулярного комплекса метаболит изопроксила аллисартана (ЕХР3174), AHU377, ион кальция (Са²⁺) и молекулы растворителя будут находиться в нем в виде множества структурных единиц.

Супрамолекулярный комплекс согласно настоящему изобретению отличается от смеси, полученной простым физическим смешиванием двух активных ингредиентов. Рентгеноструктурный спектр полученного супрамолекулярного комплекса отчетливо отличается от спектра ЕХР3174 и кальциевой соли AHU377, и его растворимость также значительно отличается в различных растворителях (таких как вода, этанол, этанол-вода и т.д.). Также существуют значительные различия других физико-химических свойств, таких как гигроскопичность, температура плавления, спектр в инфракрасном диапазоне и т.д.

По сравнению с предшествующим уровнем техники настоящее изобретение имеет следующие преимущества и благоприятные эффекты:

1. Согласно настоящему изобретению предложены варианты применения ряда супрамолекулярных комплексов с двойным действием метаболита изопроксила аллисартана (ЕХР3174) и ингибитора энкефалиназы (AHU377) при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, действие которых значительно лучше действия LCZ696 в той же дозе;

2. Комплекс согласно настоящему изобретению обладает лучшим действием в модели на собаках со сниженной фракцией выброса, чем в модели на собаках с сохраненной фракцией выброса. Можно видеть, что фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению имеет специфическую селективность в отношении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, которую трудно предсказать на основе предшествующего уровня техники.

3. Комплекс согласно настоящему изобретению обладает лучшим действием, чем физическая смесь EXP3174+AHU377, это в полной мере демонстрирует, что применение комплекса имеет значительные преимущества по сравнению с применением физической комбинации лекарственных средств.

Описание чертежей

Фиг. 1 Китайские рекомендации по диагностике и лечению сердечной недостаточности 2018 - Таблица классификационных и диагностических критериев сердечной недостаточности.

Конкретные варианты реализации

Настоящее изобретение будет более подробно описано далее со ссылкой на примеры и чертежи, но варианты реализации настоящего изобретения не ограничиваются перечисленными.

В следующих примерах:

Для детектирования методом рентгеновской порошковой дифрактометрии применяли рентгеновский дифрактометр Empyrean. Условия детектирования: мишень Cu Kα-излучение, напряжение 40 кВ, ток 40 мА, эмиссионная щель 1/32°, антирассеивающая щель 1/16°, антирассеивающая щель 7,5 мм, диапазон 20 от 3° до 60°, длина шага 0,02° и время пребывания на шаг 40 с.

Для детектирования спектров дифференциальной сканирующей калориметрии применяли дифференциальный сканирующий калориметр DSC204F1 от NETZSCH, Германия. Условия детектирования: атмосфера: N₂, 20 мл/мин; процедура сканирования: запись кривой нагрева путем увеличения температуры от комнатной температуры до 250°С при 10°С/мин.

Для детектирования содержания влаги применяли термогравиметрический анализатор TG209 от NETZSCH, Германия. Условия детектирования: атмосфера: N₂, 20 мл/мин; процедура сканирования: от комнатной температуры до 700°С, скорость нагрева: 10°С/мин.

ЕХР3174, использованный в примерах, был получен компанией самостоятельно с чистотой 98,3%.

Кальциевая соль AHU377, использованная в примерах, была получена компанией самостоятельно с чистотой 99,4%.

Пример 1

Приготовление свободной кислоты AHU377:

В одногорловую колбу на 250 мл добавляли 2,1 г кальциевой соли AHU377 и 40 мл изопропилацетата, а затем добавляли 4,5 мл 2 моль/л соляной кислоты при комнатной температуре и перемешивали до растворения. Жидкости разделяли для сбора органического слоя, который дважды промывали с использованием 20 мл воды; после осаждения при пониженном давлении при 35°С получили свободную кислоту AHU377.

