Способ раннего выявления злокачественных новообразований поджелудочной железы у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа Российский патент 2024 года по МПК G01N33/66 G01N33/72 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для раннего выявления злокачественных новообразований поджелудочной железы.

Высокий уровень летальности от злокачественных новообразований поджелудочной железы (ЗНО ПЖ) является актуальной проблемой современной онкологии. По данным сервиса Всемирной Организации Здравоохранения «Globocan», в 2019 г. в мире было зарегистрировано 495 773 случаев ЗНО ПЖ и 466 003 смертей от нее [Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019; 69:7–34]. В России отмечается тенденция к росту показателя распространенности ЗНО ПЖ с 11,5 на 100000 населения в 2014 году до 13,6 на 100000 населения в 2019 г. [Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021]. Приведенные данные статистики свидетельствуют о неуклонном росте заболеваемости ЗНО ПЖ. Несмотря на совершенствование системы маршрутизации и организации помощи данной категории пациентов, цифры летальности среди населения России по причине этого неопластического заболевания остаются на высоком уровне. В 2019 г. в России от ЗНО ПЖ умерли 19719 человек. В Санкт-Петербурге показатель летальности при ЗНО ПЖ в 2019 году составил 47,9%, а годичная летальность с момента установки диагноза в 2019 году зарегистрирована на уровне 67,4% [Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021]. Сложившаяся ситуация во многом связана с поздним обращением больных за медицинской помощью. Несмотря на попытки оптимизировать раннее выявление данной нозологии, прирост абсолютных чисел заболеваемости ЗНО ПЖ за 10 лет составил 21%, а смертности от данной нозологии за 10 лет - 19,6% [Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2022]. Менее чем у 20% пациентов при первичном обращении за медицинской помощью диагностируют I–II клинические стадии заболевания, а показатель диагностики на IV стадии для ЗНО ПЖ самый высокий среди всех неоплазий в России и составляет в ряде регионов до 80% [Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2022]. Учитывая, что у 80% больных к моменту первичного обращения в медицинские организации установлена III и IV стадии заболевания, несмотря на оказываемую медицинскую помощь, 66,9 % больных умирают от этого заболевания в течении первого года с момента первичной установки диагноза даже при назначении агрессивных схем химиотерапевтического лечения [Pancreatic cancer: A review of clinical diagnosis, epidemiology, treatment and outcomes. World J Gastroenterol. 2018 Nov 21; 24(43): 4846–4861].

Выявление ЗНО ПЖ на ранних стадиях представляет сложную проблему для клинического онколога в виду отсутствия патогномоничной симптоматики и особенностей инструментальной диагностики заболевания, а «общеизвестные» клинические проявления заболевания в виде механической желтухи, хронического болевого синдрома возникают на поздних стадиях болезни, когда проведение радикального лечения крайне сомнительно.

По данным различных авторов, наиболее «благоприятный» прогноз отмечается у пациентов с ранними стадиями болезни, когда возможно проведение радикального комбинированного или комплексного лечения [Практические рекомендации по лекарственному лечению рака поджелудочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2021;11: 27].

По данным литературы, более чем у 65% пациентов, страдающих ЗНО ПЖ в анамнезе установлен диагноз впервые выявленный сахарный диабет 2 типа (ВВСД2) [Cersosimo E, Pisters PW, Pesola G, et al. Insulin secretion and action in patients with pancreatic cancer. Cancer 1991;67:486–93; oy A, Bilezikian JP. Clinical review 63: Diabetes and pancreatic cancer: clues to the early diagnosis of pancreatic malignancy. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:1223–31]. По данным скрининговых исследований, одним из ранних признаков наличия ЗНО ПЖ на доклинической стадии у пациентов, страдающих ВВСД2 является нарушение показателей гликемии, которые диагностируются более чем в половине случаев [Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR, et al. Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus. Gastroenterology 2008;134:981–7]. В литературе представлены данные о «маркерах» ранних доклинических стадий ЗНО ПЖ у больных с ВВСД2, которые были использованы исследователями с целью выявления ЗНО ПЖ на ранних стадиях.

