АРИЛЬНЫЕ, ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАРУШЕНИЙ Российский патент 2023 года по МПК C07D401/14 A61K31/506 A61P9/00 A61P11/00 A61P27/00 A61P43/00 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке на патент США №62/465,782, поданной 1 марта 2017 г.; и заявке США №62/466,301, поданной 2 марта 2017 г.; где содержание каждой включено в настоящую заявку посредством ссылки для всех целей.

Область изобретения

В настоящем изобретении предложены арильные, гетероарильные и гетероциклические лекарственные средства для лечения медицинских нарушений, таких как нарушения, опосредованные комплементом.

Уровень техники

Система комплемента является частью врожденной иммунной системы, которая не адаптируется к изменениям в течение жизни хозяина, но привлекается и используется адаптивной иммунной системой. Например, она помогает или дополняет способность антител и фагоцитарных клеток устранять патогенные микроорганизмы. Этот сложный регуляторный путь позволяет быстро реагировать на патогенные организмы, защищая при этом клетки хозяина от разрушения. Более тридцати белков и белковых фрагментов составляют систему комплемента. Эти белки действуют через опсонизацию (усиление фагоцитоза антигенов), хемотаксис (привлечение макрофагов и нейтрофилов), лизис клеток (повреждение мембран чужеродных клеток) и агглютинацию (агрегация и связывание вместе патогенных микроорганизмов).

Система комплемента активируется тремя путями: классическим, альтернативным и лектиновым. Фактор D комплемента играет раннюю и центральную роль в активации альтернативного пути каскада комплемента. Активация альтернативного пути комплемента инициируется спонтанным гидролизом тиоэфирной связи в С3 с образованием С3(H₂O), который связывается с Фактором В с образованием комплекса С3(Н₂О)В. Фактор D комплемента действует, расщепляя Фактор B в комплексе С3(Н₂О)Вс образованием Ва и Bb. Фрагмент Bb остается связанным с С3(Н₂О) с образованием альтернативного пути С3-конвертазы С3(H₂O)Bb. Кроме того, C3b, генерируемый любой из С3-конвертаз, также ассоциируется с фактором В с образованием C3bB, который фактор D расщепляет с активацией С3-конвертазы C3bBb поздней стадии альтернативного пути. Эта последняя форма альтернативного пути С3-конвертазы может обеспечивать важную нисходящую амплификацию во всех трех из определенных путей комплемента, приводя, в конечном счете, к рекрутированию и сборке дополнительных факторов в пути каскада комплемента, включая расщепление С5 до С5а и C5b. C5b действует в совокупности с факторами С6, С7, С8 и С9 в мембраноатакующем комплексе, который может разрушать патогенные клетки путем клеточного лизиса.

Дисфункция или чрезмерная активация комплемента была связана с определенными аутоиммунными, воспалительными и нейродегенеративными заболеваниями, а также с ишемически-реперфузионным повреждением и раком. Например, активация альтернативного пути каскада комплемента способствует продуцированию С3а и С5а, обоих мощных анафилатоксинов, которые также играют роль в ряде воспалительных нарушений. Следовательно, в некоторых случаях желательно уменьшить реакцию пути комплемента, включая альтернативный путь комплемента. Некоторые примеры нарушений, опосредованных путем комплемента, включают возрастную макулярную дегенерацию (AMD), пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз и ревматоидный артрит.

Возрастная макулярная дегенерация (AMD) является основной причиной потери зрения в промышленно развитых странах. Основываясь на ряде генетических исследований, имеются данные о связи между каскадом комплемента и макулярной дегенерацией. Лица с мутациями в гене, кодирующем фактор Н комплемента, имеют пятикратный повышенный риск макулярной дегенерации, а индивидуумы с мутациями в других генах фактора комплемента также имеют повышенный риск AMD. У людей с мутациями фактора Н также повышены уровни С-реактивного белка, маркера воспаления. Без адекватного функционирования фактора Н альтернативный путь каскада комплемента является чрезмерно активированным, что приводит к повреждению клеток.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH) представляет собой незлокачественное гематологическое заболевание, характеризующееся экспансией гематопоэтических стволовых клеток и зрелых клеток-потомков крови, которые испытывают дефицит некоторых поверхностных белков. Эритроциты при PNH не способны модулировать активацию комплемента на их поверхности, что приводит к типичному признаку PNH - хронической активации опосредованной комплементом внутрисосудистой анемии. В настоящее время только один продукт, анти-С5 моноклональное антитело экулизумаб, был одобрен в США для лечения PNH. Тем не менее, многие пациенты, получавшие экулизумаб, остаются с анемией, и многим пациентам по-прежнему требуется переливание крови. Кроме того, лечение экулизумабом требует внутривенных инъекций в течение всей жизни.

Дополнительные опосредованные комплементом расстройства включают те, которые классифицируются как компонент С3-гломерулопатия (C3G). C3G является недавно определенным объектом, состоящим из болезни плотного осадка (DDD) и С3-гломерулонефрита (C3GN), который охватывает популяцию хронических заболеваний почек, где повышенная активность альтернативного пути комплемента и терминальных компонентов комплемента приводит к образованию гломерулярных депозитов, состоящих исключительно из компонента СЗ комплемента и при отсутствии иммуноглобулина (Ig).

Иммунно-комплексный мембранопролиферативный гломерулонефрит (IC-MPGN) является заболеванием почек, которое разделяет много клинических, патологических, генетических и лабораторных особенностей с C3G, и, следовательно, может рассматриваться как родственное C3G заболевание. У большинства пациентов с IC-MPGN основным заболеванием или расстройством являются чаще всего инфекции, аутоиммунные заболевания или моноклональные гаммопатии, для которых почечная болезнь является вторичной. Пациенты с идиопатической IC-MPGN могут иметь низкие уровни С3 и нормальные уровни С4, сходные с теми, которые наблюдаются при C3G, а также множество тех же генетических или приобретенных факторов, которые связаны с аномальной активностью альтернативного пути. Хотя в настоящее время существуют гипотезы, предполагающие, что большая часть IC-MPGN обусловлена избыточной активностью классического пути, у пациентов с низким С3 и нормальным С4, вероятно, будет существенная избыточная активность альтернативного пути. Пациенты с IC-MPGN с низким С3 и нормальным С4 могут извлечь пользу от ингибирования альтернативного пути.

Другие расстройства, которые связаны с каскадом комплемента, включают атипичный гемолитический уремический синдром (aHUS), гемолитический уремический синдром (HUS), аневризму брюшной аорты, осложнения гемодиализа, гемолитическую анемию или гемодиализ, нейромиелит зрительного нерва (NMO), тяжелую миастению (MG), ожирение печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз печени, печеночную недостаточность, дерматомиозит и амиотрофический латеральный склероз.

Фактор D является привлекательной мишенью для ингибирования или регуляции каскада комплемента благодаря его ранней и существенной роли в альтернативном пути комплемента и его потенциальной роли в усилении сигнала в классическом и лектиновом путях комплемента. Ингибирование фактора D эффективно прерывает путь и ослабляет образование мембраноатакующего комплекса.

Хотя были предприняты первоначальные попытки разработать ингибиторы фактора D, в настоящее время нет клинически одобренных низкомолекулярных ингибиторов фактора D. Примеры соединений-ингибиторов фактора D описаны в следующих изобретениях.

В патенте США 6,553,340, принадлежащем Biocryst Pharmaceuticals, озаглавленном "Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation" описаны конденсированные бициклические кольцевые соединения, которые являются потенциальными ингибиторами фактора D. Разработка ингибитора фактора D ВСХ1470 была прекращена из-за отсутствия специфичности и короткого периода полураспада соединения.

В публикации патента РСТ WO 2012/093101, принадлежащего Novartis, озаглавленном "Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration" описаны некоторые ингибиторы фактора D. Дополнительные ингибиторы фактора D описаны у Novartis в патентных публикациях РСТ WO 2013/164802, WO 2013/192345, WO 2014/002051, WO 2014/002052, WO 2014/002053, WO 2014/002054, WO 2014/002057, WO 2014/002058, WO 2014/002059, WO 2014/005150, WO 2014/009833, WO 2014/143638, WO 2015/009616, WO 2015/009977 и WO 2015/066241.

В статье, опубликованной Novartis под названием "Structure-Based Library Design and Fragment Screening for the Identification of Reversible Complement Factor D Protease Inhibitors" (Vulpetti et al., J. Med. Chem. 10.1021/acs.jmedchem.6b01684), описывается виртуальное картирование активных сайтов для областей, которые вносят большой вклад в энергию связи, с использованием кристаллической структуры фактора D и скрининга на основе ЯМР (конструирование лекарств на основе структуры (SBDD) и скрининг на основе фрагментов (FBD)). В другой статье Novartis под названием "Small-molecule factor D inhibitors targeting the alternative complement pathway" (Maibaum et al., Nat. Chem. Bio. 2016; 12;1105) раскрыты низкомолекулярные ингибиторы, разработанные с использованием структурного подхода в сочетании со скринингом на основе фрагментов.

Патентная публикация РСТ WO 2017/098328 от Lifesci Pharmaceuticals, озаглавленная "Therapeutic Inhibitory Compounds", описывает различные ингибиторы фактора D с вариациями в гетероциклическом кольце центрального гетероциклического кольца. Патентная публикация РСТ WO 2018/015818 также озаглавлена "Therapeutic Inhibitory Compounds" и описывает ингибиторы фактора D без циклического центрального ядра.

Патентная публикация РСТ WO 2004/045518 Bristol-Myers Squibb, озаглавленная "Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function", описывает соединения, относящиеся к пролилмочевине и тиомочевине с открытой цепью, для лечения состояний, связанных с андрогенными рецепторами, таких как возрастные заболевания, например, саркопения.

В РСТ патентной публикации WO 1999/048492, принадлежащей Japan Tobacco Inc., озаглавленной "Amide derivatives and nociceptin antagonists", описаны соединения с пролиноподобным ядром и ароматическими заместителями, связанными с пролиновым ядром через амидные связи, полезные для лечения боли.

Ferring B.V. и Yamanouchi Pharmaceutical Co. 1TD. В РСТ патентной публикации WO 1993/020099 под названием "CCK and/or gastrin receptor ligands" описаны соединения с пролиноподобным ядром и гетероциклическими заместителями, связанными с пролиновым ядром через амидные связи, для лечения, например, желудочных расстройств или боли.

Патентная публикация РСТ WO 1995/029697, принадлежащая Alexion Pharmaceuticals, озаглавленная "Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases" описывает антитела, направленные на С5 пути комплемента, для лечения гломерулонефрита и воспалительных состояний, включающих патологическую активацию системы комплемента. Анти-С5 антитело экулизумаб (Солирис®) от Alexion Pharmaceutical в настоящее время является единственным специфическим антителом комплемента на рынке и является первым и единственным одобренным средством лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH).

25 февраля 2015 Achillion Pharmaceuticals подала заявку на патент РСТ No. PCT/US 2015/017523 и заявку на патент США No. 14/631,090, озаглавленную "Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент РСТ No. PCT/US 2015/017538 и заявку на патент США No. 14/631,233, озаглавленную "Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US 2015/017554 и заявку на патент США No. 14/631,312, озаглавленную "Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US 2015/017583 и заявку на патент США No. 14/631,440, озаглавленную "Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US 2015/017593 и заявку на патент США No. 14/631,625, озаглавленную "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US 2015/017597 и заявку на патент США No. 14/631,683, озаглавленную "Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US 2015/017600 и заявку на патент США No. 14/631,785, озаглавленную "Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; и заявку на патент PCT No. PCT/US 2015/017609 и заявку на патент США No. 14/631,828, озаглавленную "Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders", и заявку на патент США No. 14/630,959, озаглавленную "Factor D Inhibitors Useful for Treating Infectious Disorders." Дополнительный ингибиторе фактора D комплемента описаны в патентах США Nos. 9,828,396; 9,695,205; 9,598,446; 9,732,103; 9,796,741; 9,732,104; 9,663,543; 9,758,537 и 9,643,986; международных публикациях Nos. WO 2015/130784; WO 2015/130795; WO 2015/130806; WO 2015/130830; WO 2015/130838; WO 2015/130842; WO 2015/130845 и WO 2015/130854; и публикациях патентов США Nos. US 2017-0298084; US 2016-0362398; US 2017-0189410; US 2017-0298085; US 2018-0030075; US 2016-0362399; US 2018-0022766; US 2016-0362433; US 2017-0260219; US 2016-0362432; US 2018-0022767; US 2016-0361329 и US 2017-0226142; все принадлежат Achillion Pharmaceuticals, Inc.

Учитывая широкий спектр медицинских нарушений, вызванных негативными иммунными или воспалительными реакциями, для лечения необходимы новые соединения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение включает соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, где, по меньшей мере, один из R¹² или R¹³ в группе А представляет собой арильный, гетероарильный или гетероциклический заместитель, который представляет собой R³². В одном варианте осуществления соединение или его соль или композиция, как описано в настоящем документе, используется для лечения медицинского расстройства, которое представляет собой воспалительное или иммунное состояние, расстройства, опосредованного каскадом комплемента (включая дисфункциональный каскад), расстройства или аномалии клетки, которая отрицательно влияет на способность клетки участвовать или реагировать на нормальную активность комплемента, включая альтернативный путь комплемента, или нежелательного опосредованного комплементом ответа на медицинское лечение, такое как оперативное вмешательство или другая медицинская процедура, или введение фармацевтического или биофармацевтического лекарственного средства, переливание крови или другое введение аллогенной ткани или жидкости.

В определенных аспектах изобретения соединение, представленное в настоящем документе, содержит одно или несколько из нижеследующих:

a. кольцо А формулы:

b. кольцо А формулы:

c. кольцо А формулы:

d. кольцо В формулы:

e. кольцо С, выбранное из:

f. кольцо С формулы:

g. кольцо С, выбранное из пролинового спироцикла (такого, как описанный в статье, опубликованной Litter et al. под названием "Development of a Manufacturing Process for an HCV Protease Inhibitor Candidate Molecule" (Organic Process Research & Development 2015, 19, 270-283);

h. R³², выбранный из циклического сульфонимидамида (такого, как описанный в статье, опубликованной Pemberton et al., под названием "Synthesis and Functionalization of Cyclic Sulfonimidamides: A Novel Chiral Heterocyclic Carboxylic Acid Biostere" (ACS Med. Chem Letters 2012, 3, 574-578);

i. Соединение по изобретению, по меньшей мере, с одним заместителем R²⁰¹, выбранным из аминоалкил-, алкиламиноалкил-, гетероциклоалкил-, и гидроксиалкил; -алкил-О-алкила, включая -CH₂OCH₃, -алкил-S-алкила, -алкил-N(алкил)-алкила, -алкил-NH-алкила, -алифатического фрагмента-О-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-S-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-N(алифатического фрагмента)-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-NH-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-О-гетероцикла, -алифатического фрагмента-S-гетероцикла, -алифатического фрагмента-N(алифатического фрагмента)-гетероцикла, -алифатического фрагмента-NH-гетероцикла, -алкил-NHC(O)галоалкила, -алкил-NR⁹C(O)галоалкила, -алкил-С(O)NHгалоалкила, -алкил-C(O)NR⁹галоалкила, -алкил-NHC(O)галоалкила, -алкил-NR⁹C(O)алифатического фрагмента, -алкил-С(O)NHалифатического фрагмента, -алкил-NR⁹C(O)алифатического фрагмента, -алкил-NR⁹C(O)алифатического фрагмента, -замещенный алкил-N(R⁹)- замещенного алкила, алкил-гетероарила, гетероарила, гетероцикла, алкил-гетероцикла, -алкил-О-галоалкила, -N(алифатического фрагмента)₂; и где каждый R²⁰¹ может быть необязательно замещен как определено в разделе терминологии ниже, и где каждый R²⁰¹ может быть необязательно замещен R³⁰¹, который может быть непосредственно связан с R²⁰¹ или может быть связан с R²⁰¹ через амино, гидроксильную, тио, карбоксильную, фосфатную, фосфонатную или сульфонатную связь произвольно и целесообразно;

j. Соединение, по меньшей мере, с одним R²⁰¹ заместителем на кольце А;

k. Соединение, по меньшей мере, с одним R²⁰¹ заместителем на кольце В;

l. Соединение, по меньшей мере, с одним R²⁰¹ заместителем на кольце С;

m. Некоторые стабильные ацилированные варианты осуществления и ацильные пролекарства по настоящему изобретению, которые включают заместитель R³⁰¹, как дополнительно описано ниже.

