ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ЛУЛИКОНАЗОЛА ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/08 A61K31/4178 A61K47/10 A61K47/12 A61K47/14 A61P31/10 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Онихомикоз представляет собой грибковую инфекцию, которая возникает в ногтях и может поражать соседние участки кожи. Как правило, заболевание проявляется в виде обесцвечивания ногтей, утолщения ногтевой пластины и онихолиза. Данное нарушение является наиболее распространенной патологией ногтей и составляет около 90% инфекций ногтей ног во всем мире. У зараженных людей инфекция вызывает такие проблемы как местная боль, парестезия и снижение качества жизни, поскольку вид пораженного ногтя может негативно отразиться на социальных взаимодействиях и повседневной деятельности. Большинство онихомикозов вызваны дерматофитами рода Trichophyton, видов Trichophyton rahram, Trichophyton mentagrophytes и рода Epidennophyton. Инфекции часто возникают на фоне дерматофитии стоп, грибковой инфекции окружающей кожи стоп.Факторами, способствующими прогрессированию заболевания, являются влажность, узкая обувь, травма ногтей и генетическая предрасположенность. Пациенты с диабетом, плохим периферическим кровообращением, ВИЧ и иммуносупрессией также более подвержены инфекции, как и пожилые пациенты.

Луликоназол является противогрибковым препаратом на основе имидазола, который впервые был одобрен в Японии для местного лечения грибковых инфекций. Луликоназол имеет следующую структурную формулу (I)

Препараты Луликоназол крем, 1% и Луликоназол раствор, 5% показаны для лечения дерматофитии (дерматофития стопы, дерматомикоз гладкой кожи туловища и паховый дерматомикоз); кандидоза (интертршинозный дерматит и межпальцевая эрозия), отрубевидного лишая.

Луликоназол описан в международной патентной заявке №WO9702821. В международной патентной заявке №WO2011155640 описаны композиции луликоназола, содержащие производное многоатомного спирта. Международная патентная заявка №WO2007102242 раскрывает композицию, содержащую луликоназол, растворенный в пропиленкарбонате в концентрации от 0,1 до 40 мас. %. Международная патентная заявка №WO2007102241 относится к композиции луликоназола и α-гидроксикарбоновой кислоты/соли. Международные патентные заявки №WO2014041708 и WO2014136282 относятся к специфической форме кристаллизации луликоназола, которая способствует улучшению солюбилизации луликоназола. В международных патентных заявках №WO2010117091 и WO2010117089 предложена композиция луликоназола, содержащая высший спирт и/или сложный эфир двухосновной кислоты, за исключением сложного диэфирного карбоната, и сложный полиоксиэтиленалкиловый эфир и/или сложный полиоксиэтиленалкениловый эфир. В WO2007102242 описана композиция луликоназола, содержащая один или два или более компонентов, выбранных из N-метил-2-пирролидона, пропиленкарбоната и кротамитона. WO2011024620 раскрывает фармацевтические композиции луликоназола с кетоном и гидроксиалкилбензолом для обеспечения высокой солюбилизации и подавления стереоизомеризации луликоназола.