Известен метод оценки нарастания уровня гликированного гемоглобина (HbA1С) у пациентов с ВВСД2 при динамическом контроле для раннего выявления ЗНО ПЖ на ранних стадиях, отмеченном в исследовании McDonell D. et al. На основании анализа данных 499,804 пациентов, авторы установили значимую связь между повышением уровня HbA1С и риском развития ЗНО ПЖ при повышении значений HbA1С (p < 0,001). ЗНО ПЖ диагностировали в течении 12 месяцев с момент начала динамического контроля пациентов группы исследования. [McDonnell D, Cheang AWE, Wilding S, Wild SH, Frampton AE, Byrne CD, Hamady ZZ. Elevated Glycated Haemoglobin (HbA1c) Is Associated with an Increased Risk of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A UK Biobank Cohort Study. Cancers (Basel). 2023 Aug 13;15(16):4078. doi: 10.3390/cancers15164078. PMID: 37627106; PMCID: PMC10452109.]. Предложенный авторами способ обладает рядом недостатков: авторы не конкретизируют периодичность контроля данного показателя у пациентов ВВСД2, также повышение HbA1С не всегда может быть установлено на ранних этапах ВВСД2.

Наиболее близким к предлагаемому является метод, опубликованный в рамках мультицентровго исследования «NODes», который взят нами в качестве прототипа [New Onset of DiabetEs in aSsociation with pancreatic ductal adenocarcinoma (NODES Trial): protocol of a prospective, multicentre observational trial. BMJ Open. 2020 Nov 19;10(11):e037267. doi: 10.1136/bmjopen-2020-037267. PMID: 33444177; PMCID: PMC7678370].

Целью метода-прототипа является определение наличия ЗНО ПЖ у пациентов, страдающих ВВСД2. При этом, в качестве одного из «биомаркеров», авторы приводят указывающую на наличие ЗНО ПЖ у больного ВВСД2 динамику увеличения концентрации глюкозы плазмы крови натощак, измеряемую в динамике каждые 6 месяцев на протяжении до 36 месяцев. В то же время данный показатель не всегда может быть информативен и не может в полной мере быть использован как «биомаркер» наличия ЗНО ПЖ у больных ВВСД2, так как колебания его в течении суток могут быть разнообразными в виду характера и регулярности питания больных и особенностей суточных ритмов гормона кортизола, что требует соотношения с другими показателями, что может усложнить диагностический алгоритм в рутинной практике врача.

Нерешенным остается вопрос о временных рамках возникновения элевации показателей глюкозы натощак и HbA1С у пациентов с ВВСД2 при наличии ЗНО ПЖ. Различные авторы приводят сроки от 6 до 24 месяцев с момента установления диагноза ВВСД2 [Li D. Diabetes and pancreatic cancer. Mol Carcinog. 2012 Jan;51(1):64-74. doi: 10.1002/mc.20771. PMID: 22162232; PMCID: PMC3238796; Lemanska A, Price CA, Jeffreys N, Byford R, Dambha-Miller H, Fan X, Hinton W, Otter S, Rice R, Stunt A, Whyte MB, Faithfull S, de Lusignan S. BMI and HbA1c are metabolic markers for pancreatic cancer: Matched case-control study using a UK primary care database. PLoS One. 2022 Oct 5;17(10):e0275369. doi: 10.1371/journal.pone.0275369. PMID: 36197912; PMCID: PMC9534412].

Таким образом, в существующих научных работах подчеркивается крайняя актуальность и необходимость разработки способов раннего выявления ЗНО ПЖ у пациентов с ВВСД2. Однако, на сегодняшний день, в литературе не существует общепризнанного точного способа определения наличия ЗНО ПЖ у больных с ВВСД2. Приводимые авторами методики характеризуются рядом ограничений и особенностей, не позволяющих применять их в рутинной клинической практике.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности раннего выявления ЗНО ПЖ у пациентов с ВВСД2 за счет оценки отношения лабораторных показателей глюкозы крови натощак и HbA1С.

Этот результат достигается тем, что в известном способе раннего выявления злокачественных новообразований поджелудочной железы у больных c впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, включающем определение концентрации глюкозы плазмы крови натощак, согласно изобретению, дополнительно, одновременно, с определением у больного концентрации глюкозы, в плазме крови определяют концентрацию гликированного гемоглобина, после чего рассчитывают коэффициент (К) по формуле:

Такое определение концентраций глюкозы и гликированного гемоглобина с последующем расчетом коэффициента выполняют 1 раз в месяц в течение 12 месяцев или до повышения К >2. При значении К >2, ситуация расценивается как наличие у больного злокачественного новообразования поджелудочной железы.

Занимаясь профессионально в течение многих лет консультацией и лечением пациентов, страдающих ЗНО ПЖ, при сборе анамнеза мы сталкивались с фактом наличия диагноза ВВСД2 более чем у 70% пациентов с ЗНО ПЖ. При анализе медицинской документации нами установлено, что в течении 12 месяцев с момента установки диагноза ВВСД2 у 50% диагностировали ЗНО ПЖ на поздних стадиях, на фоне ухудшения течения ВВСД2 в виде нарастания показателей гликемии. Учитывая набранный клинический опыт и данные анализа медицинской документации 427 пациентов с ЗНО ПЖ, страдающих ВВСД2 мы пришли к выводу, что в течении 12 месяцев после установки диагноза ВВСД2 необходимо проводить лабораторный контроль уровня глюкозы крови натощак и HbA1С и при повышении значений концентрации этих показателей при отсутствии значимой клинической картины, проводить направленное обследование для исключения ЗНО ПЖ.