Эти соединения могут быть использованы для лечения медицинских состояний у нуждающегося в этом пациента, обычно человека. Активное соединение может действовать как ингибитор фактора D каскада комплемента. В одном варианте осуществления предложен способ лечения такого расстройства, который включает введение эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, как более подробно описано ниже.

В некоторых вариантах осуществления представлены соединения, которые оказывают минимальное влияние на BSEP (помпу, экспортирующую соли желчных кислот) (например, с IC₅₀ более чем около 20, 30, 40, 50, 60, 75 или 100 мкМ или более) или с терапевтическим индексом BSEP относительно ингибирования фактора D комплемента (например, IC₅₀-ингибирование BSEP/IC₅₀-ингибирование ингибитора комплемента D), равным, по меньшей мере, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 750 или 1000 или более. Ингибирование BSEP коррелируете холестатическим лекарственным поражением печени. Некоторые соединения по настоящему изобретению с низким ингибированием BSEP имеют, по меньшей мере, один R²⁰¹.

В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют минимальный гидролиз амидной связи между С-кольцом и В-кольцом in vivo, например, путем включения пролина, который имеет цис-заместитель относительно пролин-карбонильной связи, направленной к В-кольцу. В некоторых вариантах осуществления цис-заместитель находится в положении Q3 или в положении Q2 или представляет собой группу, которая соединяет Q3 и Q2.

Также было обнаружено, что включение заместителя В-кольца в орто-положение к амиду (например, 2-(L1)-3-метил-6-замещенный пиридин или 2-(L1)-3-циклопропил-6-замещенный пиридин) может снизить возможность образования реакционноспособных метаболитов.

В одном аспекте изобретения предложен ацилированный вариант R³⁰¹ активного соединения по изобретению, который обладает увеличенным периодом полувыведения или другими полезными фармакокинетическими свойствами, которые могут быть достигнуты посредством стабилизации альбумина in vivo. В некоторых вариантах осуществления ацилированный аналог может включать несколько фрагментов, связанных линейным, разветвленным или циклическим образом. В некоторых вариантах осуществления в качестве линкера с концевой жирной кислотой используется одна или несколько аминокислот. В одном неограничивающем примере неприродная аминокислота, такая как описанная ниже, например, 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота (одна или несколько в последовательности), ковалентно связана с выбранным ингибитором фактора D комплемента по настоящему изобретению через функциональную группу, такую как карбоновая кислота, сульфонильная, гидроксильная или аминогруппа. См., в общем случае, Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Пептид-l (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380. В этом варианте осуществления 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота или подобная молекула ковалентно связана с алифатической кислотой, включая, но не ограничиваясь ими, С₁₆, C₁₈, С₂₀ алифатическую кислоту или дикарбоновую кислоту, включая, но не ограничиваясь этим, С₈, С₁₀, С₁₂, С₁₄, C₁₆, C₁₈ или С₂₀ дикислоту. Одна или более аминокислот также могут быть использованы в выбранной конфигурации для добавления длины или функциональности. В более общем случае, неограничивающие варианты осуществления включают использование двухвалентного линкерного фрагмента, такого как дикарбоновая кислота, аминокислота, диамин, гидроксикарбоновая кислота, гидроксиамин, дигидроксисоединение или другое соединение, которое имеет, по меньшей мере, две функциональные группы, которые могут связывать исходную молекулу с другим связывающим фрагментом, и который может быть стабилизирован альбумином in vivo. В некоторых вариантах осуществления 2, 3, 4 или 5 связывающих фрагментов ковалентно связаны последовательным, разветвленным или циклическим способом с исходным соединением. В некоторых вариантах осуществления ацильная группа R³⁰¹ расположена в положении активного соединения, которое не оказывает существенного неблагоприятного влияния на ингибирование молекулы фактором D комплемента, например, в виде (i) заместителя в группе R³² или (ii) заместителя на С-кольце, таком как пролин, или в качестве заместителя на заместителе на С-кольце, таком как на заместителе R¹, R² или R³, включая, например, мостиковый фрагмент, такой как конденсированный циклопропил на пролиновом кольце. В некоторых вариантах осуществления ацильная группа имеет диапазон алифатического или гетероалифатического углерода С₁₂, С₁₄, С₁₆, C₁₈, С₂₀, С₂₂ или С₂₄.

В одном варианте осуществления расстройство связано с альтернативным путем каскада комплемента. В еще одном варианте осуществления расстройство связано с классическим путем комплемента. В дополнительном варианте осуществления расстройство связано с лектиновым путем комплемента. Альтернативно, активное соединение или его соль или пролекарство могут действовать по другому механизму действия, чем каскад комплемента, или, в частности, в качестве ингибитора фактора D комплемента, для лечения расстройства, описанного здесь.

В одном варианте осуществления предложен способ лечения С3-гломерулонефрита (C3G), который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции. В одном варианте осуществления предложен способ лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH), который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции. В другом варианте осуществления предложен способ лечения мокрой или сухой возрастной дегенерации желтого пятна (AMD) у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции. В другом варианте осуществления предложен способ лечения ревматоидного артрита у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции. В другом варианте осуществления предложен способ лечения рассеянного склероза у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции.

В других вариантах осуществления активное соединение или его соль или пролекарство, как описано в настоящем документе, можно использовать для лечения жировой дегенерации печени и состояний, являющихся результатом жировой дегенерации печени, неалкогольного стеатогепатита (NASH), воспаления печени, цирроза и печеночной недостаточности, дерматомиозита или амиотрофического латерального склероза.

Активное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или его выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, как описано здесь, также полезно для введения в комбинации (в той же или другой лекарственной форме) или для чередования со вторым фармацевтическим агентом для использования для ослабления или уменьшения побочного действия второго фармацевтического агента. Например, в одном варианте осуществления активное соединение может использоваться в комбинации с терапией адоптивного переноса клеток для снижения воспалительного ответа, связанного с такой терапией, например, опосредованного цитокинами ответа, такого как синдром цитокинового ответа. В одном варианте осуществления терапия адоптивного переноса клеток представляет собой Т-клеточную терапию химерного рецептора антигена (CAR Т) или дендритную клетку, используемую для лечения гематологической или солидной опухоли, например, гематологического рака, связанного с В-клеткой. В одном варианте осуществления гематологическая или солидная опухоль представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), неходжкинскую лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), рак поджелудочной железы, глиобластому или рак, который экспрессирует CD19. В одном варианте осуществления вызванный воспалительный ответ представляет собой опосредованный цитокинами ответ.

Предлагается другой вариант осуществления, который включает введение эффективного количества активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, пациенту для лечения глазного, легочного, желудочно-кишечного или другого расстройства, при котором можно получить лечебный эффект от наружной или местной доставки.

Любое из соединений, описанных в настоящем документе (например, Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V), может быть введено в глаз в любой желаемой форме введения, в том числе посредством интравитреальных, интрастромальных, внутрикамерных, субтеноновых, суб-ретинальных, ретробульбарных, перибульбарных, супрахориоидальных, хориоидальных, субхориоидальных, конъюнктивальных, субконъюнктивальных, эписклеральных, задних околосклеральных, склеральных, перикорнеальных и слезно-носовых инъекций или через слизь, муцин или слизистый барьер, путем немедленного или контролируемого высвобождения. В некоторых вариантах осуществления активное соединение включает липофильную группу, такую как липофильная ацильная группа, которая доставляется в глаз в полимерной системе доставки лекарственного средства, такой как полимолочная кислота, полилактид-ко-гликолид, полигликолид или другой разрушаемый полимер, или их комбинация, или другой тип липофильного материала для доставки в глаз. В некоторых вариантах осуществления липофильная активная молекула более растворима в полимерной или другой форме системы доставки, чем в глазной жидкости. В других вариантах осуществления изобретения активное соединение, представленное в настоящем документе, может быть использовано для лечения или предотвращения расстройства у пациента, опосредованного фактором D комплемента или избыточным или разрушающим количеством С3-компонента комплемента петли усиления пути комплемента. В качестве примеров изобретение включает способы лечения или предотвращения связанных с комплементом нарушений, которые индуцируются взаимодействиями антитело-антиген, компонентом иммунного или аутоиммунного нарушения или ишемическим повреждением. Изобретение также относится к способам уменьшения воспаления или иммунного ответа, включая аутоиммунный ответ, опосредованых или зависимых от фактора D.

В другом варианте осуществления предложен способ лечения пациента, обычно человека, с расстройством, опосредованным системой комплемента, который включает введение профилактического антибиотика или вакцины для снижения вероятности бактериальной инфекции во время лечения с использованием одного из соединений, описанных здесь. В вариантах осуществления пациенту, обычно человеку, вводят профилактическую вакцину до, во время или после лечения одним из соединений, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления пациенту, обычно человеку, вводят профилактический антибиотик до, во время или после лечения одним из соединений, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления инфекция представляет собой менингококковую инфекцию (например, сепсис и/или менингит), аспергиллез или инфекцию, вызванную инкапсулированным организмом, например, Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenza типа b (Hib), особенно у детей. В других вариантах осуществления вакцину или антибиотик вводят пациенту после заражения инфекцией, обусловленной или сопутствующей ингибированию системы комплемента.

В настоящем раскрытии представлено соединение Формулы I, Формулы II или Формулы III:

или его фармацевтически приемлемая соль, изотопный аналог, пролекарство или выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе;

где:

А выбран из A1, А2 и A3;

В выбран из B1, В2 и В3;

или В представляет собой В4;

В4 определено отдельно ниже;

С выбран из C1, С2, С3 и С4;

или С представляет собой С5;

С5 определено отдельно ниже;

и где для соединений Формулы I присутствует, по меньшей мере, одно из следующих ограничений: А представляет собой A3, В представляет собой В3, или С представляет собой С4;

C1 представляет собой

Q¹ представляет собой N(R¹), C(R¹R^1'), C(R¹R^1')C(R¹R^1'), C(R¹R^1')C(R¹R^1')C(R¹R^1'), S или О;

Q² представляет собой C(R²R^2'), C(R²R^2')C(R²R^2'), C(R²R^2')C(R²R^2')C(R²R^2'), N(R²), S, О или C(R²R^2')O;

Q³ представляет собой N(R³), S, O, C(R³R^3'), C(R³R^3')C(R³R^3') или C(R³R^3')C(R³R^3')C(R³R^3');

X¹ и X² независимо представляют собой N, СН или CZ;

или X¹ и X² совместно представляют собой С=С;

где X¹ непосредственно связан с L3, и X² непосредственно связан с L; и

где Q¹, Q², Q³, X¹ и X² выбраны таким образом, чтобы в результате получилось стабильное соединение;

Z представляет собой F, Cl, NH₂, СН₃, CH₂D, CHD₂ или CD₃;

R¹, R^1', R², R^2', R³ и R^3' независимо выбраны в каждом случае, при необходимости, и только в случае образования стабильного соединения, из водорода, R²⁰¹, R³⁰¹, галогена (и, как правило, фтора, хлора, брома), гидроксила, нитро, циано, амино, алкила, включая C₁-С₆алкил, алкенила, включая С₂-С₆алкенил, алкинила, включая С₂-С₆алкинил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, алканоила, включая С₂-С₆алканоил, тиоалкила, включая С₁-С₆алкилтио, гидроксиС₁-С₆алкила, аминоС₁-С₆алкила, -С₀-С₄алкилNR⁹R¹⁰, -C(O)OR⁹, -OR', -NR'R'', -OC(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OC(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹C(O)OR¹⁰, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, и C₁-С₆галоалкокси;

или R¹ и R^1' взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;

или R³ и R^3' взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;

или R² и R^2' взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца;

где каждое из указанных выше спироколец может быть необязательно замещено 1 или более заместителями, независимо выбранными из R²⁰¹, галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, алкила, включая С₁-С₄алкил (и, в частности, метил), алкенила, включая С₂-С₄алкенил, алкинила, включая С₂-С₄алкинил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, алканоила, включая С₂-С₄алканоил, гидроксиС₁-С₄алкила, (моно- и диалкиламино)С₁-С₄алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -O-алкил(С₃-С₇циклоалкил), галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси;

или, в альтернативном варианте осуществления, каждое из указанных выше спироколец может быть необязательно замещено арильным кольцом;

или R¹ и R² взяты совместно с образованием 3-членного карбоциклического кольца, от 4- до 6-членного карбоциклического или арильного кольца, или от 4- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;

или R² и R³ взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического или арильного кольца или от 3- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца;

где каждое из этих конденсированных R¹ и R² или R² и R³ колец, или, как правило, R¹, R², R³, R^1', R^2' или R^3', необязательно замещены 1 или более заместителями, независимо выбранными из R²⁰¹, галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, алкила, включая С₁-С₄алкил (и, в частности, метил), алкенила, включая С₂-С₄алкенил, алкинила, включая С₂-С₄алкинил, алкокси, включая С₁-С₄алкокси, алканоила, включая С₂-С₄алканоил, гидроксиС₁-С₄алкила, (моно- и диалкиламино)С₀-С₄алкила, алкил(С₃-С₇циклоалкил), включая -С₁-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -О-(С₃-С₇циклоалкил), галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси;

или R¹ и R^1' взяты совместно с образованием карбонильной группы;

или R² и R^2' взяты совместно с образованием карбонильной группы;

или R³ и R^3' взяты совместно с образованием карбонильной группы;

или R¹ и R² взяты совместно с образованием углерод-углеродной двойной связи;

или R² и R³ взяты совместно с образованием углерод-углеродной двойной связи;

R и R' независимо выбраны из Н, R²⁰¹, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, в альтернативном варианте осуществления, R, R' и R'' независимо выбраны из R³⁰¹, гетероалкила, Н, R²⁰¹, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила, и гетероалифатического фрагмента;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из водорода, алкила, включая C₁-С₆алкил, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), и -O-С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил);

С2 выбран из:

q имеет значения 0, 1, 2 или 3;

r имеет значения 1, 2 или 3;

R⁴⁴, R^44', R⁴⁵, R^45' независимо выбраны в каждом случае, при необходимости и только в случае образования стабильного соединения, из водорода, R²⁰¹, галогена (и, в частности, фтора, хлора, брома), гидроксила, нитро, циано, амино, алкила, включая C₁-С₆алкил, алкенила, включая С₂-С₆алкенил, алкинила, включая С₂-С₆алкинил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, алканоила, включая С₂-С₆алканоил, тиоалкила, включая C₁-С₆алкилтио, гидроксиС₁-С₆алкила, аминоС₁-С₆алкила, -C₀-C₄алкилNR⁹R¹⁰, -C(O)OR⁹, -OC(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OC(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹C(O)OR¹⁰, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, и C₁-С₆галоалкокси;

или R⁴⁴ и R^44' или R⁴⁵ и R^45', или две R⁴⁷ группы взяты совместно с образованием карбонильной группы;

или R⁴⁴ и R^44' или R⁴⁵ и R^45' замещены от 3- до 6-членным карбоциклическим спирокольцом или от 3- до 6-членным гетероциклическим спирокольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;

где каждое из указанных выше спироколец может быть необязательно замещено 1 или более заместителями, независимо выбранными из R²⁰¹, галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН; алкила, включая (C₁-C₄алкил (и, в частности, метил), алкенила, включая С₂-C₄алкенил, алкинила, включая С₂-C₄алкинил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, алканоила, включая С₂-C₄алканоил, гидроксиC₁-C₄алкила, (моно- и диалкиламино)C₁-C₄алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -O-алкил(С₃-С₇циклоалкил), галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси;

или R⁴⁴ и R⁴⁵ или R^44' и R^45' взяты совместно с образованием от 4- до 6-членного карбоциклического или арильного кольца или от 4- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; каждое из которых может быть необязательно замещено 1 или более заместителями;

каждое из конденсированных колец или как правило R⁴⁴, R^44', R⁴⁵ или R^45' необязательно замещены 1 или более заместителями, независимо выбранными из R²⁰¹, галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, алкила, включая С₁-C₄алкил (и, в частности, метил), алкенила, включая С₂-С₄алкенил, алкинила, включая С₂-С₄алкинил, алкокси, включая C₁-C₄алкокси, алканоила, включая С₂-C₄алканоил, гидроксиС₁-C₄алкила, (моно- и диалкиламино)С₀-C₄алкила, алкил(С₃-C₇циклоалкил), включая -С₁-C₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -O-(С₃-C₇циклоалкил), галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси;

С3 выбран из:

X³ представляет собой C(R¹R^1');

X⁴ представляет собой N или СН;

Х^4а представляет собой N, СН или CZ;

X⁵ и Х⁶ представляют собой C(R¹R^1');

или X⁴ и X⁵ или X⁵ и Х⁶ совместно представляют собой С=С;

