ГЕЛЕВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K8/99 A61K8/97 A61K8/73 A61K8/43 A61K8/36 A61K8/34 A61Q11/00 

Настоящее изобретение относится к новой гелевой композиции для лечения стоматологических заболеваний, предназначенной для облегчения боли, сопутствующей различным стоматологическим заболеваниям, включая периодонтит.

Стоматологические заболевания, в частности периодонтальное заболевание, представляет собой воспалительное заболевание десен и является важной проблемой стоматологии. Чаще всего встречающимися микроорганизмами являются анаэробные микроорганизмы и факультативные стрептококки. Периодонтальное заболевание включает особые состояния, влияющие на десну и опорные соединительные ткани и альвеолярный отросток. Гингивит предположительно вызывается неспецифической микрофлорой зубного налета, которая постепенно переходит от преимущественно грамположительной ко все более грамотрицательной. Периодонтит может вначале сопровождаться воспалением и болью и, следовательно, во время медикаментозного лечения желательно применять один или большее количество лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным и обезболивающим воздействиями.

Лечение заболевания периодонта включает применение капсул или таблеток длительного действия, удерживаемых во рту, трансбуккальных имплантантов для выделения лекарственных препаратов в слюну, гелей местного действия и содержащих лекарственные препараты повязок местного действия, нитей для чистки межзубных промежутков, пропитанных лекарственными препаратами или выделяющих эти препараты, и твердых впитывающих волокон полигликолевой кислоты с включенными в них лекарственными препаратами.

В случае лечения патологических десневых карманов посредством выделения лекарственных препаратов на определенном участке необходимо удерживать лекарственный препарат вблизи от пораженных участков, окружающих зубы, чтобы облегчить диффузию лекарственного препарата к пораженному участку.

К противовоспалительным препаратам относятся препараты, которые оказывают непосредственное воздействие на разных стадиях воспаления. Ингибирование синтеза простагландинов с помощью нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов может уменьшать боль и воспаление, связанные с различными заболеваниями.

Диклофенак является нестероидным противовоспалительным лекарственным препаратом, обладающим выраженной обезболивающей, противовоспалительной и антипиретической способностью. По химической структуре он представляет собой производное фенилуксусной кислоты. Он является активным ингибитором активности циклооксигеназы и вызывает резкое уменьшение образования простагландина, простациклина и тромбоксана, каждый из которых является медиатором воспаления. Кроме того, диклофенак оказывает регулирующее воздействие на путь липоксигеназы.

Длительное пероральное введение диклофенака приводит к побочным эффектам, таким как боль в желудке, тошнота, рвота и диарея. Поэтому для устранения недостатков системного воздействия при лечении периодонтита и других стоматологических заболеваний желательно использовать стоматологический гель для местного воздействия диклофенака.

Известно средство для лечения заболеваний полости рта и десен, выполненное в виде пленки и содержащее диклофенак натрия (патент RU 2166308. 10.05.2001). Недостаток этого средства состоит в сложности применения в виде биополимерной пленки.

Хлоргексидин представляет собой бис-гуанидиновый антисептический и дезинфицирующий препарат, эффективный против самых различных бактерий, некоторых грибов и вирусов. Он оказывает быстрое и стойкое противомикробное воздействие. Он представляет собой противомикробный препарат широкого спектра действия, эффективный против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Стоматологический гель, содержащий хлоргексидин, также применяют для лечения гингивита и предупреждения образования зубного налета. Стоматологическая композиция, содержащая хлоргексидинглюконат в концентрации от 0,1 до 1%, предназначенная для местного применения, также используется для лечения периодонтальных заболеваний (Br. Stomatological J., 1977, 142, 366-369). Стоматологический гель, содержащий 1% хлоргексидинглюконата, и жидкость для полоскания рта, содержащая 0,2%, используются для предупреждения образования зубного налета и предупреждения и лечения гингивита и лечения кандидоза полости рта. В патенте США US №5958381 раскрыт зубной порошок для устранения зубного налета, в котором используются хлоргексидин и абразивное вещество. Композиции, содержащие метронидазолбензоат и хлоргексидин, описаны в патенте США US 6017516, выданном Lekar Pharma Ltd.

Мукоадгезивные вещества широко применяются вследствие их способности в течение длительного времени удерживать фармацевтически активные реагенты на эпителии любой слизистой оболочки, включая слизистые оболочки глаз, носа, рта, прямой кишки и влагалища. Эти полимеры сначала приходят в непосредственное соприкосновение со слизистой оболочкой и проникают в слизистую оболочку для удерживания на месте применения. После приведения поверхностей в непосредственное соприкосновение происходит взаимная диффузия адгезивного полимера и гликопротеинов муцина, что приводит к переплетению цепей и образованию связей и тем самым к удерживанию на месте.

