Настоящая заявка относится к мягкой жевательной ветеринарной лекарственной форме, содержащей паразитицид системного применения, а также к физиологически активному макроциклическому лактону и к способу получения указанной мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы.

Уровень техники

Некоторые паразиты могут поражать или заражать домашних животных, в частности ручных животных, таких как кошки и собаки. Эти вредители и паразиты доставляют большие неудобства как животным, так и их хозяевам.

Изоксазолиновые соединения известны в данной области, а также эти соединения и их применение в качестве паразитицидов описаны, например, в заявке на патент США 2007/0066617 и международных заявках на патент WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO. 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2009/080250, WO 2010/070068 и WO 2010/079077.

Одним из известных и удобных способов введения изоксазолинового соединения животному является пероральное введение в виде твердой пероральной лекарственной формы. Сообщается, что по сравнению с обычными прессованными таблетками мягкие жевательные ветеринарные лекарственные формы имеют несколько преимуществ. Например, они могут иметь большую привлекательность для подвергаемого лечению животного, предпочтительную текстуру и вкусовые качества по сравнению с таблеткой, и, кроме того, их лучше разжевывать и впоследствии проглатывать.

Мягкая жевательная ветеринарная лекарственная форма, содержащая изоксазолиновое соединение, известна в данной области. Например, как описано в WO 2013/119442 A1 и WO 2015/086551 A1.

Кроме того, известно, что макроциклические лактоны применяются в качестве высокоэффективных паразитицидов, в частности в качестве акарицидов, противоглистных средств и/или инсектицидов. Таким образом, эти средства также применяются для уничтожения эктопаразитов, а также эндопаразитов у животных.

Ввиду вышеизложенного и для усиления/улучшения терапевтического эффекта описанных выше мягких жевательных лекарственных форм изоксазолиновых соединений, было бы желательно иметь твердую пероральную лекарственную форму, дополнительно содержащую одно или несколько активных веществ другого класса, таких как макроциклический лактон(ы), с целью расширения спектра паразитов, контролируемых той же лекарственной формой.

Однако в мягких жевательных лекарственных формах, полученных из композиций, например, описанных в указанных выше WO 2013/119442 A1 и WO 20157086551 A1, к которым был добавлен один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов, указанные активные макроциклические лактоны, как наблюдается, образуют значительное количество продуктов распада. Другими словами, при добавлении к обычной мягкой жевательной ветеринарной композиции, макроциклический лактон(ы) часто недостаточно стабилен в полученной лекарственной форме для того, чтобы гарантированно обеспечить эффективное количество такого макроциклического лактонового соединения.

Таким образом, все еще существует потребность в мягких жевательных ветеринарных лекарственных формах, содержащих сочетание системно активного паразитицидного соединения, в частности вещества из группы изоксазолиновых соединений, и физиологически активного макроциклического лактонового соединения, при этом обеспечивается стабильность физиологически активных веществ и эффективно снижается образование продуктов распада физиологически активных веществ. Это преимущественно обеспечивает более длительный срок хранения полученного продукта и позволяет хранить продукт в более тяжелых условиях. Кроме того, стабильность физиологически активного макроциклического лактона должна быть улучшена без отрицательного влияния на биодоступность физиологически активного макроциклического лактона. Еще один важный аспект заключается в том, что соединение макроциклического лактона обычно присутствует в мягкой жевательной ветеринарной лекарственной форме в очень незначительном количестве. Это создает проблему с однородностью содержимого, то есть с обеспечением равномерного распределения макроциклического лактона в мягком жевательном продукте. Следовательно, целью настоящего изобретения является преодоление одного или нескольких недостатков вышеуказанных лекарственных форм.

В частности, целью настоящего изобретения является обеспечение мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы, содержащей, среди прочего, физиологически активный макроциклический лактон в стабилизированной форме, в результате чего его распад эффективно снижается или даже, предпочтительно, предотвращается.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение неожиданно решает, по меньшей мере, одну из вышеуказанных задач, обеспечивая новую мягкую жевательную ветеринарную лекарственную форму.

Следовательно, в одном из аспектов, предметом настоящего изобретения является мягкая жевательная ветеринарная лекарственная форма, содержащая

(а) системный инсектицид и/или акарицид,

(b) формо- и текстурообразующее средство,

(c) наполнитель,

(d) жидкий компонент,

(e) ароматизатор,

(f) агрегат, содержащий

(f1) один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов,

(f2) связующее,

(f3) вещество сердцевины.

Другим аспектом настоящего изобретения является агрегат, содержащий один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1), связующее (f2) и вещество сердцевины (f3), при этом вещество сердцевины (f3) непосредственно ассоциировано со связующим (f2) и физиологически активным макроциклическим лактоном (f1).

Другим аспектом настоящего изобретения является агрегат, содержащий один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1), связующее (f2) и вещество сердцевины (f3), при этом агрегат может быть получен путем формования из расплава связующего (f2) и активного макроциклического лактона (f1) с веществом сердцевины (f3).

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы по настоящему изобретению, включающий стадии:

(i) обработка связующего (f2) и физиологически активного макроциклического лактона (f1) c веществом сердцевины (f3) с получением агрегата (f),

(ii) смешивание агрегата, полученного на стадии (i), с (a) системным инсектицидом и/или акарицидом, (b) формо- и текстурообразующим средством, (c) наполнителем, (d) жидким компонентом и (e) ароматизатором с получением густой массы

(iii) формирование из густой массы, полученной на стадии (ii), мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы.

В одном из вариантов осуществления, стадия (i) осуществляется как формование из расплава.

В одном из вариантов осуществления, стадия (i) включает следующие подстадии:

(i1) нагревание связующего (f2) до повышенной температуры T1 с последующим добавлением физиологически активного макроциклического лактона (f1)

(i2) необязательное нагревание вещества сердцевины (f3) до повышенной температуры T2

(i3) добавление вещества сердцевины (f3) из стадии (i2) к смеси, полученной на стадии (i1), или наоборот, с образованием агрегата (f).

Другим аспектом настоящего изобретения является применение агрегата, содержащего один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1), связующее (f2) и вещество сердцевины (f3), при этом вещество сердцевины (f3) непосредственно ассоциировано со связующим (f2) и физиологически активным макроциклическим лактоном (f1) в составе мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы.

Другим аспектом настоящего изобретения является применение агрегата, получаемого путем формования из расплава связующего (f2) и биологически активного макроциклического лактона (f1) с веществом сердцевины (f3), при получении мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к мягкой жевательной ветеринарной лекарственной форме, содержащей вышеуказанные компоненты (a), (b), (c), (d), (e) и (f), включая компоненты (f1), (f2) и (f3). В частности, в представленной мягкой жевательной ветеринарной лекарственной форме, один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1) присутствует в форме агрегата (f), содержащего компоненты (f1), (f2) и (f3).

“Мягкая жевательная форма” или “мягкая жевательная ветеринарная лекарственная форма” обозначает продукт, который является твердым при комнатной температуре и который может быть мягким при жевании. Кроме того, продукт может быть функционально поддающимся жеванию, поскольку продукт имеет пластичную текстуру в процессе жевания в полости рта. Такие мягкие жевательные продукты имеют мягкость, аналогичную приготовленной рубленой котлете.

Представленная мягкая жевательная ветеринарная лекарственная форма содержит (a), (b), (c), (d), (e) и (f), включая (f1), (f2) и (f3), которые дополнительно описаны ниже.

Компонент (а) представляет собой паразитицид для системного применения, в частности инсектицид и/или акарицид. Указанный компонент вводят перорально в мягкой жевательной ветеринарной лекарственной форме по изобретению. Паразитицид для системного применения может называться инсектицидом и/или акарицидом или противоглистным средством, которое действует на все животное, подлежащее лечению, а не только на отдельную часть указанного животного.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления, системный инсектицид и/или акарицид (а) включает изоксазолиновое соединение формулы (I).

Формула (I),

где

R¹ представляет собой галоген, CF₃, OCF₃, CN,

n представляет собой целое число от 0 до 3 включительно, предпочтительно 1, 2 или 3,

R² представляет собой C₁-C₃-галогеналкил, предпочтительно CF₃ или CF₂Cl,

T представляет собой 5-12-членную моно- или бициклическую кольцевую систему, которая необязательно замещена одним или несколькими радикалами Y,

Y представляет собой метил, галогенметил, галоген, CN, NO₂, NH₂-C=S или два соседних радикала Y вместе образуют цепь, в частности трех- или четырехчленную цепь;

Q представляет собой X-NR³R⁴, NR⁵-NR⁶-X-R³, X-R3 или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами;

X представляет собой CH₂, CH(CH₃), CH(CN), CO, CS,

R³ представляет собой водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил, алкилсульфанил, алкилсульфиналкил, алкилсульфоналкил, циклоалкил

где Z^A представляет собой водород, галоген, циано, галогенметил, предпочтительно CF₃;

R⁴ представляет собой водород, этил, метоксиметил, галометоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил;

R⁵ представляет собой водород, алкил или галогеналкил;

R⁶ представляет собой водород, алкил или галогеналкил;

или R³ и R⁴ вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:

или его соль или сольват.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления T выбран из

где в Т-1, Т-3 и Т-4 радикал Y предпочтительно представляет собой водород, галоген, метил, галогенметил, этил или галогенэтил.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления Q в формуле (I) выбран из

где R³, R⁴, X и Z^A имеют значения, указанные выше, и

Z^B представляет собой

Z^Dпредставляет собой

Предпочтительные соединения формулы (I) перечислены в таблице 1:

Таблица 1:

(R¹)_n R² R³ R⁴ T Y Q Z X 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂CH₂OCH₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ - T-2 - Q-6 Z^B-7 3-Cl, 5Cl CF₃ - - T-2 - Q-7 Z^B-7 3-Cl, 5Cl CF₃ - - T-2 - Q-5 Z^B-7 3-Cl, 5Cl CF₃ - - T-2 - Q-2 Z^D-1 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CC H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CN H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ CH₃ T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ CH₃ T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₂SCH₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH(CH₃)₂ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)-циклопропил H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₂CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 Cl Q-1 - CH₂ 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-1 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CH₃ H T-1 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (Z) H T-1 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (E) H T-1 CH₃ Q-1 - C(O)

Более предпочтительные соединения формулы (I) перечислены в таблице 2.