Пример 2

Приготовление комплекса: (приготовлен согласно Примеру 2 патента WO 2017125031 A1)

При комнатной температуре в трехгорловую колбу на 250 мл добавляли 2,36 г свободной кислоты AHU377, полученной способом, описанным в Примере 1, 2 г ЕХР3174 и 40 мл ацетона и растворяли; при комнатной температуре к AHU377 добавляли 1,3 эквивалента твердого гидроксида кальция и 1 мл воды, перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов и добавляли еще 40 мл ацетона для взаимодействия в течение еще 8 часов. Смесь фильтровали с помощью воронки Бюхнера в защитной атмосфере азота. Твердое вещество промывали ацетоном с получением белого твердого вещества, которое высушивали в вакууме при 35°С в течение 8 часов и высушивали с получением 3,5 г твердого вещества (ЕХР3174⋅AHU377)^3-⋅1,5Са²⁺⋅2,5H₂O, с чистотой 99%, определенной с помощью ВЭЖХ. Тест повторяли для получения доз, достаточных для фармакодинамических экспериментов.

Пример 3

Приготовление комплекса: (приготовлен согласно Примеру 3 патента WO 2017125031 A1)

При комнатной температуре в трехгорловую колбу на 250 мл добавляли 2,36 г свободной кислоты AHU377, полученной способом, описанным в Примере 1, 2 г ЕХР3174 и 40 мл ацетона и растворяли; при комнатной температуре к AHU377 добавляли 1,6 эквивалента твердого гидроксида кальция и 0,6 мл воды, перемешивали в течение 6 часов при 35°С и добавляли еще 40 мл ацетона для взаимодействия в течение еще 8 часов. Смесь фильтровали с помощью воронки Бюхнера в защитной атмосфере азота. Твердое вещество промывали ацетоном с получением белого твердого вещества, которое высушивали в вакууме при 50°С в течение S часов и высушивали с получением 3,1 г твердого вещества (ЕХР3174⋅AHU377)^3-⋅1,5Са²⁺⋅2Н₂О. Тест повторяли для получения доз, достаточных для фармакодинамических экспериментов.

Пример 4

Фармакодинамическое исследование комплекса в модели хронической сердечной недостаточности на собаках - сниженная фракция выброса

4.1 Методы: После прибытия животных в учреждение они были на адаптивном питании и рандомизированы после эхокардиографии и ЭКГ, после чего был начат эксперимент. В день операции животных анестезировали путем внутримышечной инъекции золетила (5 мг/кг). Трахеи анестезированных собак подсоединяли к аппарату искусственной вентиляции легких, а затем их фиксировали в положении лежа на спине, их грудную клетку вскрывали между третьим и четвертым ребрами, перевязывали левую переднюю нисходящую коронарную артерию, чтобы закрыть грудную полость, а затем зашивали кожу. После восстановления животных в течение 3 дней после операции им вводили лекарственные средства через желудочный зонд один раз в сутки в течение четырех недель подряд. В ходе эксперимента ежедневно наблюдали за условиями жизни животного и регистрировали отклонения состояния. Эхокардиографию выполняли после 42 дней введения.

