ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО [2,3-b] ПИРИДИН И ПИРАЗОЛО [3,4-b] ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ Российский патент 2024 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P35/00 

[1] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет перед предварительными заявками США №№62/854983, 62/904611 и 62/935091, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

[2] Предусмотрены определенные соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут ингибировать киназную активность тирозинкиназы Брутона (BTK) и могут быть применимы для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, или иммунных и аутоиммунных заболеваний.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

[3] Гиперпролиферативные заболевания, такие как рак и воспаление, привлекают научное сообщество для обеспечения терапевтических преимуществ. В связи с этим были предприняты усилия по определению и выявлению конкретных механизмов, которые играют роль в прогрессировании пролиферативных заболеваний.

[4] Тирозинкиназа Брутона (BTK) является представителем семейства Тес нерецепторных тирозинкиназ, экспрессируемых в В-клетках и миелоидных клетках, и играет решающую роль в сигнальных путях В-клеточного рецептора (BCR), который участвует в раннем развитии В-клеток, а также активации зрелых В-клеток, передаче сигналов с их участием и их выживании.

[5] Известно, что функциональные мутации в BTK человека приводят к X-сцепленной агаммаглобулинемии (XLA), иммунодефицитному заболеванию, связанному с неспособностью образовывать зрелые В-клетки, что приводит к снижению уровня иммуноглобулина в сыворотке крови. Кроме того, регуляция BTK может влиять на индуцированное BCR продуцирование провоспалительных цитокинов и хемокинов В-клетками, что указывает на широкий потенциал BTK в лечении аутоиммунных заболеваний. Доказательства роли BTK в аутоиммунных и воспалительных заболеваниях также были получены в мышиных моделях с недостаточностью BTK. Таким образом, ингибирование активности BTK может быть применимым для лечения аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, множественные васкулиты, миастения и астма.

[6] Кроме того, сообщалось, что BTK играет важную роль в апоптозе. При определенных злокачественных новообразованиях BTK сверхэкспрессируется в В-клетках, и это ассоциировано с повышенной пролиферацией и выживаемостью опухолевых клеток. Ингибирование BTK влияет на сигнальные пути В-клеток, предупреждая активацию В-клеток и ингибируя рост злокачественных В-клеток.

[7] Таким образом, ингибирование активности BTK может быть применимым для лечения рака, а также для лечения В-клеточной лимфомы, лейкоза и других гематологических злокачественных новообразований. Ряд клинических исследований продемонстрировал, что ингибиторы BTK эффективны против различных видов рака. Первый в своем классе ингибитор BTK ибрутиниб (PCI-32765) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (MCL), хроническим лимфолейкозом (CLL)/малой лимфоцитарной лимфомой (SLL) и макроглобулинемией Вальденстрема (WM). Ингибитор BTK также можно применять для лечения других состояний, таких как иммунологические заболевания и воспаления.

[8] Следовательно, соединение, характеризующееся ингибирующей активностью в отношении BTK, включая мутантную BTK, будет применимо для предупреждения или лечения ранее описанных заболеваний. Хотя ингибиторы BTK были раскрыты в данной области техники, например, WO 2008039218 и WO 2008121742, многие характеризуются недостатками, такими как короткий период полужизни или токсичность. Следовательно, существует потребность в новых ингибиторах BTK, которые имеют по меньшей мере одно предпочтительное свойство, выбранное из эффективности, стабильности, селективности, токсичности и фармакодинамических свойств, в качестве альтернативы для лечения гиперпролиферативных заболеваний. В связи с этим в данном документе предусмотрен новый класс ингибиторов BTK.

Раскрытие настоящего изобретения

[9] В настоящем изобретении раскрыты определенные новые соединения, их фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтически приемлемые композиции, и их применение в качестве лекарственных препаратов.

[10] В соответствии с одним аспектом в настоящем изобретении раскрыто соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

кольцо Q выбрано из C_3-10 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

L выбран из связи, -(CR^C0R^D0)_u-, -(CR^C0R^D0)_uO(CR_C0R_D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR_C0R_D0)_uS(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uC(=NR^E0)(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uC(O)NR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0C(O)(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0C(O)NR^B0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(O)r(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(O)_rNR^A0CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0S(O)_r(CR^C0R^D0)_t- и -(CR^C0R^D0)_uNR^A0S(O)_rNR^B0(CR^C0R^D0)_t-;

X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбраны из CR^X' и N;

Y выбран из CR⁴ и N;

R¹ выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -NR^A1R^B1, -OR^A1, -C(O)R^A1, -c(=nr^e1)r^a1, -C(=N-OR^B1)R^A1, -C(O)OR^A1, -OC(O)R^A1, -C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)R^B1, -C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)R^B1, -OC(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)OR^B1, -NR^A1C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(S)NR^A1R^B1, -nr^a1c(=nr^e1)nr^a1r^b1, -S(О)_rR^A1, -S(O)(=NR^E1)R^B1, -N=S(O)R^A1R^B1, -S(O)₂OR^A1, -OS(O)₂R^A1, -NR^A1S(O)_rR^B1, -NR_A1S(O)(=NR^E1)R^B1, -s(o)_rnr^a1r^b1, -S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)₂NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -P(O)R^A1R^B1 и -P(O)(OR^A1)(OR^B1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X1;

R² выбран из водорода, галогена, CN, NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2, C_1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X2;

R³ выбран из водорода, галогена, CN, NO₂, -NR^A3R^B3, -OR^A3, -C(O)NR^A2R^B2, C_1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X3;

R⁴ выбран из водорода, галогена, CN, NO₂, -NR^A4R^B4, -OR^A4, C_1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X4;

R⁵ выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -NR^A5R^B5, -OR^A5, -C(O)R^A5, -C(=NR^E5)R^A5, -C(=N-OR^B5)R^A5, -C(O)OR^A5, -ОС(O)R^A5, -C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)R^B5, -C(=NR^E5)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)R^B5, -OC(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)OR^B5, -NR^A5C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(S)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)NR^A5R^B5, -S(O)_rR^A5, -S(O)(=NR^E5)R^B5, -N=S(O)R^A5R^B5, -S(O)₂OR^A5, -OS(O)₂R^A5, -NR^A5S(O)_rR^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)R^B5, -S(O)_rNR^A5R^B5, -S(O)(=NR^E5)NR^A5R^B5, -NR^A5S(O)₂NR^A5R^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)NR^A5R^B5, -P(O)R^A5R^B5 и -P(O)(OR^A5)(OR^B5), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X5;

каждый R^A0 и R^B0 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X0;

или каждый «R^A0 и R^B0» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X0 группами;

каждый R^A1 и R^B1 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X1;

или каждый «R^A1 и R^B1» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X1 группами;

каждый R^A2 и R^B2 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X2;

или каждый «R^A2 и R^B2» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X2 группами;

каждый R^A3 и R^B3 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X3;

или каждый «R^A3 и R^B3» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X3 группами;

каждый R^A4 и R^B4 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X4;

или каждый «R^A4 и R^B4» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X4 группами;

каждый R^A5 и R^B5 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X5;

или каждый «R^A5 и R^B5» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X5 группами;

каждый R^C0 и R^D0 независимо выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X0;

или R^C0 и R^D0 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X0 группами;

каждый R^E0, R^E1 и R^E5 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, CN, NO₂, -OR^a1, -SR^a1, -S(O)_rR^a1, -C(O)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(O)NR^a1R^b1 и -S(O)_rNR^a1R^b1;

каждый R^X, R^X', R^X0, R^X1, R^X2, R^X3, R^X4 и R^X5 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-4 алкила, галогена, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 и -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y;

каждый R^a1 и каждый R^b1 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y;

или R^a1 и R^b1 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^Y группами;

каждый R^c1 и каждый R^d1 независимо выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y;

или R^c1 и R^d1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^Y группами;

каждый R^e1 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -C(O)R^a2, -C(O)OR^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 и -C(O)NR^a2R^b2;

каждый R^Y независимо выбран из C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, галогена, CN, -NO₂, -NR^a2R^b2, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -S(O)₂OR^a2, -OS(O)₂R^b2, -S(O)_rNR^a2R^b2, -P(O)R^a2R^b2, -P(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tCO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2CO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2SO₂NR^a2R^b2, -NR^a2(CRc2R^d2)_tNR^a2R^b2, -O(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(O)_r(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)R^a2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -CO₂R^b2, -CO₂(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -OC(O)R^a2, -CN, -C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)R^b2, -OC(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)OR^b2, -NR^a2C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2S(O)_rRb², -CR^a2(=N-OR^b2), -C(=NR^e2)R^a2, -C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -NR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из ОН, CN, амино, галогена, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, C_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый R^a2 и каждый R^b2 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, C_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино, ди(С_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, C_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, C_1-10 алкиламино, С_1-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

или R^a2 и R^b2 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, C_1-10 алкоксиа, С_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, C_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый R^c2 и каждый R^d2 независимо выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, C_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино, ди(С_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, C_1-10 алкокси, C_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, C_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

или R^c2 и R^d2 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, C_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, C_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый R^e2 независимо выбран из водорода, CN, NO₂, C_1-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, С циклоалкил-С_1-4 алкила, C_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, -C(O)C_1-4 алкила, -С(O)С_3-10 циклоалкила, -C(O)OC_1-4 алкила, -С(O)ОС_3-10 циклоалкила, -C(O)N(C_1-4 алкил)₂, -С(O)N(С_3-10 циклоалкил)₂, -S(O)₂C_1-4 алкила, -S(O)₂С_3-10 циклоалкила, -S(O)₂N(C_1-4 алкил)₂ и -S(O)₂N(С_3-10 циклоалкил)₂;

каждый R независимо выбран из 0, 1 и 2;

каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

каждый u независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.

[11] В соответствии с одним вариантом осуществления формулы (I) настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой CR⁴, соединение характеризуется формулой (II)

где Q, L, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², X³ и X⁴ определены в формуле (I).

[12] В соответствии с еще одним аспектом настоящее раскрытие относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[13] В соответствии с еще одним аспектом настоящее раскрытие относится к способам модулирования BTK, при этом способы предусматривают введение в систему или субъекту при необходимости этого терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемой композиции, тем самым модулируя указанный BTK.

[14] В соответствии с еще одним аспектом в настоящем описании раскрыт способ лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое отвечает на ингибирование BTK, при этом способ предусматривает введение в систему или субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемой композиции, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством с лечением указанного состояния.

[15] В качестве альтернативы настоящее раскрытие относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении медикамента для лечения состояния, опосредованного BTK. В соответствии с конкретными вариантами осуществления соединения по настоящему раскрытию могут быть использованы отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим средством для лечения состояния, опосредованного BTK.

[16] В качестве альтернативы раскрыто соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения состояния, опосредованного BTK.

[17] В частности, состояние, описанное в данном документе, включает без ограничения аутоиммунное заболевание, гетероиммунное заболевание, аллергическое заболевание, воспалительное заболевание или нарушение пролиферации клеток.

[18] Кроме того, настоящее раскрытие относится к способам лечения состояния, опосредованного ВТК, при этом способ предусматривает введение в систему или субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или их фармацевтически приемлемых композиций, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством, за счет чего происходит лечение указанного состояния.

[19] В качестве альтернативы в настоящем раскрытии предусмотрено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного BTK. В конкретных примерах соединения по настоящему раскрытию могут быть использованы отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим средством для лечения указанного состояния.

[20] В частности, состояние в данном документе включает без ограничения аутоиммунное заболевание, гетероиммунное заболевание, аллергическое заболевание, воспалительное заболевание или нарушение пролиферации клеток.

[21] В соответствии с определенными вариантами осуществления состояние представляет собой нарушение пролиферации клеток. В соответствии с одним вариантом осуществления нарушение пролиферации клеток представляет собой нарушение пролиферации В-клеток, которое включает без ограничения В-клеточные злокачественные новообразования, В-клеточную хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточную пролимфоцитарную лимфому, лимфоплазмоцитарную лимфому, рассеянный склероз, малую лимфоцитарную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, В-клеточную неходжкинскую лимфому, активированную В-клеточную диффузную крупноклеточную лимфому, множественную миелому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, первичную выпотную лимфому, лимфому/лейкоз Беркитта, лимфоматоидный гранулематоз и плазмоцитому.

[22] В соответствии с определенными вариантами осуществления состояние представляет собой аутоиммунное заболевание, которое включает без ограничения ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз, остеоартрит, ювенильный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, миастению, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, острый диссеминированный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, анкилозирующий спондилит, синдром антифосфолипидных антител, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую болезнь, синдром Гудпастура, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, склеродермию, первичный билиарный цирроз печени, синдром Рейтера, псориаз, дизавтономию, нейромиотонию, интерстициальный цистит, волчанку, системную красную волчанку и волчаночный нефрит.

[23] В соответствии с определенными вариантами осуществления состояние представляет собой гетероиммунное заболевание, которое включает без ограничения реакцию «трансплантат против хозяина», трансплантацию, переливание крови, анафилаксию, аллергию, гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и атонический дерматит.

[24] В соответствии с определенными вариантами осуществления состояние представляет собой воспалительное заболевание, которое включает без ограничения астму, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасциит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, эндонит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит и вульвит.

[25] В вышеупомянутых способах применения соединений по настоящему раскрытию соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть введена в систему, содержащую клетки или ткани, или субъекту, включая субъекта-млекопитающего, такого как субъект-человек или субъект-животное.

Определенная терминология

[26] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается в области, к которой принадлежит заявляемый объект изобретения. Все патенты, заявки на выдачу патентов, опубликованные материалы, упомянутые по всему настоящему раскрытию, если не отмечено иное, включены посредством ссылки во всей своей полноте. В случае наличия множества определений терминов в настоящем документе определяющим будет определение из настоящего раздела.

[27] Следует понимать, что предшествующее общее описание и последующее подробное описание являются исключительно иллюстративными и пояснительными и не ограничивают никакой заявляемый объект изобретения. В настоящей заявке применение формы единственного числа включает в себя форму множественного числа, если специально не указано иное. Следует отметить, что используемая в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа включает в себя определяемые объекты во множественном числе, если в контексте четко не указано иное. Также следует отметить, что применение «или» означает «и/или», если не установлено иное. Кроме того, применение термина «включающий в себя», а также других форм, таких как «включать в себя», «включает в себя» и «включенный», не является ограничивающим. Аналогичным образом, применение термина «содержащие», а также других форм, таких как «содержать», «содержит» и «содержащийся», не является ограничивающим.

[28] Если не указано иное, используются традиционные способы масс-спектроскопии, ЯМР, HPLC, IR и спектроскопии ультрафиолетовой и видимой область спектра и фармакологии, используемые специалистами настоящей области техники. Если не представлены конкретные определения, используемые в этой связи номенклатура и лабораторные процедуры и методики аналитической химии, синтетической органической химии, а также медицинской и фармацевтической химии, раскрываемые в настоящем документе, являются признанными в настоящей области. Стандартные методики могут быть использованы для химического синтеза, химического анализа, фармацевтического приготовления, составления и доставки, а также лечения больных. Реакции и методики очистки могут быть выполнены, например, с использованием наборов спецификаций производителя, или как обычно выполняется в уровне техники, или как раскрывается в настоящем документе. Вышеупомянутые методики и процедуры, как правило, могут быть выполнены традиционными способами, хорошо известными из области техники, и как описано в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются по всему настоящему описанию. Во всем описании группы и их заместители могут быть выбраны специалистом настоящей области техники с обеспечением стабильных фрагментов и соединений.

[29] Если группы заместителя характеризуются их традиционными химическими формулами, записанными слева направо, они равным образом охватывают химически идентичные заместители, которые возникают из написания структуры справа налево. В качестве неограничивающего примера CH₂O является эквивалентным ОСН₂.