В патенте США US №5350769 описана композиция противовоспалительного геля, включающая соли диклофенака, неионогенный полимер, двухосновной сложный эфир и низший спирт, указанная композиция обладает превосходной чрескожной всасываемостью, а также высокой стабильностью.

Патент США US 5939047 относится к композиции и способу лечения периодонтальных и других родственных заболеваний с использованием одного или большего количества лекарственных препаратов и гиалуроновой кислоты или ее производных в качестве носителя. Однако гиалуроновая кислота является веществом природного происхождения и приводит к опасности микробиологического загрязнения. Кроме того, высокая стоимость гиалуроновой кислоты приводит к дорогостоящему продукту.

Патент США US 4670254, выданный Toko Yakuhin Industry Co. Ltd., относится к композиции противовоспалительного обезболивающего геля местного применения с диклофенаком, обладающей хорошей стабильностью и включающей натриевую соль диклофенака, гидрофильный полимер акриловой кислоты, алифатический амин и растворитель. Композиция такого состава в основном предназначена лишь для местного применения.

В патенте США US 5422102 описана композиция противовоспалительного и обезболивающего геля, включающая диклофенак, двухосновной сложный эфир, низший спирт и неионогенный полимер. Утверждают, что указанная композиция оказывает превосходное лечебное воздействие. Однако она не нашла какого-либо применения при лечении стоматологических заболеваний и предназначена специально для чрескожного всасывания.

Патент США US 6471970 относится к способу лечения периодонтита путем нанесения жидкой фармацевтической композиции с регулируемым выделением активного вещества, композиция обладает способностью мгновенно превращаться в гель в водной фазе. Композиция включает терапевтически активное вещество, фосфолипид, жирную кислоту и растворитель.

В патенте США US 5876744 описаны композиции, обладающие хорошей биоадгезивной и мукоадгезивной способностью и содержащие смеси синтетических полимеров, таких как поливиниловый спирт и поликарбофил, и биополимеры, такие как альгиновую и гиалуроновую кислоты, и дермантансульфат, препарат предназначен для чрескожного всасывания.

Известна гелевая композиция для лечения стоматологических заболеваний, включающая метронидазолбензоат, хлоргексидинглюконат мукоадгезивный реагент, гелеобразующий агент, фармацевтически приемлемый разбавитель (патент RU 32242963, 19.06.2002 г.). Недостаток этой композиции состоит в том, что она недостаточно эффективна: недостаточно уменьшены глубина десневого кармана, зубной налет и показатель боли.

Способ получения этой композиции состоит в том, что включает следующие стадии: а) растворение при перемешивании хелатообразующего реагента, подсластителя и хлоргексидинглюконата в воде с получением раствора 1; б) растворение при перемешивании в гликоле вкусового агента и местного анестетика с использованием при необходимости нагревания до 40-45°С, затем добавление при перемешивании необходимого количества метронидазолбензоата с получением раствора 2; в) добавление гелеобразующего агента совместно с мукоадгезивным полимером при температуре от 30 до 35°С к раствору 2 при перемешивании с получением однородного геля; г) добавление к полученному гелю раствора 1 и перемешивание до получения однородного геля; д) проверку значения рН геля и установление рН в интервале от 5 до 6 путем прибавления рН модификатора, затем тщательное перемешивание до получения однородного вязкого геля (патент RU 32242963).

Задача состоит в необходимости создания более эффективной гелевой композиции композиции и разработке способа ее получения.

Задача решается предложенной гелевой композицией для лечения стоматологических заболеваний, содержащей активный компонент, хлоргексидинглюконат, мукоадгезивный реагент, гелеобразующий агент и фармацевтически приемлемый разбавитель, отлчие которой состоит в том, что в качестве активного компонента используют диклофенак в виде соли при следующем содержании компонентов, мас.%:

Хлоргексидинглюконат0,05-2,0Мукоадгезивный реагент1,0-20,0Диклофенак1,0-5,0Гелеобразующий агент0,2-7,0Фармацевтически приемлемый разбавительОстальное

Желательно, чтобы в композиции количество диклофенака составляло 2-3 мас.%, количество хлоргексидинглюконата - 0,25 мас.%.

Мукоадгезивный реагент может быть выбран из группы, включающей натуральные камеди, такие как трагакантовая, альгинат натрия, желатин, камедь карайи и т.п., пектин, хитозан, крахмал, модифицированные целлюлозы, кристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, сополимер акриловой кислоты, сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом, полигликолевую кислоту, поликарбофил А. Особенно предпочтительным мукоадгезивным реагентом является сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом.