Таблица 2:

(R¹)_n R² R³ R⁴ T Y Q Z X 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂CH₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂CH₂OCH₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-2 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ - T-2 - Q-6 Z^B-7 3-Cl, 5Cl CF₃ - - T-2 - Q-7 Z^B-7 3-Cl, 5Cl CF₃ - - T-2 - Q-5 Z^B-7 3-Cl, 5Cl CF₃ - - T-2 - Q-2 Z^D-1 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CC H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CN H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-3 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ CH₃ T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-20 - Q-1 - C(O) 3-CF₃, 5-CF₃ CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂CH₂SCH₃ H T-21 - Q-1 - C(O) 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH(CH₃)₂ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)-циклопропил H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF₃ C(O)CH₂CH₃ H T-22 F Q-1 - CH₂ 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF₃ C(O)CH₃ H T-22 Cl Q-1 - CH₂ 3-Cl, 5-Cl CF₃ CH₂C(O)NHCH₂CF₃ H T-1 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (Z) H T-1 CH₃ Q-1 - C(O) 3-Cl, 5-Cl CF₃ R³-1 (E) H T-1 CH₃ Q-1 - C(O)

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления соединение изоксазолина представлено формулой (II)

Формула (II)

где

R^1a, R^1b, R^1c независимо друг от друга представляют собой водород, Cl или CF3. Предпочтительно R^1a и R^1c представляют собой Cl или CF₃, и R^1b представляет собой водород,

T представляет собой

где Y представляет собой метил, бром, Cl, F, CN или C(S)NH₂, и

Q является таким, как описано выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления R³ представляет собой H, и R⁴ представляет собой -CH₂-C(O)-NH-CH₂-CF₃, -CH₂-C(O)-NH-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-CF₃ или -CH₂-CF₃.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления системный инсектицид и/или акарицид (а) выбран из флураланера, афоксоланера, сароланера, лотиланера и тиголанера.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления системный инсектицид и/или акарицид (а) представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид (CAS RN 864731-61-3). Это соединение также известно как флураланер.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления системный инсектицид и/или акарицид (а) представляет собой 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид (CAS RN1093861-60-9). Это соединение также известно как 4-[5-(5-хлор-α,α,α-трифтор-м-толил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-1,2-оксазол-3ил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтиламино]этил]нафталин-1-ор афоксоланер. Афоксоланер описан, например, в WO 2007/079162.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления системный инсектицид и/или акарицид (а) 1-(5'-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'H-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этан-1-он, предпочтительно 1-(5'-((5S)-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'H-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этан-1-он (CAS RN: 1398609-39-6). Это соединение известно как сароланер.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления системный инсектицид и/или акарицид (а) представляет собой 3-метил-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-5-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиофен-2-карбоксамид, предпочтительно метил-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-5-[(5S)-5(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиофен-2-карбоксамид (CAS РН: 1369852-71-0). Это соединение известно как лотиланер.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления системный инсектицид и/или акарицид (а) представляет собой 2-хлор-N-(1-цианоциклопропил)-5-[1-[2-метил-5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4-(трифторметил)пиразол-3-ил]пиразол-4-ил]бензамид (CAS RN 1621436) (тиголанер).

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления системный инсектицид и/или акарицид (а) представляет собой соединение формулы (I) представляет собой (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид (CAS RN 928789-76-8).

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления системный инсектицид и/или акарицид (а) представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиетан-3-ил)бензамид (CAS RN 1164267-94-0), который был описан в WO 2009/0080250.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления системный инсектицид и/или акарицид (а) представляет собой 5-[5-(3,5-д-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид (CAS RN 1231754-09-8), который был описан в WO 2010/070068.

Особенно предпочтительным является флураланер (соответствующий 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифтор-этилкарбамоил)метил]бензамиду) в качестве системного инсектицида и/или акарицида (а), который представлен формулой (III)

Изоксазолиновые соединения могут существовать в различных изомерных формах. Ссылка на изоксазолиновое соединение всегда охватывает все возможные изомерные формы этого соединения. Если не указано иное, структура соединения, для которой не указана определенная конформация, подразумевает охват композиций всех возможных конформационных изомеров соединения, а также композиций, включающих меньше, чем все возможные конформационные изомеры. В некоторых вариантах осуществления, соединение представляет собой хиральное соединение. В некоторых вариантах осуществления, соединение представляет собой соединение, которое не является хиральным. В одном из вариантов осуществления, присутствует S-энантиомер флураланера или афоксоланера.

В соответствии с настоящей заявкой, термины “% по массе” и “массовая доля” могут использоваться как синонимы и означают соотношение масса/масса. В контексте настоящего описания, эти термины представляют собой процентное содержание по массе ингредиента в составе единицы дозирования.

Компонент (b) представляет собой формо- и текстурообразующее средство. Компонент (b) связывает компонент вместе, оказывая влияние на мягкую и пластичную текстуру мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы. Кроме того, указанный компонент (b) может обеспечивать образование единой мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы из густой массы, которая остается неизменной и отдельной.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления формо- и текстурообразующее средство (b) выбрано из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, микрокристаллического воска, цетилового спирта, поливинилпирролидона, сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата, полисахаридов, гидроксипропилметилцеллюлоза, поли(мет)акрилатов, алкилполи(мет)акрилатов и их смесей.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления формо- и текстурообразующее средство (b) выбрано из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля и их смесей.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления формо- и текстурообразующее средство (b) представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ). Кроме того, в зависимости от желаемой консистенции мягкого жевательного продукта, может использоваться ПЭГ с различной молекулярной массой. Предпочтительными являются компоненты ПЭГ, которые являются твердыми при комнатной температуре и имеют молекулярную массу выше 600. Такие ПЭГ предпочтительно имеют температуру плавления от 30°С до 80°С, предпочтительно от 35°С до 70°С, при этом температура плавления определяется способами, известными специалисту в данной области.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления может быть использован ПЭГ 8000. Молекулярная масса ПЭГ 8000 может быть выше или ниже 8000 г/моль, предпочтительно от 6000 до 10000 г/моль.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления может быть использован ПЭГ 3350 или ПЭГ 4000. Молекулярная масса ПЭГ 3350 или ПЭГ 4000 может быть выше или ниже 3350 г/моль, предпочтительно от 2500 до 4500 г/моль, более предпочтительно от 3000 до 4000 г/моль.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления формо- и текстурообразующее средство (b) представляет собой сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля (полоксамер). Кроме того, в зависимости от желаемой консистенции мягкого жевательного продукта, может использоваться сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля с разной молекулярной массой. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления, может быть использован полоксамер 124.

Компонент (c) представляет собой наполнитель. Наполнитель (с) может быть неорганическим соединением или органическим соединением или их смесью. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления наполнитель (c) выбран из крахмала, такого как кукурузный крахмал, сахароза, лактоза, декстрин, декстрат, маннит, сорбит, изомальт, глюкоза, фруктоза, соевая крупа, мелкодисперсная микрокристаллическая целлюлоза из соевого белка, силицированная микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, диоксид титана, каолин, бентонит, фосфат кальция и их смеси. Предпочтительно наполнитель (с) выбран из кукурузного крахмала, сахарозы, лактозы, микрокристаллической целлюлозы и их смесей.

Компонент (d) представляет собой жидкий компонент. Жидкий компонент является компонентом, который находится в жидком состоянии при температуре 23°C (комнатная температура) и давлении около 1 бара (около 1000 гПа). Температура плавления компонента (d) предпочтительно составляет от -50°C до 20°C при давлении примерно 1 бар (примерно 1000 гПа).

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления жидкий компонент (d) представляет собой растворитель (d1) и/или увлажнитель (d2). Растворитель представляет собой жидкость, в которой, по крайней мере, один из активных ингредиентов, по крайней мере частично, растворим. Растворитель (d1) предпочтительно представляет собой органический растворитель, например диметилацетамид, N-метилпирролидон, 2-пирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиллактат, монометиловый эфир этилена, гликофурол или жидкий ПЭГ, в частности ПЭГ 400 или их сочетания.

Увлажнитель (d2) представляет собой вещество, предпочтительно гигроскопичное вещество, для сохранения влажности продукта. Увлажнитель притягивает и удерживает влагу в близлежащем воздухе посредством абсорбции, втягивая водяной пар внутрь или под поверхность продукта. Увлажнители могут быть молекулами, несущими несколько гидрофильных групп, таких как гидроксильные группы, аминогруппы, карбоксильные группы, группы сложного эфира карбоновой кислоты и их смеси, в частности гидроксильные группы и группы сложного эфира карбоновой кислоты. Примерами увлажнителей являются глицерин, триглицерид каприловой/каприновой кислоты, дикаприлат/дикарпрат, пропиленгликоль, дикаприлат/дикарпрат, среднецепочечные триглицериды, продаваемые под торговой маркой Miglyol, в частности Miglyol 812 или 814, растительное масло, в частности соевое масло, глицерин, бутиленгликоль, гексиленгликоль, триацетат глицерина или их сочетания.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления жидкий компонент (d) выбран из триглицерида каприловой/каприновой кислоты, дикаприлата/дикарпрата, дикаприлита/дикарпрата пропиленгликоля, среднецепочечных триглицеридов, продаваемых под торговой маркой Miglyol, в частности Miglyol 812 или 814, растительного масла, в частности соевого масла, глицерина, 2-пирролидона, диметилацетамида, полиэтиленгликоля и их смесей.

Компонент (е) представляет собой ароматизатор. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах, ароматизатор (е) выбран из ароматизаторов с запахом курицы, свинины, говядины, ветчины, рыбы, овощей, ароматизатора Chardex Hickory, искусственного ароматизатора, ароматизатора с запахом сладкого яблока и патоки и их смесей, в частности ароматизатора с запахом свиной печени.

Компонент (f) представляет собой агрегат, содержащий (f1) физиологически активный макроциклический лактон, (f2) связующее и (f3) вещество сердцевины.