[30] Термин «замещенный» означает, что атом водорода заменен заместителем. Будет понятно, что замещение при данном атоме ограничено валентностью.

[31] Используемый в настоящем описании термин «C_i-j» или «i-j членный» означает, что фрагмент содержит i-j атомов углерода или i-j атомов. Например, «C_1-6 алкил» означает, что указанный алкил содержит 1-6 атомов углерода. Аналогичным образом, С_3-10 циклоалкил означает, что указанный циклоалкил содержит 3-10 атомов углерода.

[32] Если любая переменная (например, R) встречается в структуре соединения более одного раза, она независимо определена в каждом случае. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 R, группа может быть необязательно замещена не более чем двумя R, а R характеризуется независимым вариантом в каждом случае. Кроме того, комбинация заместителей и/или их вариантов позволена, только если такая комбинация будет приводить к стабильному соединению.

[33] Выражение «один или несколько» или «по меньшей мере один» означает один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или более.

[34] Если не установлено иное, термин «гетеро» означает гетероатом или гетероатомный радикал (т.е., радикал, содержащий гетероатом), т.е., атомы за пределами атомов углерода и водорода или радикал, содержащий такие атомы. Предпочтительно, гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из группы, состоящей из О, N, S, Р и т.п. В соответствии с вариантом осуществления, если включено два или несколько гетероатомов, два или несколько гетероатомов могут быть одинаковыми, или часть или все из двух или нескольких гетероатомов могут отличаться.

[35] Термин «алкил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам как с неразветвленной, так и разветвленной цепью, содержащим конкретное число атомов углерода. Если не отмечено иное, «алкил» относится к C_1-10 алкилу. Например, C_1-6, как в «C_1-6 алкиле» определен как включающий в себя группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в неразветвленном или разветвленном расположении. Например, «C_1-8 алкил» включает в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил и октил.

[36] Термин «циклоалкил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к насыщенной моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) углеводородной кольцевой системе, обычно с от 3 до 16 кольцевых атомов. Кольцевые атомы циклоалкила все представляют собой атомы углерода и циклоалкил содержит ноль гетероатомов и ноль двойных связей. В полициклическом циклоалкиле два или несколько колец могут быть конденсированы или с мостиковыми связями или быть спиро вместе. Примеры моноциклических кольцевых систем включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Циклоалкил с мостиковыми связями представляет собой полициклическую кольцевую систему, содержащую 3-10 атомов углерода, которая содержит один или два алкиленовых мостика, каждый алкиленовый мостик состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывающий два не смежных атома углерода кольцевой системы. Циклоалкил может быть конденсирован с арильной или гетероарильной группой. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления циклоалкил является бензоконденсированным. Иллюстративные примеры таких циклоалкильных кольцевых систем с мостиковыми связями включают в себя без ограничения бицикло[3.1.1]гептан, бицикло [2.2.1] гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.03,7]нонан и трицикло[3.3.1.13,7]декан (адамантан). Моноциклический циклоалкил или циклоалкил с мостиковыми связями может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой заменяемый атом, содержащийся в кольцевой системе.

[37] Термин «алкенил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к не ароматическому углеводородному радикалу, неразветвленному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления присутствует одна двойная связь углерод-углерод, и может присутствовать до четырех не ароматических двойных связей углерод-углерод. Таким образом, «C_2-6 алкенил» означает алкенильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы включают в себя без ограничения этенил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойные связи и может быть замещена, если замещенная алкенильная группа указана.

[38] Термин «алкинил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к углеводородному радикалу, неразветвленному, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления может присутствовать до трех тройных связей углерод-углерод. Таким образом, «С_2-6 алкинил» означает алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы включают в себя без ограничения этинил, пропинил, бутинил и 3-метилбутинил. Неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещена, если замещенная алкинильная группа указана.

[39] Термин «галоген» (или «гало») относится к фтору, хлору, брому или йоду.

[40] Термин «алкокси», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкилу, как определено выше, который связан простоя связью с атомом кислорода. Точка присоединения алкоксирадикала с молекулой проходит через атом кислорода. Алкоксирадикал может быть изображен как -O-алкил. Термин «C_1-10 алкокси» относится к алкоксирадикалу, содержащему 1-10 атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты. Алкоксигруппа включает в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п.

[41] Термин «циклоалкокси», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкилу, как определено выше, который связан простой связью с атомом кислорода. Точка присоединения циклоалкоксирадикала к молекуле проходит через атом кислорода. Циклоалкоксирадикал может быть изображен как -O-циклоалкил. «С_3-10 циклоалкокси» относится к циклоалкоксирадикалу, содержащему 3-10 атомов углерода. Циклоалкокси может быть конденсирован с арильной или гетероарильной группой. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления циклоалкокси является бензоконденсированным. Циклоалкоксигруппа включает в себя без ограничения циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.

[42] Термин «алкилтио», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу, как определено выше, который связан простой связью с атомом серы. Точка присоединения алкилтиорадикала к молекуле проходит через атом серы. Алкилтиорадикал может быть изображен как -S-алкил. Термин «C_1-10 алкилтио» относится к алкилтиорадикалу, содержащему 1-10 атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты. Алкилтиогруппа включает в себя без ограничения метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, гексилтио и т.п.

[43] Термин «циклоалкилтио», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкилу, как определено выше, который связан простой связью с атомом серы. Точка присоединения циклоалкилтиорадикала к молекуле проходит через атом серы. Циклоалкилтиорадикал может быть изображен как -S-циклоалкил. «C_3-10 циклоалкилтио» относится к циклоалкилтиорадикалу, содержащему 3-10 атомов углерода. Циклоалкилтио может быть конденсирован с арильной или гетероар ильной группой. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления циклоалкилтио является бензоконденсированным. Циклоалкилтиогруппа включает в себя без ограничения циклопропилтио, циклобутилтио, циклогексилтио и т.п.

[44] Термин «алкиламино», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкилу, как определено выше, который связан простой связью с атомом азота. Точка присоединения алкиламинорадикала к молекуле проходит через атом азота. Алкиламинорадикал может быть изображен как -NH(алкил). Термин «C_1-10 алкиламино» относится к алкиламинорадикалу, содержащему 1-10 атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты. Алкиламиногруппа включает в себя без ограничения метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, гексиламино и т.п.

[45] Термин «циклоалкиламино», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к циклоалкилу, как определено выше, который связан простой связью с атомом азота. Точка присоединения циклоалкиламинорадикала к молекуле проходит через атом азота. Циклоалкиламинорадикал может быть изображен как -NH(циклоалкил). «С_3-10 циклоалкиламино» относится к циклоалкиламинорадикалу, содержащему 3-10 атомов углерода. Циклоалкиламино может быть конденсирован с арильной или гетероарильной группой. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления циклоалкиламино является бензоконденсированным. Циклоалкиламиногруппа включает в себя без ограничения циклопропиламино, циклобутиламино, циклогексиламино и т.п.

[46] Термин «ди(алкил)амино», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к двум алкилам, как определено выше, которые связаны простой связью с атомом азота. Точка присоединения ди(алкил)аминорадикала к молекуле проходит через атом азота. Ди(алкил)аминорадикал может быть изображен как -N(алкил)₂. Термин «ди(С_1-10 алкил)амино» относится к ди(С_1-10 алкил)аминорадикалу, причем каждый из алкильных радикалов независимо содержит 1-10 атомов углерода, содержащему неразветвленные или разветвленные фрагменты.

[47] Термин «арил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к моновалентной, моноциклической-, бициклической- или трициклической ароматической углеводородной кольцевой системе, содержащей 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода («С_6-14 арильная» группа), в частности к кольцу, содержащему 6 атомов углерода («С₆ арильная» группа), например, фенильная группа; или к кольцу, содержащему 10 атомов углерода («С₁₀ арильная» группа), например, нафтильная группа; или к кольцу, содержащему 14 атомов углерода, («С₁₄ арильная» группа), например, антранильная группа. Арил может быть конденсирован с циклоалкильной или гетероциклической группой.

[48] Бивалентные радикалы, образованные из замещенных бензольных производных и характеризующиеся свободными валентностями при кольцевых атомах, названы как замещенные фениленовые радикалы. Бивалентные радикалы, полученные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, название которых заканчивается на «-ил», путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, названы с удалением «-ил» и добавлением «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя точками присоединения названа нафтилиден.

[49] Термин «гетероарил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к моновалентной, моноциклической-, бициклической- или трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 кольцевых атомов («5-14-членная гетероарильная» группа), в частности, 5 или 6 или 9 или 10 атомов, и которая содержит по меньшей мере один гетероатом, который может быть идентичным или отличным, при этом указанный гетероатом выбран из N, О и S, с оставшимися атомами, которые представляют собой углерод. Гетероарил может быть конденсирован с циклоалкильной или гетероциклильной группой. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления «гетероарил» относится к

5-8-членному моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему один или несколько, например, от 1 до 4, или в соответствии с некоторыми вариантами осуществления от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О и S, с оставшимися атомами, которые представляют собой углерод; или

8-12-членной бициклической ароматической кольцевой системе, содержащей один или несколько, например, от 1 до 6, или в соответствии с некоторыми вариантами осуществления от 1 до 4, или в соответствии с некоторыми вариантами осуществления от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О и S, с оставшимися атомами, которые представляют собой углерод; или

11-14-членной трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей один или несколько, например, от 1 до 8, или в соответствии с некоторыми вариантами осуществления от 1 до 6, или в соответствии с некоторыми вариантами осуществления от 1 до 4, или в соответствии с некоторыми вариантами осуществления от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О и S, с оставшимися атомами, которые представляют собой углерод.

[50] Если общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, ее гетероатомы не являются смежными друг с другом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления общее число атомов S и О в гетероарильной группе не более 2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле не более 1.

[51] Примеры гетероарильных групп включают в себя без ограничения пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиразин-2-ил, пиразин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-6-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, пиридазинил, триазинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил.

[52] Дополнительные гетероарильные группы включают в себя без ограничения индолил, бензотиенил, бензофурил, бензоимидазолил, бензотриазолил, хиноксалинил, хинолинил и изохинолинил. Также является понятным, что «гетероарил» включает в себя N-оксидное производное любого азотсодержащего гетероарила.

[53] Бивалентные радикалы, полученные из одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых заканчиваются на «-ил», удалением одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называются добавлением «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя точками присоединения представляет собой пиридилиден.

[54] Термин «гетероцикл», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами (и его вариации, такие как «гетероциклический» или «гетероциклил»), широко относится к насыщенной или ненасыщенной моно- или полициклической (например, бициклической) алифатической кольцевой системе, обычно с 3 - 12 кольцевыми атомами, где по меньшей мере один (например, 2, 3 или 4) кольцевой атом представляет собой гетероатом, независимо выбранный из О, S, N и Р (предпочтительно О, S, N), с оставшимися кольцевыми атомами, которые представляют собой углерод. В полициклическом гетероцикле два или несколько колец могут быть конденсированы или связаны вместе мостиковыми связями или спиросвязями. Гетероцикл может быть конденсирован с арильной или гетероарильной группой. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гетероцикл является бензоконденсированным. Гетероцикл также включает в себя кольцевые системы, замещенные одной или несколькими оксо или иминофрагментами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления С, N, S и Р атомы в гетероциклическом кольце необязательно замещены оксо. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления С, S и Р атомы в гетероциклическом кольце необязательно замещены имино, и имино может быть незамещенным или замещенным. Точкой присоединения может быть атом углерода или гетероатом в гетероциклическом кольце, при условии, что присоединение приводит к образованию стабильной структуры. Если гетероциклическое кольцо содержит заместители, является понятным, что заместители могут быть присоединены к любому атому в кольце, или гетероатому, или атому углерода, при условии, что это приводит к стабильной химической структуре.

[55] Подходящие гетероциклы включают в себя, например, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-3-ил, имидазолидин-4-ил, имидазолидин-5-ил, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-2-ил, пиразолидин-3-ил, пиразолидин-4-ил, пиразолидин-5-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, гексагидропиридазин-1-ил, гексагидропиридазин-3-ил и гексагидропиридазин-4-ил. Морфолинильные группы также рассматривались, такие как морфолин-1-ил, морфолин-2-ил и морфолин-3-ил. Примеры гетероцикла с одним или несколькими оксофрагментами включают в себя без ограничения пиперидинил N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Бициклические гетероциклы включают в себя, например:

[56] Используемый в настоящем описании «арилалкил» относится к алкильному фрагменту, замещенному арильной группой, как определено выше. Иллюстративные арилалкильные группы включают в себя без ограничения бензильные, фенэтильные и нафтилметильные группы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления арилалкильные группы содержат 7-20 или 7-11 атомов углерода. При использовании выражения «арил-С_1-4 алкил» термин «C_1-4» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в арильной части фрагмента.

[57] Используемый в настоящем описании «гетероциклилалкил» относится к алкилу, замещенному гетероциклилом, как определено выше. При использовании выражения «гетероциклил-С_1-4 алкил» термин «C_1-4» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в гетероциклильной части фрагмента.

[58] Используемый в настоящем описании «циклоалкилалкил» относится к алкилу, замещенному циклоалкилом, как определено выше. При использовании выражения «С_3-10 циклоалкил-C_1-4 алкил» термин «С_3-10» относится к циклоалкильной части фрагмента и не описывает число атомов в алкильной части фрагмента, а термин «C_1-4» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в циклоалкильной части фрагмента.

[59] Используемый в настоящем описании «гетероарилалкил» относится к алкилу, как определено выше, замещенному гетероарилом, как определено выше. При использовании выражения «гетероарил-С_1-4 алкил» термин «C_1-4» относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в гетероарильной части фрагмента.

[60] Во избежание сомнений, ссылка, например, на замещение алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и/или гетероарила относится к замещению каждой из этих групп отдельно, а также к замещениям комбинаций таких групп. Таким образом, если R представляет собой арил-С_1-4 алкил и может быть незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X, следует понимать, что арильная часть может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X, и алкильная часть также может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R^X.

[61] Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых не токсичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны, например, из солей алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Кроме того, например, фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в одной или нескольких кристаллических формах или полиморфах, а также могут быть в форме сольватов, таких как гидраты. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, могут быть выбраны, например, из солей первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая замещенные амины природного происхождения, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин и трипропиламин, трометамин.

[62] Если раскрытое в настоящем изобретении соединение является основным, соли могут быть получены с применением по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой не токсичной кислоты, выбранной из неорганических и органических кислот. Такая кислота может быть выбрана, например, из уксусных, бензолсульфоновых, бензойных, камфорсульфоновых, лимонных, этансульфоновых, фумаровых, глюконовых, глутаминовых, бромистоводородных, хлористоводородных, изэтиновых, молочных, малеиновых, яблочных, миндальных, метансульфоновых, муциновых, азотных, памовых, пантотеновых, фосфорных, янтарных, серных, виннокаменных и пара-толуолсульфоновых кислот. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления такая кислота может быть выбрана, например, из лимонных, бромистоводородных, хлористоводородных, малеиновых, фосфорных, серных, фумаровых и виннокаменных кислот.

[63] Следует понимать, что термины «введение» и/или «осуществление введения» соединения или фармацевтически приемлемой соли означают обеспечение субъекта соединением или его фармацевтически приемлемой солью при признанной необходимости лечения.

[64] Термин «эффективное количество» означает количество соединения или фармацевтически приемлемой соли, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист.