Контроль только показателя глюкозы натощак не может быть рекомендован нами по причине особенностей интерпретации результатов в виду сложности определения кратности и времени оценки данного показателя. Кроме того, интерпретация результатов глюкозы крови натощак требует постоянного контроля питания и учета особенностей циркадианного цикла антагонистов инсулина, в особенности, кортизола в крови пациентов. Однако, на основании проведенного нами ROC – анализа корреляции уровня глюкозы натощак и вероятностью установки диагноза ЗНО ПЖ у 127 больных, нами получены статистически достоверные результаты. Пороговым значением риска наличия ЗНО ПЖ являлась цифра ≥ 4,5 ммоль\ л. (AUC = 0,703, р <0,0001), чувствительность = 73,56%, специфичность = 63,33%).

При интерпретации результатов ROC – анализа корреляции показателя HbA1С и риска наличия ЗНО ПЖ, проведенного у 81 пациента с ВВСД2, нами также получены статистически достоверные результаты. Пороговым значением данного показателя у пациентов ВССД2 являлось ≥ 10,2 ммоль\ л. (AUC = 0,689, р <0,0001), чувствительность = 72,17%, специфичность = 61,12%). Однако в клинической практике не до конца установлены кратность и регулярность контроля данного показателя.

Таким образом, мы пришли к выводу, что для получения достоверного результата необходимо сопоставлять полученные данные уровня глюкозы плазмы крови с уровнем HbA1С.

В основу предлагаемого изобретения легла разработка и интерпретация математического отношения уровней и уровня HbA1С глюкозы крови натощак плазмы крови, взятых у пациентов, страдающих ВВСД2 ежемесячно, в течение первого года с момента установки диагноза ВВСД2. В основу изобретения были положены результаты нашего проспективного исследования, включавшего в себя 52 больных сразу после установки диагноза ВВСД2. Контроль показателей глюкозы крови натощак и HbA1С проводили ежемесячно на протяжении 12 месяцев. Исследуемые показатели определяли путем ферментного метода на аппарате Abbott Architect c4000. Результаты заносили в специально разработанную «карту динамического наблюдения пациента с диагнозом ВВСД2». Математическое отображение представляло собой отношение уровня концентрации HbA1С к глюкозе крови натощак:

С целью приведения значений к общей системе исчисления, мы использовали метод, предложенный Little R.R. et al. Средняя концентрация глюкозы (мг/100 мл) = 30,9 х (HbA1С)-60,6. Исходя из предложенной авторами формулы, изменение HbA1С на 1% соответствует изменению среднего содержания глюкозы на 30 мг/100 мл, то есть 1,7 ммоль/л. [Little R.R., England J.D., Wiedmeyer H.M. et al. Interlaboratory Standardization of Glycated Hemoglobin Determinations. // Clin Chem 1986; 32: 358-60]. Учитывая референсные значения показателей, конечное отношение представляло собой:

где 10,2 ммоль\л - значение верхней границы нормы HbA1c, 5,1 ммоль\л - медиана уровня глюкозы плазмы крови натощак, 2 - коэффициент нормального значения отношения. При росте в динамике показателя отношения выше 2 контроль исследуемых показателей прекращали, пациентов отправляли на расширенное обследование для исключения ЗНО ПЖ. При значении коэффициента равного или менее двух на протяжении 12 месяцев, пациент направлялся на рутинное обследование у эндокринолога.

В результате проведенного анализа у 9 (17%) пациентов с ВВСД2 установлено ЗНО ПЖ на ранней, доклинической стадии.

На базе полученных данных, нами был предложен способ выявления ЗНО ПЖ на ранних стадиях у пациентов, страдающих ВВСД2 на основании динамической оценки коэффициента отношения HbA1c и глюкозы крови натощак. При достижении в динамике значения коэффициента более 2 прогнозировали высокий риск выявления ЗНО ПЖ.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1

Пациент С., 67 лет. В поликлинике по месту жительства 05.12.2022 установлен диагноз – впервые выявленный сахарный диабет 2 типа. С 16.01.2023 взят на динамическое наблюдение в ФГБУ РНЦРХТ им Гранова. Ежемесячно определяли коэффициент (К) по предлагаемой формуле:

1-й месяц наблюдения К =1,5;

2-й месяц наблюдения К =1,7;

3-й месяц наблюдения К =1,4;

4-й месяц наблюдения К =1,5;

5-й месяц наблюдения К =1,8;

6-й месяц наблюдения К =1,9;

7-й месяц наблюдения К =2,4.