Состав луликоназола, описанный в данном документе, обладает высокой химической нестабильностью, при этом соединение может иметь ограниченную растворимость и, следовательно, с течением времени выпадает в осадок. Кроме того, луликоназол при хранении образует различные стереоизомеры в зависимости от применяемой системы растворителей, что снижает его эффективность, поэтому требуется разработка химически стабильной фармацевтической композиции луликоназола для местного применения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение относится к химически стабильной фармацевтической композиции для местного применения, содержащей луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, содержащее один или более растворитель, один или более усилитель проникновения и один или более пленкообразующий полимер, при этом растворитель выбран из группы, содержащей диметилсульфоксид и этанол.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к химически стабильной фармацевтической композиции для местного применения, которая представляет собой раствор.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к химически стабильной фармацевтической композиции для местного применения, содержащей луликоназол, при этом усилитель проникновения представляет собой молочную кислоту и пленкообразующий полимер выбран из моноэтилового эфира диэтиленгликоля (Transcutol Р) и метилвинилового эфира-малеинового ангидрида (Gantrez).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к химически стабильной фармацевтической композиции для местного применения, содержащей луликоназол и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, при этом композиции, предложенные в настоящей заявке, содержат от около 10% до около 60% диметилсульфоксида, от около 40% до около 75% этанола, от около 1% до около 5% молочной кислоты и от около 1% до около 30% моноэтилового эфира диэтиленгликоля (Transcutol Р) и от около 0,5% до около 1% метилвинилового эфира-малеинового ангидрида (Gantrez).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к химически стабильной фармацевтической композиции для местного применения, содержащей луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, при этом композиции, предложенные в настоящей заявке, содержат около 5% луликоназола, от около 15% до около 50% диметилсульфоксида, от около 40% до около 75% этанола, от около 1% до около 5% молочной кислоты и от около 1% до около 30% моноэтилового эфира диэтиленгликоля (такого как Transcutol Р) и от около 0,5% до около 1% метилвинилового эфира-малеинового ангидрида (Gantrez).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к химически стабильной фармацевтической композиции для местного применения, содержащей луликоназол и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, при этом композиции, предложенные в настоящей заявке, содержат около 5% луликоназола, около 20% диметилсульфоксида, около 45% этанола, около 4% молочной кислоты и около 25% моноэтилового эфира диэтиленгликоля и около 1% метилвинилового эфира-малеинового ангидрида.

В одном аспекте настоящего изобретения фармацевтические композиции для местного применения согласно настоящему изобретению являются химически стабильными с течением времени, т.е. содержат более чем около 85%, например, более чем около 90%, более чем около 92,5%, более чем около 95%, более чем около 96%, более чем около 97%, более чем около 98%, более чем около 99% или более чем около 99,5% от исходного количества луликоназола или его фармацевтически приемлемой соли после хранения в течение 1, 3, 6, 12, 18 или 24 месяцев при температуре около 25°С и относительной влажности (ОВ) около 60%, или при температуре около 30°С и ОВ около 65%, или при температуре около 40°С и ОВ около 75%.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения фармацевтические композиции для местного применения согласно настоящему изобретению являются химически стабильными с течением времени, т.е. содержат не более 0,01-0,1 мас. % любого из изомеров 1, 2 или 3 луликоназола после хранения в течение 1, 3, 6, 12, 18 или 24 месяцев при температуре около 25°С и относительной влажности (ОВ) около 60%, или при температуре около 30°С и ОВ около 65%, или при температуре около 40°С и ОВ около 75%.

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения любая из фармацевтических композиций для местного применения, описанных в настоящем изобретении, имеет рН от около 2 до около 8.

В некоторых вариантах реализации любая из композиций для местного применения, описанных в настоящем изобретении, содержит луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве единственного активного ингредиента композиции.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения композиции для местного применения, содержащей луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения онихомикоза. Способ включает местное нанесение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции согласно любому из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. Предпочтительно композицию наносят местно на область субъекта, подлежащую лечению.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к набору, содержащему фармацевтическую композицию для местного применения в соответствии с любым из вариантов реализации, описанных в настоящем изобретении, содержащуюся в контейнере, и листок-вкладыш, включающий инструкции по применению фармацевтической композиции для местного применения.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к местному нанесению композиции для местного применения в соответствии с любым из вариантов реализации, описанных в настоящем изобретении, по меньшей мере один раз в сутки, например, один раз в сутки или два раза в сутки. Предпочтительно композицию наносят местно на область субъекта, подлежащую лечению.

Подробные сведения об одном или более вариантах реализации изобретения изложены в приведенном ниже описании. Другие признаки, цели и преимущества изобретения будут понятны на основании описания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 - Совокупное количество лекарственного средства, проникающего в рецепторную жидкость (мкг/см²). Рецепторная жидкость: буфер, состоящий из фосфатно-солевого буфера (PBS) с 2% мас./об. HPβCD и 0,01% мае./об. гентамицина. Контрольный состав: луликоназол, 5%, N-метил-2-пирролидон, бензиловый спирт, дииксопропиладипинат, уксусная кислота, повидон и безводный этанол. Состав от Glenmark: Луликоназол, 5%, диметилсульфоксид, этанол, молочная кислота и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol Р) и метилвиниловый эфир-малеиновый ангидрид (Gantrez ES-425).