[65] Предусматривается, что используемый в настоящем описании термин «композиция» охватывает продукт, содержащий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который возникает в результате, непосредственно или косвенно, из комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Предусмотрено, что такой термин по отношению к фармацевтической композиции охватывает продукт, содержащий активный(ые) ингредиенты) и инертный(ые) ингредиенты), которые составляют носитель, а также любой продукт, который возникает в результате, непосредственно или косвенно, из комбинации, комплексообразования или агрегации любого из двух или нескольких ингредиентов, или из распада одного или нескольких ингредиентов, или из других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов.

[66] Под термином «фармацевтически приемлемый» подразумеваются совместимые с другими ингредиентами состава и не неприемлемо вредные для реципиента.

[67] Используемый в настоящем описании термин «субъект» по отношению к объектам, страдающих от нарушения, состояния и т.п., охватывает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают в себя без ограничения любого представителя класса млекопитающих: людей, отличных от человека приматов, таких как шимпанзе и других узконосых обезьян, а также остальные виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, в том числе грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки и т.п. Примеры не млекопитающих включают в себя птиц, рыб и т.п. В соответствии с одним вариантом осуществления представленных в настоящем изобретении способов и композиций млекопитающим является человек.

[68] Термины «лечить», «процесс лечения» или «лечение» и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящем документе, включают в себя смягчение, ослабление или облегчение заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, облегчение или предупреждение лежащих в основе метаболических причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, прекращение развития заболевания или состояния, уменьшение заболевания или состояния, обеспечение регрессии заболевания или состояния, уменьшение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или устранение симптомов заболевания или состояния, а также должны включать в себя профилактику. Термины, кроме того, включают в себя достижение терапевтической пользы и/или профилактической пользы. Под терапевтической пользой подразумевают устранение или облегчение лежащего в основе нарушения, подлежащего лечению. Также терапевтическая польза достигается устранением или облегчением одного или нескольких из физиологических симптомов, связанных с лежащим в основе нарушением, так что у больного наблюдают улучшение, несмотря на то, что больной все еще может страдать от лежащего в основе нарушения. Для профилактической пользы композиции можно вводить больному с риском развития конкретного заболевания или больному, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз этого заболевания не был поставлен.

[69] Термин «защитная группа» или «Pg» относится к заместителю, который может обычно использоваться для блокировки или защиты определенных функциональных групп при взаимодействии с другими функциональными группами на соединении. Например, «аминозащитная группа» представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, которая блокирует или защищает аминовую функциональную группу в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают в себя без ограничения ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, «гидроксизащитная группа» относится к заместителю гидроксигруппы, которая блокирует или защищает гидроксидную функциональную группу. Подходящие защитные группы включают в себя без ограничения ацетил и силил. «Карбоксизащитная группа» относится к заместителю карбоксигруппы, которая блокирует или защищает карбоксифункциональную группу. Традиционные карбоксизащитные группы включают в себя -CH₂CH₂SO₂Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(пара-толуолсульфонил)этил, 2-(пара-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и т.п. Для общего описания защитных групп и их применения см. Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

[70] Термин «NH-защитная группа», используемая в настоящем изобретении, включает в себя без ограничения трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-(фенилазо)-бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1 -диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтилметилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксициклогексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.

[71] Термин «С(O)ОН-защитная группа», используемый в настоящем описании, включает в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилеилил.

[72] Термин «ОН- или SH-защитная группа», используемый в настоящем изобретении, включает в себя без ограничения бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфоний)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилеилил.

[73] Геометрические изомеры могут существовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут содержать двойные связи углерод-углерод или двойные связи углерод-азот в Е или Z конфигурации, где термин «Е» представляет собой заместители более высокого порядка на противоположных сторонах двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, а термин «Z» представляет собой заместители более высокого порядка на той же стороне двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, как установлено правилами приоритета Кана-Ингольда-Прелога. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде смеси «Е» и «Z» изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначены в виде цис- или транс-конфигурации. Более того, в настоящем изобретении рассматриваются различные изомеры и их смеси, полученные в результате расположения заместителей вокруг адамантановой кольцевой системы. Два заместителя вокруг простого кольца в пределах адамантановой кольцевой системы обозначены в виде Z или Е относительной конфигурации. Например, см. С.D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.

[74] Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R или S конфигурации, в которых термины «R» и «S» определены рекомендациями IUPAC 1974 для раздела Е, Фундаментальная стереохимия. Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, содержащие асимметрично замещенные атомы углерода с равными количествами R и S конфигураций, являются рацемическими при таких атомах углерода. Атомы с избытком одной конфигурации над другой представляют конфигурацию, присутствующую в более высоком количестве, предпочтительно в избытке приблизительно 85-90%, более предпочтительно в избытке приблизительно 95-99% и еще более предпочтительно в избытке более чем приблизительно 99%. Соответственно, настоящее изобретение включает в себя рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.

Обогащенные изотопом или меченые соединения

[75] Соединения по настоящему изобретению могут существовать в меченой изотопом или обогащенной изотопом форме, содержащей один или несколько атомов с атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, наиболее широко встречающегося в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или не радиоактивными изотопами. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор и йод, включают в себя без ограничения ²H, ³H, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Соединения, которые содержат другие изотопы таких и/или других атомов, находятся в пределах объема настоящего изобретения.

[76] В соответствии с другим вариантом осуществления меченые изотопом соединения содержат дейтерий (²H), тритий (³H) или ¹⁴C изотопы. Меченые изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть получены традиционными способами, хорошо известными специалистам традиционной квалификации настоящей области техники. Такие меченые изотопом соединения могут быть обычно получены проведением процедур, раскрытых в описанных в настоящем изобретении примерах и в схемах путем замещения легко доступного меченого изотопом реагента не меченым изотопом реагентом. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны мечеными изотопом реагентами для обмена нормального атома на его изотоп, например, водород может быть обменян на дейтерий путем действия дейтерированной кислоты, такой как D₂SO₄/D₂O.

[77] Меченые изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов BTK при анализах связывания. Содержащие изотоп соединения использовали при фармацевтическом исследовании для установки in vivo метаболического пути соединений оценкой механизма действия и метаболического пути не меченого изотопом исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические изучения являются важными в целях безопасности, эффективности терапевтических лекарственных средств, или из-за in vivo активного соединения, вводимого пациенту, или из-за метаболитов, полученных от исходного соединения, которые оказались токсичными или канцерогенами (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Compounds. Radiopharmaceuticals, 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacology, 77, 79-88 (1999).

[78] Кроме того, содержащие не радиоактивный изотоп лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые «тяжелые лекарственные средства», могут быть использованы для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью BTK. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, больше его природной встречаемости называется обогащение. Примеры количества обогащения включают в себя значения от приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100 мол.%.

[79] Стабильная изотопная метка лекарственного средства может изменять его физико-химические свойства, такие как pKa и жирорастворимость. Такие эффекты и изменения могут воздействовать на фармакодинамически и ответ молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение воздействует на участок, вовлеченный во взаимодействие лиганда и рецептора. Хотя некоторые из физических свойств стабильной меченой изотопом молекулы отличаются от не меченой, химические и биологические свойства являются такими же с одним важным исключением: из-за увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь, включающая в себя тяжелый изотоп и другой атом, будет сильнее той же связи между более легким изотопом и таким атомом. Соответственно, включение изотопа в участок метаболизма или ферментное превращение будет замедлять указанные реакции с возможностью изменения фармакокинетического профиля или эффективности относительно не изотопного соединения.

[80] В соответствии с вариантом осуществления (1) настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

кольцо Q выбрано из С_3-10 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

L выбран из связи, -(CR^C0R^D0)_u-, -(CR^C0R^D0)_uO(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uC(=NR^E0)(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uC(O)NR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0C(O)(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0C(O)NR^B0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(O)_r(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(O)NR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR_A0S(O)_r(CR^C0R^D0)_t- и -(CR^C0R^D0)_uNR^A0S(O)_rNR^B0(CR^C0R^D0)_t-;

X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбраны из CR^X' и N;

Y выбран из CR⁴ и N;

R¹ выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -NR^A1R^B1, -OR^A1, -С(O)R^A1, -c(=nr^e1)r^a1, -c(=n-or^b1)r^a1, -C(O)OR^A1, -OC(O)R^A1, -С(O)NR^A1R^B1, -nr^a1(o)r^b1, -C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)R^B1, -OC(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)OR^B1, -NR^A1(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(S)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -S(O)_rR^A1, -s(o)(=nr^e1)r^b1, -n=s(o)r^a1r^b1, -S(O)₂OR^A1, -OS(O)₂R^A1, -NR^A1S(O)_rR^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)R^B1, -S(O)_rNR^A1R^B1, -S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)₂NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -P(O)R^A1R^B1 и -P(O)(OR^A1)(OR^B1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X1;

R² выбран из водорода, галогена, CN, NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2, C_1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X2;

R³ выбран из водорода, галогена, CN, NO₂, -NR^A3R^B3, -OR^A3, -C(O)NR^A2R^B2, C_1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X3;

R⁴ выбран из водорода, галогена, CN, NO₂, -NR^A4R^B4, -OR^A4, C_1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X4;

R⁵ выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -NR^A5RB5, -OR^A5, -C(O)R^A5, -C(=NR^E5)R^A5, -c(=n-or^b5)r^a5, -C(O)OR^A5, -OC(O)R^A5, -C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)R^B5, -C(=NR^E5)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)R^B5, -OC(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)OR^B5, -NR^A5C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(S)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)NR^A5R^B5, -S(O)_rR^A5, -S(O)(=NR^E5)R^B5, -N=S(O)R^A5R^B5, -S(O)₂OR^A5, -OS(O)₂R^A5, -NR^A5S(O)_rR^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)R^B5, -S(O)_rNR^A5R^B5, -S(O)(=NR^E5)NR^A5R^B5, -NR^A5S(O)₂NR^A5R^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)NR^A5R^B5, -P(O)R^A5R^B5 и -P(O)(OR^A5)(OR^B5), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X5;

каждый R^A0 и R^B0 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X0;

или каждый «R^A0 и R^B0» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X0 группами;

каждый R^A1 и R^B1 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X1;

или каждый «R^A1 и R^B1» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X1 группами;

каждый R^A2 и R^B2 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_1-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 лкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X2;

или каждый «R^A2 и R^B2» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X2 группами;

каждый R^A3 и R^B3 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X3;

или каждый «R^A3 и R^B3» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X3 группами;

каждый R^A4 и R^B4 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X4;

или каждый «R^A4 и R^B4» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X4 группами;

каждый R^A5 и R^B5 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X5;

или каждый «R^A5 и R^B5» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X5 группами;

каждый R^C0 и R^D0 независимо выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X0;

или R^C0 и R^D0 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X0 группами;

каждый R^E0, R^E1 и R^E5 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, CN, NO₂, -OR^a1, -SR^a1, -S(O)_rR^a1, -c(o)r^a1, -C(O)OR^a1, -C(O)NR^a1R^b1 и -S(O)_rNR^a1R^b1;

каждый R^X, R^X', R^X0, R^X1, R^X2, R^X3, R^X4 и R^X5 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-4 алкила, галогена, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1,-(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^el)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 и -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y;

каждый R^a1 и каждый R^b1 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y;

или R^a1 и R^b1 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^Y группами;

каждый R^c1 и каждый R^d1 независимо выбран из водорода, галогена, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y;

или R^c1 и R^d1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^Y группами;

каждый R^e1 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -c(o)r^a2, -C(O)OR^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 и -C(O)NR^a2R^b2;

каждый r^y независимо выбран из C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, галогена, CN, -NO₂, -NR^a2R^b2, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -S(O)₂OR^a2, -OS(O)₂R^b2, -S(O)_rNR^a2R^b2, -P(O)R^a2R^b2, -P(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tCO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2CO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2SO₂NR^a2R^b2, -NR^a2(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -O(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(O)_r(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)R^a2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -CO₂R^b2, -CO₂(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -OC(O)R^a2, -CN, -C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)R^b2, -ОС(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)OR^b2, -NR^a2C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2S(O)_rR^b2, -CR^a2(=N-OR^b2), -C(=NR^e2)R^a2, -C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -NR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из ОН, CN, амино, галогена, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, C_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый R^a2 и каждый R^b2 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, C_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, C_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино, ди(С_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, C_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, C_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

или R^a2 и R^b2 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, C_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, C_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый R^c2 и каждый R^d2 независимо выбран из водорода, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино, ди(С_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

или R^c2 и R^d2 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый R^e2 независимо выбран из водорода, CN, NO₂, С_1-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, -С(O)C_1-4 алкила, -С(O)С_3-10 циклоалкила, -C(O)OC_1-4 алкила, -С(O)ОС_3-10 циклоалкила, -C(O)N(C_1-4 алкил)₂, -С(O)N(С_3-10 циклоалкил)₂, -S(O)₂C_1-4 алкила, -S(O)₂C_3-10 циклоалкила, -S(O)₂N(C_1-4 алкил)₂ и -S(O)₂N(C_3-10 циклоалкил)₂;

каждый R независимо выбран из 0, 1 и 2;

каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

каждый u независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.

[81] В соответствии с другим вариантом осуществления (2) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой CR⁴, соединение характеризуется структурой формулы (II)

где Q, L, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², X³ и X⁴ определены в формуле (I).

[82] В соответствии с другим вариантом осуществления (3) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой N.

[83] В соответствии с другим вариантом осуществления (4) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(3) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо Q выбрано из С_3-10 циклоалкила и гетероциклила, где циклоалкил и гетероциклил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[84] В соответствии с другим вариантом осуществления (5) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (4) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо Q выбрано из при этом каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[85] В соответствии с другим вариантом осуществления (6) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (5) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо Q выбрано из которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[86] В соответствии с другим вариантом осуществления (7) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(6) или его фармацевтически приемлемой соли, где заместитель R^X кольца Q выбран из водорода, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила и С_3-10 циклоалкила, где алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y.

[87] В соответствии с другим вариантом осуществления (8) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (7) или его фармацевтически приемлемой соли, где заместитель R^X кольца Q выбран из водорода, С_1-10 алкила, С_2-10 алкинила, где алкил и алкинил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y.

[88] В соответствии с другим вариантом осуществления (9) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (8) или его фармацевтически приемлемой соли, где заместитель R^X кольца Q выбран из метила и этинила, где заместитель R^Y метила представляет собой F или ОН.

[89] В соответствии с другим вариантом осуществления (10) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(9) или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ выбран из С_1-10 алкила и С_3-10 циклоалкила, где алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX¹.

[90] В соответствии с другим вариантом осуществления (11) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (10) или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой С_1-10 алкил, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX¹.

[91] В соответствии с другим вариантом осуществления (12) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (11) или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой метил, где заместитель RX¹ метила выбран из ОН, CN, NH₂,

[92] В соответствии с другим вариантом осуществления (13) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент в формуле (I) или формуле (II) выбран из

[93] В соответствии с другим вариантом осуществления (14) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (13) или его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент в формуле (I) или формуле (II) выбран из

[94] В соответствии с другим вариантом осуществления (15) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (14) или его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент в формуле (I) или формуле (II) выбран из

[95] В соответствии с другим вариантом осуществления (16) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(15) или его фармацевтически приемлемой соли, где X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбраны из CR^X' и N, где R^X' независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, CN, С_1-10 алкила, С_3-10 циклоалкила и -(CR^c1R^d1)_tOR^b1.