X⁷ представляет собой SO или SO₂;

X⁸ представляет собой C(R¹R^1') или N(R⁴³);

Х^5а независимо выбран из C(R¹R^1')HO;

Q⁴ представляет собой N или СН;

Q⁵ представляет собой N(R⁴⁷) или C(R⁴⁶R^46');

Q^5a независимо выбран из C(R⁴⁷R⁴⁷), N(R⁴⁷), О, S, SO и SO₂;

Q⁶ представляет собой N(R⁴⁷), C(R⁴⁶R^46'), S или О;

Q⁷ представляет собой C(R⁴⁶R^46'), S или N(R⁴⁷);

Q⁸, Q⁹, Q¹⁰, Q¹¹ и Q¹² независимо представляют собой C(R²R^2'), S, SO, SO₂, O, N(R²), B(R⁵⁰) или Si(R⁴⁹)₂;

R⁴⁰ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;

R⁴² представляет собой гало, гидрокси, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси, -SH или -S(С₁-С₆алкил);

R⁴³ представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;

R⁴⁶ и R^46' независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;

или R⁴⁶ и R^46' взяты совместно с образованием необязательно замещенного от3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;

R⁴⁷ представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;

или две R⁴⁷ группы взяты совместно с образованием карбонильной группы;

R⁴⁹ представляет собой гало, водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;

R⁵⁰ представляет собой гидрокси или C₁-С₆алкокси;

или X¹ и Q⁸, или Q⁸ и Q⁹, или Q⁹ и Q¹⁰, или Q¹⁰ и Q¹¹, или Q¹¹ и Q¹², или Q¹² и X² могут образовывать углерод-углеродную двойную связь;

или две Q^5a группы или Х^4а и Q^5a группа могут образовывать углерод-углеродную двойную связь;

и если любая из этих групп может быть дополнительно необязательно замещена, так как этот термин определен в разделе Терминология ниже, при желании для достижения целевого эффекта получается стабильное соединение, которое имеет химический смысл для квалифицированного специалиста, и группа не является избыточной (то есть, как известно в данной области, алкил, замещенный алкилом, является избыточным; однако, например, алкокси замещенный алкокси, не является избыточным);

или фрагмент центрального ядра С3 представляет собой небольшой миметик бета-поворота, такой как бензодиазепин, лактам Фридингера, 2-оксо-1,3-оксазолидин-4-карбоксилат или каркас β-D-глюкозы. См. De Marco, R. et al., "In-peptide synthesis di-oxazolidinone and dehydroamino acid-oxazolidinone motifs as β-turn inducers", J. Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 4316-4326, Hirschmann, R.F. et al., The β-D-Glucose Scaffold as a β-Turn Mimetic, Accounts Chem. Res., 2009, 42, 1511-1520 и Smith, A.B, et al., Accounts of Chem. Res., 2011, 44, 180-193. В другом варианте осуществления фрагмент центрального ядра С может содержать миметик обратного поворота, который может включать, но не ограничивается ими; непептидный остаток, миметик на основе хелатного соединения металла или фолдамер. См. Nair, R.V. et al., "Synthetic turn mimetics and hairpin nucleators: Quo Vadimus?", Chem. Comm., 2014, 50, 13874-13884. В других вариантах осуществления фрагмент центрального ядра С может содержать циклическую аминокислоту с ограниченной конформационной свободой, включая, но не ограничиваясь этим, производное (S)- или (R)-α-трифторметилпироглутаминовой кислоты. См. Chaume, G. et al., "Concise access to enantiopure (S)- or (R)-α-trifluoromethyl pyroglutamic acids from ethyl trifluoropyruvate-base chiral CF3-oxazolidines (Fox)", J. Fluor. Chem., 2008, 129, 1104-1109 и Andre, C. et al., "(S)-ABOC: A Rigid Bicyclic β-Amino Acid as Turn Inducer", Org. Lett., 2012, 14, 960-963. В других вариантах осуществления фрагмент центрального ядра С может содержать мономерное звено фолдамера, такое как, но не ограничиваясь этим, оксазолидин-2-он. См. Tomasii, С., Angelicim G. and Castellucci, N., "Foldamers Based on Oxazolidin-2-ones", Eur. J. Org. Chem., 2011, 3648-3669;

C4 выбран из:

или C4 выбран из:

или C4 выбран из:

представляет собой одинарную или двойную связь;

С5 выбран из:

А1 выбран из:

или А1 выбран из:

А2 выбран из:

A3 выбран из:

или A3 выбран из:

или A3 выбран из:

или A3 выбран из:

или A3 выбран из:

или A3 выбран из:

или A3 выбран из:

X⁵¹, X⁵² и X⁵³ независимо выбраны из N, CR³¹ и CR²⁰¹;

где, по меньшей мере, один из X⁵¹, X⁵² и X⁵³ выбран из CR²⁰¹;

X⁵⁴, X⁵⁵ и X⁵⁶ независимо выбраны из N, CR³¹ и CR²⁰¹;

R¹⁰⁴ выбран из R²⁰¹, С₁-С₄ алкила, С₃-С₆ циклоалкила, С₁-С₄ галоалкила, дейтерия, -СО₂Н, CO₂R⁹, гетероарила, F, Cl, Br и циано;

R²⁰¹ выбран из аминоалкил-, алкиламиноалкил-, гетероциклоалкил- и гидроксиалкила; -алкил-О-алкила, включая -СН₂ОСН₃, -алкил-S-алкила, -алкил-N(алкил)-алкила, -алкил-NH-алкила, -алифатического фрагмента-О-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-S-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-N(алифатического фрагмента)-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-NH-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-О-гетероцикла, -алифатического фрагмента-S-гетероцикла, -алифатического фрагмента-N(алифатического фрагмента)-гетероцикла, -алифатического фрагмента-NH-гетероцикла, -алкил-NHC(O)галоалкила, -алкил-NR⁹C(О)галоалкила, -алкил-С(O)NHгaлоалкила, -алкил-С(O)NR⁹галоалкила, -алкил-NHC(O)галоалкила, -алкил-NR⁹C(O)алифатического фрагмента, -алкил-С(O)NH-алифатического фрагмента, -алкил-NR⁹C(O)-алифатического фрагмента, -алкил-NHC(О)-алифатического фрагмента, -замещенного алкил-N(R⁹)-замещенного алкила, алкил-гетероарила, -алкил-О-галоалкила, гетероарила, гетероцикла, алкил-гетероцикла, -N(алифатического фрагмента)₂; и где каждый R²⁰¹ может быть необязательно замещен, как определено в разделе терминологии ниже, и где R²⁰¹ может быть необязательно замещен R³⁰¹, который может быть непосредственно связан с R²⁰¹ или может быть связан с R²⁰¹ через амино, гидроксил, тио, карбоновую кислоту, фосфатную, фосфонатную или сульфонатную связь;

В альтернативном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из R³⁰¹, -алкил-CN, -алкил-NR⁹C(O)алкенила, -алкил-SO₂-алкила и -алкил-S(O)NR⁹-алкила;

В альтернативном варианте осуществления R²⁰¹ замещен оксимом и -С(O)O алкилом;

R²⁰² выбран из арила, гетероарила и гетероцикла, где арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо замещено R²⁰¹;

R³⁰¹ выбран из следующего:

i. Остаток жирной кислоты. Примерами являются коротко цепочечные жирные кислоты с 3, 4 или 5 атомами углерода в алифатических фрагментах, среднецепочечные жирные кислоты с алифатическими хвостами из 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода, длинноцепочечные жирные кислоты, которые содержат алифатические хвосты из 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или 22 атомов углерода, или очень длинная жирная кислота, которая содержит 22, 23, 24, 25, 26 27 или 28 или более атомов углерода в алифатических фрагментах. Цепочка алифатического фрагмента может быть насыщенной, мононенасыщенной, диненасыщенной, триненасыщенной, полиненасыщенной или алкинильной.

ii. Ненасыщенные жирные кислоты могут быть использованы в цис- или трансконфигурации и включают, но не ограничиваются ими, олеиновую кислоту, ω6 жирную кислоту, такую как линолевая кислота, ω3 жирную кислоту, такую как α-линоленовая кислота, докозагексаеновую кислоту, стеаридоновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, докозапентаеновую кислоту, эйкозатетраеновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитинолеиновую кислоту, сапиеновую кислоту, элаидиновую кислоту, вакценовую кислоту, гадолеиновую кислоту, эйкозеновую кислоту, нервоновую кислоту, эйкозадиеновую кислоту, докозадиеновую кислоту, линоленовую кислоту, t-линоленовую кислоту, пиноленовую кислоту, элеостеариновую кислоту, β-элеостеариновую кислоту, мидовую кислоту, эйкозатрненовую кислоту, линолевую кислоту, линоэлаидиновую кислоту, α-линоленовую кислоту, арахидоновую кислоту, эруковую кислоту и докозагексаеновую кислоту. Неограничивающими примерами насыщенных жирных кислот, которые могут быть использованы для получения пролекарств по настоящему изобретению, являются каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахидиновая кислота, бегеновая кислота, лигноцериновая кислота и церотиновая кислота.

iii. Остаток аминокислоты, которая встречается в природе или является синтетической, и включает, например, α, β γ или δ аминокислоты. Встречающиеся в природе аминокислоты включают содержащиеся в белках, например, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, триптофан, пролин, серии, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, аспартат, глутамат, лизин, аргинин и гистидин. В некоторых вариантах осуществления аминокислота находится в L-конфигурации. В качестве альтернативы, аминокислота может быть использована в D-конфигурации или в смеси конфигураций L- и D-. Альтернативно, аминокислота может представлять собой производное аланила, валинила, лейцинила, изолейцинила, пролинила, фенилаланинила, триптофанила, метионинила, глицинила, серинила, треонинила, цистеинила, тирозинила, аспарагинила, глутаминила, аспартоила, глутароила, лизинила, аргининила, гистидинила, β-аланила, β-валинила, β-лейцинила, β-изолейцинила, β-пролинила, β-фенилаланинила, β-триптофанила, β-метионинила, β-глицинила, β-серинила, β-треонинила, β-цистеинила, β-тирозинила, β-аспарагинила, β-глутаминила, β-аспартоила, β-глутароила, β-лизинила, β-аргининила или β-гистидинила. Дополнительные аминокислоты включают селеноцистеин, пирролизин, N-формилметионин, γ-аминомасляную кислоту (GABA), δ-аминолевулиновую кислоту, аминобензойную кислоту (включая 4-аминобензойную кислоту), аминоизомасляную кислоту, дегидроаланин, цистатионин, лантионин, дьенколевую кислоту, диаминопимелиновую кислоту, норвалин, аллоизолейцин, t-лейцин, α-аминогептановую кислоту, пипеколиновую кислоту, α, β-диаминопропионовую кислоту, α,γ-диаминомасляную кислоту, орнитин, глутаминовую кислоту, аллотреонин, гомоцистеин, β-аминомасляную кислоту, α-аминоизомасляную кислоту, изовалин, саркозин, N-этилглицин, N-пропилглицин, N-изопропилглицин, N-метилаланин, N-этилаланин, N-метил-β-аланин, изосерин, норлейцин, гомосерин, О-метилгомосерин, О-этилгомосерин, гомонорлейцин, карбоксиглутаминовую кислоту, гидроксипролин, гипузин, пироглутаминовую кислоту и α-гидрокси-γ-аминомасляную кислоту.

iv. Остаток не встречающейся в природе аминокислоты с увеличенной длиной между аминогруппой и карбоновой кислотой, который может использоваться либо один, либо в качестве линкера с другим пролекарственным фрагментом. Примеры включают аминокислоты, где аминокислота и карбоновая кислота разделены алифатическим или гетероалифатическим фрагментом (неограничивающим примером является 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота), например, алкилом, алкенилом, алкинилом, этиленгликолем, пропиленгликолем, алкиленгликолем или тому подобное, фрагментом, например, с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 или более прямыми, разветвленными или циклическими атомами или фрагментами (например, алкиленгликолевыми фрагментами), чтобы при необходимости обеспечить желаемые свойства. В некоторых вариантах осуществления аминокислота содержит один или несколько внутренних аминных, карбонильных, карбоксильных, оксо, тио, фосфатных или фосфонатных фрагментов в цепи гетероалифатического фрагмента.

v. Остаток одной или ряда аминокислот, связанных с концевой жирной кислотой или с концевым фрагментом, таким как водород или алкил. В одном неограничивающем примере 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота (одна или несколько в последовательности) ковалентно связана с выбранным ингибитором фактора D комплемента по настоящему изобретению через функциональную группу, такую как карбоновая кислота, сульфонильная, гидроксильная или амино группа. См., в общем случае, Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380. 8-Амино-3,6-диоксаоктановая кислота ковалентно связана с алифатической кислотой, включая, но не ограничиваясь этим, С16, С18, С20 алифатическую кислоту или дикарбоновую кислоту, включая, но не ограничиваясь этим, С8, С10, С12, С14, С16, С18 или С20 дикислоту. Одна или более аминокислот могут также использоваться в выбранной конфигурации для добавления длины или функциональности.

R⁴, R⁵ и R⁶ выбраны из водорода, -JCHO, -JC(O)NH₂, -JC₂-С₆алканоила, -JC(O)NH(CH₃), -J-COOH, -JP(O)(OR⁹)₂, -JOC(O)R⁹, -JC(O)OR⁹, -JC(O)N(CH₂CH₂R⁹)(R¹⁰), -JNR⁹C(O)R¹⁰, -JSO₂NH₂, -JS(O)NH₂, -JC(CH₂)₂F, -JCH(CF₃)NH₂, -JC(O)С₀-С₂алкил(С₃-С₇циклоалкил), -JNR⁹(С₂-С₆алканоил), -JNR⁹C(O)NR⁹R¹⁰, -JSO₂(C₁-C₆алкил), -JSO₂(C₁-C₆галоалкил), -JSO₂NR⁷R⁷, -JSO=NH(C₁-C₆алкил), -J-нитро, -J-галогена, -J-гидроксила, -J-фенила, от 5- до 6-членного гетероарила, -J-циано, -J-цианоимино, -J-амино, -J-имино, -C₁-С₆алкила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇гетероциклоалкил), -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил),

каждый из R⁴, R⁵ и R⁶, не являющиеся водородом, нитро, галогеном, циано, цианоимино или -СНО, необязательно замещен одним или более амино, имино, галогеном, гидроксилом, циано, цианоимино, алкилом, включая C₁-С₆алкил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, -С₀-С₂алкил(моно- и ди-С₁-С₄алкиламино), -C₁-С₆галоалкилом и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси;

J независимо выбран из ковалентной связи, алкилена, включая С₁-С₄алкилен, О-алкилена, включая -ОС₁-С₄алкилен, алкенилена, включая С₂-С₄алкенилен, и алкинилена, включая С₂-С₄алкинилен;

R^6' представляет собой водород, галоген, гидроксил, С₁-С₄алкил, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил) или С₁-С₄алкокси;

или R⁶ и R^6' могут быть взяты совместно с образованием оксо, винильной или имино группы;

R⁷ представляет собой водород, алкил, включая C₁-С₆алкил или -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил);

R⁸ и R^8' выбраны из водорода, галогена, гидроксила, алкила, включая C₁-С₆алкил, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), алкокси, включая C₁-С₆алкокси, и (С₁-С₄алкиламино)С₀-С₂алкила;

или R⁸ и R^8' взяты совместно с образованием оксо группы;

или R⁸ и R^8' взяты совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-членного карбоциклического кольца;

R¹⁶ независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, -C₁-С₆алкила, алкенила, включая С₂-С₆алкенил, алканоила, включая С₂-С₆алканоил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, -С₀-С₄алкил(моно- и ди-С₁-С₆алкиламино), -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси;

R¹⁹ представляет собой водород, алкил, включая C₁-С₆алкил, алкенил, включая С₂-С₆алкенил, алканоил, включая С₂-С₆алканоил, -SO₂C₁-С₆алкил, (моно- и ди-С₁-С₆алкиламино)С₁-С₄алкил, -С₀-C₄алкил(С₃-C₇циклоалкил), -С₀-C₄алкил(С₃-C₇гетероциклоалкил), -С₀-C₄алкил(арил) или С₀-C₄алкил(гетероарил), где каждый R¹⁹, отличный от водорода, необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, -СООН и -С(O)ОС₁-С₄алкила;

X¹¹ представляет собой N или CR¹¹;

X¹² представляет собой N или CR¹²;

X¹³ представляет собой N или CR¹³;

X¹⁴ представляет собой N или CR¹⁴;

