Способ прогнозирования положительного ответа на терапию модуляции сердечной сократимости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка и фибрилляцией предсердий Российский патент 2023 года по МПК A61B5/318 A61N1/05 

Изобретение относится к области медицины, в частности к кардиологии, и предназначено для прогнозирования положительного ответа на терапию модуляции сердечной сократимости (МСС-терапия) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ХСНнФВ) и фибрилляцией предсердий (ФП) в течение 12 месяцев после имплантации устройства МСС.

На сегодняшний день пациентам, у которых на фоне оптимальной медикаментозной терапии сохраняется клиническая картина хронической сердечной недостаточности (ХСН) и которые не имеют показаний к ресинхронизирующей терапии (СРТ), может быть предложена МСС - терапия, которая осуществляется нанесением двухфазного электрического импульса в абсолютно рефрактерный период фазы деполяризации кардиомиоцита, через 30 мс после обнаружения комплекса QRS, поэтому МСС - терапия не влияет на сердечный ритм. Импульсы МСС являются не возбуждающими, но при этом их можно легко отследить при помощи стандартной электрокардиографии. В результате работы устройства МСС происходит улучшение сокращения сердечной мышцы, увеличивается толерантность к физическим нагрузкам, повышается качество жизни пациентов, также снижается частота госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН.

Известен способ прогнозирования суперответа на сердечную ресинхронизирующую терапию (СРТ) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, включающий проведение эхокардиографии, с определением длительности периода аортального предызгнания; дополнительно определяют у пациента возраст в годах и уровень NT-proBNP в нг/л в крови; на основании полученных данных определяют значение функции F: F=-7,449+0,024 × Длительность периода аортального предызгнания - 0,466 × NT-proBNP+0,090 × Возраст. Прогнозируют суперответ на СРТ по формуле (Р): Р=1/(1+е^(-F)), где е - математическая константа, равная 2,718, и при значении Р<0,5 определяют принадлежность к группе не суперреспондеров, а при значении Р>0,5 - прогнозируют суперответ на сердечную ресинхронизирующую терапию.

(Патент РФ №2623487, МПК А61В 5/00, опубл. 26.06.2017 г., Бюл. №18)

Недостатком способа является, что он применяется у пациентов с ХСНнФВ и с показаниями для проведения СРТ. Однако пациентам, с ХСНнФВ и ФП ресинхронизирующая терапия абсолютно противопоказана. Следовательно, для прогнозирования положительного ответа на терапию модуляции сердечной сократимости данный способ не информативен.

Известен также способ прогнозирования ответа на сердечную ресинхронизирующую терапию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Проводят сцинтиграфию миокарда с ¹²³I-метайодбензилгуанидином, по данным которой определяют отсроченный индекс сердце/средостение. Дополнительно рроводят равновесную радионуклидную томовентрикулографию и определяют значение межжелудочковой диссинхронии. Прогностическую вероятность ответа на СРТ определяют по формуле: Р=1/(1+е^{-(-5,23+2,3*dH/M+0,048*IVD)}), где е - основание натурального логарифма (математическая константа), dH/M - отсроченный индекс сердце/средостение, IVD - межжелудочковая диссинхрония. При значении Р>0,5 прогнозируют положительный ответ на сердечную ресинхронизирующую терапию.

(Патент РФ №2721821, МПК А61В 6/00, опубл. 22.05.2020 г., Бюл. №15)

Недостатком способа является применение ресинхронизирующей терапии у пациентов с полной блокадой левой ножки пучка Гиса и ХСНнФВ, в то время как пациентам с ХСнФВ и с наличием ФП данный вид терапии категорически противопоказан, ухудшает прогноз и данный способ не информативен.

В настоящее время в патентной и мировой литературе способов прогнозирования ответа на терапию МСС не известно.

Задачей изобретения является создание высокоинформативного неинвазивного способа прогнозирования положительного ответа на терапию модуляции сердечной сократимости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка и фибрилляцией предсердий, позволяющего на предоперационном этапе выявлять приоритетную группу пациентов, которые будут иметь наиболее лучший ответ на МСС - терапию в течение 12 месяцев после имплантации устройства МСС и являющийся дополнительным критерием к существующим показаниям к имплантации устройства МСС.

Технический результат изобретения заключается в повышении точности прогнозирования положительного ответа на МСС терапию на этапе предоперационной подготовки пациентов.