[96] В соответствии с другим вариантом осуществления (17) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(16) или его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент в формуле (I) или формуле (II) выбран из

[97] В соответствии с другим вариантом осуществления (18) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (17) или его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент в формуле (I) или формуле (II) выбран из

[98] В соответствии с другим вариантом осуществления (19) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (18) или его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент в формуле (I) или формуле (II) выбран из и

[99] В соответствии с другим вариантом осуществления (20) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (16)-(19) или его фармацевтически приемлемой соли, где R^X' выбран из водорода, F, Cl, Br, CN, метила, метокси и циклопропила.

[100] В соответствии с другим вариантом осуществления (21) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (20) или его фармацевтически приемлемой соли, где R^X' выбран из водорода, F, Cl и метила.

[101] В соответствии с другим вариантом осуществления (22) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (21) или его фармацевтически приемлемой соли, где R^X' выбран из водорода, F, Cl и метила, предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F.

[102] В соответствии с другим вариантом осуществления (23) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (18) или его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент в формуле (I) выбран из предпочтительно фрагмент выбран из более предпочтительно фрагмент выбран из наиболее предпочтительно фрагмент выбран из

[103] В соответствии с другим вариантом осуществления (24) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(23) или его фармацевтически приемлемой соли, где L выбран из связи, -(CR^C0R^D0)_uO(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(CR^C0R^D0)_t- и -(CR^C0R^D0)_uC(O)NR^A0(CR^C0R^D0)_t-.

[104] В соответствии с другим вариантом осуществления (25) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (24) или его фармацевтически приемлемой соли, где L выбран из связи, -О-, -S- и -C(O)N(R^A0)-.

[105] В соответствии с другим вариантом осуществления (26) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (25) или его фармацевтически приемлемой соли, где L выбран из связи и -О-.

[106] В соответствии с другим вариантом осуществления (27) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (26) или его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой -О-.

[107] В соответствии с другим вариантом осуществления (28) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(27) или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ выбран из галогена, С_1-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, арила и гетероарила, где алкил, циклоалкил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X5.

[108] В соответствии с другим вариантом осуществления (29) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (28) или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ выбран из F, фенила и пиридинила, где фенил и пиридинил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X5.

[109] В соответствии с другим вариантом осуществления (30) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (29) или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ представляет собой фенил, где фенил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X5.

[110] В соответствии с другим вариантом осуществления (31) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (28)-(30) или его фармацевтически приемлемой соли, где заместитель R^X5 выбран из водорода, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, галогена, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1 и -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y.

[111] В соответствии с другим вариантом осуществления (32) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (31) или его фармацевтически приемлемой соли, где заместитель R^X5 выбран из галогена и метокси.

[112] В соответствии с другим вариантом осуществления (33) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (32) или его фармацевтически приемлемой соли, где заместитель R^X5 выбран из галогена, предпочтительно R^X5 представляет собой F.

[113] В соответствии с другим вариантом осуществления (34) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (32) или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ представляет собой фенил, где фенил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из F и метокси, предпочтительно фенил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из F; или R⁵ представляет собой пиридинил, где пиридинил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из F.

[114] В соответствии с другим вариантом осуществления (35) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (29) или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ представляет собой пиридинил, и пиридинил является незамещенным.

[115] В соответствии с другим вариантом осуществления (36) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(35) или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ выбран из F, фенила,

[116] В соответствии с другим вариантом осуществления (37) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (36) или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ выбран из фенила,

[117] В соответствии с другим вариантом осуществления (38) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (37) или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ выбран из

[118] В соответствии с другим вариантом осуществления (39) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (23) или его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент в формуле (I) выбран из и более предпочтительно фрагмент выбран из наиболее предпочтительно фрагмент выбран из

[119] В соответствии с другим вариантом осуществления (40) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(39) или его фармацевтически приемлемой соли, где R² выбран из водорода, галогена, С_1-10 алкила, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2 и CN.

[120] В соответствии с другим вариантом осуществления (41) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (40) или его фармацевтически приемлемой соли, где R^A2 -OR^A2 независимо выбран из водорода, С_1-10алкила, С_2-10 алкенила и С_3-10 циклоалкила, где алкил, алкенил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX².

[121] В соответствии с другим вариантом осуществления (42) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (40)-(41) или его фармацевтически приемлемой соли, где RX² выбран из дейтерия и галогена.

[122] В соответствии с другим вариантом осуществления (43) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(42) или его фармацевтически приемлемой соли, где R² выбран из водорода, F, Cl, метила, этила, метокси, этокси, -C(O)NH₂, CN, ОН,

[123] В соответствии с другим вариантом осуществления (44) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (43) или его фармацевтически приемлемой соли, где R² выбран из водорода, F, Cl, CN, метокси и этокси.

[124] В соответствии с другим вариантом осуществления (45) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (44) или его фармацевтически приемлемой соли, где R² выбран из водорода, CN, метокси и этокси.

[125] В соответствии с другим вариантом осуществления (46) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (45) или его фармацевтически приемлемой соли, где R² выбран из водорода, метокси и этокси.

[126] В соответствии с другим вариантом осуществления (47) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (46) или его фармацевтически приемлемой соли, где R² выбран из метокси и этокси.

[127] В соответствии с другим вариантом осуществления (48) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (1)-(47) или его фармацевтически приемлемой соли, где R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, С_1-10 алкила и галогена.

[128] В соответствии с другим вариантом осуществления (49) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (48) или его фармацевтически приемлемой соли, где R³ представляет собой водород.

[129] В соответствии с другим вариантом осуществления (50) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (48) или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁴ представляет собой водород.

[130] В соответствии с другим вариантом осуществления (51) настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из

и его фармацевтически приемлемым солям.

[131] В соответствии с другим вариантом осуществления (52) настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из вариантов осуществления (1)-(51) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

[132] В соответствии с другим вариантом осуществления (53) настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое отвечает на ингибирование ВТК, при этом способ предусматривает введение субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления (1)-(51) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством.

[133] В соответствии с другим вариантом осуществления (54) настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из вариантов осуществления (1)-(51) или его фармацевтически приемлемой соли при получении медикамента для лечения нарушения пролиферации клеток.

[134] Некоторые варианты осуществления также могут быть описаны следующим образом:

[135] В соответствии с другим вариантом осуществления <1> настоящее изобретение относится к соединению формулы <I'>

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

кольцо Q выбрано из С_3-10 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

L выбран из связи, -(CR^C0R^D0)_u-, -(CR^C0R^D0)_uO(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uC(=NR^E0)(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uC(O)NR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0C(O)(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0C(O)NR^B0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(O)_r(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(O)_rNR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0S(O)_r(CR^C0R^D0)_t- и -(CR^C0R^D0)_uNR^A0S(O)_rNR^B0(CR^C0R^D0)_t-;

X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбраны из CR^X и N;

R¹ выбран из водорода, дейтерия, галогена, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -NR^A1R^B1, -OR^A1, -C(O)R^A1, -C(=NR^E1)R^A1, -C(=N-OR^B1)R^A1, -C(O)OR^A1, -OC(O)R^A1, -C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)R^B1, -C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)R^B1, -OC(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)OR^B1, -NR^A1C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(S)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -S(O)_rR^A1, -S(O)(=NR^E1)R^B1, -N=S(O)R^A1R^B1, -S(O)₂OR^A1, -OS(O)₂R^A1, -NR^A1S(O)_rR^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)R^B1, -S(O)_rNR^A1R^B1, -S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)₂NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -P(O)R^A1R^B1 и -P(O)(OR^A1)(OR^B1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

R² выбран из водорода, дейтерия, галогена, CN, NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, С_1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

R³ выбран из водорода, дейтерия, галогена, CN, NO₂, -NR^A3R^B3, -OR^A3, С_1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

R⁴ выбран из водорода, дейтерия, галогена, CN, NO₂, -NR^A4R^B4, -OR^A4, С_1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

R⁵ выбран из водорода, дейтерия, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -NR^A5R^B5, -OR^A5, -C(O)R^A5, -C(=NR^E5)R^A5, -C(=N-OR^B5)R^A5, -C(O)OR^A5, -OC(O)R^A5, -C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)R^B5, -C(=NR^E5)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)R^B5, -OC(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)OR^B5, -NR^A5C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(S)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)NR^A5R^B5, -S(O)_rR^A5, -S(O)(=NR^E5)R^B5, -N=S(O)R^A5R^B5, -S(O)₂OR^A5, -OS(O)₂R^A5, -NR^A5S(O)_rR^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)R^B5, -S(O)_rNR^A5R^B5, -S(O)(=NR^E5)NR^A5R^B5, -NR^A5S(O)₂NR^A5R^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)NR^A5R^B5, -P(O)R^A5R^B5 и -P(O)(OR^A5)(OR^B5), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

каждый R^A0, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^B0, R^B1, R^B2, R^B3, R^B4 и R^B5 независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

или каждый «R^A0 и R^B0», «R^A1 и R^B1», «R^A2 и R^B2», «R^A3 и R^B3», «R^A4 и R^B4» или «R^A5 и R^B5» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X группами;

каждый R^C0 и R^D0 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

или R^C0 и R^D0 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X группами;

каждый R^E0, R^E1 и R^E5 независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-10 алкила, CN, NO₂, -OR^a1, -SR^a1, -S(O)_rR^a1, -C(O)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(O)NR^a1R^b1 и -S(O)_rNR^a1R^b1;

каждый R^X независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, галогена, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1,-(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 и -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y;

каждый R^a1 и каждый R^b1 независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y;

или R^a1 и R^b1 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^Y группами;

каждый R^c1 и каждый R^d1 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y;

или R^c1 и R^d1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^Y группами;

каждый R^e1 независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -C(O)R^a2, -C(O)OR^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 и -C(O)NR^a2R^b2;

каждый R^Y независимо выбран из С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, галогена, CN, -NO₂, -NR^a2R^b2, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -S(O)₂OR^a2, -OS(O)₂R^b2, -S(O)_rNR^a2R^b2, -P(O)R^a2R^b2, -P(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tCO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2,-(CR^c2R^d2)_tNR^a2CO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2SO₂NR^a2R^b2, -NR^a2(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -O(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(O)_r(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)R^a2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -CO₂R^b2, -CO₂(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -OC(O)R^a2, -CN, -C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)R^b2, -OC(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)OR^b2, -NR^a2C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2S(O)_rR^b2, -CR^a2(=N-OR^b2), -C(=NR^e2)R^a2, -С(=NR^e2)NR^a2R^b2, -NR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из ОН, CN, амино, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый R^a2 и каждый R^b2 независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино, ди(С_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

или R^a2 и R^b2 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый R^c2 и каждый R^d2 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино, ди(С_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С_1-4 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

или R^c2 и R^d2 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый R^e2 независимо выбран из водорода, дейтерия, CN, NO₂, С_1-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, -C(O)C_1-4 алкила, -С(O)С_3-10 циклоалкила, -C(O)OC_1-4 алкила, -С(O)ОС_3-10 циклоалкила, -C(O)N(C_1-4 алкил)₂, -С(O)N(С_3-10 циклоалкил)₂, -S(O)₂C_1-4 алкила, -S(O)₂C_3-10 циклоалкила, -S(O)₂N(C_1-4 алкил)₂ и -S(O)₂N(C_3-10 циклоалкил)₂;

каждый R независимо выбран из 0, 1 и 2;

каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

каждый u независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.

[136] В соответствии с другим вариантом осуществления <2> настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления <1> или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо Q выбрано из С_3-10 циклоалкила и гетероциклила, где циклоалкил и гетероциклил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[137] В соответствии с другим вариантом осуществления <3> настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления <2> или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо Q выбрано из циклогексила и тетрагидропирана, где циклогексил и тетрагидропиран являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[138] В соответствии с другим вариантом осуществления <4> настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления <1>-<3> или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ выбран из С_1-10 алкила и С_3-10 циклоалкила, где алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[139] В соответствии с другим вариантом осуществления <5> настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления <4> или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой С_1-10 алкил, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[140] В соответствии с другим вариантом осуществления <6> настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления <5> или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой метил, где метил замещен R^X.

[141] В соответствии с другим вариантом осуществления <7> настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления <6> или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой метил, где метил замещен ОН.

[142] В соответствии с другим вариантом осуществления <8> настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления <1>-<7> или его фармацевтически приемлемой соли, где X¹, X², X³ и X⁴ представляют собой CR^X, где R^X независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, CN и С_1-10 алкила.

[143] В соответствии с другим вариантом осуществления <9> настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления <8> или его фармацевтически приемлемой соли, где подструктура формулы <II'> в формуле <I'> представляет собой

[144] В соответствии с другим вариантом осуществления <10> настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления <9> или его фармацевтически приемлемой соли, где R^X выбран из водорода, F, Cl, CN и метила.

[145] В соответствии с другим вариантом осуществления <11> настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления <1>-<10> или его фармацевтически приемлемой соли, где L выбран из -(CR^C1R^D1)_uO(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uS(CR^C1R^D1)_t- и -(CR^C1R^D1)_uC(O)NR^A1(CR^C1R^D1)_t-.

[146] В соответствии с другим вариантом осуществления <12> настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления <11> или его фармацевтически приемлемой соли, где L выбран из -О-, -S- и -C(O)N(R^A1)-.

[147] В соответствии с другим вариантом осуществления <13> настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления <12> или его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой -О-.

[148] В соответствии с другим вариантом осуществления <14> настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления <1>-<13> или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ выбран из арила и гетероарила, где арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[149] В соответствии с другим вариантом осуществления <15> настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления <14> или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ представляет собой арил, где арил является незамещенным или замещен R^X.

[150] В соответствии с другим вариантом осуществления <16> настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления <15> или его фармацевтически приемлемой соли, где фенил является незамещенным или замещен галогеном.

[151] В соответствии с другим вариантом осуществления <17> настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления <1>-<16> или его фармацевтически приемлемой соли, где R² выбран из водорода, дейтерия, галогена, С_1-10 алкила и CN.

[152] В соответствии с другим вариантом осуществления <18> настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления <17> или его фармацевтически приемлемой соли, где R² выбран из водорода, F и CN.

[153] В соответствии с другим вариантом осуществления <19> настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления <1>-<18> или его фармацевтически приемлемой соли, где R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, дейтерия, С_1-10 алкила и галогена.

[154] В соответствии с другим вариантом осуществления <20> настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления <19> или его фармацевтически приемлемой соли, где R³ представляет собой водород.

[155] В соответствии с другим вариантом осуществления <21> настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления <19> или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁴ представляет собой водород.

[156] В соответствии с другим вариантом осуществления <22> настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из вариантов осуществления <1>-<21> или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

[157] В соответствии с другим вариантом осуществления <23> настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое отвечает на ингибирование ВТК, при этом способ предусматривает введение субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления <1>-<21> или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством.

[158] В соответствии с другим вариантом осуществления <24> настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из вариантов осуществления <1>-<21> или его фармацевтически приемлемой соли при получении медикамента для лечения нарушения пролиферации клеток.