Фиг. 2 - Общее количество лекарственного средства, удерживаемого в области активной диффузии ногтевой пластины (мкг/см²).

Фиг. 3 - График скорости проникновения луликоназола (мкг/см²/сут).

Фиг. 4 - Общее процентное количество доставляемого луликоназола.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящей заявке подробно описаны один или более вариантов реализации настоящего изобретения. Изменения вариантов реализации изобретения, описанных в настоящем документе, и другие варианты реализации изобретения будут понятны специалистам в данной области после изучения информации, представленной в настоящей заявке. Информация, представленная в этой заявке, и, в частности, определенные сведения из описанных иллюстративных вариантов реализации изобретения представлены в первую очередь для ясности понимания и не накладывают каких-либо ограничений.

Препараты Луликоназол крем, 1% и Луликоназол раствор, 5% коммерчески доступны и одобрены для лечения дерматофитии (дерматофития стопы, дерматомикоз гладкой кожи туловища и паховый дерматомикоз); кандидоза (интертригинозный дерматит и межпальцевая эрозия), отрубевидного лишая.

Разработка состава луликоназола, в особенности в форме раствора, является сложной задачей по причине химической нестабильности луликоназола, поскольку он имеет ограниченную растворимость, что приводит к образованию осадка с течением времени. Кроме того, для луликоназола возможна геометрическая и оптическая изомерия. Геометрическая изомерия наблюдается из-за наличия двойной связи и оптическая изомерия возможна из-за наличия хирального центра. Таким образом, возможно образование 4 изомеров: RE, RZ, SE и SZ. RE-изомер луликоназола является биологически активным веществом, в то время как остальные соединения представляют собой биологически неактивные изомеры.

При хранении луликоназола происходит образование различных стереоизомеров в зависимости от применяемой системы растворителей, что приводит к снижению его эффективности, поэтому подбор правильной системы растворителей очень важен для приготовления состава в форме раствора, который также должен отличаться химической стабильностью.

Задачей настоящего изобретения является разработка химически стабильной фармацевтической композиции с системой растворителей, которая обеспечивает улучшенную стабильность в течение срока хранения.

В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к химически стабильной фармацевтической композиции для местного применения, содержащей луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, содержащее один или более растворитель, один или более усилитель проникновения и один или более пленкообразующий полимер, при этом растворитель выбран из группы, содержащей диметилсульфоксид и этанол.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к химически стабильной фармацевтической композиции для местного применения, содержащей луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, содержащее один или более растворитель, один или более усилитель проникновения и один или более пленкообразующий полимер, при этом растворитель выбран из группы, содержащей диметилсульфоксид и этанол, при этом усилитель проникновения представляет собой молочную кислоту, а один или более пленкообразующий полимер выбран из моноэтилового эфира диэтиленгликоля (Transcutol Р) и метилвинилового эфира-малеинового ангидрида (Gantrez).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к химически стабильной фармацевтической композиции для местного применения, содержащей луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, при этом композиции, предложенные в настоящей заявке, содержат от около 10% до около 60% диметилсульфоксида, от около 40% до около 75% этанола, от около 1% до около 5% молочной кислоты и от около 1% до около 30% моноэтилового эфира диэтиленгликоля (Transcutol Р) и от около 0,5% до около 1% метилвинилового эфира-малеинового ангидрида (Gantrez).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к химически стабильной фармацевтической композиции для местного применения, содержащей луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, при этом композиции, предложенные в настоящей заявке, содержат около 5% луликоназола, от около 15% до около 50% диметилсульфоксида, от около 40% до около 75% этанола, от около 1% до около 5% молочной кислоты и от около 1% до около 30% моноэтилового эфира диэтиленгликоля (такого как Transcutol Р) и от около 0,5% до около 1% метилвинилового эфира-малеинового ангидрида (Gantrez).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к химически стабильной фармацевтической композиции для местного применения, содержащей луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, при этом композиции, предложенные в настоящей заявке, содержат около 5% луликоназола, около 20% диметилсульфоксида, около 45% этанола, около 4% молочной кислоты и около 25% моноэтилового эфира диэтиленгликоля и около 1% метилвинилового эфира-малеинового ангидрида.