В соответствии с настоящей заявкой, агрегат рассматривается как ряд отдельных и различных компонентов, сгруппированных вместе и связанных друг с другом в матрице внедрения. Другими словами, агрегат рассматривается как объединение ряда отдельных и различных компонентов, которые вместе образуют матрицу, подобную массе. В предпочтительном варианте осуществления, агрегат (f) состоит из физиологически активных частиц макроциклического лактона, которые непосредственно ассоциированы, по меньшей мере, с одним связующим и веществом сердцевины.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления количество агрегата (f), содержащегося в представленной мягкой жевательной ветеринарной лекарственной форме, может находиться в диапазоне от 1 до 10% по массе, предпочтительно от 2 до 8% по массе, в частности от 4 до 7% по массе.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления в агрегате (f) вещество сердцевины (f3), по крайней мере, частично асоциировано со связующим (f2) и физиологически активным макроциклическим лактоном (f1). В другом варианте осуществления, вещество сердцевины (f3) полностью покрыто связующим (f2) и физиологически активным макроциклическим лактоном (f1).

Вещество сердцевины (f3), которое непосредственно ассоциировано со связующим (f2) и физиологически активным макроциклическим лактоном (f1), можно получить известными способами. Примерами таких способов являются грануляция из расплава с большим усилием сдвига и формование из расплава, которые известны специалисту в данной области.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления агрегат (f) может быть получен путем формования из расплава связующего (f2) и физиологически активного макроциклического лактона (f1) с веществом сердцевины (f3). В процессе такой обработки в расплаве, физиологически активный макроциклический лактон (f1) и связующее (f2) покрывают, предпочтительно, непосредственно ассоциированы, предпочтительно покрывают, вещество сердцевины (f3). Иначе говоря, вещество сердцевины (f3) можно рассматривать как внедренное, предпочтительно полностью внедренное, в связующее (f2) и физиологически активный макроциклический лактон (f1).

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления количество агрегата (f), содержащегося в мягкой жевательной ветеринарной лекарственной форме, может находиться в диапазоне от 1,5 до 7,5% по массе. В альтернативном варианте осуществления, количество такого соединения может находиться в диапазоне от 2 до 7% по массе. Предпочтительный диапазон составляет от 2,5 до 6,0% по массе.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления формование из расплава связующего (f2) и физиологически активного макроциклического лактона (f1) с веществом сердцевины (f3) включает следующие стадии

(i1) нагревание связующего (f2) до повышенной температуры T1 с последующим добавлением физиологически активного макроциклического лактона (f1)

(i2) необязательное нагревание вещества сердцевины (f3) до повышенной температуры T2

(i3) добавление вещества сердцевины (f3) из стадии (i2) в смесь из стадии (i1)

с образованием агрегата (f).

На стадии (i1) связующее (f2) нагревается до повышенной температуры T1. Повышенная температура соответствует температуре выше 23°C. Предпочтительно, условия нагревания, в частности повышенная температура T1, выбраны таким образом, чтобы связующее (f2) расплавлялось или частично расплавлялось. Предпочтительно, повышенная температура T1 составляет от 25°C до 80°C, предпочтительно от 30°C до 75°C, в частности от 35°C до 70°C. Затем к расплавленному связующему (f2) добавляется один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1) и, необязательно, один или несколько физиологически приемлемых наполнителей, как описано ниже. Предпочтительно к расплавленному связующему (f2) добавляется один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1) и, необязательно, антиоксидант. Предпочтительно стадия (i1) может осуществляться при механической обработке, такой как перемешивание. Предпочтительно стадия (i1) осуществляется таким образом, чтобы один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1)) и, возможно, одно или несколько физиологически приемлемых вспомогательных веществ, предпочтительно антиоксидант, растворялись, предпочтительно полностью, в расплавленном связующем (f2). Физиологически приемлемые наполнители применяются аналогично тому, как описано ниже. В предпочтительном варианте осуществления на стадии (i2) вещество сердцевины (f3) нагревается до повышенной температуры T2. Альтернативно, вещество сердцевины не нагревается перед добавлением на стадии (i3). В отношении повышенной температуры T2, применяется по существу температура, аналогичная описанной выше повышенной температуре T1. Предпочтительно повышенная температура T2 по существу соответствует повышенной температуре T1. Другими словами, разница между повышенной температурой T1 и повышенной температурой T2 предпочтительно составляет меньше, чем 5°C.

Стадия (i1) и стадия (i2) могут осуществляться в любом порядке или одновременно..

На стадии (i3) вещество сердцевины (f3) из стадии (i2) добавляется к смеси из стадии (i1) или наоборот. Указанная стадия предпочтительно осуществляется таким образом, чтобы обеспечивалось равномерное распределение вещества сердцевины (f3) по всему связующему (f2), одного или нескольких физиологически активных макроциклических лактонов (f1) и необязательно одного или нескольких физиологически приемлемых вспомогательных веществ. Указанная стадия может предпочтительно осуществляться при механической обработке, такой как перемешивание.

Далее полученную смесь можно предпочтительно охладить до комнатной температуры (около 23°C) и/или просеять через сито желаемого размера, предпочтительно 14 или 30 меш, от агрегата (f).

Компонент (f1) представляет собой один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов.

Физиологически активные макроциклические лактоны (также называемые макролидами или макроциклическими лактонами - ML) представляют собой органические молекулы, содержащие кольцевую структуру, где указанные молекулы включают лактоновую группу. Такую лактоновую группу можно также рассматривать как группу внутримолекулярного сложного эфира карбоновой кислоты. Макроциклические лактоны часто встречаются в метабоолических продуктах в бактериях и грибах. Кроме того, в одном из вариантов осуществления мягкие жевательные ветеринарные лекарственные формы для перорального применения по изобретению могут содержать сочетание двух или более активных веществ макроциклических лактонов. Для исключения неопределенности, используемый в настоящем документе термин “макроциклический лактон” включает как природные, так и синтетические или полусинтетические макроциклические лактоны, в частности паразитицидные соединения авермектин и милбемицин.

Макроциклические лактоны, которые можно использовать в композициях по настоящему изобретению, включают, но ими не ограничиваются, естественно продуцируемые авермектины (например, включая компоненты, обозначенные как A1a, A1b, A2a, A1b, B1a, B1b, B2a и B2b) и милбемициновые соединения, полусинтетические авермектины и милбемицины, соединения моносахаридов авермектина и соединения агликона авермектина. Примеры соединений макроциклических лактонов, которые можно использовать в композициях, включают, но ими не ограничиваются, абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектин, ML-1,694,554 и милбемицины, включая, но ими не ограничиваясь, милбемектин, милбемицин D, милбемицин A3, милбемицин A4, милбемицина оксим, моксидектин и немадектин. Также включены 5-оксо- и 5-оксимные производные указанных авермектинов и милбемицинов.

Соединения макроциклических лактонов известны в данной области и могут быть легко получены из коммерческих источников или методами синтеза, известными в данной области. Сделана ссылка на широко доступную техническую и коммерческую литературу. В отношении авермектинов, ивермектина и абамектина, может быть сделана ссылка, например, на работу “Ивермектин and Abamectin”, 1989, авторы M. H. Fischer и H. Mrozik, William C. Campbell, опубликованой Springer Verlag., или Albers-Schönberg et al. (1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. В отношении дорамектина, может быть сделана ссылка на “Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. В отношении милбемицинов, может быть сделана ссылка на Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, патент США № 4134973 и EP 0677054.

Структуры авермектинов и милбемицинов схожи, например общим сложным 16-членным кольцом макроциклического лактона. Натуральные продукты авермектины описаны в патентах США № 4310519 и соединения 22,23-дигидроавермектина описаны в патентах США № 4199569. Также упоминаются, среди прочего, патенты США №№ 4468390 и 5824653, EP 007812 A1, описание патента Великобритании 1390336, EP 002916 и патента Новой Зеландии № 237086. Встречающиеся в природе милбемицины описаны в патенте США № 3950360, а также в различных ссылках, приведенных в “The Merck Index” 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, N.J. (1996). Латидектин описан в “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263-286, (2003). Полусинтетические производные этих классов соединений хорошо известны в данной области и описаны, например, в патентах США №№ 5077308, 4859657, 4963582, 4855317, 4871719, 4874749, 4,427,663, 4310519, 4199569, 5055596, 4973711, 4978677, 4920148 и в EP 0677054.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1) выбраны из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина, ML-1,694,554 и милбемицинов, включая, но ими не ограничиваясь, милбемицин D, милбемицин A3, милбемицин A4, милбемицина оксим, моксидектин, немадектин и их смеси.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1) выбраны из ивермектина, абамектина, милбемицина оксима, моксидектина, дорамектина, селамектина, эприномектина, эмамектина и их смесей. В качестве физиологически активного макроциклического лактона(ов) (f1) более предпочтительным является милбемицина оксим или моксидектин или, альтернативно, ивермектин.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления количество одного или нескольких физиологически активных макроциклических лактонов (f1), содержащихся в агрегате (f), может находиться в диапазоне от 0,001 до 10% по массе, предпочтительно от 0,75 до 7,5% по массе агрегата в зависимости от эффективной концентрации, которая варьируется между различными соединениями макроциклических лактонов.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления содержание одного или нескольких высокоактивных физиологически активных макроциклических лактонов, таких как моксидектин (f1), в мягкой жевательной ветеринарной лекарственной форме, может составлять от 0,0075 до 0,075% по массе. В альтернативном варианте осуществления количество такого соединения может находиться в диапазоне от 0,01 до 0,07% по массе. Предпочтительный диапазон составляет от 0,0125 до 0,065% по массе.

В случае, если физиологически активный макроциклический лактон (f1) представляет собой милбемицина оксим, его количество, содержащееся в агрегате (f), может находиться в диапазоне от 0,5 до 20% по массе, предпочтительно примерно 1% по массе, примерно 2% по массе, примерно 3% по массе%, примерно 4% по массе или примерно 5% по массе агрегата.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления макроциклический лактон(ы) представляет собой ивермектин (f1), содержащийся в мягкой жевательной ветеринарной лекарственной форме, может находиться в диапазоне от 0,0075 до 0,075% по массе, предпочтительно примерно 0,015% по массе, примерно 0,0225% по массе, примерно 0,03% по массе, примерно 0,0375% по мссе.