где не более чем 2 из X¹¹, X¹², X¹³ и X¹⁴ представляют собой N;

где один из R¹² и R¹³ представляет собой R³², и другой представляет собой R³¹ или R³²;

и где в случае отсутствия R¹³ и R³² на кольце А, тогда R¹² представляет собой R³²;

и где в случае отсутствия R¹² и R³² на кольце А, тогда R¹³ представляет собой R³²;

R³¹ независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси, алкила, включая C₁-С₆алкил, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), алкенила, включая С₂-С₆алкенил, алканоила, включая С₂-С₆алканоил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, алкенилокси, включая С₂-С₆алкенилокси, -C(O)OR⁹, тиоалкила, включая C₁-С₆тиоалкил, -C₀-C₄алкилNR⁹R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰, -OC(O)R⁹, и -C(NR⁹)NR⁹R¹⁰, каждый из R³¹, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил и C₁-С₆галоалкокси, необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, -C(O)NR⁹R¹⁰, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси, фенила и от 4- до 7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; каждый фенил или от 4- до 7-членный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C₁-С₆алкил, алкенила, включая С₂-С₆алкенил, алканоила, включая С₂-С₆алканоил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, (моно- и ди-С₁-С₆алкиламино)С₀-С₄алкила, алкилэфира включая С₁-С₆алкилэфир, (-С₀-С₄алкил)(С₃-С₇циклоалкил), C₁-С₆галоалкила и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси;

R³² выбран из арила, гетероарила и гетероцикла, где арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо могут быть необязательно замещены;

в одном варианте осуществления R³² замещен R³⁰¹, -CH₂-R³⁰¹ или R²⁰¹;

R¹¹, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, -O(PO)(OR⁹)₂, -(PO)(OR⁹)₂, алкила, включая C₁-С₆алкил, алкенила, включая С₂-С₆алкенил, алкинила, включая С₂-С₆алкинил, С₂-С₆алкенил(арил), С₂-С₆алкенил(циклоалкил), С₂-С₆алкенил(гетероцикл), С₂-С₆алкенил(гетероарил), С₂-С₆алкинил(арил), С₂-С₆алкинил(циклоалкил), С₂-С₆алкинил(гетероцикл), С₂-С₆алкинил(гетероарил), алканоила, включая С₂-С₆алканоил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, тиоалкила, включая C₁-С₆тиоалкил, -С₀-С₄алкил(моно- и ди-С₁-С₆алкиламино), -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -С₀-С₄алкокси(С₃-С₇циклоалкил), галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси;

X¹⁵ представляет собой NH, О или S;

X¹⁶ представляет собой CR¹²;

X¹⁷ представляет собой N или CR¹³;

X¹⁸ представляет собой CR¹²;

X¹⁹ представляет собой N или CR¹³;

X²⁰ представляет собой NH или О;

X²¹ представляет собой N или CR¹⁴;

Х²² представляет собой N или CR¹³;

Х²³ представляет собой CR¹²;

X²⁴ представляет собой О или S;

X²⁶ представляет собой N или CR⁴¹;

X²⁷ представляет собой CR¹², NH, или О;

X²⁸ представляет собой N или СН;

X³⁰ представляет собой N или CR⁵;

X³¹ представляет собой N, C(R⁵⁴)₂, или CR⁵⁴;

X³² представляет собой NH, C(R⁵⁴)₂ или CR⁵⁴;

X³³ представляет собой -СО-, -SO- или -SO₂-;

X³⁴ представляет собой CHR¹³, NH, О или S;

где не более чем 2 из X²⁸ представляют собой N;

R⁴¹ представляет собой водород, алкил, включая C₁-С₆алкил, или -(С₀-С₂алкил)(С₃-С₅циклоалкил);

R⁴⁸ и R^48a выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, алкила, включая C₁-С₆алкил, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, алкенила, включая С₂-С₆алкенил, алкинила, включая С₂-С₆алкинил, тиоалкила, включая C₁-С₆тиоалкил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, -JC₃-С₇циклоалкила, -В(ОН)₂, -JC(O)NR⁹R²³, -JOSO₂OR²¹, -C(O)(CH₂)_1-4S(O)R²¹, -O(CH₂)_1-4S(O)NR²¹R²², -JOP(O)(OR²¹)(OR²²), -JP(O)(OR²¹)(OR²²), -JOP(O)(OR²¹)R²², -JP(O)(OR²¹)R²², -JOP(O)R²¹R²², -JP(O)R²¹R²², -JSP(O)(OR²¹)(OR²²), -JSP(O)(OR²¹)(R²²), -JSP(O)(R²¹)(R²²), -JNR⁹P(O)(NHR²¹)(NHR²²), -JNR⁹P(O)(OR²¹)(NHR²²), -JNR⁹P(O)(OR²¹)(OR²²), -JC(S)R²¹, -JNR²¹SO₂R²², -JNR⁹S(O)NR¹⁰R²², -JNR⁹SO₂NR¹⁰R²², -JSO₂NR⁹COR²², -JSO₂NR⁹CONR²¹R²², -JNR²¹SO₂R²², -JC(O)NR²¹SO₂R²², -JC(NH₂)-NR²², -JCH(NH₂)NR⁹S(O)₂R²², -JOC(O)NR²¹R²², -JNR²¹C(O)OR²², -JNR²¹OC(O)R²², -(CH₂)_1-4C(O)NR²¹R²², -JC(O)NR²⁴R³⁰, -JNR⁹C(O)R²¹, -JC(O)R²¹, -JNR⁹C(O)NR¹⁰R²², -CCR²¹, -(CH₂)_1-4OC(O)R²¹, -JC(O)OR²³ и R¹⁰³; кажды из R⁴⁸ может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)₂, -Si(CH₃)₃, -СООН, -CONR⁹R¹⁰, -Р(O)(ОН)₂, алкила, включая C₁-С₆алкил, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), C₁-С₆алкокси, -С₀-С₄алкил(моно- и ди-C₁-C₄алкилNR⁹R¹⁰), алкилэфира, включая C₁-С₆алкилэфир, С₁-C₄алкиламино, С₁-С₄гидроксилалкила, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, -OC(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -OC(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹C(O)OR¹⁰, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, S(O)=NHR²¹, SF₅, JC(R⁹)=NR²¹, SO₂OR²¹ и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкоксщ

R¹⁰³ независимо представляет собой С₁-С₄ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фтор, хлор, или бром;

R⁵⁴ представляет собой водород, алкил, включая C₁-С₆алкил, алкенил, включая С₂-С₆алкенил, алкинил, включая С₂-С₆алкинил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, С₂-С₆алкинил, алканоил, включая С₂-С₆алканоил, тиоалкил, включая C₁-С₆тиоалкил, гидроксиС₁-С₆алкил, аминоС₁-С₆алкил, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), (фенил)С₀-С₄алкил-, (гетероциклоалкил)С₀-С₄алкил или (гетероарил)С₀-С₄алкил, где каждый R⁵⁴ необязательно замещен;

s равно 1 или 2;

L выбран из L1 и L2;

L1 представляет собой связь,

R¹⁷ представляет собой водород, алкил, включая C₁-С₆алкил или -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил);

R¹⁸ и R^18' независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила;

m имеет значения 0, 1, 2 или 3;

L2 выбран из:

или L2 выбран из необязательно замещенного моноциклического или бициклического карбоциклического фрагмента; необязательно замещенного моноциклического или бициклического карбоциклической окси группы; необязательно замещенного моноциклической или бициклической гетероциклической группы, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и из от 4 до 7 кольцевых атомов на кольцо, необязательно замещенного -(С₀-с₄алкил)(арил); необязательно замещенного -(С₀-С₄алкил)(5-членный гетероарил); необязательно замещенного -(С₀-С₄алкил)(6-членный гетероарил); необязательно замещенного -(С₀-С₄алкил)(8-членный гетероарил); необязательно замещенного -(С₀-С₄алкил)(9-членный гетероарил); и -(С₀-С₄алкил)(10-членный гетероарил);

q имеет значения 1, 2 или 3;

R⁵¹ представляет собой СН₃, CH₂F, CHF₂ или CF₃;

R⁵³ представляет собой циано, нитро, гидроксил или алкокси, включая C₁-С₆алкокси;

Х²⁹ может быть О или S;

L3 представляет собой -С(О)-, -C(S), -Р(O)ОН-, -S(O)-, -S(O)₂- или -C(R⁵²)₂-;

каждый R⁵² независимо выбран из гало, водорода или необязательно замещенного алкила, включая C₁-С₆алкил;

или две R⁵² группы взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;

В1 представляет собой гетероарил; арил; бифенил, моноциклический или бициклический карбоцикл; моноциклическую или бициклическую карбоциклическую окси-группу; моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из бора, Si, N, О и S и из от 4 до 8 кольцевых атомов на кольцо; алкенил, включая С₂-С₆алкенил; или алкинил, включая С₂-С₆алкинил; каждый из В1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R³³, R³⁴, R³⁵ и R³⁶;

R³³ независимо выбран из галогена, гидроксила, -СООН, циано, алкила, включая C₁-С₆алкил, алканоила, включая С₂-С₆алканоил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, -C₀-C₄алкилNR⁹R¹⁰, -SO₂R⁹, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, S(O)=NHR²¹, SF₅, и JC(R⁹)=NR²¹, и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси;

R³⁴ независимо выбран из нитро, алкенила, включая С₂-С₆алкенил, алкинила, включая С₂-С₆алкинил, тиоалкила, включая C₁-С₆тиоалкил, -JC₃-С₇циклоалкила, -JB(OH)₂, -JC(O)NR⁹R²³, -JOSO₂OR²¹, -JC(O)(CH₂)_1-4S(O)R²¹, -O(CH₂)_1-4S(O)NR²¹R²², -JOP(O)(OR²¹)(OR²²), -JP(O)(OR²¹)(OR²²), -JOP(O)(OR²¹)R²², -JP(O)(OR²¹)R²², -JOP(O)R²¹R²², -JP(O)R²¹R²², -JSP(O)(OR²¹)(OR²²), -JSP(O)(OR²¹)(R²²), -JSP(O)(R²¹)(R²²), -JNR⁹P(O)(NHR²¹)(NHR²²), -JNR⁹P(O)(OR²¹)(NHR²²), -JNR⁹P(O)(OR²¹)(OR²²), -JC(S)R²¹, -JNR²¹SO₂R²², -JNR⁹S(O)NR¹⁰R²², -JNR⁹SO₂NR¹⁰R²², -JSO₂NR⁹COR²², -JSO₂NR⁹CONR²¹R²², -JNR²¹SO₂R²², -JC(O)NR²¹SO₂R²², -JC(NH₂)=NR²², -JCH(NH₂)NR⁹S(O)₂R²², -JOC(O)NR²¹R²², -JNR²¹C(O)OR²², -JNR²¹OC(O)R²², -(CH₂)_1-4C(O)NR²¹R²², -JC(O)R²⁴R³⁰, -JNR⁹C(O)R²¹, -JC(O)R²¹, -JNR⁹C(O)NR¹⁰R²², -CCR²¹, -(CH₂)_1-4OC(O)R²¹, -S(O)₂OR²¹, и -JC(O)OR²³; где каждый R³⁴ может быть незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)₂, -Si(CH₃)₃, -СООН, -CONR⁹R¹⁰, -Р(O)(ОН)₂, C₁-С₆алкила, -С₀-C₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), алкокси, включая C₁-С₆алкокси, -С₀-С₂алкил(моно- и ди-С₁-С₄алкиламино), C₁-С₆алкилэфира, C₁-С₄алкиламино, С₁-С₄гидроксилалкила, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, и C₁-С₆галоалкокси;

R³⁵ независимо выбран из нафтила, нафтилокси, инданила, (от 4- до 7-членный гетероциклоалкил)С₀-С₄алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и бициклического гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и содержащего от 4- до 8- кольцевых атомов в каждом кольце; где каждый R³⁵ необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, C₁-С₆алкила, алкенила, включая С₂-С₆алкенил, алканоила, включая С₂-С₆алканоил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилэфира, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -SO₂R⁹, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси;

R³⁶ независимо выбран из тетразолила, (фенил)С₀-С₂алкила, (фенил)С₁-С₆алкокси, фенокси, и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, бора, Si и S, где каждый R³⁶ необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C₁-С₆алкил, алкенила, включая С₂-С₆алкенил, алканоила, включая С₂-С₆алканоил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилэфира, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -SO₂R⁹, -OSi(СН₃)₂С(СН₃)₃, -Si(СН₃)₂С(СН₃)₃, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси;

в альтернативном варианте осуществления R³⁶ представляет собой бициклический гетероарил, такой как 9-членный гетероарил;

R²¹ и R²² независимо выбраны из водорода, гидроксила, циано, амино, C₁-С₆алкила, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкила, (фенил)С₀-С₄алкила, -С₁-С₄алкилОС(O)ОС₁-С₆алкила, -С₁-С₄алкилОС(O)С₁-С₆алкила, -С₁-С₄алкилС(O)ОС₁-С₆алкила, (от 4- до 8-членный гетероциклоалкил)С₀-С₄алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С₀-С₄алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и каждый R²¹ и R²² может быть необязательно замещен;

или R²¹ и R²² могут быть взяты совместно с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;

R²³ независимо выбран в каждом случае из алкила, включая C₁-С₆алкил, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, (арил)С₀-С₄алкила, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-С₄алкила, (фенил)С₀-С₄алкила, (от 4- до 8-членный гетероцикл)С₀-С₄алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С₀-С₄алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где каждый R²³ может быть необязательно замещен;

R²⁴ и R³⁰ взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 7-членного моноциклического гетероцикла, или от 6- до 10-членной бициклической гетероциклической группы, содержащей конденсированные, спиро или мостиковые кольца, где каждое кольцо может быть необязательно замещено;

B2 выбран из:

a. 4-членного карбоцикла, конденсированного с 5- или 6-членным гетероарилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где 4-5 или 4-6 кольцевая система может быть необязательно замещенаа;

b. (необязательно замещенный алкил)-(необязательно замещенный циклоалкил), (необязательно замещенный алкенил)-(необязательно замещенный циклоалкил), или (необязательно замещенный алкинил)-(необязательно замещенный циклоалкил);

c. 4-членного карбоцикла, конденсированного с 6-членным арильным кольцом, где 4-6 кольцевая система может быть необязательно замещена;

d (циклоалкил)-(необязательно замещенный арил), (циклоалкил)-(необязательно замещенный гетероарил), (циклоалкил)-(необязательно замещенный гетероцикл), (алкил)-алкенил), циклоалкила-алкенила;

е. алкила, алкил(алкинил), где каждый может быть необязательно замещен;

где В2 может быть дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 раза или более заместителями, независимо выбранными из R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶ и R⁴⁸;

B3 представляет собой моноциклический или бициклический карбоцикл; моноциклическую или бициклическую карбоциклическую окси-группу; моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из бора, Si, N, О и S и из от 4 до 8 кольцевых атомов на кольцо; алкенила, включая С₂-С₆алкенил; алкинила, включая С₂-С₆алкинил; -(С₀-С₄алкил)(арил); -(С₀-С₄алкил)(гетероарил); или -(С₀-С₄алкил)(бифенил), где каждый В3 замещен, по меньшей мере, одним R²⁰¹ и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R³³, R³⁴, R³⁵ и R³⁶;

В4 представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо с, по меньшей мере, двумя заместителями, выбранными из R²⁵, R²⁶, R²⁷ и R²⁸;

или В4 представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо с, по меньшей мере, тремя заместителями, выбранными из R²⁵, R²⁶, R²⁷ и R²⁸;

или В4 представляет собой пиридин с, по меньшей мере, двумя заместителями, выбранными из R²⁵, R²⁶, R²⁷ и R²⁸;

или В4 выбран из:

R²⁵, R²⁶, R²⁷ и R²⁸ независимо выбраны из галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C₁-С₆алкил, алкенила, включая С₂-С₆алкенил, алканоила, включая С₂-С₆алканоил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, тиоалкила, включая C₁-С₆тиоалкил, (моно- и ди-C₁-С₆алкиламино)С₀-C₄алкил, (С₃-C₇циклоалкил)С₀-C₄алкила, (арил)С₀-C₄алкил-, (гетероарил)С₀-C₄алкил-, и -С₀-C₄алкокси(С₃-C₇циклоалкил); где каждый R²⁵, R²⁶, R²⁷ и R²⁸, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, (С₃-C₇циклоалкил)С₀-C₄алкил-, и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси;

или R²⁵, R²⁶, R²⁷ и R²⁸ независимо выбраны из тетразола, галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C₁-С₆алкил, алкенила, включая С₂-С₆алкенил, алканоила, включая С₂-С₆алканоил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, тиоалкила, включая C₁-С₆тиоалкил, (моно- и ди-С₁-С₆алкиламино)С₀-C₄алкила, (С₃-C₇циклоалкил)С₀-C₄алкила, (арил)С₀-C₄алкил-, (гетероарил)С₀-C₄алкил-, и -С₀-C₄алкокси(С₃-C₇циклоалкил); где каждый R²⁵, R²⁶, R²⁷ и R²⁸, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, (С₃-C₇циклоалкил)С₀-C₄алкил-, и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси;

и где любая из этих групп может быть дополнительно необязательно замещена таким образом, как этот термин определен в разделе терминологии ниже, при желании для достижения целевого эффекта, что приводит к образованию стабильного соединения, которое имеет химический смысл для квалифицированного специалиста, и группа не является избыточной (то есть, как известно в данной области, алкил, замещенный алкилом, является избыточным; однако, например, алкокси, замещенный алкокси, не является избыточным); и

где любая из структур, показанных здесь, например, A1, А2, A3, B1, В2, В3, В4, C1, С2, С3, С4, С5, L, L3, или любой из R фрагментов, может быть необязательно независимо замещена 0, 1, 2, 3 или 4, при необходимости, R⁴⁸ заместителями.