4.2 Моделирование: За день до операции животных не кормили на ночь. В день операции животным путем внутримышечной инъекции вводили золетил (доза: 5 мг/кг) для индукции анестезии, а также путем внутримышечной инъекции вводили сульфат атропина (доза: 0,5 мг/собаку). После анестезирования животных у них полностью сбривали шерсть на левой стороне грудной клетки. Интубацию трахеи быстро выполняли для подключения к аппарату искусственной вентиляции легких, чтобы обеспечить искусственное дыхание и подачу газообразного 1,5% изофлурана для поддержания состояния анестезии, также использовали монитор для мониторинга насыщения крови кислородом, частоты сердечных сокращений, электрокардиограммы, температуры тела и частоты дыхания и т.д. После дезинфекции кожи передних конечностей 70% спиртом находили головные вены для внутривенной интубации и внутривенного доступа в качестве доступа для дозирования. Йодофор и 70% спирт использовали для стерилизации кожи левой части грудной клетки в качестве асептической обработки. Расстилали стерильную хирургическую салфетку с отверстием. Стерильный скальпель использовали, чтобы разрезать кожу по межреберному пространству между четвертым и пятым ребрами, а после гемостаза использовали электрический нож, чтобы послойно разрезать подкожные ткани и мышечные слои, и кровотечение было своевременно остановлено. Плевральную мембрану осторожно вскрывали, чтобы обнажить ткани легких, избегая повреждения тканей легких; хирургическое поле зрения постепенно расширяли до 20-25 см вдоль нижнего края четвертого ребра, и для расширения хирургического окна использовали расширитель грудной клетки. Стерильную марлю, смоченную в теплом физиологическом растворе, использовали для проталкивания и защиты тканей легких. Стерильную марлю, смоченную в теплом физиологическом растворе, использовали для проталкивания ушка левого предсердия, чтобы обнажить его между левым желудочком и левым предсердием, и для отделения левой передней нисходящей коронарной артерии использовали пинцет с затупленными концами, изогнутыми под прямым углом. Шелковую нить №4 использовали, чтобы пройти через артерию, избегая натяжения артерии во время отделения и заправки нити. Для перевязывания левой передней нисходящей коронарной артерии использовали шелковую нить. Во время наложения лигатуры у животных тщательно контролировали насыщение крови кислородом, частоту сердечных сокращений, электрокардиограмму, температуру тела и частоту дыхания. Если бы животное имело отклонения, такие как фибрилляция желудочков, операция была бы немедленно прекращена, и для лечения был бы быстро введен лидокаин (10 мг/кг) путем инъекции в головные вены. После подтверждения отсутствия кровотечения в грудной полости защитную марлю удаляли. Шовный материал №7 использовали, чтобы пройти через четвертое и пятое ребра, чтобы зашить грудную полость. Для задействования легких использовали метод ручной компрессии. Послойно зашивали ткани и кожу. После операции животных содержали в тепле с надлежащим восполнением физиологическим раствором, у животных тщательно контролировали насыщение крови кислородом, частоту сердечных сокращений, электрокардиограмму, температуру тела и респираторные изменения; аппарат для газовой анестезии выключали и трахеальную интубацию извлекали до тех пор, пока животные полностью не восстановили свое спонтанное дыхание. После операции для облегчения боли путем внутримышечной инъекции вводили обезболивающее (мелоксикам, 0,67 мг/кг), и для борьбы с инфекцией путем внутримышечной инъекции вводили 20 мг/кг натриевой соли ампициллина.

4.3 Группы и введение: Перед распределением на группы у каждой собаки выполняли эхокардиографию и мониторинг ЭКГ. Собак рандомизировали на 5 групп (по 4-6 животных в каждой группе) на основании фракции выброса. Через три дня после моделирования на животных собакам в каждой группе вводили соответствующие лекарственные средства через желудочный зонд один раз в сутки в течение 6 недель. Все операции выполняли в 6 партиях на эксперимент, по 4-5 животных в каждой партии и 0-1 животному в каждой группе. Информация о каждой группе представлена в Таблице 1:

4.4 Экспериментальные результаты: Важным проявлением хронической сердечной недостаточности является снижение систолической функции левого желудочка, что является первичной конечной точкой для клинического детектирования хронической сердечной недостаточности. Эхокардиография показала, что фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) была значительно снижена (<40%) у собак модельной группы после моделирования со значением Р менее 0,001 по сравнению с группой фиктивной процедуры, что может лучше моделировать хроническую сердечную недостаточность со сниженной клинической фракцией выброса. В Таблице 2 показано, что конечная точка ФВЛЖ у собак составила 46,45% в группе LCZ696, что было значительно выше, чем в модельной группе (Р<0,001). ФВЛЖ могла быть повышена с помощью как комплекса согласно настоящему изобретению, так и физической смеси, что было статистически значимым по сравнению с модельной группой (Р<0,001). Кроме того, 100 мг/кг (мг/кг) комплекса согласно настоящему изобретению и эквимолярная доза LCZ696 оказали лучшее действие на ФВЛЖ. Подробная информация приведена в таблице ниже:

Из приведенных выше результатов видно, что супрамолекулярные комплексы с двойным действием, предложенные согласно настоящему изобретению, используют в качестве лекарственного средства при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, которые обладают значительно лучшим действием при той же дозе, чем 100 мг/кг LCZ696 100 мг/кг;

Комплекс согласно настоящему изобретению обладает лучшим действием, чем физическая смесь EXP3174+AHU377, это в полной мере демонстрирует, что применение комплекса имеет значительные преимущества по сравнению с применением физической комбинации лекарственных средств.