[159] Некоторые варианты осуществления также могут быть описаны следующим образом:

[160] В соответствии с другим вариантом осуществления [1] настоящее изобретение относится к соединению формулы [I'']

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

кольцо Q выбрано из С_3-10 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

L выбран из связи, -(CR^C0R^D0)_u-, -(CR^C0R^D0)_uO(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uC(=NR^E0)(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uC(O)NR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0C(O)(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0C(O)NR^B0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(O)_r(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(O)_rNR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0S(O)_r(CR^C0R^D0)_t- и -(CR^C0R^D0)_uNR^A0S(O)_rNR^B0(CR^C0R^D0)_t-;

X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбраны из CR^X и N;

Y выбран из CR⁴ и N;

R¹ выбран из водорода, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -NR^A1R^B1, -OR^A1, -C(O)R^A1, -C(=NR^E1)R^A1, -C(=N-OR^B1)R^A1, -C(O)OR^A1, -OC(O)R^A1, -C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)R^B1, -C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)R^B1, -OC(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)OR^B1, -NR^A1C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(S)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -S(O)_rR^A1, -S(O)(=NR^E1)R^B1, -N=S(O)R^A1R^B1, -S(O)₂OR^A1, -OS(O)₂R^A1, -NR^A1S(O)_rR^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)R^B1, -S(O)_rNR^A1R^B1, -S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)₂NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -P(O)R^A1R^B1 и -P(O)(OR^A1)(OR^B1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

R² выбран из водорода, галогена, CN, NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2, C_1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

R³ выбран из водорода, галогена, CN, NO₂, -NR^A3R^B3, -OR^A3, -C(O)NR^A2R^B2, С_1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

R⁴ выбран из водорода, галогена, CN, NO₂, -NR^A4R^B4, -OR^A4, С_1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

R⁵ выбран из водорода, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -NR^A5R^B5, -OR^A5, -C(O)R^A5, -C(=NR^E5)R^A5, -C(=N-OR^B5)R^A5, -C(O)OR^A5, -OC(O)R^A5, -C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)R^B5, -C(=NR^E5)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)R^B5, -OC(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)OR^B5, -NR^A5C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(S)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)NR^A5R^B5, -S(O)_rR^A5, -S(O)(=NR^E5)R^B5, -N=S(O)R^A5R^B5, -S(O)₂OR^A5, -OS(O)₂R^A5, -NR^A5S(O)_rR^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)R^B5, -S(O)_rNR^A5R^B5, -S(O)(=NR^E5)NR^A5R^B5, -NR^A5S(O)₂NR^A5R^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)NR^A5R^B5, -P(O)R^A5R^B5 и -P(O)(OR^A5)(OR^B5), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

каждый R^A0, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^B0, R^B1, R^B2, R^B3, R^B4 и R^B5 независимо выбран из водорода, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

или каждый «R^A0 и R^B0», «R^A1 и R^B1», «R^A2 и R^B2», «R^A3 и R^B3», «R^A4 и R^B4» или «R^A5 и R^B5» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X группами;

каждый R^C0 и R^D0 независимо выбран из водорода, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-C_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

или R^C0 и R^D0 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X группами;

каждый R^E0, R^E1 и R^E5 независимо выбран из водорода, С_1-10 алкила, CN, NO₂, -OR^a1, -SR^a1, -S(O)_rR^a1, -C(O)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(O)NR^a1R^b1 и -S(O)_rNR^a1R^b1;

каждый R^X независимо выбран из водорода, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, галогена, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1,-(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)P(O)R^a1R^b1 и -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из каждый R^a1 и каждый R^b1 независимо выбран из водорода, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y;

или R^a1 и R^b1 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^Y группами;

каждый R^c1 и каждый R^d1 независимо выбран из водорода, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y;

или R^c1 и R^d1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^Y группами;

каждый R^e1 независимо выбран из водорода, С_1-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -C(O)R^a2, -C(O)OR^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 и -C(O)NR^a2R^b2;

каждый R^Y независимо выбран из С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, галогена, CN, -NO₂, -NR^a2R^b2, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -S(O)₂OR^a2, -OS(O)₂R^b2, -S(O)_rNR^a2R^b2, -P(O)R^a2R^b2, -P(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tCO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2CO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2SO₂NR^a2R^b2, -NR^a2(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -O(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(O)_r(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)R^a2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -CO₂R^b2, -CO₂(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -OC(O)R^a2, -CN, -C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)R^b2, -OC(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)OR^b2, -NR^a2C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2S(O)_rR^b2, -CR^a2(=N-OR^b2), -C(=NR^e2)R^a2, -С(=NR^e2)NR^a2R^b2, -NR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из ОН, CN, амино, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый R^a2 и каждый R^b2 независимо выбран из водорода, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино, ди(С_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

или R^a2 и R^b2 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый R^c2 и каждый R^d2 независимо выбран из водорода, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, C_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино, ди(С_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

или R^c2 и R^d2 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый R^e2 независимо выбран из водорода, CN, NO₂, С_1-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, -С(O)C_1-4 алкила, -С(O)С_3-10 циклоалкила, -C(O)OC_1-4 алкила, -С(O)ОС_3-10 циклоалкила, -C(O)N(C_1-4 алкил)₂, -С(O)N(С_3-10 циклоалкил)₂, -S(O)₂C_1-4 алкила, -S(O)₂C_3-10 циклоалкила, -S(O)₂N(C_1-4 алкил)₂ и -S(O)₂N(C_3-10 циклоалкил)₂;

каждый R независимо выбран из 0, 1 и 2;

каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

каждый u независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.

[161] В соответствии с другим вариантом осуществления [2] настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой CR⁴, соединение характеризуется формулой [II'']

где Q, L, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², X³ и X⁴ определены в формуле [I''].

[162] В соответствии с другим вариантом осуществления [3] настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления [1]-[2] или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо Q выбрано из С_3-10 циклоалкила и гетероциклила, где циклоалкил и гетероциклил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[163] В соответствии с другим вариантом осуществления [4] настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления [3] или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо Q выбрано из который каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[164] В соответствии с другим вариантом осуществления [5] настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления [1]-[4] или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ выбран из С_1-10 алкила и С_3-10 циклоалкила, где алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[165] В соответствии с другим вариантом осуществления [6] настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления [5] или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой С_1-10 алкил, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[166] В соответствии с другим вариантом осуществления [7] настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления [6] или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой метил, где метил замещен ОН, CN и

[167] В соответствии с другим вариантом осуществления [8] настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления [1]-[7] или его фармацевтически приемлемой соли, где X¹, X², X³ и X⁴ представляют собой CR^X, и X³ выбран из CR^X и N, где R^X независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, CN и С_1-10 алкила.

[168] В соответствии с другим вариантом осуществления [9] настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления [1]-[8] или его фармацевтически приемлемой соли, где подструктура формулы [III''] в формуле [I''] или формуле [II''] выбрана из

[169] В соответствии с другим вариантом осуществления [10] настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления [9] или его фармацевтически приемлемой соли, где R^X выбран из водорода, F, Cl, CN и метила.

[170] В соответствии с другим вариантом осуществления [11] настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления [1]-[10] или его фармацевтически приемлемой соли, где L выбран из -(CR^C1R^D1)_uO(CR^C1R^D1)_t-, -(CR^C1R^D1)_uS(CR^C1R^D1)_t- и -(CR^C1R^D1)_uC(O)NR^A1(CR^C1R^D1)_t-.

[171] В соответствии с другим вариантом осуществления [12] настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления [11] или его фармацевтически приемлемой соли, где L выбран из -О-, -S- и -C(O)N(R^A1)-.

[172] В соответствии с другим вариантом осуществления [13] настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления [12] или его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой -О-.

[173] В соответствии с другим вариантом осуществления [14] настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления [1]-[13] или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ выбран из арила и гетероарила, где арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[174] В соответствии с другим вариантом осуществления [15] настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления [14] или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ выбран из фенила и пиридинила, где фенил и пиридинил каждый является незамещенным или замещен R^X.

[175] В соответствии с другим вариантом осуществления [16] настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления [15] или его фармацевтически приемлемой соли, где R^X представляет собой галоген.

[176] В соответствии с другим вариантом осуществления [17] настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления [1]-[16] или его фармацевтически приемлемой соли, где R² выбран из водорода, галогена, С_1-10 алкила, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2 и CN.

[177] В соответствии с другим вариантом осуществления [18] настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления [17] или его фармацевтически приемлемой соли, где R² выбран из водорода, F, Cl, метила, метокси, -C(O)NH₂ и CN.

[178] В соответствии с другим вариантом осуществления [19] настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления [1]-[18] или его фармацевтически приемлемой соли, где R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, С_1-10 алкила и галогена.

[179] В соответствии с другим вариантом осуществления [20] настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления [19] или его фармацевтически приемлемой соли, где R³ представляет собой водород.

[180] В соответствии с другим вариантом осуществления [21] настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления [19] или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁴ представляет собой водород.

[181] В соответствии с другим вариантом осуществления [22] настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из вариантов осуществления [1]-[21] или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

[182] В соответствии с другим вариантом осуществления [23] настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое отвечает на ингибирование ВТК, при этом способ предусматривает введение субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления [1]-[21] или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством.

[183] В соответствии с другим вариантом осуществления [24] настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из вариантов осуществления [1] [21] или его фармацевтически приемлемой соли при получении медикамента для лечения нарушения пролиферации клеток.

[184] Некоторые варианты осуществления также могут быть описаны следующим образом:

[185] В соответствии с другим вариантом осуществления (i) настоящее изобретение относится к соединению формулы (I''')

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

кольцо Q выбрано из С_3-10 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

L выбран из связи, -(CR^C0R^D0)_u-, -(CR^C0R^D0)_uO(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uC(=NR^E0)(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uC(O)NR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0C(O)(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0C(O)NR^B0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(O)_r(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uS(O)_rNR^A0(CR^C0R^D0)_t-, -(CR^C0R^D0)_uNR^A0S(O)_r(CR^C0R^D0)_t- и -(CR^C0R^D0)_uNR^A0S(O)_rNR^B0(CR^C0R^D0)t-;

X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбраны из CR^X и N;

Y выбран из CR⁴ и N;

R¹ выбран из водорода, галогена, С^1-10 алкила, С^2-10 алкенила, С^2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -NR^A1R^B1, -OR^A1, -C(O)R^A1, -C(=NR^E1)R^A1, -C(=N-OR^B1)R^A1, -C(O)OR^A1, -OC(O)R^A1, -C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)R^B1, -C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)R^B1, -OC(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)OR^B1, -NR^A1C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(S)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)NR R^B1, -S(O)_rR^A1, -S(O)(=NR^E1)R^B1, -N=S(O)R^A1R^B1, -S(O)₂OR^A1, -OS(O)₂R^A1, -NR^A1S(O)_rR^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)R^B1, -S(O)_rNR^A1R^B1, -S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)₂NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)(=NR^E1)NR^A1R^B1, -P(O)R^A1R^B1 и -P(O)(OR^A1)(OR^B1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

R² выбран из водорода, галогена, CN, NO₂, -NR^A2R^B2, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2, С^1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

R³ выбран из водорода, галогена, CN, NO₂, -NR^A3R^B3, -OR^A3, -C(O)NR^A2R^B2, С_1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

R⁴ выбран из водорода, галогена, CN, NO2, -NR^A4R^B4, -OR^A4, С_1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

R⁵ выбран из водорода, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -NR^A5R^B5, -OR^A5, -C(O)R^A5, -C(=NR^E5)R^A5, -C(=N-OR^B5)R^A5, -C(O)OR^A5, -OC(O)R^A5, -C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)R^B5, -C(=NR^E5)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)R^B5, -OC(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(O)OR^B5, -NR^A5C(O)NR^A5R^B5, -NR^A5C(S)NR^A5R^B5, -NR^A5C(=NR^E5)NR^A5R^B5, -S(O_)rR^A5, -S(O)(=NR^E5)R^B5, -N=S(O)R^A5R^B5, -S(O)₂OR^A5, -OS(O)₂R^A5, -NR^A5S(O)_rR^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)R^B5, -S(O)_rNR^A5R^B5, -S(O)(=NR^E5)NR^A5R^B5, -NR^A5S(O)₂NR^A5R^B5, -NR^A5S(O)(=NR^E5)NR^A5R^B5, -P(O)R^A5R^B5 и -P(O)(OR^A5)(OR^B5), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx;

каждый R^A0, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^B0, R^B1, R^B2, R^B3, R^B4 и R^B5 независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

или каждый «R^A0 и R^B0», «R^A1 и R^B1», «R^A2 и R^B2», «R^A3 и R^B3», «R^A4 и R^B4» или «R^A5 и R^B5» вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X группами;

каждый R^C0 и R^D0 независимо выбран из водорода, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx;

или R^C0 и R^D0 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3 - 12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^X группами;

каждый R^E0, R^E1 и R^E5 независимо выбран из водорода, С_1-10 алкила, CN, NO₂, -OR^a1, -SR^a1, -S(O)_rR^a1, -C(O)R^a1, -C(O)OR^a1, -C(O)NR^a1R^b1 и -S(O)_rNR^a1R^b1;

каждый R^X независимо выбран из водорода, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, галогена, CN, NO₂, -(CR^c1R^d1)tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)^tC(=NR^d1)R^a1, -(CR^c1R^d1)tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)tNR^a1C(0)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tC(=NR^d1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^d1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1C(=NR^d1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^d1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)₂OR^b1, -(CR^c1R^d1)_tOS(O)₂R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)_rR^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^d1)R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)_rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tS(O)(=NR^d1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)₂NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tNR^a1S(O)(=NR^d1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)_tP(O)R^a1R^b1 и -(CR^c1R^d1)_tP(O)(OR^a1)(OR^b1), где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из

каждый R^a1 и каждый R^b1 независимо выбран из водорода, Сыо алкила, С2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y;

или R^a1 и R^b1 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^Y группами;

каждый R^c1 и каждый R^d1 независимо выбран из водорода, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из

или R^c1 и R^d1 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1, 2 или 3 R^Y группами;

каждый R^d1 независимо выбран из водорода, Сыо алкила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, CN, NO₂, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -C(O)R^a2, -C(O)OR^a2, -S(O)_rNR^a2R^b2 и -C(O)NR^a2R^b2;

каждый R^Y независимо выбран из С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-См алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-С_1-4 алкила, галогена, CN, -NO₂, -NR^a2R^b2, -OR^a2, -SR^a2, -S(O)_rR^a2, -S(O)₂OR^a2, -OS(O)₂R^b2, -S(O)_rNR^a2R^b2, -P(O)R^a2R^b2, -P(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -(CR^c2R^d2)_tS(O)_rR^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tP(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)_tCO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2CO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2SO₂NR^a2R^b2, -NR^a2(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -O(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -S(O)_r(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)R^a2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tNR^a2R^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_tSR^b2, -C(O)(CR^c2R^d2)_S(O)_rR^b2, -CO₂R^b2, -CO₂(CR^c2R^d2)_tC(O)NR^a2R^b2, -OC(O)R^a2, -CN, -C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)R^b2, -OC(O)NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)OR^b2, -NR^a2C(O)NR^a2R^b2, -NR^a2S(O)_rR^b2, -CR^a2(=N-OR^b2), -C(=NR^e2)R^a2, - С(=NR^e2)NR^a2R^b2, -NR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из ОН, CN, амино, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый R^a2 и каждый R^b2 независимо выбран из водорода, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино, ди(С_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

или R^a2 и R^b2 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый Rc2 и каждый R^d2 независимо выбран из водорода, галогена, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_3-10 циклоалкил-С_1-4 алкила, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино, ди(С_1-10 алкил)амино, гетероциклила, гетероциклил-С_1-4 алкила, арила, арил-С_1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С_1-4 алкила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, циклоалкилтио, алкиламино, циклоалкиламино, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

или R^c2 и R^d2 вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, образуют кольцо из 3-12 членов, содержащих 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 циклоалкила, ОН, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, С_1-10 алкилтио, С_3-10 циклоалкилтио, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-10 циклоалкиламино и ди(С_1-10 алкил)амино;

каждый R^e2 независимо выбран из водорода, CN, NO₂, С_1-10 алкила, С_3-10 циклоалкила, Сз-ю циклоалкил-С_1-4 алкила, С_1-10 алкокси, С_3-10 циклоалкокси, -C(O)C_1-4 алкила, -С(O)С_3-10 циклоалкила, -C(O)OC_1-4 алкила, -С(O)ОС_3-10 циклоалкила, -C(O)N(C_1-4 алкил)2, -С(O)N(С_3-10 циклоалкил)₂, -S(O)₂C_1-4 алкила, -S(О)₂С_3-10 циклоалкила, -S(O)₂N(C_1-4 алкил)₂ и -S(O)₂N(C_3-10 циклоалкил)₂;

каждый R независимо выбран из 0, 1 и 2;

каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

каждый и независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.