В другом аспекте изобретение относится к соединению Формулы IV:

или его фармацевтически приемлемой соли, изотопному аналогу, пролекарству или выделенному изомеру, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе;

где:

R³² группа на кольце А выбрана из

и где все другие переменные имеют значения, определенные в настоящем документе.

В другом аспекте изобретение относится к соединению Формулы V:

или его фармацевтически приемлемой соли, изотопному аналогу, пролекарству, N-оксиду или выделенному изомеру, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе;

где:

В является таким, как определено выше.

С является таким, как определено выше.

L является таким, как определено выше.

L3 является таким, как определено выше.

А4 выбран из:

где все другие переменные имеют значения, определенные в настоящем документе.

Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение или соль Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение, таким образом, включает в себя, по меньшей мере, следующие отличительные признаки:

a. соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции,

b. соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, для использования в лечении или предотвращении расстройства, включая, но не ограничиваясь им, развитие жировой болезни печени и состояний, связанных с жирной печенью, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз или печеночная недостаточность; дерматомиазит; амиотрофический латеральный склероз; цитокиновые или воспалительные реакции в ответ на биотерапевтические препараты (например, CAR Т-клеточная терапия); пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, возрастная макулярная дегенерация (AMD), дегенерация сетчатки, другие офтальмологические заболевания (например, географическая атрофия), респираторное заболевание или сердечно-сосудистое заболевание;

c. фармацевтически приемлемая композиция соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер в фармацевтически приемлемом носителе;

d. соединение, выбранное из Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, для использования в лечении или предотвращении расстройства, опосредованного путем активации комплемента, и, например, каскадом Фактора D;

е. применение соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V, как описано в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, при изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения расстройства, включая, но не ограничиваясь им, развитие жировой болезни печени и состояний, связанных с жирной печенью, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз, печеночная недостаточность; дерматомиазит; амиотрофический латеральный склероз; цитокиновые или воспалительные реакции в ответ на биотерапевтические препараты (например, CAR Т-клеточная терапия); пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, возрастная макулярная дегенерация (AMD), дегенерация сетчатки, другие офтальмологические заболевания (например, географическая атрофия), респираторное заболевание или сердечно-сосудистое заболевание;

f. способ изготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического применения для лечения или предотвращения расстройства, или, как правило, для лечения или предотвращения расстройств, опосредованных Фактором D каскада комплемента, отличающийся тем, что соединение, выбранное из Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или вариант осуществления этого активного соединения используется в производстве;

g. соединение, выбранное из Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его соль, как описано здесь, в по существу чистой форме (например, по меньшей мере, 90 или 95%):

h. соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V, как описано в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в носителе, для образования фармацевтически приемлемой композиции для применения при лечении медицинского расстройства, которое представляет собой воспалительное или иммунное состояние, расстройства, опосредованного каскадом комплемента (включая дисфункциональный каскад), расстройства или патологического изменения клетки, которая отрицательно влияет на способность клетки участвовать или реагировать на нормальную активность комплемента, или нежелательный опосредованный комплементом ответ на медицинское лечение, такое как хирургическое вмешательство или другая медицинская процедура, или введение лекарственных или биофармацевтических препаратов, переливание крови или введение другой аллогенной ткани или жидкости.

i. Для каждого из (а)-(i), указанных выше, и иного в данном документе каждая группа фрагментов на Фигурах и каждое полученное из них активное соединение или его применение рассматриваются и считаются конкретно и индивидуально раскрытыми, поскольку такое описание представлено для удобства только расположения и не предназначено для описания только рода или даже подрода для такого отображения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фиг. 1 представлен шестистадийный способ синтеза промежуточного трет-бутил (1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата.

На Фиг. 2 представлен двухстадийный способ синтеза промежуточного 2-бром-3-фтор-5-метилпиридин 1-оксида (Соединение 3 на Фиг. 2).

На Фиг. 3 представлен трехстадийный способ синтеза промежуточного трет-бутил 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетата.

На Фиг. 4 представлен семистадийный способ синтеза промежуточной 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)уксусной кислоты.

На Фиг. 5 представлен двухстадийный способ синтеза промежуточного трет-бутил 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетата.

На Фиг. 6 представлен шестистадийный способ синтеза промежуточной (S)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-аминовой соли соляной кислоты.

На Фиг. 7 представлен шестистадийный способ синтеза промежуточной (R)-1-((R)-2,2-дихлорциклопропил)этан-1-аминовой соли соляной кислоты.

На Фиг. 8 представлен расширенный восьмистадийный синтез Соединения 208, показанный на Схеме 153.

На Фиг. 9 представлен восьмистадийный способ синтеза (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-(оксетан-3-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида.

На Фиг. 10 представлен четырехстадийный способ синтеза (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-(2-(7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-3-(оксетан-3-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида.

На Фиг. 11 представлен трехстадийный способ синтеза (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-((S)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида.

На Фиг. 12 представлен семистадийный способ синтеза Соединения 100.

На Фиг. 13 представлен трехстадийный способ синтеза Соединения 50, который является альтернативой синтезу, показанному на Схеме 45.

На Фиг. 14 представлен расширенный шестистадийный способ синтеза Соединения 107, показанный на Схеме 80.

На Фиг. 15А представлен восьмистадийный способ синтеза промежуточной 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-(3-((триметилсилил)окси)оксетан-3-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты.

На Фиг. 15В представлены две конечные стадии синтеза (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиримидин-5-ил)-7-метил-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида из промежуточного соединения, показанного на Фиг. 18А.

На Фиг. 16 представлен восьмистадийный способ синтеза (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил)-7-метил-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида.

На Фиг. 17 схематически показаны различные потенциальные точки присоединения функциональности R³⁰¹ на А-кольце, В-кольце, С-кольце, или гетероарил-содержащей R₃₂ группы. Х₉, используемый на Фиг. 17, выбран из -СН₂-, -О-, -NH- и -Nалкил-.

На Фиг. 18А, 18В, 18С, 18D, 18Е, 18F, 18G, 18Н, 18I, 18J, 18K, 18L, 18М, 18N, 18O, 18Р, 18Q, 18R, 18S, 18Т, 18U и 18V представлены примеры соединений, которые иллюстрируют Формулу I, Формулу II или Формулу III.

На Фиг. 19 изображены Формула I, Формула II и Формула III.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Терминология

Соединения описаны с использованием стандартной номенклатуры. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится это изобретение.

Соединения в любой из Формул, описанных в данном документе, включают энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, таутомеры, рацематы и другие изомеры, такие как ротамеры, как если бы каждый был конкретно описан, если не указано иное, или иным образом исключено контекстом.

Термин «или» означает «и/или». Указание диапазонов значений предназначено лишь для того, чтобы служить кратким способом ссылки независимо на каждое отдельное значение, попадающее в этот диапазон, если здесь не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было отдельно указано здесь. Конечные точки всех диапазонов включены в диапазон и могут независимо комбинироваться. Все способы, описанные в данном документе, могут быть выполнены в подходящем порядке, если иное не указано в настоящем документе или иным образом не противоречит контексту. Использование примеров или вводных слов (например, «такой как») предназначено лишь для лучшей иллюстрации изобретения и не накладывает ограничения на объем изобретения, если не заявлено иное. Если не указано иное, технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится это изобретение.

Настоящее изобретение включает соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V с, по меньшей мере, одним желаемым изотопным замещением атома в количестве, превышающем природное содержание изотопа, то есть, обогащенным. Изотопами являются атомы, имеющие один и тот же атомный номер, но разные массовые числа, то есть, одинаковое количество протонов, но различное количество нейтронов.

Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸F ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ³⁶CI, ¹²⁵I, соответственно. В одном варианте осуществления меченые изотопами соединения могут быть использованы в метаболических исследованиях (с ¹⁴С), исследованиях кинетики реакций (например, с ²Н или ³Н), методах обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая исследования распределения лекарств или субстрата в тканях, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, соединение, меченное ¹⁸F, может быть особенно желательным для исследований PET или SPECT. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению и их пролекарства, как правило, могут быть получены путем проведения методик, описанных в схемах или в примерах и способах получения, описанных ниже, путем замены легкодоступного изотопно-меченного реагента на неизотопно-меченный реагент.

В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода, например, дейтерий (²Н) и тритий (³Н), могут необязательно использоваться в любом месте в описанных структурах, что позволяет достичь желаемого результата. В качестве альтернативы или в дополнение могут быть использованы изотопы углерода, например, ¹³С и ¹⁴С. В одном варианте осуществления изотопное замещение - это замена водорода на дейтерий в одном или более местах на молекуле для улучшения характеристик лекарственного препарата, например, фармакодинамики, фармакокинетики, биораспределения, периода полураспада, стабильности, AUC, Tmax, Cmax, и т.д. Например, дейтерий может быть связан с углеродом в месте разрыва связи во время метаболизма (кинетический изотопный эффект α-дейтерия) или рядом или вблизи с местом разрыва связи (кинетический изотопный эффект β-дейтерия). Изотопные замены, например дейтерием, могут быть частичными или полными. Частичное замещение дейтерием означает, что хотя бы один атом водорода замещен дейтерием. В некоторых вариантах осуществления изотоп на 80, 85, 90, 95 или 99% или более обогащен изотопом в любом интересующем месте. В одном из вариантов осуществления дейтерий обогащен на 80, 85, 90, 95 или 99% в любом интересующем месте. Если не указано иное, обогащение в любой точке превышает распространенность в природе, и в одном варианте осуществления достаточно изменить поддающееся выявлению свойство лекарственного средства у человека.

В одном варианте осуществления замещение атома водорода на атом дейтерия может проводиться в любом из А1, А1', А2, В1, В1', В2, В3, В4, С1, С1', С2, С3, С4, L1, L1', L2, L2', L4 или L5. В одном варианте осуществления замена атома водорода на атом дейтерия происходит внутри любой группы R. В одном варианте осуществления группа R выбирается из любой из R¹, R^1', R², R^2', R³, R^3', R⁴, R^4', R⁵, R⁶, R^6', R⁷, R⁸, R^8', R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R^18', R¹⁹, R²¹, R²², R²³, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R^44', R⁴⁵, R^45', R⁴⁶, R^46', R⁴⁷, R⁴⁸, R^48a, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵², R⁵³, R⁵⁴, R¹⁰³, R¹⁰⁴, R²⁰¹, R²⁰² и R³⁰¹. Например, когда любые из R групп представляют собой или содержат, например, при замещении метил, этил или метокси, алкильный остаток может быть дейтерирован (в неограничивающих вариантах осуществления CD₃, CH₂CD₃, CD₂CD₃, CDH₂, CD₂H, CD₃, CHDCH₂D, CH₂CD₃, CHDCHD₂, OCDH₂, OCD₂H или OCD₃, etc.). В некоторых других вариантах осуществления группа R имеет обозначение " ' " или "а", что в одном варианте осуществления может быть дейтерировано. В некоторых других вариантах осуществления когда два заместителя кольца центрального ядра объединяются с образованием циклопропилового кольца, незамещенный метиленовый углерод может быть дейтерирован. Соединение по настоящему изобретению может образовывать сольват с растворителями (включая воду). Следовательно, в одном варианте осуществления изобретение включает сольватированную форму активного соединения. Термин «сольват» относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его соль) с одной или более молекулами растворителя. Неограничивающими примерами растворителей являются вода, этанол, диметилсульфоксид, ацетон и другие распространенные органические растворители. Термин «гидрат» относится к молекулярному комплексу, содержащему соединение по изобретению и воду. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают такие, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например, D₂O, d₆-ацетоном, d₆- DMSO. Сольват может быть в жидкой или твердой форме.

Тире ("-"), которое не находится между двумя буквами или символами, используется для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -(C=O)NH₂ присоединяется через углерод кетогруппы (С=O).

Используемый здесь термин «замещенный» означает, что любой один или более атомов водорода в указанном атоме или группе заменен фрагментом, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена, и полученное соединение является стабильным. Например, когда заместитель представляет собой оксо (то есть, =O), тогда два атома водорода на этом атоме замещены. Например, пиридильная группа, замещенная оксо, представляет собой пиридон. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений или полезных промежуточных соединений синтеза.

Стабильное активное соединение относится к соединению, которое может быть выделено и может быть введено в лекарственную форму со сроком годности, по меньшей мере, один месяц. Стабильный производственный промежуточный продукт или предшественник активного соединения стабилен, если он не разрушается в течение периода, необходимого для реакции или другого применения. Стабильный фрагмент или замещающая группа - это группа, которая не разлагается, не вступает в реакцию или не распадается в течение периода, необходимого для применения. Неограничивающими примерами нестабильных фрагментов являются те, которые объединяют гетероатом в нестабильном расположении, как это обычно известно и идентифицируется специалистам в данной области.

Любая подходящая группа может присутствовать в «замещенном» или «необязательно замещенном» положении, что образует стабильную молекулу и соответствует желаемой цели изобретения, и включает, но не ограничивается ими, например, галоген (который может независимо быть F, Cl, Br или I); циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил (такой как С₂-С₆ алканоильная группа); карбоксамид; алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкокси, арилокси, такой как фенокси; тиоалкил, включая содержащий одну или более тиоэфирных связей; алкилсульфинил; алкилсульфонильные группы, включая содержащие одну или более сульфонильных связей; аминоалкильные группы, включая группы, содержащие более чем один атом N; арил (например, фенил, бифенил, нафтил или тому подобное, каждое кольцо либо замещено, либо незамещено); арилалкил, содержащий, например, от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до около 14 или 18 кольцевых атомов углерода, причем бензильная группа является примером арилалкильной группой; арилалкокси, например, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец, причем бензилокси является примером арилалкокси группы; или насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с одним или более атомами N, О или S, или гетероарил, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с одним или более атомами N, О или S, например, кумаринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, и пирролидинил. Такие группы могут быть дополнительно замещены, например, гидрокси, алкилом, алкокси, галогеном и амино. В некоторых вариантах осуществления "необязательно замещенный" включает один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, амино, циано, -СНО, -СООН, -CONH₂, алкила, включая C₁-С₆алкил, алкенила, включая С₂-С₆алкенил, алкинила, включая С₂-С₆алкинил, -C₁-С₆алкокси, алканоила, включая С₂-С₆алканоил, C₁-С₆алкилэфира, (моно- и ди-C₁-С₆алкиламино)С₀-С₂алкила, галоалкила, включая C₁-С₆галоалкил, гидроксиС₁-С₆алкила, сложного эфира, карбамата, мочевины, сульфонамида, -С₁-С₆алкил(гетероцикло), С₁-С₆алкил(гетероарил), -С₁-С₆алкил(С₃-С₇циклоалкил), O-С₁-С₆алкил(С₃-С₇циклоалкил), В(ОН)₂, фосфата, фосфоната и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси.