В другом варианте реализации настоящего изобретения фармацевтические композиции для местного применения согласно настоящему изобретению являются химически стабильными с течением времени, т.е. содержат более чем около 85%, например, более чем около 90%, более чем около 92,5%, более чем около 95%, более чем около 96%, более чем около 97%, более чем около 98%, более чем около 99% или более чем около 99,5% от исходного количества луликоназола или его фармацевтически приемлемой соли после хранения в течение 1, 3, 6, 12, 18 или 24 месяцев при температуре около 25°С и относительной влажности (ОВ) около 60%, или при температуре около 30°С и ОВ около 65%, или при температуре около 40°С и ОВ около 75%.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения фармацевтические композиции для местного применения согласно настоящему изобретению являются химически стабильными с течением времени, т.е. содержат не более 0,01-0,1 мас. % любого из изомеров 1, 2 или 3 луликоназола после хранения в течение 1, 3, 6, 12, 18 или 24 месяцев при температуре около 25°С и относительной влажности (ОВ) около 60%, или при температуре около 30°С и ОВ около 65%, или при температуре около 40°С и ОВ около 75%.

Луликоназол после хранения в агрессивных условиях или в условиях ускоренных испытаний превращается в различные стереоизомеры, такие как форма SE, форма Е или форма Z. Изомер I, описанный в настоящей заявке, по химическому строению представляет собой 2(Z)-[4R-(4-(2,4-дихлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден)-2-имидазол-1-ил)ацетонитрил. Изомер II, описанный в данной заявке, по химическому строению представляет собой 2Z)-[4S-(4-(2,4-дихлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден)-2-имидазол-1-ил)ацетонитрил, изомер III, описанный в данном документе, по химическому строению представляет собой 2(Е)-[4S-(4-(2,4-дихлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден)-2-имидазол-1-ил)ацетонитрил.

В другом варианте реализации изобретения фармацевтические композиции для местного применения согласно настоящему изобретению являются химически стабильными с течением времени, т.е. содержат не более 0,01-0,1 мас. % общих примесей луликоназола после хранения в течение 1, 3, 6, 12, 18 или 24 месяцев при температуре около 25°С и относительной влажности (ОВ) около 60%, или при температуре около 30°С и ОВ около 65%, или при температуре около 40°С и ОВ около 75%.

Согласно другому варианту реализации композиции для местного применения, описанные в настоящем изобретении, находятся в форме раствора.

Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения любая из фармацевтических композиций для местного применения, описанных в настоящем изобретении, имеет рН от около 2 до около 8.

Подходящие растворители для применения в любой из фармацевтических композиций для местного применения, описанных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, воду, этанол, бутиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленкарбонат, капроил 90, ДМСО, этилацетат и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и любую комбинацию вышеперечисленного.

Подходящие усилители проникновения для применения в любой из композиций, описанных в настоящем изобретении, могут включать, но не ограничиваются ими, молочную кислоту, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (ДМАК), азоны, пирролидоны, оксизолидиноны (т.е. 4-дециклоксазолидин-2-он), поверхностно-активные вещества (т.е. лаурилсульфат натрия, хлорид бензалкония), мочевину, терпены (т.е. ментол, линалоол, лимонен, карвакрол), эфирные масла (т.е. масло базилика, масло семян дерева Ним, масло эвкалипта, масло хеноподия, масло иланг-иланга), диэтиленгликоль-меноэтиловый эфир (transcutol Р) и любую комбинацию любого из вышеперечисленных веществ.