[186] В соответствии с другим вариантом осуществления (ii) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (i) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой CR⁴, соединение характеризуется формулой (II''')

где Q, L, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², X³ и X⁴ определены в формуле (I''').

[187] В соответствии с другим вариантом осуществления (iii) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (i)-(ii) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо Q выбрано из С_3-10 циклоалкила и гетероциклила, где циклоалкил и гетероциклил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[188] В соответствии с другим вариантом осуществления (iv) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (iii) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо Q выбрано из который каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[189] В соответствии с другим вариантом осуществления (v) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (i)-(iv) или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ выбран из С^1-10 алкила и С^3-10 циклоалкила, где алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[190] В соответствии с другим вариантом осуществления (vi) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (v) или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой C_1-10 алкил, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из Rx^X

[191] В соответствии с другим вариантом осуществления (vii) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (vi) или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой метил, где метил замещен ОН, CN и

[192] В соответствии с другим вариантом осуществления (viii) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (i)-(vii) или его фармацевтически приемлемой соли, где X¹, X², X³ и X4 независимо выбраны из CR^X и N, где R^X независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, CN, С_1-10 алкила, С_3-10 циклоалкила и -(CR^c1R^d1)_tOR^b1.

[193] В соответствии с другим вариантом осуществления (ix) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (i)-(viii) или его фармацевтически приемлемой соли, где подструктура формулы (III''') в формуле (I''') или формуле (II''') выбрана из

[194] В соответствии с другим вариантом осуществления (х) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (ix) или его фармацевтически приемлемой соли, где R^X выбран из водорода, F, Cl, Br, CN, метила, метокси и циклопропила.

[195] В соответствии с другим вариантом осуществления (xi) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (i)-(x) или его фармацевтически приемлемой соли, где L выбран из -(CR^c1R^D1)_uO(CR^c1R^D1)_t-, -(CR^c1R^D1)_uS(CR^c1R^D1)_t- и -(CR^c1R^D1)_uC(O)NR^A1(CR^c1R^D1)_t-.

[196] В соответствии с другим вариантом осуществления (xii) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (xi) или его фармацевтически приемлемой соли, где L выбран из -О-, -S- и -C(O)N(R^A1)-.

[197] В соответствии с другим вариантом осуществления (xiii) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (xii) или его фармацевтически приемлемой соли, где L представляет собой -О-.

[198] В соответствии с другим вариантом осуществления (xiv) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (i)-(xiii) или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ выбран из арила и гетероарила, где арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[199] В соответствии с другим вариантом осуществления (xv) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (xiv) или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ выбран из фенила и пиридинила, где фенил и пиридинил каждый является незамещенным или замещен R^X.

[200] В соответствии с другим вариантом осуществления (xvi) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (xv) или его фармацевтически приемлемой соли, где R^X выбран из галогена и метокси.

[201] В соответствии с другим вариантом осуществления (xvii) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (i)-(xvi) или его фармацевтически приемлемой соли, где R₂ выбран из водорода, галогена, С_1-10 алкила, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2 и CN.

[202] В соответствии с другим вариантом осуществления (xviii) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (xvii) или его фармацевтически приемлемой соли, где R^A2 -OR^A2 независимо выбран из водорода, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила и С_3-10 циклоалкила, где алкил, алкенил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X.

[203] В соответствии с другим вариантом осуществления (xix) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (xvii)-(xviii) или его фармацевтически приемлемой соли, где R² выбран из водорода, F, Cl, метила, этила, метокси,

этокси, -C(O)NH₂, CN, ОН,

[204] В соответствии с другим вариантом осуществления (хх) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления (i)-(xix) или его фармацевтически приемлемой соли, где R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, С_1-10 алкила и галогена.

[205] В соответствии с другим вариантом осуществления (xxi) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (хх) или его фармацевтически приемлемой соли, где R³ представляет собой водород.

[206] В соответствии с другим вариантом осуществления (xxii) настоящее изобретение относится к соединению варианта осуществления (xxi) или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁴ представляет собой водород.

[207] В соответствии с другим вариантом осуществления (xxiii) настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из вариантов осуществления (i) - (xxii) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

[208] В соответствии с другим вариантом осуществления (xxiv) настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое отвечает на ингибирование ВТК, при этом способ предусматривает введение субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления (i) - (xxii) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством.

[209] В соответствии с другим вариантом осуществления (xxv) настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из вариантов осуществления (i) - (xxii) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного препарата для лечения нарушения пролиферации клеток.

[210] В соответствии с еще одним аспектом предусмотрен набор, содержащий соединение, раскрытое в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль; и инструкции, которые содержат одну или несколько форм информации, выбранных из группы, состоящей из указания патологического состояния, при котором композиция должна быть введена, информации о хранении композиции, информации о введении дозы и инструкций касательно того, как вводить композицию. В соответствии с одной конкретной вариацией набор содержит соединение в многократной дозированной форме.

[211] В соответствии с еще одним аспектом предусмотрено изделие, содержащее соединение, раскрытое в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль; и упаковочные материалы. В соответствии с одной вариацией упаковочный материал содержит контейнер для размещения соединения. В соответствии с одной конкретной вариацией контейнер содержит этикетку, указывающую одного или нескольких представителей группы, состоящей из патологического состояния, при котором соединение должно вводиться, информации о хранении, информации о введении дозы и/или инструкций касательно того, как вводить соединение. В соответствии с другой вариацией изделие содержит соединение в многократной дозированной форме.

[212] В соответствии с дополнительным аспектом предусмотрен терапевтический способ, включающий введение соединения, раскрытого в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

[213] В соответствии с другим аспектом предусмотрен способ ингибирования ВТК-киназы, включающий приведение ВТК в контакт с соединением, раскрытым в данном документе, или его фармацевтически приемлемой солью.

[214] В соответствии с еще одним аспектам предусмотрен способ ингибирования ВТК, включающий обеспечение присутствия соединения, раскрытого в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли в организме субъекта для ингибирования ВТК in vivo.

[215] В соответствии с дополнительным аспектом предусмотрен способ ингибирования ВТК, включающий введение первого соединения субъекту, которое превращается in vivo во второе соединение, при этом второе соединение ингибирует ВТК in vivo, при этом второе соединение представляет собой соединение согласно любому из приведенных выше вариантов осуществления и вариаций.

[216] В соответствии с другим аспектом предусмотрен способ лечения патологического состояния, при котором ВТК обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптоматике патологического состояния, при этом способ включает обеспечение присутствия соединения, раскрытого в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли у субъекта в терапевтически эффективном количестве для данного патологического состояния.

[217] В соответствии с дополнительным аспектом предусмотрен способ лечения патологического состояния, при котором ВТК обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптомологии патологического состояния, при этом способ включает введение первого соединения субъекту, которое превращается in vivo во второе соединение, при этом второе соединение ингибирует ВТК in vivo. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут представлять собой первое или второе соединения.

[218] В соответствии с одной вариацией каждого из вышеуказанных способов патологическое состояние выбирают из группы, состоящей из злокачественных гиперпролиферативных нарушений (например, рака головного мозга, легких, плоскоклеточного рака, рака мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, рака выделительной системы, почек, яичников, предстательной железы, колоректального рака, эпидермоидного рака, рака пищевода, тестикулярного рака, гинекологического рака или рака щитовидной железы); доброкачественных гиперпролиферативных нарушений (например, доброкачественной гиперплазии кожи (например, псориаза), рестеноза и доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН)); панкреатита; болезни почек; боли; предупреждения имплантации бластоцитов; лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом (например, ангиогенеза опухоли, острого и хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродермия, сахарного диабета, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, возраст-зависимой дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичников, молочной железы, легких, поджелудочной железы, предстательной железы, толстой кишки и эпидермоидного рака); астмы; хемотаксиса нейтрофилов (например, реперфузионного повреждения при инфаркте миокарда и инсульте и воспалительном артрите); септического шока; заболеваний, опосредованных Т-клетками, при которых подавление иммунитета может иметь значение (например, предупреждения отторжения трансплантата органов, реакции «трансплантат против хозяина», красной волчанки, рассеянного склероза и ревматоидного артрита); атеросклероза; подавления реакции кератиноцитов на коктейли с факторами роста; хронической обструктивной болезни легких (COPD) и других заболеваний.

[219] В соответствии с другим аспектом предусмотрен способ лечения патологического состояния, при котором мутация в гене ВТК способствует патологии и/или симптоматике патологического состояния, включая, например, меланомы, рак легких, рак толстой кишки и другие типы опухолей.

[220] В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из вышеуказанных вариантов осуществления и вариаций в качестве лекарственного средства. В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из вышеуказанных вариантов осуществления и вариаций при изготовлении лекарственного средства для ингибирования ВТК.

[221] В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из вышеуказанных вариантов осуществления и вариаций при изготовлении лекарственного средства для лечения патологического состояния, при котором ВТК обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптоматике патологического состояния.

Введение и фармацевтические композиции

[222] Как правило, соединения в соответствии с настоящим раскрытием будут введены в терапевтически эффективных количествах любым из обычных и подходящих способов, известных в уровне техники, либо отдельно, либо в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может широко варьировать в зависимости от тяжести заболевания, возраста и соответствующего состояния здоровья субъекта, эффективности используемого соединения и других факторов, известных рядовым специалистам в данной области. Например, для лечения неопластических заболеваний и нарушений иммунной системы необходимая дозировка также будет варьировать в зависимости от способа введения, конкретного подлежащего лечению состояния и желаемого эффекта.

[223] Как правило, показывают, что удовлетворительные результаты получают системно при суточных дозировках от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела или, в частности, от приблизительно 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Назначенная суточная дозировка для более крупного млекопитающего, например, для людей, может находиться в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2000 мг или, более конкретно, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг, что обычно вводят, например, поделенными дозами, до четырех раз в сутки или в форме пролонгированного действия. Подходящие стандартные лекарственные формы для перорального введения содержат от приблизительно 1 до 50 мг активного ингредиента.

[224] Соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены как фармацевтические композиции любым удобным путем; например, энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток или капсул; парентерально, например, в форме инъецируемых растворов или суспензий; или местным путем, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в форме суппозитория.

[225] Фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим раскрытием в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в ассоциации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены традиционным образом с помощью процессов смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим раскрытием в ассоциации по меньшей мере с одним фармацевтическим приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены традиционным образом путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Стандартные лекарственные формы для перорального введения содержат, например, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг активного вещества.

[226] В соответствии с одним вариантом осуществления фармацевтические композиции представляют собой растворы активного ингредиента, в том числе суспензии или дисперсии, такие как изотонические водные растворы. В случае лиофилизированных композиций, содержащих активный ингредиент отдельно или вместе с носителем, таким как маннит, дисперсии или суспензии могут быть приготовлены перед применением. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие средства, ускорители растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Подходящие консерванты включают в себя без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или микробиоциды, такие как сорбиновая кислота или бензойная кислота. Растворы или суспензии могут дополнительно содержать усиливающие вязкость средства, в том числе без ограничения карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон, желатины или солюбилизаторы, например, Tween 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитана моноолеат).

[227] Суспензии в масле могут содержать в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, обычно используемые для инъекций. Примеры включают в себя без ограничения жидкие сложные эфиры жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепочечную жирную кислоту, имеющую 8-22 атомов углерода, или в соответствии с некоторыми вариантами осуществления 12-22 атомов углерода. Подходящие жидкие сложные эфиры жирных кислот включают в себя без ограничения лауриновую кислоту, тридециловую кислоту, миристиновую кислоту, пентадециловую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахиновую кислоту, бегеновую кислоту или соответствующие ненасыщенные кислоты, например, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, брассидовую кислоту и линолевую кислоту, и при необходимости могут содержать антиоксиданты, например, витамин Е, 3-каротин или 3,5-ди-трет-бутилгидрокситолуол. Спиртовой компонент этих сложных эфиров жирных кислот может иметь шесть атомов углерода и может быть одновалентным или поливалентным, например, одно-, двух- или трехвалентным, спиртом. Подходящие спиртовые компоненты включают в себя без ограничения метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол или их изомеры; гликоль и глицерин.

[228] Другие подходящие сложные эфиры жирных кислот включают в себя без ограничения этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, LABRAFIL® М 2375, (полиоксиэтиленглицерин), LABRAFIL® М 1944 CS (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, полученные алкоголизом масла косточек абрикоса и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля), LABRASOL™ (насыщенные полигликолизированные глицериды, полученные алкоголизом ТСМ и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля; все доступны от компании GaKefosse, France) и/или MIGLYOL® 812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепью С8-С12 от компании Hiils AG, Germany), а также растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло или арахисовое масло.

[229] Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены, например, путем объединения активного ингредиента с одним или несколькими твердыми носителями и, если необходимо, гранулирования полученной в результате смеси, а также обработки смеси или гранул путем включения дополнительных вспомогательных средств с образованием таблеток или ядер таблеток.

[230] Подходящие носители включают в себя без ограничения наполнители, такие как сахара, например, лактозу, сахарозу, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальция фосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмалы, например, кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу,

карбоксиметилцеллюлозу натрия, и/или поливинилпирролидон, и/или, если необходимо, разрыхлители, такие как упомянутые выше крахмалы, карбоксиметиловый крахмал, сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные вспомогательные средства включают в себя без ограничения кондиционеры текучести и лубриканты, например, кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или их соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль или их производные.

[231] Ядра таблеток могут быть снабжены подходящими, необязательно энтеросолюбильными, покрытиями с использованием, среди прочего, концентрированных растворов Сахаров, которые могут включать в себя аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для покрытия в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или для приготовления энтеросолюбильных покрытий растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут быть добавлены в таблетки или покрытия таблеток, например, в целях идентификации или для обозначения различных доз активного ингредиента.

[232] Фармацевтические композиции для перорального введения могут также включать в себя твердые капсулы, содержащие желатин, или мягкие запечатанные капсулы, содержащие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит.Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующие и/или глиданты, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в подходящих жидких вспомогательных средствах, таких как жирные масла, парафиновое масло, или жидкие полиэтиленгликоли, или сложные эфиры жирных кислот и этилена или пропиленгликоля, к которым стабилизаторы и разрыхлители, например, полиоксиэтиленовый сложный эфир сорбита и жирной кислоты, также могут быть добавлены.

[233] Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, представляют собой, например, суппозитории, содержащие комбинацию активного ингредиента и основы суппозитория. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.

[234] Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут включать в себя водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме, например, растворимой в воде соли, или водные суспензии для инъекций, которые содержат вещества, повышающие вязкость, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран и, если необходимо, стабилизаторы. Активный ингредиент, необязательно вместе со вспомогательными средствами, также может быть в форме лиофилизата, и может быть превращен в раствор перед парентеральным введением путем добавления подходящих растворителей. Растворы, такие как используемые, например, для парентерального введения, также могут применяться в виде инфузионных растворов. Изготовление препаратов для инъекций обычно осуществляют в стерильных условиях, как и наполнение, например, ампул или флаконов, и герметизация контейнеров.