«Алкил» представляет собой насыщенную алифатическую углеводородную группу с разветвленной или линейной цепью. В одном варианте осуществления алкил содержит от 1 до около 12 атомов углерода, в более общем случае от 1 до около 6 атомов углерода или от 1 до около 4 атомов углерода. В одном варианте осуществления алкил содержит от 1 до около 8 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С₁-С₂, C₁-С₃, С₁-С₄, С₁-С₅ или C₁-С₆. Указанные диапазоны, используемые в данном описании, обозначают алкильную группу, в которой каждый член диапазона описан как независимая группа. Например, термин C₁-С₆алкил, используемый в данном документе, обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и предназначен для обозначения, что каждая из них описана как независимая группа. Например, термин С₁-С₄алкил, используемый в данном документе, обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и предназначен для обозначения, что каждая из них описана как независимая группа. Когда С₀-C_n алкил используется здесь вместе с другой группой, например, (С₃-С₇циклоалкил)С₀-C₄ алкил или -С₀-С₄алкил (С₃-С₇циклоалкил, указанная группа, в данном случае циклоалкил, либо непосредственно связана одинарной ковалентной связью (С₀алкил), или присоединена алкильной цепью в данном случае с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода. Алкилы также могут быть присоединены через другие группы, такие как гетероатом, как в -О-С₀-C₄алкил(С₃-C₇циклоалкил). Примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил, 2-метилпентан, 3-метилпентан, 2,2-диметилбутан, 2,3-диметилбутан и гексил. В одном варианте осуществления алкильные группы необязательно замещены, как указано выше. В одном варианте осуществления вместо трет-бутила может быть использован триметилсилил.

"Алифатический" относится к насыщенному или ненасыщенному, прямому, разветвленному или циклическому углеводороду. "Алифатический" предназначен для включения, но не ограничивается ими, алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный, циклоалкенильный и циклоалкинильный фрагменты, и таким образом, включает каждое из этих определений. В одном варианте осуществления "алифатический" используется для обозначения таких алифатических групп, которые содержат 1-20 атомов углерода. Алифатическая цепь может быть, например, мононенасыщенной, диненасыщенной, триненасыщенной, полиненасыщенной или алкинильной. Ненасыщенные алифатические группы могут находиться в цис- или транс- конфигурации. В одном варианте осуществления алифатическая группа содержит от 1 до около 12 атомов углерода, в более общем случае от 1 до около 6 атомов углерода или от 1 до около 4 атомов углерода. В одном варианте осуществления алифатическая группа содержит от 1 до около 8 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатическая группа представляет собой С₁-С₂, С₁-С₃, С₁-С₄, C₁-С₅ или C₁-С₆. Указанные диапазоны, используемые в настоящем документе, обозначают алифатическую группу, в которой каждый член диапазона описан как независимая группа. Например, термин «алифатический фрагмент C₁-С₆», как он использован в данном документе, обозначает прямую или разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, содержащую от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и предназначен для обозначения того, что каждая из них описана как независимая группа. Например, термин «алифатический фрагмент С₁-С₄», используемый в данном документе, обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, содержащую от 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, и предназначен для обозначения того, что каждая из них описана как независимая группа. В одном варианте осуществления алифатическая группа замещена одной или более функциональными группами, что приводит к образованию стабильного фрагмента.

Термин «гетероалифатический» относится к алифатическому фрагменту, который содержит, по меньшей мере, один гетероатом в цепи, например, амин, карбонил, карбокси, оксо, тио, фосфат, фосфонат, атомы азота, фосфора, кремния или бора на месте атома углерода. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является атом азота. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является атом кислорода. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является атом серы. Термин «гетероалифатический» предназначен для включения, но не ограничивается ими, гетероалкильный, гетероалкенильный, гетероалкинильный, гетероциклоалкильный, гетероциклоалкенильный и гетероциклоалкинильный фрагменты. В одном варианте осуществления "гетероалифатический" используется для обозначения гетероалифатической группы (циклической, ациклической, замещенной, незамещенной, разветвленной или неразветвленной), содержащей 1-20 атомов углерода. В одном варианте осуществления, если гетероалифатическая группа необязательно замещена, образуется стабильный фрагмент. Неограничивающими примерами гетероалифатических фрагментов являются полиэтиленгликоль, полиалкиленгликоль, амид, полиамид, полилактид, полигликолид, тиоэфир, простой эфир, алкил-гетероцикло-алкил, -О-алкил-О-алкил, алкил-О-галоалкил и др. В одном варианте осуществления когда используется термин, включающий «алк», следует понимать, что «циклоалкил» или «карбоциклический» можно считать частью определения, если только это однозначно не исключено контекстом. Например и без ограничений, термины алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алканоил, алкенокси, галоалкил, аминоалкил, алкилен, алкенилен, алкинилен и т.д. могут рассматриваться как включающие циклические формы алкила, если это однозначно не исключено из контекста.

«Алкенил» представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или линейной цепью, содержащую одну или более углерод-углеродных двойных связей, которые могут встречаться в устойчивой точке вдоль цепи. Неограничивающими примерами являются С₂-С₈алкенил, С₂-С₇алкенил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₅алкенил и С₂-С₄алкенил. Указанные диапазоны, используемые в данном описании, обозначают алкенильную группу, в которой каждый член диапазона описан как независимая группа, как описано выше для алкильного фрагмента. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются этим, этенил и пропенил. В одном варианте осуществления алкенильная группа необязательно замещена, как описано выше.

«Алкинил» представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или прямой цепью, содержащую одну или более тройных углерод-углеродных связей, которые могут встречаться в любой устойчивой точке вдоль цепи, например, С₂-С₈алкинил или С₂-С₆алкинил. Указанные диапазоны, используемые в данном описании, обозначают алкинильную группу, содержащую каждую группу диапазона, описанную как независимая группа, как описано выше для алкильного фрагмента. Примеры алкинила включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил. В одном варианте осуществления алкинильная группа необязательно замещена, как описано выше.

«Алкилен» представляет собой двухвалентный насыщенный углеводород. Алкилены, например, могут представлять собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7-8 углеродный фрагмент, от 1 до 6 углеродный фрагмент или с указанным числом атомов углерода, например, С₁-С₂алкилен, C₁-С₃алкилен, С₁-C₄алкилен, С₁-C₅алкилен, или C₁-С₆алкилен.

«Алкенилен» представляет собой двухвалентный углеводород, содержащий, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь. Алкениленами, например, может быть 2-8 углеродный фрагмент, 2-6 углеродный фрагмент или указанное число атомов углерода, например, С₂-C₄алкенилен.

«Алкинилен» представляет собой двухвалентный углеводород, содержащий, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Алкинилены, например, могут представлять собой фрагмент с от 2 до 8 атомами углерода, от 2 до 6 атомами углерода, или с указанным числом атомов углерода, например, С₂-C₄алкинилен.

«Алкокси» представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через кислородный мостик (-О-). Примеры алкокси включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. Аналогично, группа «алкилтио» или «тиоалкил» представляет собой алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, ковалентно связанных через серный мостик (-S-). В одном варианте осуществления алкокси группа необязательно замещена, как описано выше.

«Алкенилокси» представляет собой алкенильную группу, как определено выше, ковалентно связанную с группой, которую она замещает, кислородным мостиком (-О-).

«Алканоил» представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через карбонильный мостик (С=О). Карбонильный углерод входит в число атомов углерода, то есть, Сгалканоил представляет собой СН₃(С=O)- группу. В одном варианте осуществления алканоильная группа необязательно замещена, как описано выше.

«Алкилэфир» представляет собой алкильную группу, как определено здесь, ковалентно связанную через сложноэфирную связь. Сложноэфирная связь может иметь любое расположение, например, группа формулы -O(С=O)алкил или группа формулы -(С=O)Oалкил.

«Амид» или «карбоксамид» представляет собой -C(O)NR^aR^b, где R^a и R^b независимо выбраны из водорода, алкила, например, алкила, включая C₁-С₆алкил, алкенила, например, С₂-C₆алкенила, алкинила, например, С₂-С₆алкинила, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -С₀-С₄алкил(С₃-С₇гетероциклоалкил), -С₀-С₄алкил(арил) и -С₀-С₄алкил(гетероарил); или вместе с атомом азота, с которым они связаны, R^a и R^b могут образовывать С₃-С₇гетероциклическое кольцо. В одном варианте осуществления группы R^a и R^b независимо необязательно замещены, как описано в настоящем документе.

«Карбоциклическая группа», «карбоциклическое кольцо» или «циклоалкил» представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную (т.е., неароматическую) группу, содержащую все атомы углеродного кольца. Карбоциклическая группа обычно содержит 1 кольцо из 3-7 атомов углерода или 2 конденсированных кольца, каждое из которых содержит от 3 до 7 атомов углерода. Циклоалкильные заместители могут быть боковыми от замещенного атома азота или углерода, или замещенный атом углерода, который может иметь два заместителя, может содержать циклоалкильную группу, которая присоединена в качестве спирогруппы. Примеры карбоциклических колец включают циклогексенильные, циклогексильные, циклопентенильные, циклопентильные, циклобутенильные, циклобутильные и циклопропиловые кольца. В одном варианте осуществления карбоциклическое кольцо необязательно замещено, как описано выше. В одном варианте осуществления циклоалкил представляет собой частично ненасыщенную (то есть, неароматическую) группу, содержащую все атомы углеродного кольца. В другом варианте осуществления циклоалкил представляет собой насыщенную группу, содержащую все атомы углеродного кольца.

«Карбоциклическая окси-группа» представляет собой моноциклическое карбоциклическое кольцо или моно- или бициклическую карбоциклическую группу, как определено выше, присоединенную к группе, которую она замещает через кислород, -О-, линкер.

«Галоалкил» обозначает как алкильные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, замещенные 1 или более атомами галогена до максимально допустимого числа атомов галогена. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, монофторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил.

«Галоалкокси» обозначает галоалкильную группу, как определено здесь, присоединенную через кислородный мостик (кислород спиртового радикала).

«Гидроксиалкил» представляет собой алкильную группу, как описано ранее, замещенную, по меньшей мере, одним гидроксильным заместителем.

«Аминоалкил» представляет собой алкильную группу, как описано ранее, замещенную, по меньшей мере, одним аминозаместителем.

«Гало» или «галоген» независимо обозначает любой из атомов фтора, хлора, брома или йода.

«Арил» обозначает ароматическую группу, содержащую только углерод в ароматическом кольце или кольцах. В одном варианте осуществления арильная группа содержит от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и представляет собой от 6 до около 14 или 18 кольцевых атомов, без гетероатомов в качестве членов кольца. Когда это указано, такие арильные группы могут быть дополнительно замещены атомами углерода или неуглеродными атомами или группами. Такое замещение может включать конденсирование с 4-7 или 5-7-членной насыщенной или частично ненасыщенной циклической группой, которая необязательно содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, В, Р, Si и/или S, с образованием, например, 3,4-метилендиоксифенильной группы. Арильные группы включают, например, фенил и нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил. В одном варианте осуществления арильные группы являются боковыми. Примером бокового кольца является фенильная группа, замещенная фенильной группой. В одном варианте осуществления арильная группа необязательно замещена, как описано выше.

Термин «гетероцикл» или «гетероциклическое кольцо» в контексте данного документа относится к насыщенному или частично ненасыщенному (то есть, содержащему одну или более двойных и/или тройных связей в кольце без ароматичности) карбоциклическому фрагменту из от 3 до около 12, и более типично 3, 4, 5, 6, 7, 8-10 кольцевых атомов, в которых, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора, серы, кремния и бора, при этом остальные атомы кольца представляют собой С, где один или более кольцевых атомов необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными выше. Гетероцикл может быть моноциклом, содержащим от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р, S, Si и В), или бициклом, содержащим от 6 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р, S, Si и В), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является азот.В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является кислород. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является сера, бор или кремний. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, разделы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 по настоящее время), в частности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, пиперидонил, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолил, хинолизинил, N-пиридилмочевины и пирролопиримидин. Спиро-фрагменты также включены в объем этого определения. Примерами гетероциклической группы, в которой 1 или 2 кольцевых атома углерода замещены оксо (=O) фрагментами, являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклические группы здесь необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными здесь, например, 1, 2 или 3 заместителями.

«Гетероциклическая оксигруппа» представляет собой моноциклическое гетероциклическое кольцо или бициклическую гетероциклическую группу, как описано ранее, связанную с группой, которую она замещает, через кислород, -О-, линкер.

«Гетероарил» относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или полициклическому ароматическому кольцу, которое содержит от 1 до 3 или в некоторых вариантах осуществления от 1, 2 или 3 гетероатомов, выбранных из N, О, S, В или Р, с остальными кольцевыми атомами, являющимися углеродом, или стабильной бициклической или трициклической системе, содержащей, по меньшей мере, одно 5, 6 или 7-членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3, или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О, S, В или Р, с остальными кольцевыми атомами, являющимися углеродом. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является азот. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является кислород. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является сера. Моноциклические гетероарильные группы обычно содержат от 5, 6 или 7 кольцевых атомов. В некоторых вариантах осуществления бициклические гетероарильные группы представляют собой 8-10-членные гетероарильные группы, то есть, группы, содержащие 8 или 10 кольцевых атомов, в которых одно 5, 6 или 7-членное ароматическое кольцо конденсировано со вторым ароматическим или неароматическим кольцом. Когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не соседствуют друг с другом. В одном варианте осуществления общее число атомов S и О в гетероарильной группе не превышает 2. В другом варианте осуществления общее количество атомов S и О в ароматическом гетероцикле составляет не более 1. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, тетрагидрофуранил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными здесь. «Гетероарилокси» представляет собой гетероарильную группу, как описано, связанную с группой, которую он замещает, через кислород, -О-, линкер.

«Гетероциклоалкил» представляет собой полностью насыщенный гетероцикл, как определено здесь. Например, он может включать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, О, Si и В, тогда как остальные атомы кольца представляют собой углерод. В типичном варианте осуществления азот является гетероатомом. Моноциклические гетероциклоалкильные группы обычно содержат от 3 до около 8 кольцевых атомов или от 4 до 6 кольцевых атомов.

Термин «моно- и/или диалкиламино» обозначает вторичную или третичную алкиламино группу, где алкильные группы независимо выбраны, как определено в настоящем документе. Точка присоединения алкиламино группы находится на атоме азота. Примеры моно- и диалкиламино групп включают этиламино, диметиламино и метил-пропил-амино. «Дозированная форма» означает единицу введения активного агента. Примеры дозированных форм включают таблетки, капсулы, инъекции, суспензии, жидкости, эмульсии, имплантаты, частицы, сферы, кремы, мази, суппозитории, ингаляционные формы, трансдермальные формы, буккальные, сублингвальные, местные, гелевые, мукозальные и тому подобное. «Дозированная форма» также может включать имплантат, например, глазной имплантат. «Фармацевтические композиции» представляют собой композиции, содержащие, по меньшей мере, один активный агент и, по меньшей мере, одно другое вещество, такое как носитель. «Фармацевтические комбинации» представляют собой комбинации, по меньшей мере, двух активных агентов, которые могут быть объединены в одной дозированной форме или предоставлены вместе в отдельных дозированных формах с инструкциями, что активные агенты должны использоваться совместно для лечения любого расстройства, описанного здесь

«Фармацевтически приемлемая соль» представляет собой производное раскрытого соединения, в котором исходное соединение модифицировано путем получения его неорганических и органических, фармацевтически приемлемых кислотных или основных аддитивных солей. Соли настоящих соединений могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, с помощью общепринятых химических методик. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием форм свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Са, Mg или K, или тому подобное) или путем взаимодействия форм свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в смеси их двух. Обычно неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, являются типичными, где это практически осуществимо. Соли настоящих соединений дополнительно включают сольваты соединений и солей соединений.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, такие как карбоновые кислоты; и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, которые являются приемлемыми для потребления человеком, и соли четвертичного аммония исходного соединения, образованного, например, из неорганических или органических кислот. Примеры таких солей включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобное; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, эзиловая, бензиловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая, НООС-(СН₂)_n-СООН, где n равно 0-4, и тому подобное, или с использованием другой кислоты, которая образовывает тот же противоион. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).

Термин «носитель», применяемый к фармацевтическим композициям/комбинациям по изобретению, относится к разбавителю, вспомогательному веществу или несущей среде, с которыми предлагается активное соединение.

«Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» означает вспомогательное вещество, которое полезено при приготовлении фармацевтической композиции/комбинации, которая, как правило, безопасна, приемлема для потребления человеком, и при этом ни биологически, ни иным образом не является неприемлемой для введения пациенту, обычно человеку. В одном варианте осуществления применяется вспомогательное вещество, которое приемлемо для использования в ветеринарии.

«Пациент», или «хозяин», или «субъект» - это человек или животное, не являющееся человеком, которое нуждается в лечении или предотвращении любого из расстройств, как конкретно описано здесь, включая, но не ограничиваясь этим, путем модуляции фактора D пути активации комплемента или с состоянием, которое поддается лечению одним из соединений, описанных в настоящем документе. Обычно хозяин представляет собой человека. Термин «пациент», или «хозяин», или «субъект» также относится, например, к млекопитающему, примату (например, человеку), коровам, овце, козе, лошади, собаке, кошке, кролику, крысе, мыши, птице и т.п.