Подходящий пленкообразующий полимер для применения в любой из композиций, описанных в настоящем изобретении, может включать, но не ограничивается ими, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol Р), метилвиниловый эфир-малеиновый ангидрид (Gantrez).

В некоторых вариантах реализации любая из композиций для местного применения, описанных в настоящем изобретении, содержит луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве единственного активного ингредиента композиции.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения композиции для местного применения, содержащей луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу лечения онихомикоза. Способ включает местное нанесение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции согласно любому из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. Предпочтительно композицию наносят местно на область субъекта, подлежащую лечению.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к набору, содержащему фармацевтическую композицию для местного применения в соответствии с любым из вариантов реализации, описанных в настоящем изобретении, содержащуюся в контейнере, и листок-вкладыш, включающий инструкции по применению фармацевтической композиции для местного применения.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к применению композиции для местного применения в соответствии с любым из вариантов реализации, описанных в настоящем изобретении, по меньшей мере один раз в сутки, например, один раз в сутки или два раза в сутки. Предпочтительно композицию наносят местно на область субъекта, подлежащую лечению.

Термин «содержащий», используемый в настоящем документе не является ограничительным и используется во всеобъемлющем значении «имеющий» или «включающий», а не в исключительном значении «состоящий только из» Термин «по существу состоит из» в настоящей заявке относится к пунктам формулы и другим пунктам, но подразумевает исключение того, что не соответствует основным и новым характеристикам изобретений.

Термины, указанные в форме единственного числа, в настоящей заявке следует понимать как относящиеся к множественному числу, а также единственному числу, или иным образом четко упомянуты везде, где это необходимо. Например, термин «растворитель» относится к одному или более растворителей.

Используемый в настоящей заявке термин «около» при использовании обозначения массовой доли в композиции соответствует ±5% от указанной массовой доли.

Термин «композиция для местного применения» в настоящем документе относится к композиции, подходящей для нанесения непосредственно на кожу головы, кожу, ногти или слизистую ткань вручную или с использованием подходящего аппликатора. В одном из вариантов реализации термин «композиция для местного применения» в настоящей заявке обозначает композицию, подходящую для нанесения непосредственно на кожу, например, в форме крема, геля, мази или спрея.

Термин «химически стабильный» означает композицию, содержащую луликоназол, которая является стабильной и не демонстрирует превращения в другие изомеры луликоназола в течение определенного периода времени, предпочтительно в течение срока ее годности.

Используемые в настоящей заявке термины «лечение» или «лечить» относятся к излечению или по существу полному излечению состояния, а также к облегчению, замедлению развития, ослаблению, ингибированию или уменьшению тяжести по меньшей мере одного симптома состояния и включают профилактическое и терапевтическое лечение. Как будет понятно специалисту обычной квалификации в данной области техники, лечение, которое применяют до клинического проявления патологического состояния, является профилактическим (т.е. оно защищает субъекта от развития патологического состояния). Если лечение применяют после проявления состояния, лечение является терапевтическим (то есть, оно предназначено для уменьшения, облегчения, контроля или поддержания на определенном уровне существующего состояния и/или побочных эффектов, связанных с состоянием).

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые являются вариантами реализации изобретения и не ограничивают его объем. Несмотря на то, что описание настоящего изобретения приводится с точки зрения конкретных вариантов реализации, определенные модификации и эквиваленты будут понятны специалистам в данной области и входят в объем настоящего изобретения.

Пример 1

Способ приготовления:

1. Взвешивают все компоненты в соответствии с протоколом взвешивания.

2. Помещают этанол в сосуд из нержавеющей стали и добавляют Gantrez при перемешивании.

3. На стадии 2 добавляют Transcutol-P, диметилсульфоксид и молочную кислоту, раствор перемешивают до получения однородного прозрачного раствора.

4. На стадии 3 добавляют луликоназол к смеси растворителей, и емкость промывают этанолом, добавляемым к основной массе раствора.

5. Раствор перемешивают до тех пор, пока луликоназол визуально не растворится с получением прозрачного раствора от светло-желтого до темно-желтого цвета, не содержащего частиц, с характерным запахом этанола.