В случае, если физиологически активный макроциклический лактон (f1) представляет собой моксидектин, его количество, содержащееся в агрегате (f), может находиться в диапазоне от 0,25 до 2,5% по массе, Предпочтительно от 0,5 до 2% по массе, В частности, примерно 1% по массе агрегата.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления, моксидектин (f1), содержащийся в мягкой жевательной ветеринарной лекарственной форме, может находиться в диапазоне от 0,0025 до 0,01875% по массе, предпочтительно от 0,005 до 0,015% по массе, в частности 0,01% по массе.

Компонент (f2) является связующим. Связующее (f2) представляет собой вещество, которое может быть непосредственно ассоциировано с одним или несколькими физически активными макроциклическими лактонами (f1) на веществе сердцевины (f3), предпочтительно формованием из расплава. Связующее (f2) представляет собой компонент, который, в случае, если связующее (f2) представляет собой полимер, предпочтительно имеет температуру плавления или температуру стеклования (Tg) в диапазоне от 25 до 100°C, предпочтительно от 35 до 85°C, в частности от 40 до 70°C. Температура стеклования соответствует температуре, при которой полимер становится хрупким при охлаждении и мягким при нагревании. Это означает, что гидрофильные полимеры становятся мягкими при температурах выше температуры стеклования (Tg) и становятся пластически деформируемыми без разрушения. Температура стеклования или точку плавления определяется методами, известными в данной области техники.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления связующее (f2) выбрано из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, микрокристаллического воска, моностеарата глицерина, тристеарата глицерина, гидрогенизированного касторового масла, гидроксистеарата полиэтиленгликольглицерина, полисахаридов, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, поли(мет)акрилатов, сополимера поливинилпирролидона и полиацетата и их смесей.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления связующее (f2) выбрано из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, микрокристаллического воска, моностеарата глицерина, гидрогенизированного касторового масла, гидроксистеарата полиэтиленгликоля глицерина и их смесей.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления связующее (f2) представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ). Альтернативно может быть использован ПЭГ с разной молекулярной массой для учета различных температур обработки мягкого жевательного продукта. Например, если для ПЭГ, используемого в густой массе, необходима температура обработки ~40°C, тогда температура плавления ПЭГ, используемого в агрегате, должна быть выше 40°C для гарантии того, что он не расплавиться в процессе обработки.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления можно использовать ПЭГ 8000 или ПЭГ 4600. Молекулярная масса ПЭГ 8000 или ПЭГ 4600 может быть выше или ниже.

Связующее (f2), входящее в состав агрегата (f), может составлять от 5 до 40% по массе, предпочтительно от 15 до 35% по массе, в частности примерно 25% по массе агрегата.

Компонент (f3) представляет собой вещество сердцевины. Указанный компонент может быть использован для образования ядра, на котором могут быть ассоциированы различные вещества. Вещество сердцевины может быть органическим соединением, неорганическим соединением или их смесью. Вещество сердцевины (f3) может удовлетворять одному или, предпочтительно, нескольким из следующих требований: химическая инертность, негигроскопичность и простота обработки.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления вещество сердцевины (f3) выбрано из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, гранул кукурузных початков, мальтодекстрина, кремнезема, кукурузного крахмала, натрия гликолята крахмала, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, диоксида титана, бентонита и их смесей.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления вещество сердцевины (f3) выбрано из микрокристаллической целлюлозы, гранул кукурузных початков, мальтодекстрина, кремнезема, кукурузного крахмала, натрия гликолята крахмала и их смесей. Особенно предпочтительным веществом сердцевины (f3) является микрокристаллическая целлюлоза, в частности микрокристаллическая целлюлоза, которая обозначается как Авицел PH 102, однако также могут использоваться альтернативные виды MCC.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления вещество сердцевины (f3), содержащееся в агрегате (f), может составлять от 50 до 90% по массе, предпочтительно от 60 до 85% по массе, в частности около 75% по массе агрегата.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления физиологически активный макроциклический лактон (f1) представляет собой моксидектин, связующее (f2) представляет собой сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, и вещество сердцевины (f3) представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В отношении количеств компонентов (f1), (f2) и (f3), применяются аналогичные значения, описано выше.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления физиологически активный макроциклический лактон (f1) представляет собой милбемицина оксим, связующее (f2) представляет собой полиэтиленгликоль, и вещество сердцевины (f3) представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В отношении количеств компонентов (f1), (f2) и (f3), применяются аналогичные значения, описано выше.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления физиологически активный макроциклический лактон (f1) представляет собой милбемицина оксим, связующее (f2) представляет собой моностеарат глицерина, и вещество сердцевины (f3) представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В отношении количеств компонентов (f1), (f2) и (f3), применяются аналогичные значения, описано выше.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления представленная мягкая жевательная ветеринарная лекарственная форма дополнительно содержит один или несколько физиологически активных лактонов и одно или несколько физиологически приемлемых вспомогательных веществ. Физиологически приемлемые вспомогательные вещества известны в данной области. Например, они описаны в “Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (20th Edition, 2000). Все такие физиологически приемлемые вспомогательные вещества должны быть по существу фармацевтически чистыми и нетоксичными в используемых количествах и должны быть совместимы с активными ингредиентами.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления физиологические приемлемые вспомогательные вещества выбраны из антиоксидантов, буферов, сахарных компонентов, поверхностно-активных веществ, смазывающих веществ, стабилизаторов, повышаюших текучесть веществ, дезинтегрирующих веществ, консервантов и их смесей.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой агрегат, содержащий один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1), связующее (f2) и вещество сердцевины (f3), при этом вещество сердцевины (f3) непосредственно ассоциировано или встроено в связующее (f2) и физиологически активный макроциклический лактон (f1).

В отношении компонентов (f1), (f2) и (f3), применимо то же самое, что описано выше в отношении агрегата (f).

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой агрегат, содержащий один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1), связующее (f2) и вещество сердцевины (f3), при этом агрегат может быть получен путем формования из расплава связующего (f2) и одного или нескольких физиологически активных макроциклических лактонов (f1) с веществом сердцевины (f3).

В отношении компонентов (f1), (f2) и (f3), а также агрегата, получаемого путем формования из расплава связующего (f2) и одного или нескольких физиологически активных макроциклических лактонов (f1) с веществом сердцевины (f3), применимо то же самое, что описано выше в отношении агрегата (f).

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления агрегат дополнительно содержит одно или несколько физиологически приемлемых вспомогательных веществ, в отношении которых применимо то же, что описано выше.

Предпочтительно агрегат дополнительно содержит антиоксидант, как описано выше, в частности бутилгидрокситолуол (BHT).

Агрегат может быть включен в мягкую жевательную ветеринарную лекарственную форму. Мягкая жевательная ветеринарная лекарственная форма может дополнительно содержать компоненты (а), (b), (c), (d) и (e). Для этих компонентов (a), (b), (c), (d) и (e) применимо то же самое, что описано выше.

Следующим аспектом настоящего изобретения является способ получения мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы по изобретению, включающий стадии:

(i) обработка связующего (f2) и физиологически активного макроциклического лактона (f1) веществом сердцевины (f3) с получением агрегата (f),

(ii) смешивание агрегата, полученного на стадии (i), с (a) системным инсектицидом и/или акарицидом, (b) формо- и текстурообразующим средством, (c) наполнителем, (d) жидким компонентом и (e) ароматизатором с получением густой массы,

(iii) формирование из густой массы, полученной на стадии (ii), мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы.

Порядок добавления компонентов (a), (b), (c), (d) и (e), а также агрегат для смешивания могут быть различными. Стадия (i) образования агрегата (f), в котором вещество сердцевины (f3) предпочтительно непосредственно ассоциировано или внедрено, более предпочтительно, полностью покрыто связующим (f2) и одним или несколькими физиологически активными макроциклическими лактонами (f1), может осуществляться любым известным способом или методом грануляции. В отношении методов, применимо то же самое, что описано выше.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления агрегат (f) на стадии (i) осуществляется таким образом, что один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1) и связующее (f2) покрывает, предпочтительно полностью внедряет, вещество сердцевины (f3). Другими словами, вещество сердцевины (f3) можно рассматривать как внедренное, предпочтительно полностью внедренное, в связующее (f2) и физиологически активный макроциклический лактон (f1).

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления стадия (i) осуществляется как формование из расплава.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления стадия (i) включает следующие стадии

(i1) нагревание связующего (f2) до повышенной температуры T1 и последующее добавление одного или нескольких физиологически активных макроциклических лактонов (f1)

(i2) необязательное нагревание вещества сердцевины (f3) до повышенной температуры T2

(i3) добавление вещества сердцевины (f3) из стадии (i2) к смеси, полученной на стадии (i1), или наоборот, с образованием агрегата (f)

В отношении компонентов (f1), (f2) и (f3), а также стадий (i1), (i2) и (i3), применимо то же самое, что описано выше.

Стадия (ii) смешивания агрегата, полученного на стадии (i), с (a) системным инсектицидом и/или акарицидом, (b) формо- и текстурообразующим средством, (c) наполнителем, (d) жидким компонентом и (e) ароматизатором с получением густой массы может быть проведена методами, известными специалисту.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления стадия (ii) включает следующие подстадии:

(ii1) смешивание системного инсектицида и/или акарицида (a), наполнителя (c), ароматизатора (e) и, возможно, одного или нескольких других твердых физиологически приемлемых вспомогательных веществ и агрегата (f)

(ii2) добавление жидкого компонента (d) и одного или нескольких дополнительных жидких физиологически приемлемых вспомогательных веществ к смеси из стадии (ii1)

(iii3) плавление формо- и текстурообразующего средства (b)

(iii4) добавление расплавленного формо- и текстурообразующего средства (b) к смеси стадии (ii2), или наоборот, с получением густой массы.