Это достигается тем, что в способе прогнозирования положительного ответа на терапию модуляции сердечной сократимости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка и фибрилляцией предсердий, включающем проведение инструментальных исследований с дальнейшим использованием полученных данных для расчета прогнозируемого значения с помощью формулы логистической регрессии, согласно изобретению, проводят трансторакальную эхокардиографию определяют фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) по Симпсону в %, конечный систолический объем левого желудочка (КСО ЛЖ), объем левого предсердия (ОЛП), систолическое давление в легочной артерии (СДЛА); проводят электрокардиографию с определением продолжительности комплекса QRS; измеряют плазменную концентрацию NTproBNP и по уровню креатинина вычисляют скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI и на основании полученных значений с помощью формулы логистической регрессии вычисляют прогнозируемое значение (Р) по формуле: где е - основание натуральных логарифмов, равное 2,718; где 2,129 - константа; 0,009; - 0,002; 0,048; - 0,018; - 0,019; - 0,055; 0,006; 0,021 - коэффициенты регрессии; и при значении Р≥0,547 прогнозируют положительный ответ на терапию модуляции сердечной сократимости.

Способ осуществляют следующим способом:

Всем пациентам с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка и фибрилляцией предсердий до имплантации устройства МСС проводят трансторакальную эхокардиографию (ТТЭхоКГ) на ультразвуковом аппарате экспертного уровня в положении лежа на левом боку, включая ЭКГ синхронизацию и использование стандартных эхокардиографических доступов в-, М-, PW, CW режимах. По данным ТТЭхоКГ оценивают стандартные показатели: фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) по Симпсону в %, конечный систолический объем левого желудочка (КСО ЛЖ), объем левого предсердия (ОЛП), систолическое давление в легочной артерии (СДЛА), проводят электрокардиографию с определением продолжительности комплекса QRS. Измеряют плазменную концентрацию NTproBNP и по уровню креатинина вычисляют скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI и определяют возраст пациента.

Полученные результаты используют для прогнозирования ответа на терапию модуляцию сердечной сократимости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий по формуле: Р=1/(1+е^-z), где Р - прогнозируемое значение положительного ответа на терапию МСС у пациентов с ХСН и ФП

е - основание натурального логарифма (математическая константа; е=2,718)

2,129 - константа;

0,009; - 0,002; 0,048; - 0,018; - 0,019; - 0,055; 0,006; 0,021 - коэффициенты регрессии;

при этом

- показатель КСО ЛЖ исходно,

- показатель NT-proBNP исходно,

- показатель СКФ по CKD-EPI исходно,

- показатель ФВ ЛЖ исходно,

- показатель QRS исходно,

- показатель СДЛА исходно,

- показатель ОЛП исходно,

- Возраст

При значении прогнозируют положительный ответ на терапию модуляции сердечной сократимости.

Примеры использования заявляемого способа.

Клинический пример 1.

Пациент Ш., 28 лет. Клинический диагноз: Дилатационная кардиомиопатия, хроническая сердечная недостаточность III функционального класса (NYHA). Нарушение ритма сердца: пароксизмальная форма фибрилляции предсердий.

По данным эхокардиографии ФВ ЛЖ=35%, КСО ЛЖ=120 мл, ОЛП - 47 мл, СДЛА - 26 мм рт.ст., NT-proBNP=546 пг/мл, ширина комплекса QRS=120 мс, СКФ по CKD-EPI - 78 мл/мин/1,73 м2.

Используя полученные данные, было рассчитано прогнозируемое значение:

Полученное значение Р=0,547 позволило на предоперационном этапе определить, что у данного пациента будет положительный ответ имплантацию устройства МСС. Через 12 месяцев после имплантации МСС устройства у пациента отмечалось улучшение клинического состояния, по данным эхокардиографии: ФВ ЛЖ=57%, КСО ЛЖ=54 мл (отмечается увеличение ФВ ЛЖ на 62% и снижение КСО ЛЖ на 55%).

Клинический пример 2.

Пациентка Ю., 70 лет. Клинический диагноз: Дилатационная кардиомиопатия, хроническая сердечная недостаточность III функционального класса (NYHA). Нарушение ритма сердца: пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. По данным эхокардиографии ФВ ЛЖ=27%, КСО ЛЖ=111 мл, ОЛП - 103 мл, СДЛА - 30 мм рт.ст., NT-proBNP=3043 пг/мл, ширина комплекса QRS=120 мс, СКФ по CKD-EPI - 90 мл/мин/1,73 м2.