6. Раствор разливают по 2,5/10 мл в стеклянные флаконы с крышкой из полиэтилентерефталата (ПЭТ).

Результаты: Согласно данным из Таблицы 1 видно, что состав, описанный в Примере 1, является химически стабильным в течение 6 месяцев в различных условиях исследований стабильности в диапазоне рН 3,5-7.

Результаты: В Таблице 2 приведены значения потери массы при высушивании (%) с различными растворителями. Согласно данным из таблицы, видно, что смесь ДМСО с Transcutol Р демонстрирует меньшую потерю массы в сравнении со смесью ацетона и Transcutol Р или метилэтилкетона с Transcutol Р, а также чистого ДМСО.

Испытание на проникновение in vitro

1. Для выполнения испытания на проникновение in vitro (IVPT) использовали трупные ногти человека (Science Care, Аризона (США)). Испытание проводили с использованием специально разработанных ячеек вертикальной диффузии (ячеек Франца).

2. Перед началом эксперимента ногти вынимали из морозильной камеры при -20°С и размораживали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем их погружали в PBS для гидратации на 30 мин.

3. Для крепления ногтей на диффузионных ячейках Франца использовали адаптеры, имеющие поверхность активной диффузии 0,2 см².

4. Адаптеры ногтей зажимали между донорной камерой и камерой высвобождения с рецепторной жидкостью ячеек Франца. Буфер, состоящий из фосфатно-солевого буфера (PBS) с 2% мас./об. HPβCD и 0,01% мае./об. гентамицина, применяли в качестве рецепторной жидкости. Рецепторную жидкость дегазировали перед заполнением камеры высвобождения через пробоотборную трубку с помощью переносящей пипетки. В каждую ячейку помещали магнитную мешалку (3 мм) для обеспечения равномерного распределения лекарственного средства в камере высвобождения.

5. Ячейки немного наклоняли для удаления пузырьков воздуха при размещении под активной областью диффузии ногтевого адаптера.

6. Для проведения данного испытания использовали специально модифицированные твердотельные термостаты. После сборки ячейки помещали в сухой блок. Температуру блока поддерживали на уровне 32°С (температура на поверхности ногтя составляла ~ 32°С в каждой серии измерений).

7. Составы: 1) Пример 1, 2) контроль, каждый из которых анализировали в 5 повторностях (с учетом наличия ногтей от одного донора).

8. На каждый ноготь наносили по 5 мкл состава в каждый день испытания в течение 15 дней. В каждой контрольной точке образцы ногтей промывали пропитанными этанолом ватными палочками для удаления остатков ранее нанесенного состава. Затем на ногти наносили свежий состав.

9. Образец рецепторной жидкости объемом 300 мкл отбирали из заборной трубки ячеек Франца в установленные моменты времени. Затем в ячейки добавляли 300 мкл свежей рецепторной жидкости.

10. По завершении испытания избыточного выделения ячейки Франца и ногтевые адаптеры разбирали для удаления ногтей из ячеек. Каждый ноготь трехкратно очищали с помощью 1 мл этанола.

11. Ногти досуха протирали салфетками Kimwipes®. Активную область диффузии ногтей разрезали с помощью матричного резака (0,2 см²). Активные обрезы ногтей помещали в стеклянные флаконы вместимостью 5 мл, которые заполняли 3 мл ДМСО для экстракции луликоназола.

12. Активные обрезы ногтей инкубировали и встряхивали в ДМСО в течение 48 часов. После периода инкубации во флакон для ВЭЖХ отбирали образец объемом 500 мкл. В рамках данного испытания все образцы анализировали с помощью ВЭЖХ.

Состав от Glenmark: Луликоназол, 5%, диметилсульфоксид, этанол, молочная кислота и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol Р) и метилвиниловый эфир-малеиновый ангидрид (Gantrez ES-425)

Контрольный состав: Луликоназол, 5%, N-метил-2-пирролидон, бензиловый спирт, дииксопропиладипинат, уксусная кислота, повидон и безводный этанол

Результаты:

На Фигуре 1 показано количество луликоназола, проникающего через ноготь в рецепторную жидкость. Обнаружено, что совокупное количество луликоназола, количественно определенное в рецепторной жидкости для состава Glenmark, аналогично количеству в контрольном составе в каждый момент времени. Совокупное количество представляли в единицах мкг/см².