На стадии (ii1) смешивается системный инсектицид и/или акарицид (а), наполнитель (с), ароматизатор (е) и, необязательно, одно или несколько дополнительных физиологически приемлемых твердых вспомогательных веществ и агрегат (f). В отношении этих компонентов, применимо то же самое, что описано выше. Смешивание предпочтительно осуществляется таким образом, чтобы получить однородную смесь. Предпочтительно, смешивание в соответствии со стадией (ii1) осуществляется при механической обработке, такой как перемешивание.

На стадии (ii2) добавляется жидкий компонент (d) и, необязательно, одно или несколько дополнительных физиологически приемлемых жидких вспомогательных веществ к смеси из стадии (ii1). Предпочтительно стадия (ii2) осуществляется при смешивании. Предпочтительно, смешивание в соответствии со стадией (ii2) осуществляется при механической обработке, такой как перемешивание.

Стадия (ii3) включает плавление, предпочтительно полное плавление формо- и текстурообразующего средства (d). Плавление формо- и текстурообразующего средства осуществляется при температуре, которая предпочтительно находится в диапазоне температур плавления или стеклования формо- и текстурообразующего средства, и температуре, которая выше температуры плавления или стеклования формо- и текстурообразующего средства, однако предпочтительно не более чем на 30° выше, чем температура плавления или стеклования формо- и текстурообразующего средства. Стадия (iii3) предпочтительно осуществляется при смешивании. Предпочтительно, смешивание в соответствии со стадией (ii3) осуществляется при механической обработке, такой как перемешивание.

Образование смеси, в соответствии со стадией (ii2) и стадией (ii3) плавления формо- и текстурообразующего средства (d), может осуществляться в любом порядке или одновременно.

На стадии (ii4), расплавленное, предпочтительно полностью расплавленное, формо- и текстурообразующее средство (d) из стадии (iii3) добавляется к смеси из стадии (ii2), или наоборот, с получением густой массы. Предпочтительно, расплавленное, предпочтительно полностью расплавленное, формо- и текстурообразующее средство (d) добавляется к смеси из стадии (ii2). Стадия предпочтительно осуществляется при механической обработке, такой как перемешивание. Кроме того, предпочтительно, чтобы смесь расплавленного формо- и текстурообразующего средства (d) из стадии (iii3) и смеси из стадии (ii2) смешивалась таким образом, чтобы получилась густая масса, предпочтительно гомогенная густая масса.

На стадии (iii), мягкая жевательная ветеринарная лекарственная форма образуется из густой массы из стадии (ii). Это может быть выполнено с использованием любой машины для формования мягкого жевательного продукта, известной в данной области, такой как формовочная машина MFT 0100 (Krüger & Salecker) или Formax F6TM (Formax Corporation). Альтернативно, мягкая жевательная ветеринарная лекарственная форма может быть образована другими способами, известными в данной области. Например, мягкая жевательная ветеринарная лекарственная форма может быть формована вручную.

Другим аспектом настоящего изобретения является использование агрегата, содержащего один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1), связующее (f2) и вещество сердцевины (f3), при этом вещество сердцевины (f3) непосредственно ассоциировано со связующим (f2) и физиологически активным макроциклическим лактоном (f1) в композиции мягкой жевательной лекарственной формы.

В альтернативном варианте осуществления, изобретение, как описано выше, применяется в лекарственной форме - прессованной таблетке.

Другим аспектом настоящего изобретения является агрегатом, содержащим один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1), связующее (f2) и вещество сердцевины (f3), при этом агрегат может быть получен путем формования из расплава связующего (f2) и одного или нескольких физиологически активных макроциклических лактонов (f1) с веществом сердцевины (f3).

В отношении компонентов (f1), (f2) и (f3), а также вещества сердцевины (f3), покрытого связующим (f2) и одним или несколькими физиологически активными макроциклическими лактонами (f1), применимо то же самое, что описано выше в отношении агрегата (f).

Предпочтительно агрегат дополнительно содержит антиоксидант, в частности бутилгидрокситолуол (BHT).

Агрегат может быть дополнительно включен в мягкую жевательную ветеринарную лекарственную форму. Лекарственная форма может дополнительно включать компоненты (a), (b), (c), (d) и (e). Для этих компонентов (a), (b), (c), (d) и (e) применимо то же самое, что описано выше.

В общем случае, мягкая жевательная ветеринарная лекарственная форма по изобретению будет содержать эффективное количество изоксазолиновых соединений формулы (I), как определено выше, подразумевая нетоксичное, но достаточное количество для обеспечения желаемого контролирующего эффекта.

Мягкая жевательная ветеринарная лекарственная форма может быть получена таким образом, чтобы она содержала количество системного инсектицида, и/или акарицида, и/или одного или нескольких физиологически активных макроциклических лактонов, скорректированное для животных в определенном диапазоне масс. Животные могут получать дозу лекарственной формы по изобретению каждые 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев или получать дозу ежемесячно, еженедельно или ежесуточно.

Одним из аспектов изобретения является использование агрегата, содержащего один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1), связующее (f2) и вещество сердцевины (f3), при этом вещество сердцевины (f3) непосредственно ассоциировано со связующим (f2) и физиологически активным макроциклическим лактоном (f1) в составе мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы.

Другим аспектом является использование агрегата, получаемого путем формования из расплава связующего (f2) и биологически активного макроциклического лактона (f1) с веществом сердцевины (f3), при получении мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы.

Примеры

Пример 1: Получение агрегатов, содержащих макроциклический лактон.

Компоненты, содержащиеся в агрегатах, содержащих милбемицина оксим в виде макроциклического лактона (f1), описаны в агрегатах 1(1)-1-1(19). Для агрегатов, содержащих моксидектин в виде макроциклического лактона (f1), описаны в агрегатах 1(20) - 1(37).

Эти соединения примеров получали в соответствии со следующей общей процедурой.

Связующее (или сочетание связующих) (f2) расплавляли в сосуде с “рубашкой” до прозрачного состояния.

Затем к расплавленному связующему добавляли макроциклический лактон и антиоксидант (в случае, если они присутствуют) и растворяли при повышенной температуре при перемешивании по мере необходимости. На этой стадии вещество сердцевины (или сочетание веществ сердцевины) предварительно нагревали до температуры, близкой к температуре расплавленного связующего.

После полного растворения макроциклического лактона, к раствору связующего/макроциклического лактона добавляли вещество сердцевины при постоянном перемешивании для обеспечения гомогенного распределения вещества сердцевины по всему объему связующего.

После охлаждения до температуры окружающей среды, полученный продукт просеивали через сито желаемого размера (т.е. 14 меш).

В таблицах, описывающих агрегат, сокращение “(Q.S.)” (означающее «Quantum sufficit» (в достаточном количестве)) указывает на то, что количество соответствующего компонента может быть скорректировано для доведения композиции до 100% по массе.

Агрегат 1(1)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 5,0 BHT 0,1 ПЭГ 8000 25,0 Авицел PH-102 69,9 (Q.S.)

Агрегат 1(2)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 5,0 BHT 0,1 Kolliwax GMS II 25,0 Авицел PH-102 69,9 (Q.S.)

Агрегат 1(3)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 5,0 BHT 0,1 ПЭГ 4600 25,0 Авицел PH-102 69,9 (Q.S.)

Агрегат 1(4)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 5,0 BHT 0,1 Полоксамер 188 25,0 Авицел PH-102 69,9 (Q.S.)

Агрегат 1(5)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Полоксамер 407 24,0 Гранулы кукурузных початков 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(6)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Полоксамер 407 24,0 Авицел PH-102 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(7)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Полоксамер 407 24,0 Aeropearl 300 15,0 Кукурузный крахмал 59,9 (Q.S.)

Агрегат 1(8)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Полоксамер 407 24,0 Мальтодекстрин M100 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(9)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Полоксамер 407 24,0 Aeropearl 300 15,0 Гликолят крахмала натрия, тип B 59,9 (Q.S.)

Агрегат 1(10)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Kolliwax GMS II 18,0 Кремофор RH 40 6,0 Гранулы кукурузных початков 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(11)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Kolliwax GMS II 18,0 Кремофор RH 40 6,0 Авицел PH-102 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(12)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Kolliwax GMS II 18,0 Кремофор RH 40 6,0 Aeropearl 300 15,0 Кукурузный крахмал 59,9 (Q.S.)

Агрегат 1(13)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Микрокристаллический воск 24,0 Мальтодекстрин M100 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(14)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Kolliwax GMS II 18,0 Кремофор RH 40 6,0 Aeropearl 300 15,0 Гликолят крахмала натрия, тип B 59,9 (Q.S.)

Агрегат 1(15)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Микрокристаллический воск 24,0 Гранулы кукурузных початков 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(16)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Микрокристаллический воск 24,0 Авицел PH-102 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(17)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Микрокристаллический воск 24,0 Aeropearl 300 15,0 Кукурузный крахмал 59,9 (Q.S.)

Агрегат 1(18)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Kolliwax GMS II 18,0 Кремофор RH 40 6,0 Мальтодекстрин M100 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(19)

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,0 BHT 0,1 Микрокристаллический воск 24,0 Aeropearl 300 15,0 Гликолят крахмала натрия, тип B 59,9 (Q.S.)

Агрегат 1(20)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Kolliwax GMS II 25,0 Авицел PH-102 73,9 (Q.S.)

Агрегат 1(21)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Полоксамер 188 25,0 Гранулы кукурузных початков 73,9 (Q.S.)

Агрегат 1(22)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Полоксамер 188 25,0 Авицел PH-102 73,9 (Q.S.)

Агрегат 1(23)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Полоксамер 407 24,0 Гранулы кукурузных початков 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(23A)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 Лимонная кислота 0,1 Полоксамер 407 24,0 Гранулы кукурузных початков 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(23B)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Лимонная кислота 0,1 Полоксамер 407 24,0 Гранулы кукурузных початков 74,8 (Q.S.)

Агрегат 1(24)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Полоксамер 407 24,0 Авицел PH-102 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(25)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Полоксамер 407 24,0 Aeropearl 300 15,0 Кукурузный крахмал 59,9 (Q.S.)

Агрегат 1(26)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Полоксамер 407 24,0 Мальтодекстрин M100 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(27)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Полоксамер 407 24,0 Aeropearl 300 15,0 Гликолят крахмала натрия, тип B 59,9 (Q.S.)