Желательное количество указанного мукоадгезивного полимера составляет 1-10 мас.%, особенно предпочтительное количество - 2 мас.%.

Фармацевтически приемлемый разбавитель может представлять собой воду в количестве в диапазоне 0-80% и один или большее количество растворителей, выбранных из группы, включающей глицерин, простые или сложные эфиры с короткими цепями, полигликоли, простые и сложные эфиры сорбита и полиэтоксилированные полусинтетические глицериды. Предпочтительно, один или большее количество растворителей выбирать из группы, включающей пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли. В случае использования смеси, содержащей пропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и глицерин, соотношение может составлять 8:5:1.

Гелеобразующий реагент, который является гидрофильным, и диспергирующийся в воде полимером может быть выбран из группы, включающей Карбомер 940, Карбомер 934, гипромеллозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Предпочтительно, чтобы гелеобразующий реагент представлял собой Карбомер 940 в количестве примерно 1,5-5 мас.%.

Хелатный реагент может быть выбран из группы, включающей динатриевую соль ЭДТК, этилендиаминтетрауксусную кислоту, лимонную кислоту, динатрий-кальциевую соль ЭДТК.

Желательно, чтобы динатриевая соль ЭДТК содержалась в количестве от примерно 0,01 до примерно 0,1 мас.%, а предпочтительно 0,025 мас.%.

Предложенная композиция может включать подсластитель, выбранный из группы, включающей натриевую соль сахарина, аспартам, дигидрохальконы, триптофан. Предпочтительно, чтобы подсластитель являлся натриевой солью сахарина.

Вкусовая добавка, содержащаяся в композиции, может представлять собой ментол, масло мяты перечной, масло мяты курчавой, анисовое масло, гвоздичное масло.

Предложенная композиция может иметь рН от 4,5 до 7,5, предпочтительно от 6 до 7, и содержать местный анестетик, выбранный из группы, включающей лидокаин, бензокаин и этодокаин. Предпочтительно лидокаин в количестве от 0,5 до 2,0%.

Задача также решается предложенным способом получения гелевой композиции с использованием растворения активного компонента в пропиленгликоле и растворения хлоргексидинглюконата в водном растворе, отличие которого состоит в том, что а) растворяют Диклофенак в пропиленгликоле; b) прибавляют к полученному раствору карбоксивиниловый полимер и сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом; с) прибавляют полученный таким образом раствор к приготовленной отдельно системе растворителей при непрерывном перемешивании с помощью гомогенизатора; d) к полученному гелю прибавляют водный раствор динатриевой соли ЭДТК, натриевой соли сахарина и хлоргексидинглюконата при перемешивании до полного растворения.

Мукоадгезивную способность композиции, описанной в настоящем изобретении, можно приписать взаимодействию слоя геля сополимера метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом и муцина, происходящему на поверхности соприкосновения. Эти сополимеры растворяются в воде, образуя прозрачные, липкие растворы, реологические характеристики которых можно менять путем прибавления солей и оснований. Дозировочная форма, описанная в настоящем изобретении, при внесении в патологические десневые карманы приходит в соприкосновение с десневым воспалительным экссудатом или слюной, мукоадгезивный полимер набухает, увеличиваясь в объеме, что облегчает максимальное соприкосновение с муцином, гликопротеином, преобладающим в слое слизистой оболочки, и тем самым увеличивает время соприкосновения на необходимом участке, и медленное высвобождение лекарственных препаратов происходит в течение более длительного промежутка времени. Адгезия к поверхности слизистой оболочки улучшает биологическую доступность и тем самым делает продукт более эффективным.

Одним из предпочтительных разбавителей является смесь, включающая воду и пропиленгликоль. Концентрация пропиленгликоля меняется в диапазоне от 5 до 80%, предпочтительная концентрация равна 20 мас.% в расчете на полную массу указанной композиции.

Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает смеси ПЭГ (полиэтиленгликоль), предпочтительно ПЭГ 400, монометилового эфира диэтиленгликоля, пропиленгликоля и глицерина.

Карбоксивиниловый полимер, используемый в настоящем изобретении в качестве гелеобразующего реагента, представляет собой гидрофильный полимер, полученный полимеризацией с использованием акриловой кислоты в качестве основного компонента. Предпочтительная молекулярная масса этого полимера составляет порядка 4×10⁶.

Если значение рН гелевой композиции, соответствующей настоящему изобретению, соответствует сильнокислой или сильнощелочной среде, то к композиции, соответствующей настоящему изобретению, предпочтительно прибавить модификатор рН. Нет никаких специальных ограничений на тип модификаторов рН, представляющих собой неорганический модификатор рН, например гидроксид натрия или гидроксид калия. В настоящем изобретении предпочтительным модификатором рН является раствор гидроксида натрия.