На Фигуре 2 показано количество луликоназола, извлеченного из области активной диффузии ногтевой пластины. Совокупное количество представляли в единицах мкг/см². Обнаружено, что общее количество луликоназола, извлеченного из области активной диффузии ногтей, выше в случае состава Glenmark (32,33±4,28 мкг/см²) в сравнении с контрольным составом (18,43±5,11 мкг/см²).

На Фигуре 3 приведен график скорости проникновения луликоназола. Обнаружено, что скорость проникновения луликоназола через ногти была сопоставимой в случаях обоих составов. Скорость проникновения показана в единицах мкг/см²/сут.

Для расчета процентного количества (Фигура 4) доставляемого луликоназола суммировали совокупное количество луликоназола, обнаруженного в рецепторной жидкости через 15 дней, и общее количество луликоназола, удерживаемого в области активной диффузии ногтя. Общее количество добавляемого луликоназола в течение 15 дней составляло 3,75 мг, что соответствует расчетному значению 100%. Было обнаружено, что общее процентное количество доставляемого луликоназола выше в случае состава Glenmark в сравнении с контрольным составом.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения, содержащей 5% мас. луликоназола или его фармацевтически приемлемой соли, и от 16% до 60% мас. диметилсульфоксида, от 40% до 75% мас. этанола, от 1% до 5% мас. молочной кислоты, от 1% до 30% мас. моноэтилового эфира диэтиленгликоля и от 0,5% до 1% мас. метилвинилового эфира-малеинового ангидрида от общей массы композиции, и где указанная композиция имеет pH от 2 до 8. Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию луликоназола для местного применения, обладающую высокой химической стабильностью при хранении и хорошей проникающей способностью луликоназола. 6 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 2 пр.

1. Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая 5% мас. луликоназола или его фармацевтически приемлемой соли, и от 16% до 60% мас. диметилсульфоксида, от 40% до 75% мас. этанола, от 1% до 5% мас. молочной кислоты, от 1% до 30% мас. моноэтилового эфира диэтиленгликоля и от 0,5% до 1% мас. метилвинилового эфира-малеинового ангидрида от общей массы композиции, и где указанная композиция имеет pH от 2 до 8.

2. Фармацевтическая композиция для местного применения по п. 1, которая представляет собой раствор.

3. Фармацевтическая композиция для местного применения по п. 1, содержащая 5% мас. луликоназола, 20% мас. диметилсульфоксида, 45% мас. этанола, 4% мас. молочной кислоты и 25% мас. моноэтилового эфира диэтиленгликоля и 1% мас. метилвинилового эфира-малеинового ангидрида от общей массы композиции.

4. Фармацевтическая композиция для местного применения по п. 1, при этом композиция содержит более чем 85% исходного количества луликоназола или его фармацевтически приемлемой соли после хранения по меньшей мере в течение 6 месяцев при температуре 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%, или при температуре 30°С и ОВ 65%, или при температуре 40°С и ОВ 75%.

5. Фармацевтическая композиция для местного применения по п. 1, где указанная композиция содержит более чем 95% исходного количества луликоназола или его фармацевтически приемлемой соли после хранения в течение по меньшей мере 6 месяцев при температуре 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%, или при температуре 30°С и ОВ 65%, или при температуре 40°С и ОВ 75%.

6. Фармацевтическая композиция для местного применения по п. 1, при этом композиция содержит не более 0,1 мас. % любого из изомеров 1, 2 или 3 луликоназола после хранения в течение по меньшей мере 6 месяцев при температуре 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%, или при температуре 30°С и ОВ 65%, или при температуре 40°С и ОВ 75%.

7. Фармацевтическая композиция для местного применения по п. 1, при этом композиция демонстрирует удерживание лекарственного средства более 85% в ногтевой пластине.