[235] Настоящее раскрытие также относится к фармацевтическим комбинациям, например, набору, содержащему а) первое средство, которое представляет собой соединение по настоящему раскрытию, как раскрыто в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и b) по меньшей мере одно совместно применяемое средство. Набор может содержать инструкции для его введения.

Комбинированные виды терапии

[236] Соединения или фармацевтически приемлемые соли по настоящему раскрытию можно вводить в качестве монотерапии или совместно с другим терапевтическим средством или средствами.

[237] Например, терапевтическая эффективность одного из соединений, описанных в данном документе, может быть усилена введением вспомогательного вещества (т.е. вспомогательное вещество само по себе может иметь только минимальную терапевтическую пользу, но в комбинации с другим терапевтическим средством общая терапевтическая польза для индивидуума усиливается). Иначе только в качестве примера, польза, испытываемая индивидуумом, может быть повышена путем введения одного из соединений, описанных в данном документе, с другим терапевтическим средством, которое также имеет терапевтическую пользу. Исключительно в качестве примера при лечении подагры, включающем введение одного из соединений, описанных в данном документе, повышенная терапевтическая польза может быть результатом также предоставления индивидууму другого терапевтического средства от подагры. Иначе только в качестве примера, если одним из побочных эффектов, испытываемых индивидуумом при приеме одного из соединений, описанных в данном документе, является тошнота, то может быть целесообразным введение средства против тошноты в комбинации с этим соединением. Иначе дополнительная терапия или виды терапии включают без ограничения физиотерапию, психотерапию, лучевую терапию, наложение компрессов на пораженный участок, отдых, изменение питания и т.п.Вне зависимости от заболевания, нарушения или состояния, которые подлежат лечению, общая польза, получаемая индивидуумом, может представлять собой сумму двух видов терапии, или индивидуум может испытывать синергетический эффект.

[238] В случаях, когда соединения, описанные в данном документе, вводят в комбинации с другими терапевтическими средствами, соединения, описанные в данном документе, могут вводиться в той же фармацевтической композиции, что и другие терапевтические средства, или в связи с различными физическими и химическими характеристиками вводиться другим путем. Например, соединения, описанные в данном документе, можно вводить перорально для создания и поддержания их высоких уровней в крови, в то время как другое терапевтическое средство можно вводить внутривенно. Таким образом, соединения, описанные в данном документе, можно вводить одновременно, последовательно или отдельно с другими терапевтическими средствами.

ПРИМЕРЫ

[239] Могут быть разработаны различные способы синтеза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Типичные способы синтеза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли представлены в примерах. Однако следует отметить, что соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль также могут быть синтезированы другими путями синтеза, которые могут быть разработаны другими.

[240] Легко понять, что некоторые соединения формулы (I) имеют атомы со связями с другими атомами, которые придают конкретную стереохимию соединению (например, хиральные центры). Известно, что синтез соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли может привести к созданию смесей различных стереоизомеров (энантиомеров, диастереомеров). Если конкретная стереохимия не указана, то упоминание соединения предназначено охватывать все различные возможные стереоизомеры.

[241] Соединение формулы (I) также может быть получено как фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, например, путем осуществления взаимодействия формы свободного основания по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль по меньшей мере одного соединения формулы (I) может быть получена, например, путем осуществления взаимодействия формы свободной кислоты по меньшей мере одного соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), изложены в разделе Определения настоящей заявки. В качестве альтернативы, солевые формы соединений формулы (I) могут быть получены с использованием солей исходных материалов или промежуточных соединений.

[242] Формы свободной кислоты или свободного основания соединений формулы (I) могут быть получены из соответствующей формы основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли. Например, соединение формулы (I) в форме кислотно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующее ей свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и т.п.). Соединение формулы (I) в форме основно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующую ей свободную кислоту путем, например, обработки подходящей кислотой (например, хлористоводородной кислотой и т.п.).

[243] N-оксиды соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены способами, известными рядовым специалистам настоящей области техники. Например, N-оксиды могут быть получены путем обработки не окисленной формы соединения формулы (I) окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, мета-хлорпероксибензойной кислотой или т.п.) в подходящем инертном органическим растворителе (например, галогенированным углеводороде, таком как дихлорметан) при приблизительно 0-80°С. В качестве альтернативы, N-оксиды соединений формулы (I) могут быть получены из N-оксида соответствующего исходного вещества.

[244] Соединения формулы (I) в не окисленной форме могут быть получены из N-оксидов соединений формулы (I) путем, например, обработки восстанавливающим средством (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и т.п.) при 0-80°С.

[245] Защищенные производные соединений формулы (I) могут быть получены способами, известными рядовым специалистам в данной области. Подробное описание методик, применимых для создания защитных групп и их удаления можно найти в Т. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

[246] Используемые в настоящем документе символы и условные обозначения, используемые в этих процессах, схемах и примерах, соответствуют тем, которые используют в современной научной литературе, например, в Журнале Американского химического общества или в Журнале биологической химии. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения обычно используют для обозначения аминокислотных остатков, которые, как предполагается, находятся в L-конфигурации, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные материалы получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Например, в примерах и по всему настоящему описанию могут использоваться следующие сокращения: г (граммы); мг (миллиграммы); л (литры); мл (миллилитры); мкл (микролитры); psi (фунты на квадратный дюйм); М (молярный); мМ (миллимолярный); i.v. (внутривенный); Гц (герцы); МГц (мегагерцы); моль (моли); ммоль (миллимоли); к. т.(комнатная температура); мин. (минуты); ч (часы); т.пл. (точка плавления); TLC (тонкослойная хроматография); Rt (время удерживания); RP (обратная фаза); МеОН (метанол); i-PrOH (изопропанол); TEA (триэтиламин); TFA (трифторуксусная кислота); TFAA (трифторуксусный ангидрид); THF (тетрагидрофуран); DMSO (диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); DME (1,2-диметоксиэтан); DCM (дихлорметан); DCE (дихлорэтан); DMF (N,N-диметилформамид); DMPU (N,N-диметилпропиленмочевина); CDI (1,1-карбонилдиимидазол); IBCF (изобутилхлорформиат); НОАс (уксусная кислота); HOSu (N-гидроксисукцинимид); НОВТ (1-гидроксибензотриазол); Et₂O (диэтиловый эфир); EDCI (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид); ВОС (трет-бутилоксикарбонил); FMOC (9-флуоренилметоксикарбонил); DCC (дициклогексилкарбодиимид); CBZ (бензилоксикарбонил); Ас (ацетил); атм. (атмосфера); TMSE (2-(триметилсилил)этил); TMS (триметилсилил); TIPS (триизопропилсилил); TBS (трет-бутилдиметилсилил); DMAP (4-диметиламинопиридин); Me (метил); ОМе (метокси); Et (этил); tBu (трет-бутил); HPLC (жидкостная хроматография высокого давления); ВОР (бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид); TBAF (фторид тетра-н-бутиламмония); м-СРВА (метахлорпербензойная кислота).

[247] Ссылки на простой эфир или Et₂O относятся к диэтиловому эфиру; солевой раствор относится к насыщенному водному раствору NaCl. Если не отмечено иное, все температуры выражены в °С (градусах Цельсия). Все реакции проводили в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное.

[248] Спектры ¹Н ЯМР регистрировали на устройстве Varian Mercury Plus 400. Химические сдвиги выражены в частях на миллион (ppm). Константы взаимодействия выражены в герцах (Гц). Паттерны расщепления описывают кажущуюся множественность и обозначаются как s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет) и br (уширенный).

[249] Масс-спектры (МС) низкого разрешения и данные о чистоте соединений получали на одноквадрупольной системе Shimadzu LC/MS, оснащенной источником ионизации электрораспылением (ESI), УФ-детектором (220 и 254 нм) и испарительным детектором рассеяния света (ELSD). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах силикагеля Superchemgroup 0,25 мм (60F-254), визуализированных УФ светом, 5% этанольной фосфомолибденовой кислотой, нингидрином или раствором пара-анисальдегида. Колоночную флэш-хроматографию выполняли на силикагеле (200-300 меш, Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd).

Схемы синтеза

[250] Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль могут быть синтезированы согласно ряду схем реакций. Некоторые иллюстративные схемы представлены ниже и в примерах. Другие схемы реакций могут быть легко разработаны специалистами в настоящей области в свете настоящего раскрытия.

[251] В реакциях, описанных ниже в настоящем документе, может быть необходима защита реакционноспособных функциональных групп, например, гидроксильных, амино, имино, тио или карбоксильных групп, если они желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Можно использовать обычные защитные группы в соответствии со стандартной практикой, например, см. Т. W. Greene and P. G. M. Wuts в «Protective Groups in Organic Chemistry» John Wiley and Sons, 1991.

[252] Способы синтеза для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением проиллюстрированы на следующих схемах и в примерах. Исходные материалы коммерчески доступны или могут быть получены в соответствии с процедурами, известными в уровне техники или показанными в настоящем документе.

[253] Промежуточные соединения, показанные на следующих схемах, либо известны в литературе, либо могут быть получены рядом способов, известных специалистам в данной области.

[254] Один путь синтеза соединений формулы I по настоящему раскрытию показан на схеме 1. Начиная от промежуточных соединений II, которые являются или коммерчески доступными, или известными их литературы, промежуточные соединения формулы IV могут быть получены реакцией сочетания соединения II с промежуточными соединениями формулы III. Дальнейшей заменой уходящей группы в промежуточных соединениях формулы IV амином формулы V получали соединения формулы I.

[255] В качестве иллюстрации синтеза соединений формулы I один путь синтеза соединений формулы I1a показан на схеме 2. Начиная от коммерчески доступного 5-бром-7-азаиндола IIa-А соединение IIa-С, может быть получено поэтапными превращениями, включая замену бромида метилатом натрия и защиту NH при помощи TTPSC1. Введение фтора в соединение IIa-С при помощи направленного орто-металлирования (DoM) приводило к соединению IIa-D. Отщеплением TIPS в соединении IIa-D с последующим бромированием при помощи NBS получали бромиды IIa, которые могут быть далее соединены с промежуточным соединением III с применением н-бутиллития (н-BuLi) с получением соединения IVa. Осуществлением взаимодействия амина V с арилфторидом IVa в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), получали соединение формулы Ia.

[256] В качестве дополнительной иллюстрации синтеза соединений формулы I один из путей синтеза соединений формулы Ib показан на схеме 3. Защитой NH азаиндола IIb-А, который является коммерчески доступным, и фторированием при помощи N-фторбензолсульфонимида получали фториды формулы IIb-С. Дифториды формулы IIb-D легко могут быть получены из соединения IIb-С с применением подхода DoM, как показано на схеме 2. Отщеплением TIPS в соединении IIb-D с последующим бромированием при помощи NBS превращали соединение IIb-D в бромиды IIb-Е, которые могут быть превращены в соединение Ib путем осуществления взаимодействий, как описано на схеме 3.

[257] В некоторых случаях порядок проведения вышеуказанных реакционных схем может быть изменен, чтобы облегчить реакцию или избежать нежелательных продуктов реакции. Следующие примеры представлены для более полного понимания настоящего изобретения. Такие примеры являются только иллюстративными и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.

Промежуточное соединение А

[258] Метил-2-хлор-4-феноксибензоат (А)

[259] Метил-2-хлор-4-феноксибензоат (А) получали согласно процедуре, описанной в патенте США №9630968, 2017, В1. Промежуточное соединение В

[260] 2-Хлор-6-фтор-4-феноксибензальдегид (В)

[261] Метил-2-хлор-6-фтор-4-феноксибензоат (В-1)

[262] Смесь коммерчески доступного метил-4-бром-2-хлор-6-фторбензоата (1,04 г, 3,89 ммоль), фенола (434 мг, 4,67 ммоль), Pd(OAc)₂ (90,0 мг, 0,401 ммоль), Johnphos (1,7 мг, 0,0080 ммоль) и K₃PO₄ (1,7 г, 8,0 ммоль) в толуоле (30 мл) перемешивали при 90°С в течение всей ночи в атмосфере N₂. Смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой и экстрагировали ЕЮ Ас. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na₂SC₄ и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием РЕ с получением указанного соединения метил-2-хлор-6-фтор-4-феноксибензоата (В-1). МС ИЭР (m/z): 281 [М+1]⁺.

[263] (2-Хлор-6-фтор-4-феноксифенил)метанол (В-2)

[264] К раствору метил-2-хлор-6-фтор-4-феноксибензоата (В-1) (50 мг, 0,18 ммоль) в THF/EtOH (1 мл/0,5 мл) добавляли NaBH₄ (20 мг, 0,53 ммоль) и LiCl (22 мг, 0,53 ммоль) в ледяной бане. Полученный раствор перемешивали при к. т.в течение 2 ч. Затем смесь выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали EtOAc, промывали Н₂О и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного (2-хлор-6-фтор-4-феноксифенил)метанола (В-2), который использовали сразу на следующей стадии. МС ИЭР (m/z): 253 [М+1]⁺.

[265] 2-Хлор-6-фтор-4-феноксибензалъдегид (В)

[266] Суспензию (2-хлор-6-фтор-4-феноксифенил)метанола (В-2) (780 мг, 3,08 ммоль) и MnO₂ (2,0 г, 23 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали при 85°С в течение всей ночи в атмосфере N2. Смесь охлаждали до к. т.и фильтровали, фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием РЕ/EtOAc (50:1) с получением указанного соединения 2-хлор-6-фтор-4-феноксибензальдегида (В). МС ИЭР (m/z): 251 [М+1]⁺.

Пример 1

[267] (2-Хлор-4-феноксифенил)(4-(((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)сшино)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (1)

[268] 3-Бром-4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1a)

[269] К раствору коммерчески доступного 4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1,525 г, 10,00 ммоль) в DMF (15 мл) при комнатной температуре добавляли NBS (1,87 г, 10,50 ммоль). Смесь перемешивали при такой температуре в течение 1,5 ч. Смесь выливали в воду (50 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой, сушили на воздухе с получением 3-бром-4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1a). МС ИЭР (m/z): 231/233/235 (1:1,2:0,3) [М+1]⁺.

[270] (4-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)(2-хлор-4-феноксифенил)метанон (1b)

[271] К раствору 3-бром-4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1а) (244 мг, 1,06 ммоль) в THF (7 мл) при -78°С по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 0,89 мл, 2,2 ммоль). Смесь перемешивали при такой температуре в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли раствор метил-2-хлор-4-феноксибензоата (А) в THF (2 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение еще одного часа. При такой температуре медленно добавляли 1 н HCl (3 мл). Затем смесь нагревали до к. т., разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtoAc (2×). Экстракты промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на SiO₂, элюировали 20-70% EtoAc в гексанах с получением (4-хлор-177-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)(2-хлор-4-феноксифенил)метанона (1b). МС ИЭР (m/z): 383 [М+1]⁺.

[272] ((1r,4r)-4-Аминоциклогексил)метанола трифторацетат (1с)

[273] К раствору коммерчески доступного трет-бутил((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)карбамата (1,00 г, 4,36 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли TFA (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители выпаривали с получением ((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метанола трифторацетата (1с). МС ИЭР (m/z): 130 [М+1]⁺.

[274] (2-Хлор-4-феноксифенил)(4-(((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)амино)- 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (1)

[275] К раствору ((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метанола трифторацетата (1с) (56,0 мг, 0,23 ммоль) и (4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)(2-хлор-4-феноксифенил)метанона (1b) (44,0 мг, 0,115 ммоль) в диоксане (1,5 мл) добавляли Pd₂(dba)₃ (10,5 мг, 0,0115 ммоль), xantphos (13,3 мг, 0,023 ммоль) и CS₂CO₃ (150 мг, 0,46 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере N2 при 110°С в течение 54 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (2X). Экстракты сушили над N^a2SC4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, элюировали 5% метанолом в DCM с получением (2-хлор-4-феноксифенил)(4-(((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (1). МС ИЭР (m/z): 476 [М+1]⁺.