Пример 5

Фармакодинамическое исследование комплекса в модели хронической сердечной недостаточности на собаках - сохраненная фракция выброса

5.1 Методы: После прибытия животных в учреждение они были на адаптивном питании и рандомизированы после эхокардиографии и ЭКГ, после чего был начат эксперимент. В день операции животных анестезировали путем внутримышечной инъекции золетила (5 мг/кг). Трахеи анестезированных собак подсоединяли к аппарату искусственной вентиляции легких, а затем их фиксировали в положении лежа на спине; их грудные клетки вскрывали между третьим и четвертым ребрами, перевязывали левую переднюю нисходящую коронарную артерию, чтобы закрыть грудную полость, а затем зашивали кожу. После восстановления животных в течение 3 дней после операции им вводили лекарственные средства через желудочный зонд один раз в сутки в течение двух недель подряд. В ходе эксперимента ежедневно наблюдали за условиями жизни животных и регистрировали отклонения состояния. Эхокардиографию выполняли после 14 дней введения.

5.2 Моделирование: За день до операции животных не кормили на ночь. В день операции животным путем внутримышечной инъекции вводили золетил (доза: 5 мг/кг) для индукции анестезии, а также путем внутримышечной инъекции вводили сульфат атропина (доза: 0,5 мг/собаку). После анестезирования животных у них полностью сбривали шерсть на левой стороне грудной клетки. Интубацию трахеи быстро выполняли для подключения к аппарату искусственной вентиляции легких, чтобы обеспечить искусственное дыхание и подачу газообразного 1,5% изофлурана для поддержания состояния анестезии, также использовали монитор для мониторинга насыщения крови кислородом, частоты сердечных сокращений, электрокардиограммы, температуры тела и частоты дыхания и т.д. После дезинфекции кожи передних конечностей 70% спиртом находили головные вены для внутривенной интубации и внутривенного доступа в качестве доступа для дозирования. Йодофор и 70% спирт использовали для стерилизации кожи левой части грудной клетки в качестве асептической обработки. Расстилали стерильную хирургическую салфетку с отверстием. Стерильный скальпель использовали, чтобы разрезать кожу по межреберному пространству между четвертым и пятым ребрами, а после гемостаза использовали электрический нож, чтобы послойно разрезать подкожные ткани и мышечные слои, и кровотечение было своевременно остановлено. Плевральную мембрану осторожно вскрывали, чтобы обнажить ткани легких, избегая повреждения тканей легких; хирургическое поле зрения постепенно расширяли до 20-25 см вдоль нижнего края четвертого ребра, и для расширения хирургического окна использовали расширитель грудной клетки. Стерильную марлю, смоченную в теплом физиологическом растворе, использовали для проталкивания и защиты тканей легких. Стерильную марлю, смоченную в теплом физиологическом растворе, использовали для проталкивания ушка левого предсердия, чтобы обнажить его между левым желудочком и левым предсердием, а для отделения левой передней нисходящей коронарной артерии использовали пинцет с затупленными концами, изогнутыми под прямым углом. Шелковую нить №4 использовали, чтобы пройти через артерию, избегая натяжения артерии во время отделения и заправки нити. Для перевязывания левой передней нисходящей коронарной артерии использовали шелковую нить. Во время наложения лигатуры у животных тщательно контролировали насыщение крови кислородом, частоту сердечных сокращений, электрокардиограмму, температуру тела и частоту дыхания. Если бы животное имело отклонения, такие как фибрилляция желудочков, операция была бы немедленно прекращена, и для лечения был бы быстро введен лидокаин (10 мг/кг) путем инъекции в головные вены. После подтверждения отсутствия кровотечения в грудной полости защитную марлю удаляли. Шовный материал №7 использовали, чтобы пройти через четвертое и пятое ребра, чтобы зашить грудную полость. Для задействования легких использовали метод ручной компрессии. Послойно зашивали ткани и кожу. После операции животных содержали в тепле с надлежащим восполнением физиологическим раствором, у животных тщательно контролировали насыщение крови кислородом, частоту сердечных сокращений, электрокардиограмму, температуру тела и респираторные изменения; аппарат для газовой анестезии выключали и трахеальную интубацию извлекали до тех пор, пока животные полностью не восстановили свое спонтанное дыхание. После операции для облегчения боли путем внутримышечной инъекции вводили обезболивающее (мелоксикам, 0,67 мг/кг), и для борьбы с инфекцией путем внутримышечной инъекции вводили 20 мг/кг натриевой соли ампициллина.