Теперь настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано, но никоим образом не ограничено, приведенными ниже примерами, в которых в предпочтительных вариантах осуществления стоматоогических гелевых композиций, содержащих диклофенак, количества указаны в массовых величинах. Специалисты в данной области техники могут установить процентные содержания других/вспомогательных реагентов, использующихся при составлении композиций, отличающихся от описанных ниже примеров.

Представленные ниже примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует ошибочно рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Порядковый №КОМПОНЕНТЫСОДЕРЖАНИЕ (мас./мас.%)1Натриевая соль диклофенака32Хлоргексидинглюконат0,253Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol Р)42,754Пропиленгликоль265Глицерин106Карбомер 93437Gantrez S-97 BF28Аспартам19Сорбит1010Ксилит211Вкусовая добавкаСколько требуется Всего100

МЕТОДИКА ПОЛУЧЕНИЯ

1. При перемешивании с образованием вихревой воронки растворить натриевую соль диклофенака в смеси безводных растворителей, включающей пропиленгликоль + моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol Р) и к этому раствору прибавить хлоргексидинглюконат.

2. При перемешивании с образованием вихревой воронки к раствору, полученному на стадии 1, прибавить аспартам, ксилит. Перемешивать до растворения.

3. При перемешивании к раствору, полученному на стадии 2, прибавить сорбит и глицерин.

4. При перемешивании в растворе, полученном выше на стадии 3, диспергировать следующие компоненты.

a. Gantrez S-97,

b. Карбомер 934.

5. Нагреть содержимое до 60°С и выдержать в течение ночи.

6. Прибавить вкусовую добавку и тщательно перемещать. Не допускать вовлечения воздуха.

Пример 2

Порядковый №КОМПОНЕНТЫСОДЕРЖАНИЕ (мас./мас.%)1Натриевая соль диклофенака32Хлоргексидинглюконат0,253Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol Р)54,94Пропиленгликоль26,15Глицерин106Карбомер 93437Gantrez S-97 BF28Аспартам19Вкусовая добавкаСколько требуется Всего100

МЕТОДИКА ПОЛУЧЕНИЯ

1. При перемешивании растворить натриевую соль диклофенака в смеси безводных растворителей, включающей пропиленгликоль + моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol P) и к этому раствору прибавить хлоргексидинглюконат.

2. При перемешивании к раствору, полученному на стадии 1, прибавить аспартам. Перемешивать до растворения. При перемешивании к раствору, полученному на стадии 2, прибавить глицерин.

3. При перемешивании в растворе, полученном выше на стадии 3, диспергировать следующие компоненты.

a. Gantrez S-97

b. Карбомер 934

с. Перемешивать в течение 5 мин.

4. Нагреть содержимое до 60°С и выдержать в течение ночи.

5. Прибавить вкусовую добавку и тщательно перемещать. Не допускать вовлечения воздуха.

Пример 3

Порядковый №КОМПОНЕНТЫСОДЕРЖАНИЕ (мас./мас.%) Натриевая соль диклофенака3 Бензокаин10 Пропиленгликоль24 Метабисульфит натрия0,3 Натриевая соль сахарина0,1 ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза) К4М0,5 Карбомер 9402,5 Gantrez S 972 Динатриевая соль ЭДТК0,025 Хлоргексидинглюконат0,05 NaOH (10%)Сколько требуется для установления рН (6,5) Вкусовая добавкаСколько требуется Вода до100

Гелевую композицию, соответствующую настоящему изобретению, можно получить, например, путем первоначального растворения диклофенака в пропиленгликоле и проводимого порциями при непрерывном перемешивании прибавления карбоксивинилового полимера (Карбомер 940), ГПМЦ и сополимера метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом (Gantrez S 97) с получением геля. К полученному гелю при перемешивании до растворения прибавляют отдельно приготовленный водный раствор динатриевой соли ЭДТК, натриевую соль сахарина и хлоргексидинглюконат. Затем к полученной гелевой композиции при перемешивании прибавляют NaOH, модификатор рН, в количестве, достаточном для доведения рН полученной гелевой композиции до примерно 6-7, что приводит к образованию однородного вязкого геля.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

I. Клиническое испытание эффективности при кратковременном воздействии для комбинации, содержащей 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, при лечении гингивита/периодонтита

Это испытание предпринято для оценки эффективности геля, содержащего 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, для ослабления признаков воспаления при гингивите и периодонтите и для выявления его способности устранять воспаление.