Учитывая подъем коэффициента «К» более 2 на 7 месяц наблюдения, пациент направлен на дополнительное обследование (МРТ брюшной полости с внутривенным контрастированием, эндоскопическая ультрасоногорафия с биопсией, контроль онкомаркера СА 19-9). Выявлено новообразование в головке поджелудочной железы размером до 1 см. Гистологическое заключение – аденокарцинома. На основании проведенного обследования установлен диагноз рак головки поджелудочной железы с T1N0M0, I клиническая стадия. Больному проведено комбинированное лечение в полном объеме.

Пример 2

Пациент Б., 52 лет. В поликлинике по месту жительства 07.2022 установлен диагноз – впервые выявленный сахарный диабет 2 типа. С 10.08.2022 взята на динамическое наблюдение в ФГБУ РНЦРХТ им Гранова.

Ежемесячно определяли коэффициент (К) по предлагаемой формуле:

1-й месяц наблюдения К =1,1;

2-й месяц наблюдения К =1,4;

3-й месяц наблюдения К =1,8;

4-й месяц наблюдения К =1,9;

5-й месяц наблюдения К =1,8;

6-й месяц наблюдения К =1,9;

7-й месяц наблюдения К =1,5;

8-й месяц наблюдения К =1,4;

9-й месяц наблюдения К =1,6;

10-й месяц наблюдения К =1,6;

11-й месяц наблюдения К =1,7;

12-й месяц наблюдения К =1,9;

Учитывая отсутствие подъема коэффициента «К» более 2, пациент направлен на динамическое наблюдение в эндокринологический кабинет по месту жительства. В настоящее время обследуется в динамике у эндокринолога по месту жительства. По данным рутинных обследований (УЗИ органов брюшной полости) данных за неопластический процесс поджелудочной железы не получено.

К настоящему времени предлагаемый способ успешно апробирован у 52 пациентов. У 9 пациентов, у которых коэффициент «К» был выше 2, было диагностировано ЗНО ПЖ на ранней, доклинической стадии. Пациенты, у которых коэффициент был ниже 2, были направлены на рутинное наблюдение у эндокринолога по месту жительства.

Предлагаемый способ по сравнению с прототипом имеет ряд преимуществ, основным из которых является то, что он позволяет с высокой точностью выявлять злокачественные новообразования поджелудочной железы на ранней, доклинической стадии.

Способ разработан в отделении хирургии №2 ФГБУ «РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова» Минздрава России, СПБГБУЗ «Центр амбулаторной онкологической помощи Петроградского района Санкт-Петербурга», эндокринологическом отделении СПБГБУЗ «Поликлиника 32 Петроградского района» Санкт-Петербурга, Кафедра радиологии и хирургических технологий ФПО ПСПБГМУ им акад И.П. Павлова Минздрава России.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для раннего выявления злокачественных новообразований поджелудочной железы у больных c впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа. Проводят определение концентрации глюкозы плазмы крови натощак. Одновременно с определением у больного концентрации глюкозы в плазме крови определяют концентрацию гликированного гемоглобина. Рассчитывают коэффициент (К) по формуле:

при значении К>2 выявляют наличие у больного злокачественного новообразования поджелудочной железы. Такое определение концентраций глюкозы и гликированного гемоглобина с последующем расчетом коэффициента выполняют 1 раз в месяц в течение 12 месяцев или до повышения К>2. Способ обеспечивает возможность повышения точности раннего выявления злокачественного новообразования поджелудочной железы у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа за счет оценки отношения лабораторных показателей глюкозы крови натощак и гликированного гемоглобина крови, что позволяет с высокой точностью выявлять злокачественные новообразования поджелудочной железы на ранней, доклинической стадии. 2 пр.

Способ раннего выявления злокачественных новообразований поджелудочной железы у больных c впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, включающий определение концентрации глюкозы плазмы крови натощак, отличающийся тем, что дополнительно одновременно с определением у больного концентрации глюкозы в плазме крови определяют концентрацию гликированного гемоглобина, после чего рассчитывают коэффициент (К) по формуле:

и при значении К>2 выявляют наличие у больного злокачественного новообразования поджелудочной железы, и такое определение концентраций глюкозы и гликированного гемоглобина с последующем расчетом коэффициента выполняют 1 раз в месяц в течение 12 месяцев или до повышения К>2.