Пример 2

[276] (2-Хлор-4-феноксифенил)(4-(((3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (2)

[277] ((2S,55R)-5-аминотетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метанола гидрохлорид (2а)

[278] Указанное соединение ((2S,5R)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил)метанола гидрохлорид (2а) получали согласно способу, описанному в патентном документе США №2018/051235.

[279] (2-Хлор-4-феноксифенил)(4-(((3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)амино)-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (2)

[280] К раствору ((2S,5R)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил)метанола гидрохлорида (2а) (122 мг, 0,50 ммоль) и (4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)(2-хлор-4-феноксифенил)метанона (1b) (89,6 мг, 0,234 ммоль) в н-бутаноле (2 мл) добавляли DIPEA (130 мг, 1,0 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере N₂ при 125°С в течение всей ночи. После охлаждения смесь разбавляли водой, экстрагировали EtoAc (3×). Экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, элюировали (DCM/MeOH=20:1) с получением указанного соединения (2-хлор-4-феноксифенил)(4-(((3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-277-пиран-3-ил)амино)-177-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (2). МС ИЭР (m/z): 478 [М+1]⁺.

Пример 3

[281] (2-Хлоу-6-фтоу-4-феноксифенил)(4-(((3R, 6S)-6-(гидуоксиметил)тетуагидуо-2Н-пиуан-3-ил)амино)-1Н-пирроло[2,3-b]пиуидин-3-ил)метанон (3)

[282] (4-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)(2-хлор-6-фтор-4-феноксифенил)метанол (3а)

[283] Указанное соединение (4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)(2-хлор-6-фтор-4-феноксифенил)метанол (3а) получали согласно способу синтеза соединения 1b заменой метил-2-хлор-4-феноксибензоата (А) 2-хлор-6-фтор-4-феноксибензальдегидом (В). МС ИЭР (m/z): 403 [М+1]⁺.

[284] (4-хлоу-1Н-пируоло[2,3-b]пиуидин-3-ил)(2-хлоу-6-фтор-4-феноксифенил)метанон (3b)

[285] К раствору (4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)(2-хлор-6-фтор-4-феноксифенил)метанола (3а) (30 мг, 0,07 ммоль) в DMSO добавляли IBX (40 мг, 0,14 ммоль) при к. т. Полученный раствор перемешивали при к. т.в течение 1 ч. Смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали EtOAc (3×). Экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, элюировали (РЕ/ЕА=3:1) с получением указанного соединения (4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)(2-хлор-6-фтор-4-феноксифенил)метанона (3b)._МС ИЭР (m/z): 401 [М+1]⁺.

[286] (2-Хлоу-6-фтоу-4-феноксифенил)(4-(((3R, 6S)-6-(гидуоксиметил)тетуагидуо-2Н-пиран-3-ил)амино)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (3)

[287] Указанное соединение (2-хлор-6-фтор-4-феноксифенил)(4-(((3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)амино)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (3) получали согласно способу синтеза соединения 2 заменой (4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)(2-хлор-4-феноксифенил)метанона (1b) (4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)(2-хлор-6-фтор-4-феноксифенил)метаноном (3b). МС ИЭР (m/z): 496 [М+1]⁺.

[288] На основе в основном тех же процедур описанных для примеров 1-3, соединения примеров 4-198, изложенные в таблице 1, получали из соответствующих исходных веществ, которые являются коммерчески доступными или известными в литературе. Структуры и названия соединений примеров 4-198 представлены в таблице 1.

Анализ киназы

[289] Киназную активность BTK (C481S) анализировали в компании Reaction Biology Corporation. Субстрат в реакции с BTK (C481S), pEY (поли[Glu:Tyr] (4:1)) (Sigma, каталожный №P7244-250MG) готовили в свежем реакционном буфере (20 мМ Hepes (рН 7,5), 10 мМ MgCl₂, 1 мМ EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл BSA, 0,1 мМ Na₃VO₄, 2 мМ DTT, 1% DMSO). BTK(C481S) (SignalChem, каталожный №В10-12СН) вносили в раствор субстрата и осторожно перемешивали. Конечные концентрации BTK (C481S) и субстрата в реакционной смеси составляли 6 нМ и 0,2 мг/мл соответственно. Соединения исследовали в режиме 10-точечной концентрации/ответа с 3-кратными серийными стадиями разведения, начиная с 1 мкМ.

[290] Соединения в 100% DMSO вводили в реакционную смесь киназы с помощью акустической технологии доставки жидкости (Echo550; нанолитровый диапазон) и инкубировали в течение 20 мин. при комнатной температуре. 10 μM [³³Р]-АТР (ATP: Sigma, каталожный №: А7699; [³³Р]-АТР: Hartmann Analytic, каталожный №: SCF-301-12) вводили в реакционную смесь с инициацией реакции. Смесь инкубировали в течение 120 мин. при комнатной температуре. Радиоактивность определяли с помощью запатентованного способа связывания с фильтром. Данные по киназной активности выражали в виде процента остаточной киназной активности в тестируемых образцах по сравнению с реакциями с носителем (DMSO). Значения IC₅₀ получали с применением программного обеспечения GraphPad Prism.

[291] Выбранные соединения, полученные, как описано выше, анализировали в соответствии с биологическими процедурами, описанными в данном документе. Результаты представлены в Табл. 2.

Анализы клеточной пролиферации

[292] Для изучения того, способно ли соединение ингибировать активность BTK в клетках, применяли анализ на основе механизма с использованием клетки DOHH2 (каталожный №DSMZ: АСС47). В данном анализе ингибирование BTK обнаруживали по ингибированию пролиферации клеток DOHH2. Клетки собирали и высевали на 96-луночные планшеты при оптимизированной плотности клеток (5000 клеток/лунка). Планшеты инкубировали при 37°С с 5% СО₂ в течение 4 ч. Соединения серийно разводили и добавляли в планшеты с конечными концентрациями 10000, 3333,3, 1111,1, 370,4, 123,5, 41,2, 13,7, 4,6 и 1,5 нМ. Планшеты инкубировали при 37°С с 5% СО₂ в течение 120 ч. Аликвоту 20 мкл раствора смеси MTS/100 мкл среды добавляли в каждую лунку, и планшеты инкубировали в точности в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением 25 мкл 10% SDS в каждую лунку. Поглощение измеряли с помощью микропланшет-ридера при 490 нм и 650 нм (референтная длина волны). IC₅₀ рассчитывали с применением GraphPad Prism 5.0.

[293] Выбранные соединения, полученные, как описано выше, анализировали в соответствии с биологическими процедурами, описанными в данном документе. Результаты представлены в Табл. 3.

Фармакокинетические анализы

[294] Целью данного исследования было определение фармакокинетики из Примера 71 и Примера 75 у самцов крыс Sprague-Dawley (поставляемых компанией Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.).

[295] Животным в группе 1 вводили соединение из Примера 71 путем однократной внутривенной болюсной инъекции в дозе 1 мг/кг, которую составляли в 60% Phosal 50 PG (липоид, партия №368315-3180028/009): 30% PEG400 (Sigma, партия №MKCH6281): 10% этанол (Merck, партия №K48244883634) в концентрации 1 мг/мл в виде раствора. Животным в группе 2 вводили соединение из Примера 71 путем однократного перорального введения (РО) в дозе 5 мг/кг, которую составляли в 60% Phosal 50 PG (липоид, партия №368315-3180028/009): 30% PEG400 (Sigma, партия №MKCH6281): 10% этанол (Merck, партия №K48244883634) в концентрации 1 мг/мл в виде раствора. Образцы крови собирали через 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы. Концентрации соединения из Примера 71 в плазме определяли с применением LC/MS/MS (LC: Waters UPLC; MS: API4000). Результаты представлены в Табл. 4.

[296] Животным в группе 3 вводили соединение из Примера 75 путем однократной внутривенной болюсной инъекции в дозе 2 мг/кг, которую составляли в 10% DMSO (Sigma, партия №LPC0S181): 60% PEG400 (Sigma, партия №MKCH6281): 30% воды в концентрации 2 мг/мл в виде раствора. Животным в группе 4 вводили соединение из Примера 75 путем однократного перорального введения через желудочный зонд (РО) в дозе 10 мг/кг, которую составляли в 10% DMSO (Sigma, партия №LPC0S181): 60% PEG400 (Sigma, партия №MKCH6281): 30% воды в концентрации 2 мг/мл в виде раствора. Образцы крови собирали через 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы. Концентрации соединения из Примера 75 в плазме определяли с применением LC/MS/MS (LC: Waters UPLC; MS: Triple Quad 6500 plus). Результаты представлены в Табл. 4.

Изобретение относится к соединениям, которые могут ингибировать киназную активность тирозинкиназы Брутона (BTK), а именно к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (II): кольцо Q выбрано из , и , которое каждое является незамещенным или замещено по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X; L представляет О; X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбраны из CR^X’ и N, где не более чем 1 из X¹, X², X³ и X⁴ может представлять N; R¹ представляет C_1-10алкил, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X1; R² выбран из водорода, галогена, CN, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2 и С_1-10алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X2; R³ представляет водород; R⁴ представляет водород; R⁵ выбран из фенила и гетероарила, где фенил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X5; каждый R^A2 независимо выбран из водорода, С_1-10алкила и С_3-10циклоалкила, где алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X2; каждый R^B2 представляет водород; каждый R^X’ независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-10алкила, С_3-10циклоалкила, галогена, CN и -(CR^c1R^d1)_tOR^b1; каждый R^X независимо выбран из водорода, С_1-10алкила, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, (CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^bl, -(CR^clR^dl)tNR^a1C(O)OR^bl и -(CR^clR^d1)_tNR^alS(O)₂NR^alR^bl, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y; каждый R^X1 независимо выбран из водорода, галогена, CN, -(CR^clR^dl)tOR^bl, -(CR^clR^dl)_tNR^a1C(O)R^bl, -(CR^clR^dl)_tNR^alC(O)OR^bl, -(CR^clR^dl)_tNR^alC(O)NR^alR^bl, -(CR^clR^dl)_tN=S(O)R^alR^bl, -(CR^clR^dl)_tNR^alS(O)_rR^bl и -(CR^clR^dl)_tNR^alS(O)₂NR^alR^bl; R^X2 представляет дейтерий; каждый R^X5 независимо выбран из водорода, галогена, CN, NO₂ и -(CR^clR^dl)_tOR^b1; каждый R^al и каждый R^bl независимо выбран из водорода, С_1-10алкила и С_3-10циклоалкила; каждый R^cl и каждый R^dl представляет собой водород; каждый R^Y независимо выбран из -OR^a2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2CO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2SO₂NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)R^b2, -NR^a2C(O)^ORb2, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃; каждый R^a2 и каждый R^b2 независимо выбран из водорода и С_1-10алкила; каждый R^c2 и каждый R^d2 представляют водород; каждый r выбран из 0, 1 и 2; каждый t выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; гетероарил представляет 5-8-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из N. Также предложены фармацевтическая композиция и применение указанного соединения. Предложенные соединения способны ингибировать BTK и могут применяться для лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое обусловлено ингибированием BTK, и для лечения нарушения пролиферации клеток. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 табл., 198 пр.

1. Соединение формулы (II):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

где кольцо Q выбрано из , и , которое каждое является незамещенным или замещено по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X;

L представляет собой О;

X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбраны из CR^X’ и N, где не более чем 1 из X¹, X², X³ и X⁴ может представлять собой N;

R¹ представляет собой C_1-10алкил, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X1;

R² выбран из водорода, галогена, CN, -OR^A2, -C(O)NR^A2R^B2 и С_1-10алкила, где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X2;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ выбран из фенила и гетероарила, где фенил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X5;

каждый R^A2 независимо выбран из водорода, С_1-10алкила и С_3-10циклоалкила, где алкил и циклоалкил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X2;

каждый R^B2 представляет собой водород;

каждый R^X’ независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-10алкила, С_3-10циклоалкила, галогена, CN и -(CR^c1R^d1)_tOR^b1;

каждый R^X независимо выбран из водорода, С_1-10алкила, -(CR^c1R^d1)_tOR^b1, (CR^c1R^d1)_tNR^a1C(O)R^bl, -(CR^clR^dl)_tNR^a1C(O)OR^bl и -(CR^clR^d1)_tNR^alS(O)₂NR^alR^bl,

где алкил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^Y;

каждый R^X1 независимо выбран из водорода, галогена, CN, -(CR^clR^dl)_tOR^bl, -(CR^clR^dl)_tNR^a1C(O)R^bl, -(CR^clR^dl)_tNR^alC(O)OR^bl, -(CR^clR^dl)_tNR^alC(O)NR^alR^bl, -(CR^clR^dl)_tN=S(O)R^alR^bl, -(CR^clR^dl)_tNR^alS(O)_rR^bl and -(CR^clR^dl)_tNR^alS(O)₂NR^alR^bl;

R^X2 представляет собой дейтерий;

каждый R^X5 независимо выбран из водорода, галогена, CN, NO₂ и -(CR^clR^dl)_tOR^b1;

каждый R^al и каждый R^bl независимо выбран из водорода, С_1-10алкила и С_3-10циклоалкила;

каждый R^cl и каждый R^dl представляет собой водород;

каждый R^Y независимо выбран из -OR^a2, -(CR^c2R^d2)_tOR^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2CO₂R^b2, -(CR^c2R^d2)_tNR^a2SO₂NR^a2R^b2, -NR^a2C(O)R^b2, -NR^a2C(O)OR^b2, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃;

каждый R^a2 и каждый R^b2 независимо выбран из водорода и С_1-10алкила;

каждый R^c2 и каждый R^d2 независимо представляют собой водород;

каждый r независимо выбран из 0, 1 и 2;

каждый t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;

где гетероарил представляет собой 5-8-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из N, с оставшимися атомами кольца, которые представляют собой углерод.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где заместитель R^X кольца Q представляет собой метил, где заместитель R^Y метила представляет собой ОН.

3. Соединение по п. 1 или п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой С_1-10алкил, где алкил замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X1.

4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой метил, где заместитель R^X1 метила выбран из ОН, CN, и

5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент формуле (II) выбран из

6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент формуле (II) выбран из , .

7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^X’ выбран из водорода, F, Cl, Br, CN, метила и метокси.

8. Соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^X’ выбран из водорода, F, Cl и метила.

9. Соединение по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ выбран из фенила и пиридинила, где фенил и пиридинил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X5.

10. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из R^X5.

11. Соединение по любому из пп. 1, 3, 9 и 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где «по меньшей мере» означает один, два, три или четыре

12. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где заместитель R^X5 выбран из галогена и метокси.

13. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой пиридинил, и пиридинил является незамещенным.

14. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ выбран из фенила,

15. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² выбран из водорода, F, Cl, метила, этила, метокси, этокси, -C(O)NH₂, CN, ОН, и .

16. Соединение, выбранное из

и его фармацевтически приемлемые соли.

17. Фармацевтическая композиция, которая ингибирует киназную активность BTK содержащая соединение по любому из пп. 1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

18. Применение соединения по любому из пп. 1-16 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 17 при получении медикамента для лечения, облегчения или предупреждения состояния, которое обусловлено ингибированием BTK.

19. Применение соединения по любому из пп. 1-16 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 17 при получении медикамента для лечения нарушения пролиферации клеток.