Агрегат 1(28)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Kolliwax GMS II 18,0 Кремофор RH 40 6,0 Гранулы кукурузных початков 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(29)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Kolliwax GMS II 18,0 Кремофор RH 40 6,0 Авицел PH-102 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(30)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Kolliwax GMS II 18,0 Кремофор RH 40 6,0 Aeropearl 300 15,0 Кукурузный крахмал 59,9 (Q.S.)

Агрегат 1(31)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Kolliwax GMS II 18,0 Кремофор RH 40 6,0 Мальтодекстрин M100 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(32)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Kolliwax GMS II 18,0 Кремофор RH 40 6,0 Aeropearl 300 15,0 Гликолят крахмала натрия, тип B 59,9 (Q.S.)

Агрегат 1(33)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Микрокристаллический воск 24,0 Гранулы кукурузных початков 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(34)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Микрокристаллический воск 24,0 Авицел PH-102 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(35)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Микрокристаллический воск 24,0 Aeropearl 300 15,0 Кукурузный крахмал 59,9 (Q.S.)

Агрегат 1(36)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Микрокристаллический воск 24,0 Мальтодекстрин M100 74,9 (Q.S.)

Агрегат 1(37)

Ингредиент % по массе Моксидектин 1,0 BHT 0,1 Микрокристаллический воск 24,0 Aeropearl 300 15,0 Гликолят крахмала натрия, тип B 59,9 (Q.S.)

Пример 2: Стабильность макроциклического лактона в агрегате

Образцы выбранных агрегатов из примера 1, содержащие милбемицина оксим, анализировали на стабильность. Агрегаты упаковывали в прозрачные стеклянные сосуды с сывороткой (тип II) с пробками из бромбутила и хранили при температуре 40°C и относительной влажности 75%. Анализ осуществляли с использованием СЭЖХ-метода в начальный момент времени и в моменты времени - 2 недели и 3 месяца.

Таблица 3

Агрегаты из примера 1 Анализ милбемицина оксима Начальный момент времени 2 недели 3 месяца Агрегат 1(1) 108,0 103,4 109,1 Агрегат 1(2)) 100,4 102,6 106,2 Агрегат 1(3) 105,5 102,5 108,2

Дополнительные образцы агрегатов, содержащих милбемицина оксим, анализировали на стабильность путем помещения в ампулы из темного стекла с завинчивающейся крышкой как при температуре 5°C, так и при 50°C, при влажности окружающей среды. Анализ осуществляли СЭЖХ-методом через 2 недели.

Таблица 4

Агрегаты из примера 1 Анализ милбемицина оксима 2 недели при 5°C 2 недели при 50°C Агрегат 1(5)) 103,6 105,1 Агрегат 1(6) 100,5 102,8 Агрегат 1(7) 100,7 101,1 Агрегат 1(8) 102,4 102,2 Агрегат 1(9) 101,5 101,2

Образцы отобранных агрегатов из примера 1, содержащих моксидектин анализировалит на стабильность. Агрегат в таблице 5 помещали в сцинтилляционные сосуды из темного стекла и хранили при влажности окружающей среды при температурах 5°C, 25°C, 40°C и/или 50°C. Анализ осуществляли с использованием СЭЖХ-метода в начальный момент времени, через 2 недели, через 1 месяц и/или через 3 месяца, как указано в таблице 5 и таблице 6.

Таблица 5

Агрегат из примера 1 Анализ моксидектина Начальный момент времени 1 месяц при 25°C 1 месяц при 40°C 3 месяца при 25°C 3 месяца при 40°C Агрегат 1(22) 103,7 102,8 103,8 103,8 109,6

Таблица 6

Агрегаты из примера 1 Анализ моксидектина 2 недели при 5°C 2 недели при 50°C Агрегат 1(25) 101,6 95,5 Агрегат 1(26) 86,4 86,1 Агрегат 1(27) 94,3 94,3 Агрегат 1(28) 107,6 106,8 Агрегат 1(29) 107,7 107,0 Агрегат 1(30) 104,6 103,8 Агрегат 1(31)) 106,5 106,7 Агрегат 1(32) 110,3 109,1 Агрегат 1(35) 97,3 85,3 Агрегат 1(37)) 96,8 88,0

Пример 3: Получение мягких жевательных ветеринарных лекарственных форм (включая агрегат макроциклического лактона из примера 1)

Агрегаты, описанные в примере 1 (агрегаты 1(1) - 1(37)), объединяли с различными вспомогательными веществами и получали с использованием следующей общей процедуры для создания мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы.

Сначала объединяли сухие вспомогательные вещества мягкой жевательной лекарственной формы (включая флураланер, наполнитель, ароматизатор, поверхностно-активное вещество, разрыхлитель и т.д.) и смешивали до гомогенного состояния. В это время добавляли агрегат, включающий макроциклический лактон.

После смешивания сухих вспомогательных веществ, добавляли и перемешивали жидкие вспомогательные вещества (включая увлажнители и масла). Во время этого процесса, нагревали до расплавления формо- и текстурообразующее средство, например ПЭГ (например, ПЭГ 3350).

Далее к вышеуказанной смеси добавляли расплавленный ПЭГ с образованием смеси с видом “приготовленного теста”.

Затем смесь формовали в отдельные жевательные продукты различных размеров либо вручную, с использованием системы матрицы и пуансона с матрицей из нержавеющей стали и пластикового пуансона, например Formax F6, либо с помощью формовочной машины, такой как MFT 0100 Moulding Machine от компании Krüger & Salecker.

После высыхания, жевательные продукты упаковывали в пакеты из фольги или блистеры.

В таблицах, описывающих мягкие жевательные ветеринарные лекарственные формы, сокращение “Q.S.” (означающее «Quantum sufficit» (“В достаточном количестве”)) указывает на то, что количество соответствующего компонента может быть скорректировано для доведения композиции до 100% по массе.

Лекарственная форма 38

Ингредиент % по массе Агрегат 1(2) 5,46 Второе активное вещество 5,46 Памоат натрия 2,00 BHT 0,10 Натрия гликолят крахмала 5,00 Сахароза 8,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 12,00 ПЭГ 3350 20,00 Глицерин 7,00 Кукурузный крахмал 13,73 (Q.S.)

Лекарственная форма 39

Ингредиент % по массе Агрегат 1(2) 5,46 Флураланер 5,46 Памоат натрия 2,00 BHT 0,10 Натрия гликолят крахмала 5,00 Сахароза 8,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 12,00 ПЭГ 3350 20,00 Пропиленгликоль 3,00 Кукурузный крахмал 16,73 (Q.S.)

Лекарственная форма 40

Ингредиент % по массе Агрегат 1(2) 5,46 Флураланер 5,46 Памоат натрия 2,00 BHT 0,10 Натрия гликолят крахмала 5,00 Сахароза 8,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 12,00 ПЭГ 3350 20,00 Полоксамер 124 3,00 Кукурузный крахмал 16,73 (Q.S.)

Лекарственная форма 41

Ингредиент % по массе Агрегат 1(2) 5,46 Флураланер 5,46 Памоат натрия 2,00 BHT 0,10 Натрия гликолят крахмала 5,00 Сахароза 8,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 12,00 ПЭГ 3350 20,00 Триэтилцитрат 3,00 Кукурузный крахмал 16,73 (Q.S.)

Лекарственная форма 42

Ингредиент % по массе Агрегат 1 (1) 5,46 Второе активное вещество 5,46 Памоат натрия 2,00 BHT 0,10 Натрия гликолят крахмала 5,00 Сахароза 8,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 12,00 ПЭГ 3350 20,00 Полоксамер 124 3,00 Кукурузный крахмал 16,73 (Q.S.)

Лекарственная форма 43

Ингредиент % по массе Агрегат 1(3) 5,46 Флураланер 5,46 Памоат натрия 2,00 BHT 0,10 Натрия гликолят крахмала 5,00 Сахароза 8,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 12,00 ПЭГ 3350 20,00 Полоксамер 124 3,00 Кукурузный крахмал 16,73 (Q.S.)

Лекарственная форма 44

Ингредиент % по массе Агрегат 1(1) 5,46 Флураланер 5,46 Памоат натрия 2,00 BHT 0,10 Натрия гликолят крахмала 5,00 Сахароза 8,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 12,00 ПЭГ 3350 20,00 Глицерин 7,00 Кукурузный крахмал 12,73 (Q.S.)

Лекарственная форма 45

Ингредиент % по массе Агрегат 1(3) 5,46 Флураланер 5,46 Памоат натрия 2,00 BHT 0,10 Натрия гликолят крахмала 5,00 Сахароза 8,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 12,00 ПЭГ 3350 20,00 Глицерин 7,00 Кукурузный крахмал 12,73 (Q.S.)

Лекарственная форма 46

Ингредиент % по массе Агрегат 1(22) 3,00 Флураланер 15,00 Парантела памоат 8,67 Натрия гликолят крахмала 2,27 (Q.S.) Сахароза 6,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Фосфат натрия трехосновный 1,85 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 12,00 ПЭГ 3350 20,00 Глицерин 9,00

Лекарственная форма 47

Ингредиент % по массе Агрегат 1(22) 3,00 Флураланер 15,00 Парантела памоат 8,67 Натрия гликолят крахмала 11,27 (Q.S.) Сахароза 6,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Фосфат натрия трехосновный 1,85 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 12,00 ПЭГ 8000 20,00

Лекарственная форма 48

Ингредиент % по массе Агрегат 1 (22) 3,00 Флураланер 15,00 Парантела памоат 8,67 Натрия гликолят крахмала 5,00 Сахароза 2,50 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 13,50 ПЭГ 3350 17,30 Глицерин 3,00 Кукурузный крахмал 9,78 (Q.S.)

Лекарственная форма 49

Ингредиент % по массе Агрегат 1 (22) 3,00 Флураланер 15,00 Парантела памоат 8,67 Натрия гликолят крахмала 5,00 Сахароза 2,50 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Цитрат натрия 1,00 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 13,50 ПЭГ 3350 17,30 Глицерин 3,00 Кукурузный крахмал 8,78 (Q.S.)