Используя полученные данные, было рассчитано прогнозируемое значение:

Полученное значение Р=0,049 позволило на предоперационном этапе определить, что у данной пациентка не будет положительного ответа на МСС терапию. Через 12 месяцев после имплантации МСС устройства у пациентки не отмечалось динамики клинического состояния, по данным эхокардиографии: ФВ ЛЖ=27%, КСО ЛЖ=124 мл (динамики ФВ ЛЖ не отмечалось, КСО увеличилось на 12%).

Для разработки способа было проведено проспективное исследование с включением 100 пациентов с ХСНнФВ и ФП, которым имплантировали устройства МСС. В исследовании 83 пациента из 100 имели мужской пол, медиана возраста составила 60 [56,0; 66,0] лет, продолжительность анамнеза ХСН на момент включения у всех больных была >1 года; 54 пациента имели ишемическую болезнь сердца (ИБС), у 46 пациентов причиной развития ХСН послужили дилатационная кардиомиопатия (п=30) и гипертоническая болезнь (n=16). Из всей группы пациентов с ХСН 41 человек имел II ФК (41%), 59 - III ФК (59%), из них по 50 (50%) пациентов, соответственно, имели пароксизмальную и постоянную формы ФП, медиана длительности анамнеза ФП составила 24 [12; 48] мес. До имплантации устройства МСС была достигнута компенсация клинического состояния пациентов на оптимальной терапии ХСН в соответствии с текущими рекомендациями (иАПФ-43%, БРА-25%, АРНИ-32%, бета-блокаторы -100%, АМКР -100%, петлевые диуретики-100%, все пациенты с сахарным диабетом получали ингибиторы натрий-глюкозного транспортера 2 типа (иНГЛТ2) - 30%).

Для исследования ответа на МСС - терапию через 12 месяцев после имплантации устройства, отслеживалась динамика следующих показателей: ФК ХСН по NYHA, ФВЛЖ, КСО ЛЖ и комбинации параметров ФВ ЛЖ+КСО ЛЖ. В зависимости от ответа по каждому критерию пациенты предварительно были разделены на 2 группы:

1. нереспондеры - это пациенты, которые имели отрицательную динамику (увеличение ФК ХСН по NYHA, снижение ФВЛЖ, увеличение КСО ЛЖ, снижение ФВЛЖ + увеличение КСО) или не имели динамики критериев (ФК по NYHA без изменений, прирост ФВЛЖ <5%, уменьшение КСО ЛЖ <15%, прирост ФВ ЛЖ <5% + уменьшение КСО ЛЖ <15%);

2. респондеры - это пациенты, которые имели положительную динамику критериев (уменьшение ФК ХСН по NYHA на 1, прирост ФВЛЖ ≥ 5%, снижение КСО ЛЖ ≥ 15% и прирост ФВЛЖ ≥ 5% + снижение КСО ЛЖ ≥ 15%).

Для определения согласованности критериев ответа был проведено сопоставление результатов путем определения меры согласованности Каппа Коэна.

При анализе коэффициента Каппа-Коэна (κ) было установлено отсутствие согласованности между динамикой ФК ХСН по NYHA и КСО ЛЖ, а также комплексной моделью ответа КСО ЛЖ+ ФВ ЛЖ, в то время как с динамикой ФВ ЛЖ была выявлена слабая статистически значимая согласованность. Между эхокардиографическими критериями были установлены следующие связи: умеренная согласованность между динамикой ФВ ЛЖ и КСО ЛЖ, хорошая согласованность между ФВ ЛЖ и комплексной моделью КСО ЛЖ+ ФВ ЛЖ, и очень хорошая согласованность между КСО ЛЖ и комплексной моделью КСО ЛЖ+ ФВ ЛЖ. В Таблице 1 представлены результаты, касающиеся Степени согласованности критериев ответа на терапию модуляции сердечной сократимости через 12 месяцев после имплантации устройства

Далее для определения зависимости между показателем глобальной конструктивной работы (GCW) и вышеперечисленными критериями выполнен ROC-анализ в зависимости от принятых нами критериев ответа на МСС терапию. Результаты ROC-анализа определения исходных «отрезных» значений GCW для критериев ответа на терапию модуляции сердечной сократимости представлены в «Таблице 2».