«Пролекарство» в контексте настоящего описания означает соединение, которое при введении хозяину in vivo превращается в исходное лекарственное средство. Используемый здесь термин «исходное лекарственное средство» означает любое из описанных здесь химических соединений. Пролекарства могут быть использованы для достижения любого желаемого эффекта, в том числе для улучшения свойств исходного лекарственного средства или для улучшения фармацевтических или фармакокинетических свойств исходного препарата, в том числе для увеличения периода полувыведения лекарственного средства in vivo. Пролекарственные стратегии обеспечивают выбор при модулировании условий для создания исходного лекарственного средства in vivo. Неограничивающие примеры пролекарственных стратегий включают ковалентное присоединение удаляемых групп или удаляемых частей групп, например, но не ограничиваясь ими, ацилирование, фосфорилирование, фосфонилирование, производные фосфорами дата, амидирование, восстановление, окисление, этерификацию, алкилирование, другие карбокси производные, сульфокси или сульфон производные, карбонилирование или ангидрид, среди других. В некоторых вариантах осуществления пролекарство делает исходное соединение более липофильным. В некоторых вариантах осуществления может быть предложено пролекарство, которое имеет несколько пролекарственных групп в линейном, разветвленном или циклическом виде. Например, неограничивающие варианты осуществления включают использование двухвалентного линкерного фрагмента, такого как дикарбоновая кислота, аминокислота, диамин, гидроксикарбоновая кислота, гидроксиамин, ди-гидрокси соединение или другое соединение, который имеет, по меньшей мере, две функциональные группы, которые могут связывать исходную молекулу с другим пролекарственным фрагментом, и, как правило, является биоразлагаемым in vivo. В некоторых вариантах осуществления 2, 3, 4 или 5 пролекарственных биоразлагаемых фрагментов ковалентно связаны последовательно, в разветвленной или циклической форме с исходным соединением. Неограничивающие примеры пролекарств согласно настоящему изобретению образуются с:

i. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и гидроксилированным пролекарственным фрагментом с образованием сложного эфира;

ii. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и пролекарством амина с образованием амида;

iii. амином в исходном лекарственном средстве и пролекарственным фрагментом карбоновой кислоты с образованием амида;

iv. амином в исходном лекарственном средстве и сульфоновой кислотой с образованием сульфонамида;

v. сульфоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и амином на пролекарственном фрагменте с образованием сульфонамида;

vi. гидроксильной группой в исходном лекарственном средстве и карбоновой кислотой в пролекарственном фрагменте с образованием сложного эфира;

vii. гидроксилом в исходном лекарственном средстве и гидроксилированным пролекарственным фрагментом с образованием простого эфира;

viii. фосфонатом в исходном лекарственном средстве и гидроксилированным пролекарственным фрагментом с образованием фосфонатного сложного эфира;

ix. фосфорной кислотой в исходном лекарственном средстве и гидроксилированным пролекарственным фрагментом с образованием сложного эфира фосфата;

x. гидроксилом в исходном лекарственном средстве и фосфонатом в пролекарстве с образованием фосфонатного сложного эфира;

xi. гидроксилом в исходном лекарственном средстве и фосфорнокислым фрагментом пролекарства с образованием сложного эфира фосфата;

xii. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и пролекарством структуры НО-(СН₂)₂-O-(С_2-24 алифатическая группа), например, НО-(СН₂)₂-O-(С_2-24 алкильная группа), с образованием сложного эфира;

xiii. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и пролекарством структуры HO-(CH₂)₂-S-(C_2-24 алифатическая группа), например, HO-(CH₂)₂-S-(C_2-24 алкильная группа), с образованием тиоэфиар;

xiv. гидроксилом в исходном лекарственном средстве и пролекарством структуры НО-(СН₂)₂-O-(С_2-24 алифатическая группа), например, НО-(СН₂)₂-O-(С_2-24 алкильная группа) с образованием эфира;

xv. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и пролекарством структуры HO-(CH₂)₂-S-(C_2-24 алифатическая группа), например, HO-(CH₂)₂-S-(C_2-24 алкильная группа), с образованием тиоэфира; и

xvi. карбоновой кислотой, оксимом, гидразидом, гидразоном, амином или гидроксилом в исходном соединении и пролекарственным фрагментом, который представляет собой биоразлагаемый полимер или олигомер, включая, но не ограничиваясь им, полимолочную кислоту, полилактид-ко-гликолид, полигликолид, полиэтиленгликоль, полигангидрид, полиэстер, полиамид или пептид. Примерный синтез оксимных связей представлен в статье, опубликованной Jin et. al. и озаглавленной "Oxime Linkage: A Robust Tool for the Design of PH-Sensitive Polymeric Drug Carriers" в BioMacromolecules, 2011, 12(10), 3460-3468.

В одном варианте осуществления пролекарство обеспечивается путем присоединения природной или неприродной аминокислоты к соответствующему функциональному фрагменту в исходном соединении, например, кислороду, азоту или сере, и, как правило, кислороду или азоту, обычно таким образом, что аминокислота может быть расщеплена in vivo для получения исходного лекарственного средства. Аминокислота может быть использована одна или ковалентно связана (прямая, разветвленная или циклическая) с одним или более другими пролекарственными фрагментами для модифицикации исходного лекарственного средства для достижения желаемых характеристик, таких как увеличенный период полужизни, липофильность, или другая доставка лекарственного средства, или фармакокинетические свойства. Аминокислота может быть любым соединением с аминогруппой и карбоновой кислотой, которая включает алифатические аминокислоты, алкильную аминокислоту, ароматическую аминокислоту, гетероалифатическую аминокислоту, гетероалкильную аминокислоту или гетероциклическую аминокислоту или гетероарильную аминокислоту.

«Предоставление соединения, по меньшей мере, с одним дополнительным активным агентом», например, в одном варианте осуществления может означать, что это соединение и дополнительный активный агент(ы) предоставляются одновременно в единичной дозированной лекарственной форме, предоставляются одновременно в отдельных дозированных лекарственных формах, или предоставляются в отдельных дозированных лекарственных формах для введения. В одном варианте осуществления введения соединения разделены некоторым количеством времени, которое находится в пределах времени, в течение которого и соединение и, по меньшей мере, один дополнительный активный агент находятся в кровотоке пациента. В некоторых вариантах осуществления соединение и дополнительный активный агент не должны назначаться пациенту одним и тем же медицинским работником. В некоторых вариантах осуществления дополнительный активный агент или агенты не требуют назначения. Введение соединения или, по меньшей мере, одного дополнительного активного агента может происходить любым подходящим путем, например, пероральными таблетками, пероральными капсулами, пероральными жидкостями, ингаляцией, инъекцией, суппозиториями, парентеральным, сублингвальным, буккальным, внутривенным, внутриаортальным, трансдермальным, полимерной системой контролируемой доставки, неполимерной системой контролируемой доставки, нано или микрочастицами, липосомами и/или местным контактом. В одном варианте осуществления предложена инструкция по применению в форме комбинированной терапии, приведенная в маркировке лекарственного средства.

«Терапевтически эффективное количество» фармацевтической композиции/комбинации по настоящему изобретению означает количество, эффективное при введении пациенту, обеспечивающее терапевтическую пользу, такую как уменьшение симптомов или уменьшение или ослабление самого заболевания. В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для предотвращения значительного увеличения или значительно уменьшит обнаруживаемый уровень фактора D комплемента в крови, сыворотке или тканях пациента.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

N-ОКСИДЫ

В некоторых вариантах осуществления любое из активных соединений может быть предоставлено в форме его N-оксида нуждающемуся в этом пациенту. В одном варианте осуществления в схеме производства используется N-оксид активного соединения или прекурсор активного соединения. В еще одном варианте осуществления N-оксид представляет собой метаболит введения одного из активных соединений, представленных здесь, и может обладать независимой активностью. N-оксид может быть образован путем обработки представляющего интерес соединения окислителем, например, подходящей пероксикислотой или пероксидом, для получения N-оксидного соединения. Например, гетероарильная группа, например, пиридильная группа, может быть обработана окислителем, таким как перкарбонат натрия, в присутствии катализатора на основе рения в мягких реакционных условиях для получения N-оксидного соединения. Специалист в данной области поймет, что могут быть необходимы соответствующие защитные группы для проведения химической реакции. Смотри, Jain, S.L. et al., "Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tretiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006. В одном варианте осуществления N-оксид находится в кольце А. В одном варианте осуществления N-оксид находится в кольце В. В одном варианте осуществления N-оксид находится в группе R³².

В других вариантах осуществления любое из активных соединений с серой может быть предоставлено в его сульфоксидной или сульфоновой форме пациенту, нуждающемуся в этом. В другом варианте осуществления сульфоксид или сульфон одного из активных соединений или предшественник активного соединения используется в схеме производства. Атом серы в выбранном соединении, как описано здесь, может быть окислен с образованием сульфоксида или сульфона с использованием известных методик. Например, соединение 1,3,5-триазо-2,4,6-трифосфорин-2,2,4,4,6,6-тетрахлорид (ТАРС) является эффективным промотором для окисления сульфидов до сульфоксидов. См., Bahrami, М. et al., "ТАРС-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides", J. Org. Chem., 75, 6208-6213 (2010). Окисление сульфидов 30% перекисью водорода, катализируемое карбидом тантала, дает сульфоксиды с высокими выходами, см., Kirihara, A., et al., "Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010). Сульфиды могут быть окислены до сульфонов с использованием, например, карбида ниобия в качестве катализатора, см., Kirihara, A., et al., "Tantalum Cardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010). Аддукт мочевины и пероксида водорода является стабильным недорогим и легко обрабатываемым реагентом для окисления сульфидов до сульфонов, см., Varma, R.S. and Naicker, K.P., "The Urea - Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles", Org. Lett., 1, 189-191 (1999). Специалист в данной области поймет, что другой гетероатом, такой как азот, может нуждаться в защите и затем снятии защиты при проведении окисления атома серы с получением целевого соединения.

Варианты осуществления "алкил"

В одном варианте осуществления "алкил" представляет собой C₁-С₁₀алкил, C₁-С₉алкил, C₁-С₈алкил, C₁-С₇алкил, C₁-С₆алкил, C₁-С₅алкил, С₁-С₄алкил, C₁-С₃алкил или С₁-С₂алкил.

В одном варианте осуществления "алкил" содержит один атом углерода.

В одном варианте осуществления "алкил" содержит два атома углерода.

В одном варианте осуществления "алкил" содержит три атома углерода.

В одном варианте осуществления "алкил" содержит четыре атома углерода.

В одном варианте осуществления "алкил" содержит пять атомов углерода.

В одном варианте осуществления "алкил" содержит шесть атомов углерода.

Неограничивающие примеры "алкил" включают: метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил.

Дополнительные неограничивающие примеры «алкил» включают: изопропил, изобутил, изопентил и изо гексил.

Дополнительные неограничивающие примеры «алкил» включают: втор-бутил , втор-пентил и втор-гексил.

Дополнительные неограничивающие примеры «алкил» включают: трет-бутил, трет-пентил и трет-гексил .

Дополнительные неограничивающие примеры «алкил» включают: неопентил, 3-пентил и активный пентил.

В одном варианте осуществления "алкил" обозначает "замещенный алкил".

В одном варианте осуществления "алкенил" обозначает "замещенный алкенил".

В одном варианте осуществления "алкинил" обозначает "замещенный алкинил".

Варианты осуществления "галоалкил"

В одном варианте осуществления "галоалкил" представляет собой C₁-С₁₀галоалкил, C₁-С₉галоалкил, С₁-С₈ галоалкил, С₁-С₇ галоалкил, C₁-С₆галоалкил, C₁-С₅галоалкил, C₁-С₄ галоалкил, C₁-С₃галоалкил и С₁-С₂галоалкил.

В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит один атом углерода.

В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит один атом углерода и один атом галогена.

В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит один атом углерода и два атома галогена.

В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит один атом углерода и три атома галогена.

В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит два атома углерода. В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит три атома углерода. В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит четыре атома углерода. В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит пять атомов углерода. В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит шесть атомов углерода.

Неограничивающие примеры "галоалкил" включают

Дополнительные неограничивающие примеры "галоалкил" включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "галоалкил" включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "галоалкил" включают:

Варианты осуществления "арил"

В одном варианте осуществления "арил" представляет собой 6 углеродную ароматическую группу (фенил).

В одном варианте осуществления "арил" представляет собой 10 углеродную ароматическую группу (нафтил).

В одном варианте осуществления "арил" представляет собой "замещенный арил". Варианты осуществления "гетероарил"

В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой 5-членную ароматическую группу, содержащую 1, 2 или 3 атома азота.

Неограничивающие примеры 5-членных «гетероарил» групп включают пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, триазол, изоксазол, оксазол, оксадиазол, охатриазол, изотиазол, тиазол, тиадиазол и тиатриазол.

Дополнительные неограничивающие примеры 5-членных «гетероарил» групп включают:

В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой 6-членную ароматическую группу, содержащую 1, 2 или 3 атома азота (т.е., пиридинил, пиридазинил, триазинил, пиримидинил и пиразинил).

Неограничивающие примеры 6-членных "гетероарил" групп с 1 или 2 атомами азота включают:

В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой 9-членную бициклическую ароматическую группу, содержащую 1 или 2 атома, выбранных из азота, кислорода и серы.

Неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают индол, бензофуран, изоиндол, индазол, бензимидазол, азаиндол, азаиндазол, пурин, изобензофуран, бензотиофен, бензоизоксазол, бензоизотиазол, бензооксазол и бензотиазол. Дополнительные неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают:

В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой 10-членную бициклическую ароматическую группу, содержащую 1 или 2 атома, выбранных из азота, кислорода и серы.

Неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают хинолин, изохинолин, хиноксалин, фталазин, хиназолин, циннолин и нафтиридин. Дополнительные неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают:

В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой "замещенный гетероарил".

В альтернативном варианте осуществления гетероарил представляет собой тетразол.

Варианты осуществления "циклоалкил"

В одном варианте осуществления "циклоалкил" представляет собой С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₅циклоалкил, С₃-С₄циклоалкил, С₄-С₈циклоалкил, С₅-С₈циклоалкил или С₆-С₈циклоалкил.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит три атома углерода.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит четыре атома углерода.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит пять атомов углерода.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит шесть атомов углерода.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит семь атомов углерода.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит восемь атомов углерода.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит девять атомов углерода.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит десять атомов углерода.

Неограничивающие примеры "циклоалкил" включают: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклодецил.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" представляет собой "замещенный циклоалкил".

Варианты осуществления "гетероцикл"

В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с одним атомом азота и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода.

В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с одним атомом азота и одним атомом кислорода и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода. В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с двумя атомами азота и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода.

В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с одним атомом кислорода и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода.

В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с одним атомом серы и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода.

Неограничивающие примеры "гетероцикл" включают азиридин, оксиран, тииран, азетидин, 1,3-диазетидин, оксетан и тиетан.

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают пирролидин, 3-пирролин, 2-пирролин, пиразолидин и имидазолидин.

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, тетрагидротиофен, 1,2-оксатиолан и 1,3-оксатиолан.

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают пиперидин, пиперазин, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, тиан, 1,3-дитиан, 1,4-дитиан, морфолин и тиоморфолин.

Неограничивающие примеры "гетероцикл" также включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают:

Неограничивающие примеры "гетероцикл" также включают:

Неограничивающие примеры "гетероцикл" также включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают:

В одном варианте осуществления "гетероцикл" представляет собой "замещенный гетероцикл".

Варианты осуществления R²⁰¹

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из -(СН₂)_m-O-гетероцикла, -(CH₂)_m-NH-гетероцикла или -(CH₂)_m-NR⁹-гетероцикла.

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, -(CH₂)_m-CR⁹ или -(CH₂)_m-гетероцикла;

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из -CH₂-О-гетероцикла, -СН₂-NH-гетероцикла, или -CH₂-NR⁹-гетероцикла;

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из CH₂-NR⁹R¹⁰, CH₂-OR⁹ или СН₂-гетероцикла;

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из -(CH₂)_m-NH₂, -(СН₂)_m-ОН или -(СН₂)_m-ОС₁-С₆алкила;

В одном варианте осуществления m имеет значения 1, 2 или 3.

В одном варианте осуществления m равно 1.