Лекарственная форма 50

Ингредиент % по массе Агрегат 1(23) 3,00 Флураланер 15,00 Лактоза 8,70 (Q.S.) Натрия гликолят крахмала 5,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 13,00 ПЭГ 8000 18,30 Глицерин 5,00 Кукурузный крахмал 10,00

Лекарственная форма 51

Ингредиент % по массе Агрегат 1(23) 3,00 Флураланер 15,00 Лактоза 8,70 (Q.S.) Натрия гликолят крахмала 5,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 15,00 Двухосновный фосфат натрия 0,35 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 13,65 ПЭГ 8000 18,30 Глицерин 5,00 Кукурузный крахмал 14,00

Лекарственная форма 52

Ингредиент % по массе Агрегат 1(23) 3,00 Флураланер 15,00 Парантела памоат 8,67 Натрия гликолят крахмала 5,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 15,00 Двухосновный фосфат натрия 3,00 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 13,00 ПЭГ 8000 18,30 Глицерин 5,00 Кукурузный крахмал 12,03 (Q.S.)

Лекарственная форма 53

Ингредиент % по массе Агрегат 1(23) 3,00 Флураланер 15,00 Лактоза 8,70 (Q.S.) Натрия гликолят крахмала 5,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 15,00 Дигидрат цитрата натрия 2,50 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 13,50 ПЭГ 8000 18,30 Глицерин 5,00 Кукурузный крахмал 12,00

Лекарственная форма 54

Ингредиент % по массе Агрегат 1(23) 3,00 Флураланер 15,00 Лактоза 8,70 (Q.S.) Натрия гликолят крахмала 5,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 15,00 Тетранатрий ЭДТА 0,6 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 13,40 ПЭГ 8000 18,30 Глицерин 5,00 Кукурузный крахмал 14,00

Лекарственная форма 55

Ингредиент % по массе Агрегат 1 (23) 3,00 Флураланер 15,00 Парантела памоат 8,67 Натрия гликолят крахмала 5,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 15,00 Фосфат натрия трехосновный 1,50 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 14,00 ПЭГ 8000 18,30 Глицерин 5,00 Кукурузный крахмал 12,53 (Q.S.)

Лекарственная форма 56

Ингредиент % по массе Агрегат 1(23) 3,00 Флураланер 15,00 Парантела памоат 8,67 Натрия гликолят крахмала 5,00 Сахароза 2,50 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 13,50 ПЭГ 3350 17,30 Глицерин 3,00 Кукурузный крахмал 9,78 (Q.S.)

Лекарственная форма 57

Ингредиент % по массе Агрегат 1(23-A) 3,00 Флураланер 15,00 Лактоза 23,70 (Q.S.) Натрия гликолят крахмала 5,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 15,00 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 13,00 ПЭГ 8000 14,30 Глицерин 3,00 Кукурузный крахмал 6,00

Лекарственная форма 58

Ингредиент % по массе Агрегат 1(23-B) 3,00 Флураланер 15,00 Лактоза 23,70 (Q.S.) Натрия гликолят крахмала 5,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 15,00 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 13,00 ПЭГ 8000 14,30 Глицерин 3,00 Кукурузный крахмал 6,00

Пример 4: Стабильность мягких жевательных ветеринарных лекарственных форм

Образцы мягких жевательных ветеринарных лекарственных форм анализировали на стабильность.

Мягкие жевательные таблетки упаковывали в пакеты из фольги и хранили в условиях повышенной температуры и влажности, включая температуру 25°C и относительную влажность 60%, температуру 40°C и относительная влажность 75% и/или температуру 50°C и влажность окружающей среды. Анализ макроциклического лактона осуществляли с использованием СЭЖХ-метода в начальный момент времени и через 2 недели, 1 месяц и/или 3 месяца, как указано в таблицах 7-10.

Таблица 7

Мягкие жевательные ветеринарные лекарственные формы из примера 3 Исследование милбемицина оксима Начальный момент времени 2 недели при 50°C 1 месяц при 40°C Лекарственная форма 38 98,0 93,7 92,0 Лекарственная форма 39 97,8 91,1 92,0 Лекарственная форма 40 97,9 95,1 96,4 Лекарственная форма 41 98,0 95,5 NA

Таблица 8

Мягкие жевательные ветеринарные лекарственные формы из примера 3 Анализ милбемицина оксима Начальный момент времени 2 недели при 40°C 1 месяц при 50°C Лекарственная форма 40 105,3 99,8 97,1 Лекарственная форма 42 105,2 101,3 99,2 Лекарственная форма 43 104,7 101,2 99,4 Лекарственная форма 38 102,3 94,0 NA Лекарственная форма 44 101,5 93,5 NA Лекарственная форма 45 99,7 91,3 NA

Таблица 9

Мягкие жевательные ветеринарные лекарственные формы из примера 3 Анализ моксидектина Начальный момент времени 1 месяц при 40°C 1 месяц при 50°C 3 месяца при 25°C 3 месяца при 40°C Лекарственная форма 46 96,2 91,5 NA 93,1 88,6 Лекарственная форма 47 102,2 98 96,6 98,8 98,2 Лекарственная форма 48 100,1 94,3 91,3 96,6 86,4

Таблица 10

Мягкие жевательные ветеринарные лекарственные формы из примера 3 Анализ моксидектина 2 недели при 5°C 2 недели при 50°C 1 месяц 40°C 1 месяц 50°C Лекарственная форма 50 83,43 78,88 74,43 78,31 Лекарственная форма 51 83,35 81,84 78,83 75,79 Лекарственная форма 52 86,74 88,31 85,65 76,19 Лекарственная форма 53 85,13 82,68 78,63 73,58 Лекарственная форма 54 80,21 79,27 74,11 72,49 Лекарственная форма 55 82,89 80,45 79,01 73,82 Лекарственная форма 56 99,73 96,12 NA NA Лекарственная форма 57 86,85 83,55 80,13 79,86 Лекарственная форма 58 84,94 81,39 81,60 76,91

Пример 5: Биодоступность мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы

Фармакокинетический профиль милбемицина оксима анализировали в мягкой жевательной ветеринарной лекарственной форме, содержащей агрегат 1 (40).

Мягкую жевательную ветеринарную лекарственную форму сравнивали с жевательной ветеринарной лекарственной формой (ссылочная лекарственная форма 59), в которой не использовали агрегат, а непосредственно к композиции добавляли милбемицин.

Все композиции вводили перорально собакам, разделенным случайным образом на группы для лечения, по 8 животных в каждой. Индивидуальную массу тела каждого животного использовали для изготовления таблеток и жевательных таблеток с целевой дозой, составляющей 0,5 мг/кг.

Концентрацию милбемицина A4 оксима в плазме измеряли перед проведением лечения, через 30 минут после лечения (0,02 дня) и в некоторые моменты времени до тех пор, пока средство не перестанет обнаруживаться (приблизительно через 21-28 суток после лечения).

Средние концентрации в плазме представлены в таблице 11. В таблице 12 представлены средние по группе фармакокинетические параметры для милбемицина A4 оксима.

Ссылочная лекарственная форма 59

Ингредиент % по массе Милбемицина оксим 1,00 Флураланер 20,00 Лактоза 48,40 (Q.S.) Кроскармеллоза натрия 5,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 BHT 0,1 Повидон K30 5,00 Стеарат магния 0,5

Таблица 11

Момент времени (сутки) Средняя концентрация милбемицина A4 (нг/мл) для ссылочной лекарственной формы 59 Стандартное отклонение милбемицина A4 (нг/мл) для ссылочной лекарственной формы 59 Средняя концентрация милбемицина A4 (нг/мл) для лекарственной формы 40 Стандартное отклонение милбемицина A4 (нг/мл) для лекарственной формы 40 0 данные отсутствуют данные отсутствуют данные отсутствуют данные отсутствуют 0,02 22,41 22,18 22,85 10,77 0,04 107,68 60,70 99,72 42,46 0,08 191,33 50,81 173,12 57,01 0,17 137,58 38,86 135,67 31,91 0,33 71,83 23,05 76,93 18,58 1 40,28 11,53 40,90 7,79 2 27,90 8,78 27,18 4,29 3 22,08 7,30 19,55 3,91 4 11,76 5,43 14,98 3,03 5 11,20 4,10 11,33 2,55 7 15,88 5,83 7,02 2,04 14 1,81 1,01 1,08 0,84 21 0,2 0,5 данные отсутствуют данные отсутствуют 28 данные отсутствуют данные отсутствуют данные отсутствуют данные отсутствуют

Таблица 12

Параметр (единица) Среднее по группе для ссылочной лекарственной формы 59 Стандартное отклонение для ссылочной лекарственной формы 59 Среднее по группе для лекарственной формы 40 Стандартное отклонение для лекарственной формы 40 C^max(нг/мл) 191,3 50,8 178,8 48,1 T_max (сутки) 0,08 0,00 0,10 0,03 AUC_last(нг*сутки/мл) 250,4 82,7 205,9 48,5 AUC_inf(нг*сутки/мл) 261,1 79,4 216,1 45,6 MRT_last(сутки) 3,45 0,88 2,55 0,59 t_1/2(сутки) 3,17 0,61 2,76 0,45

Пример 6: Получение мягких жевательных лекарственных форм с альтернативными ароматизаторами

Различные ароматы исследовали в лекарственных формах 60-63. Милбемицин используется в лекарственной форме 60. Моксидектин используется в лекарственных формах 61-63.

Лекарственная форма 60

Ингредиент % по массе Агрегат 2 5,46 Второе активное вещество 5,46 Памоат натрия 2,00 BHT 0,10 Натрия гликолят крахмала 5,00 Сахароза 8,00 Ароматизатор Chardex Hickory 2,00 Аспартам 0,25 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 12,00 ПЭГ 3350 20,00 Глицерин 6,00 Кукурузный крахмал 31,73 (Q.S.)