Согласно проведенному анализу, наилучший результат получен при оценке исходного значения глобальной конструктивной работы с учетом комплекса критериев ответа на терапию МСС через 12 месяцев после имплантации устройства. Площадь под ROC-кривой составила 0,755 с 95% ДИ: 0,627-0,884, что говорит о «хорошем» качестве полученной модели на экспертной шкале AUC. Полученная модель была статистически значимой (р<0,0001). Пороговое исходное значение показателя глобальной конструктивной работы в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 789 мм рт.ст.%. Таким образом, наилучший ответ на терапию МСС прогнозировался при значении показателя GCW>789 мм рт.ст.%. Чувствительность и специфичность модели составили 82,9% и 56%, соответственно.

Далее был проведен сравнительный анализ основных исходных клинико-функциональных, инструментальных и лабораторных показателей пациентов, которым были имплантированы устройства МСС в зависимости от значения GCW> или <789 мм рт.ст.%, полученного по данным ROC анализа. Данный анализ показал, статистически значимые различия по возрасту, ХБП, ФВ ЛЖ, КСО ЛЖ, ОЛП, СДЛА, QRS, NTproBNP и СКФ CKD-EPI. В дальнейшем с учетом полученных результатов, мы разработали модель для расчета прогностической вероятности положительного ответа на терапию МСС у пациентов с ХСН и ФП с помощью логистической регрессии для параметров: возраст, ФВ ЛЖ, КСО ЛЖ, ОЛП, СДЛА, QRS, NTproBNP и СКФ CKD-EPI по формуле.

При оценке зависимости вероятности положительного ответа на МСС терапию от прогнозируемого значения Р с помощью ROC-анализа была получена ROC-кривая и площадь под кривой характеризующие зависимость вероятности положительного ответа на терапию модуляции сердечной сократимости через 12 месяцев после имплантации устройства, показанная на Фиг. 1.

Площадь под ROC-кривой составила 0,928±0,039 с 95% ДИ: 0,851-1,000, что говорит об «отличном» качестве полученной модели на экспертной шкале AUC Полученная модель была статистически значимой (р<0,001). Пороговое значение логистической функции Р в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,547. Положительный ответ на МСС терапию прогнозировался при прогнозируемом значении Р выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 91,3% и 89,2%, соответственно. Положительная прогностическая ценность составила 89,4%.

Таким образом, заявляемый способ прогнозирования, разработанный с помощью уравнения логистической регрессии, содержит только рутинные (входящие в стандарт обследования) лабораторные и инструментальные показатели, обладает высокой прогностической значимостью и обеспечивает качественную оценку прогнозирования положительного ответа на терапию модуляции сердечной сократимости у пациентов с ХСНнФВ и ФП, а также для решения вопроса на предоперационном этапе наиболее оптимального отбора пациентов.

Изобретение относится к области медицины, в частности к кардиологии. Проводят трансторакальную эхокардиографию и определяют фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) по Симпсону в %, конечный систолический объем левого желудочка (КСО ЛЖ), объем левого предсердия (ОЛП), систолическое давление в легочной артерии (СДЛА); проводят электрокардиографию с определением продолжительности комплекса QRS; измеряют плазменную концентрацию NTproBNP и по уровню креатинина вычисляют скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI и на основании полученных значений с помощью формулы логистической регрессии вычисляют прогнозируемое значение (Р). И при значении Р≥0,547 прогнозируют положительный ответ на терапию модуляции сердечной сократимости. Способ позволяет повысить точность прогнозирования положительного ответа на терапию модуляции сердечной сократимости (МСС) на этапе предоперационной подготовки пациентов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка и фибрилляцией предсердий. 2 пр., 2 табл., 1 ил.

Способ прогнозирования положительного ответа на терапию модуляции сердечной сократимости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка и фибрилляцией предсердий, включающий проведение инструментальных исследований с дальнейшим использованием полученных данных для расчета прогнозируемого значения с помощью формулы логистической регрессии, отличающийся тем, что проводят трансторакальную эхокардиографию и определяют фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) по Симпсону в %, конечный систолический объем левого желудочка (КСО ЛЖ), объем левого предсердия (ОЛП), систолическое давление в легочной артерии (СДЛА); проводят электрокардиографию с определением продолжительности комплекса QRS; измеряют плазменную концентрацию NTproBNP и по уровню креатинина вычисляют скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI, и на основании полученных значений с помощью формулы логистической регрессии вычисляют прогнозируемое значение Р по формуле Р=1/(1+е^-z),

где е - основание натуральных логарифмов, равное 2,718;

2,129 - константа;

0,009; - 0,002; 0,048; - 0,018; - 0,019; - 0,055; 0,006; 0,021 - коэффициенты регрессии;

и при значении Р≥0,547 прогнозируют положительный ответ на терапию модуляции сердечной сократимости.