В одном варианте осуществления m равно 2.

В одном варианте осуществления m равно 3.

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из:

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из:

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из:

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из:

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из:

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из:

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из:

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из:

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из:

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из:

В одном варианте осуществления R²⁰¹ выбран из:

Варианты осуществления С

В одном варианте осуществления С5 представляет собой

В одном варианте осуществления С5 представляет собой

В одном варианте осуществления С5 представляет собой

В одном варианте осуществления С5 представляет со6ой

В одном варианте осуществления С1 выбран из:

В одном варианте осуществления С1 выбран из:

В одном варианте осуществления метальная группа в структуре, показанной выше, может быть заменена другой алкильной группой, как определено здесь. В другом варианте осуществления атомы фтора в приведенных выше структурах могут быть заменены любым другим галогеном. Любая из структур, проиллюстрированных выше или в других случаях, может быть необязательно замещена 0, 1, 2, 3 или 4, при необходимости и независимо, заместителем R⁴⁸.

Примеры малых миметиков центрального ядра бета-поворота, индукторов бета-поворота, миметиков обратного поворота и мономеров фолдамера включают:

В одном варианте осуществления С выбран из:

где:

R¹⁰¹ представляет собой С₁-С₄ алкил или С₃-С₇ циклоалкил; и

R¹⁰² представляет собой С₁-С₄ алкил, фтор, хлор или бром.

В одном варианте осуществления С4 выбран из:

В одном варианте осуществления С4 выбран из:

В одном варианте осуществления С4 выбран из:

В одном варианте осуществления С4 выбран из:

В одном варианте осуществления С выбран из:

В одном варианте осуществления R¹ выбран из F, Cl, Br и C₁-С₆алкила.

В одном варианте осуществления R¹ выбран из гидроксила и C₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления R¹ выбран из С₂-С₆алкинила, С₂-С₆алканоила и C₁-С₆тиоалкила.

В одном варианте осуществления R¹ выбран из аминоС₁-С₆алкила и -C₀-C₄алкилNR⁹R¹⁰.

В альтернативном варианте осуществления С выбран из

Варианты осуществления А

Неограничивающие примеры А1 включают:

В одном варианте осуществления А1 выбран из:

В одном варианте осуществления A3 выбран из:

В одном варианте осуществления A3 выбран из:

В одном варианте осуществления A3 выбран из:

В одном варианте осуществления A3 выбран из:

В одном варианте осуществления A3 выбран из:

В одном варианте осуществления A3 выбран из:

В одном варианте осуществления A3 выбран из:

В одном варианте осуществления А1 выбран из

В одном варианте осуществления А1 выбран из:

В одном варианте осуществления А1 выбран из:

В одном варианте осуществления А1 выбран из:

В одном варианте осуществления А1 выбран из:

В одном варианте осуществления А1 выбран из:

В приведенных выше вариантах осуществления и во всем этом описании R¹⁰¹ представляет собой С₁-С₄ алкил или С₃-С₇ циклоалкил.

В другом варианте осуществления А1 выбран из:

В одном варианте осуществления А4 выбран из:

В одном варианте осуществления А4 представляет собой

В одном варианте осуществления А4 выбран из:

В одном варианте осуществления А4 выбран из:

В одном варианте осуществления А4 выбран из:

В одном варианте осуществления А4 представляет собой

Варианты осуществления L

В одном варианте осуществления L1 выбран из:

В одном варианте осуществления L1 выбран из:

В одном варианте осуществления L1 выбран из:

В одном варианте осуществления L1 выбран из:

В одном варианте осуществления L1 выбран из:

В одном варианте осуществления метальные группы в приведенных выше структурах могут быть заменены другой алкильной группой, как определено в настоящем документе. В одном варианте осуществления L2 выбран из:

Неограничивающие примеры L2 включают:

Неограничивающие примеры L2 включают:

Неограничивающие примеры L2 включают:

Неограничивающие примеры L2 включают:

Неограничивающие примеры L2 включают:

В одном варианте осуществления метальные группы в приведенных выше структурах могут быть заменены другим алкилом или ацилом, как определено здесь. В другом варианте осуществления карбоциклические, гетероциклические, арильные или гетероарильные кольца могут быть необязательно замещены. Как указано выше, любая из структур, показанных выше или ниже, может быть необязательно заменена 0, 1, 2, 3 или 4, при необходимости и независимо, заместителем R⁴⁸.

В определенном варианте осуществления L2 представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления если L2 является гетероциклическим или гетероарильным, тогда В может быть водородом.

Варианты осуществления В

В одном дополнительном альтернативном варианте осуществления В выбран из:

В другом варианте осуществления В1 выбран из:

В одном дополнительном альтернативном варианте осуществления R³⁶ выбран из:

В одном варианте осуществления В выбран из:

где R²⁷ представляет собой водород, метил или трифторметил; R²⁸ представляет собой водород или галоген; и R²⁹ представляет собой водород, метил, трифторметил или -Si(СН₃)₂С(СН₃)_з

. В одном варианте осуществления В выбран из:

Примеры фрагментов В включают, но не ограничиваются ими:

В одном варианте осуществления В4 представляет собой

В одном варианте осуществления В4 представляет собой

В одном варианте осуществления В4 представляет собой

В одном варианте осуществления В4 представляет собой

В одном варианте осуществления В4 представляет собой

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления R²⁵, R²⁶, R²⁷ и R²⁸ независимо выбраны из водорода, галогена и C₁-С₆алкила.

В другом варианте осуществления В4 выбран из:

В другом варианте осуществления В4 выбран из:

В другом варианте осуществления В4 выбран из:

В другом варианте осуществления В4 выбран из:

В другом варианте осуществления В4 выбран из:

В другом варианте осуществления В4 выбран из:

В альтернативном варианте осуществления В4 выбран из:

В другом альтернативном варианте осуществления В4 выбран из:

В другом альтернативном варианте осуществления В4 представляет собой -алкил-Si(алкил)₃ или -алкил-SF₅.

В другом альтернативном варианте осуществления В4 представляет собой кольцо В, замещенное оксо. В этом варианте осуществления если кольцо В представляет собой азот, содержащий гетероарильную группу, тогда азот также может быть замещен, как определено в настоящем документе. Например: замещенный оксо, может быть выбран из следующих соединений: и примеры включают:

В другом альтернативном варианте осуществления В4 выбран из:

В другом альтернативном варианте осуществления R³² представляет собой гетероарильное кольцо, замещенное оксо в соответствии с валентностью. В этом варианте осуществления, если кольцо R³² представляет собой азот, содержащий гетероарильную группу, тогда азот также может быть замещен, как определено в настоящем документе. Например: замещенный оксо, может быть выбран из следующих соединений: и примеры включают:

В другом альтернативном варианте осуществления R³² выбран из:

В другом альтернативном варианте осуществления В4 представляет собой алкильную группу. В другом альтернативном варианте осуществления В4 представляет собой алкенильную группу.

В другом варианте осуществления С4 выбран из:

В одном варианте осуществления L2 представляет собой спироциклический линкер, присоединенный к кольцу С таким образом, что полученное соединение Формулы I представляет собой:

В одном варианте осуществления L2 представляет собой спироциклический линкер, присоединенный к кольцу С таким образом, что полученное соединение Формулы II представляет собой:

В одном варианте осуществления L2 представляет собой спироциклический линкер, присоединенный к кольцу С таким образом, что полученное соединение Формулы IIII представляет собой:

В одном варианте осуществления предложено соединение Формулы

В одном варианте осуществления R³² выбран из:

В одном варианте осуществления R³² выбран из:

В альтернативном варианте осуществления R³² выбран из:

В альтернативном варианте осуществления R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ или R¹⁵ представляет собой алкил-R³² или -О-алкил-R³².

В альтернативном варианте осуществления R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ или R¹⁵ представляет собой

В одном варианте осуществления R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁴ или R¹⁵ представляет собой

В одном варианте осуществления X³¹ выбран из N и CR⁵⁴;

В другом варианте осуществления X³¹ представляет собой C(R⁵⁴)₂;

В одном варианте осуществления X²⁵ представляет собой О или S;

В одном варианте осуществления R^4' выбран из -JCHO, -JCONH₂, -JCONR⁹R¹⁰, JC₂-С₆алканоила, -JSO₂NH₂, -JSO₂NR²¹R²², -JC(CH₂)₂F, -JCH(CF₃)NH₂, -J-галоалкил-NH₂, -J- галоалкил-NR⁹R¹⁰, алкила, включая C₁-С₆алкил, -С₀-С₄алкил(С₃-С₇циклоалкил), -JC(O)C₀-С₂алкил(С₃-С₇циклоалкил), -JNR⁹(C₂-C₆алканоил), -JNR⁹C(O)NR⁹R¹⁰,

где каждый R4', отличный от -СНО, необязательно замещен одним или более амино, имино, галогеном, гидроксилом, циано, цианоимино, алкилом, включая C₁-С₆алкил, алкокси, включая C₁-С₆алкокси, -С₀-С₂алкил(моно- и ди-С₁-С₄алкиламино), галоалкилом, включая C₁-С₆галоалкил, и галоалкокси, включая C₁-С₆галоалкокси.

Дополнительные варианты осуществления R³²

В одном варианте осуществления R³² представляет собой

Варианты осуществления В

В одном варианте осуществления В выбран из:

Варианты осуществления R³⁰¹

Примеры R³⁰¹ приведены ниже. В соединениях по настоящему изобретению R³⁰¹ моновалентно присоединен к молекуле. Двухвалентные фрагменты, представленные ниже, приведены для иллюстрации того, что R³⁰¹ может быть присоединен в любой точке и может быть ограничен, например, Н, алкилом, галогеном, галоалкилом, арилом, гетероарилом и гетероциклом, где каждый может быть необязательно замещенным, как описано здесь. В одном варианте осуществления R³⁰¹ выбран из:

где, если этот фрагмент представлен как двухвалентная группа, он также может быть ограничен водородом, метилом, алкилом, галоалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, другим блокирующим фрагментом другого биологически активного фрагмента, или дополнительным пролекарственным фрагментом.

В одном варианте осуществления R³⁰¹ выбран из:

В одном варианте осуществления R301 представляет собой ; где R³⁰², R³⁰³, R³⁰⁴, R³⁰⁵, R³⁰⁶, R³⁰⁷ и R³⁰⁸ выбраны из: связи, полиэтиленгликоля, природной аминокислоты, неприродной аминокислоты,

R³⁰⁹ выбран из: алкила, водорода,

n2 независимо выбран в каждом случае из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20; и

X³⁰⁰ выбран из связи, -NH-, -N(алкил)-, О, -CH₂-O-, -CH₂-NH- и -СН₂-N(алкил).

В одном варианте осуществления только 1, 2, 3, 4 или 5 R³⁰², R³⁰³, R³⁰⁴, R³⁰⁵, R³⁰⁶, R³⁰⁷ и R³⁰⁸

выбраны для связи.

В одном варианте осуществления ни один из R³⁰², R³⁰³, R³⁰⁴, R³⁰⁵, R³⁰⁶, R³⁰⁷ и R³⁰⁸ не выбраны для связи.

В одном варианте осуществления только 1 из R³⁰², R³⁰³, R³⁰⁴, R³⁰⁵, R³⁰⁶, R³⁰⁷ и R³⁰⁸ выбран для связи.

В одном варианте осуществления только 2 из R³⁰², R³⁰³, R³⁰⁴, R³⁰⁵, R³⁰⁶, R³⁰⁷ и R³⁰⁸ выбраны для связи.

В одном варианте осуществления только 3 из R³⁰², R³⁰³, R³⁰⁴, R³⁰⁵, R³⁰⁶, R³⁰⁷ и R³⁰⁸ выбраны для связи.

В одном варианте осуществления только 4 из R³⁰², R³⁰³, R³⁰⁴, R³⁰⁵, R³⁰⁶, R³⁰⁷ и R³⁰⁸ выбраны для связи.

В одном варианте осуществления только 5 из R³⁰², R³⁰³, R³⁰⁴, R³⁰⁵, R³⁰⁶, R³⁰⁷ и R³⁰⁸ выбраны для связи.

Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с R³⁰¹ группой включают:

Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с группой R³⁰¹ включают:

Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с группой R³⁰¹ включают:

Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с группой R³⁰¹ включают:

Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с группой R³⁰¹ включают:

В одном варианте осуществления С выбран из:

В одном варианте осуществления А выбран из: С

В одном варианте осуществления В выбран из:

В одном варианте осуществления R³² представляет собой:

Дополнительные Формулы

В одном аспекте раскрытие включает соединения и соли Формул в Таблице 1 для любого применения и в любой композиции, описанной в настоящей заявке.

В некоторых из приведенных ниже Формул в целях удобства и расположения R³² обозначается как однако каждый описанный или проиллюстрированный R³² в этой заявке считается независимо показанным в каждой из этих Формул.

где R¹⁰³ представляет собой С₁-С₄ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, фтор, хлор или бром.

Изобретение относится к соединению, выбранному из

или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства, опосредованного фактором D комплемента, на основе указанного соединения. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения расстройств, опосредованных фактором D комплемента, например офтальмологических, респираторных, сердечно-сосудистых и других заболеваний. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 19 ил., 2 табл.

1. Соединение, выбранное из

и ,

или его фармацевтическая приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой

,

или его фармацевтическая приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой

,

или его фармацевтическая приемлемая соль.

4. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства, опосредованного фактором D комплемента, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

5. Способ лечения расстройства, опосредованного фактором D комплемента, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-3 или его фармацевтической композиции по п. 4 или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Способ по п. 5, где субъектом является человек.

7. Способ по п. 5 или 6, где расстройство выбрано из острого респираторного дистресс-синдрома, возрастной макулярной дегенерации (AMD), артрита, астмы, деменции при болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза, опосредованного антителами отторжения трансплантата, васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, антифосфолипидного синдрома, атипичного или типичного гемолитического уремического синдрома, сердечно-сосудистого заболевания, холодовой агглютининовой болезни, хронической обструктивной болезни легких (COPD), цирроза, болезни Крона, С3-гломерулопатии, C3-гломерулонефрита, диабетической ретинопатии, болезни плотного осадка, дерматомиозита, дерматита, приобретенного буллезного эпидермолиза, ожирения печени, фокально-сегментарного гломерулосклероза, географической атрофии, гломерулонефрита, болезни «трансплантат против хозяина», синдрома Гийена-Барре, гемолитической анемии, гнойного гидраденита, IgA-нефропатии, ишемического/реперфузионного повреждения, печеночной недостаточности, воспаления печени, волчаночного нефрита, мембранопролиферативного гломерулонефрита, мультфокальной моторной невропатии, рассеянного склероза, миастении Гравис, оптикомиелита, неалкогольного стеатогепатита (NASH), офтальмологического заболевания, панкреатита, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, пемфигоида, пузырчатки обыкновенной, преэклампсии, снижения скорости клубочковой фильтрации, реноваскулярного расстройства, респираторного заболевания, дегенерации сетчатки, отслоения сетчатки, ревматоидного артрита, склеродермии, сепсиса, связанного с шига-токсином E. coli гемолитического уремического синдрома, повреждения спинного мозга, серповидно-клеточной болезни, черепно-мозговой травмы и язвенного колита.

8. Способ по п. 7, где расстройством является возрастная макулярная дегенерация (AMD).

9. Способ по п. 7, где расстройством является дегенерация сетчатки, офтальмологическое заболевание, рассеянный склероз, артрит или COPD.

10. Способ по п. 7, где расстройством является офтальмологическое заболевание.

11. Способ по п. 7, где расстройством является пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH).

12. Способ по п. 7, где расстройством является респираторное заболевание.

13. Способ по п. 7, где расстройством является сердечно-сосудистое заболевание.

14. Способ по п. 7, где расстройством является атипичный или типичный гемолитический уремический синдром.

15. Способ по п. 7, где расстройством является ревматоидный артрит.

16. Способ по п. 7, где расстройством является С3-гломерулопатия.

17. Способ по п. 7, где расстройством является C3-гломерулонефрит или болезнь плотного осадка.

18. Способ по п. 7, где расстройством является IgA-нефропатия.

19. Способ по п. 7, где расстройством является географическая атрофия.

20. Способ по п. 7, где расстройством является волчаночный нефрит.

21. Способ по п. 7, где расстройством является снижение скорости клубочковой фильтрации.

22. Способ по п. 7, где расстройством является реноваскулярное расстройство.

23. Способ по п. 7, где расстройством является серповидно-клеточная болезнь.

24. Способ по п. 7, где расстройством является миастения Гравис.

25. Способ по п. 7, где расстройством является оптикомиелит.