5.3 Группы и введение: Перед распределением на группы у каждой собаки выполняли эхокардиографию и мониторинг ЭКГ. Собак рандомизировали на 5 групп (по 5-6 животных в каждой группе) на основании фракции выброса. Через три дня после моделирования на животных собакам в каждой группе вводили соответствующие лекарственные средства через желудочный зонд один раз в сутки в течение 2 недель. Все операции выполняли в 6 партиях на эксперимент, по 4-5 животных в каждой партии и 0-1 животному в каждой группе. Информация о каждой группе представлена в Таблице 3:

5.4 Экспериментальные результаты: Важным проявлением хронической сердечной недостаточности является снижение систолической функции левого желудочка, что является первичной конечной точкой для клинического детектирования хронической сердечной недостаточности. Эхокардиография показала, что фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) была значительно снижена, но все еще выше 50% у собак модельной группы после моделирования со значением Р менее 0,001 по сравнению с группой фиктивной процедуры, что может лучше моделировать хроническую сердечную недостаточность с сохраненной клинической фракцией выброса. В Таблице 4 показано, что конечная точка ФВЛЖ у собак составила 57,98% в группе LCZ696, что было значительно выше, чем в модельной группе (Р<0,001). ФВЛЖ могла быть повышена с помощью как комплекса согласно настоящему изобретению, так и физической смеси, что было статистически значимым по сравнению с модельной группой (Р<0,05). Кроме того, 100 мг/кг комплекса согласно настоящему изобретению и эквимолярная доза LCZ696 оказали лучшее действие на ФВЛЖ и значительно лучшее действие, чем в группе физической смеси. Экспериментальные результаты представлены в Таблице 4.

Приведенные выше результаты показывают, что комплекс согласно настоящему изобретению оказывает лучшее действие в модели на собаках со сниженной фракцией выброса, чем таковое в модели на собаках с сохраненной фракцией выброса. Можно видеть, что фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению имеет специфическую селективность в отношении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, которую трудно предсказать на основе предшествующего уровня техники.

Вышеупомянутые примеры представляют собой предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения, однако варианты реализации настоящего изобретения не ограничиваются вышеупомянутыми вариантами реализации. Любые другие изменения, модификации, замены, комбинации и упрощения, сделанные без отклонения от сущности и принципа настоящего изобретения, должны представлять собой эквивалентные заменяющие способы и должны быть в пределах объема настоящего изобретения.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к применению комплекса метаболита антагониста рецептора ангиотензина II и ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEP). Предлагается применение комплекса метаболита антагониста рецептора ангиотензина II и ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEP) в приготовлении лекарственного средства для применения в лечении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, причем указанный комплекс имеет следующие структурные единицы: (EXP3174⋅AHU377)⋅xCa⋅nH₂O, где x представляет собой 1,5; и n представляет собой значение от 0 до 3. Вышеописанное применение комплекса имеет специфическую селективность в отношении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 5 пр.

1. Применение комплекса метаболита антагониста рецептора ангиотензина II и ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEP) в приготовлении лекарственного средства для применения в лечении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, причем указанный комплекс имеет следующие структурные единицы:

(EXP3174⋅AHU377)⋅xCa⋅nH₂O,

где x представляет собой 1,5; и n представляет собой значение от 0 до 3.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что форма с однократной дозой лекарственного средства содержит от 60 до 500 мг указанного комплекса.

3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что форма с однократной дозой лекарственного средства содержит 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420 и 480 мг указанного комплекса.

4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство представляет собой твердую лекарственную форму для перорального введения, предпочтительно пероральную таблетку или капсулу.

5. Применение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что указанный комплекс имеет следующие структурные единицы:

где x представляет собой 1,5; и n представляет собой значение от 0 до 3.

6. Применение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что n выбран из 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 и 3.

7. Применение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что указанный комплекс выбран из:

(ЕХР3174⋅AHU377)⋅1,5Са⋅1Н₂О;

(ЕХР3174⋅AHU377)⋅1,5Са⋅1,5Н₂О;

(ЕХР3174⋅AHU377)⋅1,5Са⋅2Н₂О;

(ЕХР3174⋅AHU377)⋅1,5Са⋅2,5H₂O;

(ЕХР3174⋅AHU377)⋅1,5Са⋅3Н₂О.