Материалы и методики: В испытание включают 60 пациентов, страдающих гингивитом/ранней стадией периодонтита, и в испытании участвуют более 6 зубов. Пациенты разделены на 2 группы. Пациенты группы А (n=30) получают гель, содержащий 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, и у них удаляют зубной камень. Пациенты группы В (n=30) не получают лекарственного препарата и у них удаляют зубной камень. Оцениваемыми клиническими параметрами являются показатель зубного налета (Loe & Silness), десневый показатель (Loe & Silness) и показатель боли (визуальная аналоговая шкала).

Результаты и обсуждение: В конце 4-недельного периода выраженное в процентах уменьшение показателя зубного налета в группе А (61,9%) больше, чем в группе В (36,3%). Аналогичным образом, в конце 4-недельного периода уменьшение десневого показателя в группе А (61,5%) больше, чем в группе В (33,3%). В конце 4-недельного периода уменьшение показателя боли в группе А (83,33%) больше, чем в группе В (20%). Лекарственный препарат хорошо переносится.

Выводы:

1. Натриевая соль диклофенака 1% + хлоргексидин 0,25% приводит к более быстрому улучшению, чем только удаление зубного камня.

2. Гель, содержащий 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, эффективен для устранения признаков и симптомов воспаления, связанного с гингивитом и начальной стадией пародонтита.

3. Гель, содержащий 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, обеспечивает кратковременное лечение без побочных эффектов.

II. Испытание эффективности геля для местного применения, содержащего 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, при лечении гингивита/периодонтита

Задачей этого испытания является оценка эффективности геля, содержащего 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, для ослабления признаков воспаления при гингивите и периодонтите.

Материалы и методики: В испытание включают 50 пациентов, страдающих гингивитом/ранней стадией периодонтита, и в испытании участвуют более 6 зубов. Пациенты разделены на 2 группы:

Пациенты группы А (n=25) получают гель, содержащий 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, и у них удаляют зубной камень. Пациенты группы В (n=25) получают гель плацебо и у них удаляют зубной камень.

Результаты: Оцениваемыми клиническими параметрами являются показатель зубного налета (Loe & Silness), десневый показатель (Loe & Silness) и показатель боли (визуальная аналоговая шкала).

В конце 4-недельного периода выраженное в процентах уменьшение показателя зубного налета в группе А (75%) больше, чем в группе В (40%). Аналогичным образом в конце 4-недельного периода уменьшение десневого показателя в группе А (66,7%) больше, чем в группе В (28%). В конце 4-недельного периода среднее уменьшение показателя боли в группе А составляет 80%. Среднее уменьшение показателя боли в группе В составляет 25%.

Выводы: Обнаружено, что гель местного действия, содержащий 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, является весьма эффективным для пациентов, страдающих гингивитом/периодонтитом. Этот лекарственный препарат хорошо переносится.

Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные выше в настоящем изобретении, приведены только для предоставления описания настоящего изобретения с помощью примеров и их не следует рассматривать, как каким-либо образом ограничивающие настоящее изобретение. Различные модификации и изменения, которые могут быть внесены в представленное выше описание специалистами с общей подготовкой в данной области техники, также охватываются настоящим изобретением и должны быть включены в сущность и объем настоящей заявки и формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к области стоматологии и касается гелевой композиции для лечения стоматологических заболеваний. Композия содержит активный компонент включающей диклофенак и хлоргексидинглюконат, мукоадгезиный реагент, гелеобразующий агент и фармацевтически приемлемый разбавитель. Компоненты берут в определенном количественном содержании. Композицию получают растворением диклофенака в пропиленгиколе, далее прибавляют карбоксивиниловый полимер и сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом, а затем прибавляют полученный раствор к приготовленной отдельно системе растворителей при непрерывном перемешивании, далее прибавляют к полученному гелю водный раствор динатриевой соли ЭДТК, натриевой соли сахарина и хлоргексидинглюконата до полного растворения. Полученная композиция позволяет удерживать лекарственный препарат на пораженном участке в течение более длительного времени и обеспечивает местную подачу препарата для терапевтического воздействия. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Гелевая композиция для лечения стоматологических заболеваний, содержащая активный компонент, хлоргексидинглюконат и мукоадгезивный реагент, гелеобразующий агент и фармацевтически приемлемый разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента используют диклофенак в виде соли при следующем содержании компонентов, мас.%:

Хлоргексидинглюконат0,05-2,0Мукоадгезивный реагент1,0-20,0Диклофенак1,0-5,0Гелеобразующий агент0,2-7,0Фармацевтически приемлемый разбавительОстальное