Лекарственная форма 61

Ингредиент % по массе Агрегат 23 3,00 Второе активное вещество 15,00 Лактоза 8,70 (Q.S.) Натрия гликолят крахмала 5,00 Ароматизатор со вкусом говядины 20,00 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 13,00 ПЭГ 8000 18,30 Глицерин 5,00 Кукурузный крахмал 10,00

Лекарственная форма 62

Ингредиент % по массе Агрегат 1-23 3,00 Второе активное вещество 15,00 Лактоза 8,70 (Q.S.) Натрия гликолят крахмала 5,00 Ароматизатор со вкусом сладкого яблока и патоки 20,00 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 13,00 ПЭГ 8000 18,30 Глицерин 5,00 Кукурузный крахмал 10,00

Лекарственная форма 63

Ингредиент % по массе Агрегат 1-23 3,00 Второе активное вещество 15,00 Лактоза 8,70 (Q.S.) Натрия гликолят крахмала 5,00 Ароматизатор Chardex Hickory 2,00 Обжаренная соевая крупа 18,00 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 13,00 ПЭГ 8000 18,30 Глицерин 5,00 Кукурузный крахмал 10,00

Пример 7: Стабильность мягких жевательных лекарственных форм с различными ароматизаторами с агрегатами, получаемыми гранулированием из расплава

Образцы мягких жевательных лекарственных форм, содержащие агрегаты, получаемые гранулированием из расплава, анализировали на стабильность.

Мягкие жевательные лекарственные формы были упакованы в пакеты из фольги и хранили при повышенных температурах, включая температуру 40°C и 50°C и влажность окружающей среды.

Анализ макроциклического лактона осуществляли с использованием СЭЖХ-метода в первоначальный момент времени и в моменты времени 2 недели и 1 месяц, как указано в таблицах 13 и 14.

Таблица 13

Мягкие жевательные лекарственные формы из примера 3 & 6 Анализ милбемицина оксима Начальный момент времени 2 недели при 50°C 1 месяц при 40°C Лекарственная форма 38 98,0 93,7 92,0 Лекарственная форма 55 101,2 93,8 94,1 Лекарственная форма 56 106,4 NA 100,9 Лекарственная форма 57 106,6 NA 99,8

Таблица 14

Мягкие жевательные лекарственные формы из примера 6 Анализ моксидектина 2 недели при 5°C 2 недели при 50°C 1 месяц 40°C 1 месяц 50°C Лекарственная форма 58 80,5 74,8 76,1 65,6 Лекарственная форма 59 83,9 75,7 79,5 71,1 Лекарственная форма 60 85,8 85,1 81,5 82,3

Пример 8: Получение альтернативных агрегатов

Получаемый грануляцией из расплава агрегат ивермектина (описанный в агрегатах 64 и 65) получали в соответствии со следующей общей процедурой, описанной в примере 1 для всех макроциклических лактонов.

Агрегат 8 (64)

Ингредиент Функция % по массе Ивермектин Активное вещество 0,50 BHT Антиоксидант 0,1 Полоксамер 188 Связующее 25,0 Авицел PH-102 Носитель 74,4 (Q.S.)

Агрегат 8 (65)

Ингредиент Функция % по массе Ивермектин Активное вещество 0,5 BHT Антиоксидант 0,1 Kolliwax GMS II Связующее 25,0 Авицел PH-102 Носитель 74,4 (Q.S.)

Получаемые грануляцией из расплава агрегаты макроциклических лактонов с использованием 2 слоев связующего получали в соответствии со следующей описанной общей процедурой.

Все стадии, представленные в примере 1, осуществляли до тех пор, пока связующее не смешивалось с носителем с образованием гранул. После охлаждения материал смешивали со вторичным связующим (также расплавленным). Окончательный гранулят просеивали через сито желаемого размера. В следующих примерах, для образования премикса агрегата макроциклического лактона, использовали два связующих, в лекарственной форме 66-70 использовали милбемицин, а в лекарственных формах 71-79 использовали моксидектин.

Агрегат 8 (66)

Ингредиент Функция % по массе Милбемицина оксим Активное вещество 1,00 BHT Антиоксидант 0,10 Кремофор RH 40 Связующее 2,82 Микрокристаллический воск Связующее 15,94 Полоксамер 407 Второе связующее 25,00 Гранулы кукурузных початков Носитель 55,14 (Q.S.)

Агрегат 8 (67)

Ингредиент Функция % по массе Милбемицина оксим Активное вещество 1,00 BHT Антиоксидант 0,10 Кремофор RH 40 Связующее 2,82 Микрокристаллический воск Связующее 15,94 Полоксамер 407 Второе связующее 25,00 Гранулы кукурузных початков Носитель 55,14 (Q.S.)

Агрегат 8 (68)

Ингредиент Функция % по массе Милбемицина оксим Активное вещество 1,00 BHT Антиоксидант 0,10 Кремофор RH 40 Связующее 2,82 Микрокристаллический воск Связующее 15,94 Полоксамер 407 Второе связующее 25,00 Aeropearl 300 Носитель 11,25 Кукурузный крахмал Носитель 43,89 (Q.S.)

Агрегат 8 (69)

Ингредиент Функция % по массе Милбемицина оксим Активное вещество 1,00 BHT Антиоксидант 0,10 Кремофор RH 40 Связующее 2,82 Микрокристаллический воск Связующее 15,94 Полоксамер 407 Второе связующее 25,00 Мальтодекстрин M100 Носитель 55,14 (Q.S.)

Агрегат 8 (70)

Ингредиент Функция % по массе Милбемицина оксим Активное вещество 1,00 BHT Антиоксидант 0,10 Кремофор RH 40 Связующее 2,82 Микрокристаллический воск Связующее 15,94 Полоксамер 407 Второе связующее 25,00 Aeropearl 300 Носитель 11,25 Гликолят крахмала натрия, тип B Носитель 43,89 (Q.S.)

Агрегат 8 (71)

Ингредиент Функция % по массе Моксидектин Активное вещество 1,00 BHT Антиоксидант 0,10 Микрокристаллический воск Связующее 18,75 Полоксамер 407 Второе связующее 25,00 Гранулы кукурузных початков Носитель 55,15 (Q.S.)

Агрегат 8 (72)

Ингредиент Функция % по массе Моксидектин Активное вещество 1,00 BHT Антиоксидант 0,10 Микрокристаллический воск Связующее 18,75 Полоксамер 407 Второе связующее 25,00 Aeropearl 300 Носитель 11,25 Кукурузный крахмал Носитель 43,90 (Q.S.)

Агрегат 8 (73)

Ингредиент Функция % по массе Моксидектин Активное вещество 1,00 BHT Антиоксидант 0,10 Полоксамер 407 Связующее 18,75 Kolliwax GMS II Второе связующее 25,00 Гранулы кукурузных початков Носитель 55,15 (Q.S.)

Агрегат 8 (74)

Ингредиент Функция % по массе Моксидектин Активное вещество 1,00 BHT Антиоксидант 0,10 Полоксамер 407 Связующее 18,75 Kolliwax GMS II Второе связующее 25,00 Авицел PH-102 Носитель 55,15 (Q.S.)

Агрегат 8 (75)

Ингредиент Функция % по массе Моксидектин Активное вещество 1,00 BHT Антиоксидант 0,10 Полоксамер 407 Связующее 18,75 Kolliwax GMS II Второе связующее 25,00 Aeropearl 300 Носитель 11,25 Кукурузный крахмал Носитель 43,90 (Q.S.)

Агрегат 8 (76)

Ингредиент Функция % по массе Моксидектин Активное вещество 1,00 BHT Антиоксидант 0,10 Полоксамер 407 Связующее 18,75 Kolliwax GMS II Второе связующее 25,00 Мальтодекстрин M100 Носитель 55,15 (Q.S.)

Агрегат 8 (77)

Ингредиент Функция % по массе Моксидектин Активное вещество 1,00 BHT Антиоксидант 0,10 Полоксамер 407 Связующее 18,75 Kolliwax GMS II Второе связующее 25,00 Aeropearl 300 Носитель 11,25 Гликолят крахмала натрия, тип B Носитель 43,90 (Q.S.)

Агрегат 8 (78)

Ингредиент Функция % по массе Моксидектин Активное вещество 1,00 BHT Антиоксидант 0,10 Полоксамер Связующее 18,75 Полоксамер 407 Второе связующее 25,00 Гранулы кукурузных початков Носитель 55,15 (Q.S.)

Агрегат 8 (79)

Ингредиент Функция % по массе Моксидектин Активное вещество 1,00 BHT Антиоксидант 0,10 Полоксамер Связующее 18,75 Полоксамер 407 Второе связующее 25,00 Авицел PH-102 Носитель 55,15 (Q.S.)

Пример 9: Стабильность альтернативных агрегатов, получаемых грануляцией из расплава

Образцы агрегатов, получаемых грануляцией из расплава, описанные в примере 8, содержащие моксидектин, анализировали на стабильность путем помещения в сосуды из темного стекла с завинчивающейся крышкой как при температуре 5°C, так и при 50°C и при влажности окружающей среды. Анализ осуществляли с использованием СЭЖХ-метода через 2 недели.

Таблица 15

Получаемые грануляцией из расплава агрегаты из примера 8 Анализ моксидектина 2 недели при 5°C 2 недели при 50°C Агрегат 8 (72) 98,76 95,32 Агрегат 8 (73) 101,26 99,49 Агрегат 8 (74) 101,38 101,31 Агрегат 8 (75) 101,14 99,8 Агрегат 8 (76) 97,58 97,47 Агрегат 8 (77 ) 99,53 98,78

Пример 10: Получение и стабильность мягких жевательных лекарственных форм с агрегатами, содержащими ивермектин.

Мягкие жевательные лекарственные формы получали способом, описанным выше в примере 3, однако использовали агрегаты с ивермектином (агрегаты 64 или 65).

Лекарственная форма 80

Ингредиент % по массе Агрегат 8(64) 0,655 Второе активное вещество 5,46 Парантела памоат 7,89 BHT 0,001 Натрия гликолят крахмала 5,00 Сахароза 8,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 12,00 ПЭГ 3350 20,00 Глицерин 9,00 Кукурузный крахмал 9,68 (Q.S.)

Лекарственная форма 81

Ингредиент % по массе агрегат 8(65) 0,655 Второе активное вещество 5,46 Парантела памоат 7,89 BHT 0,001 Натрия гликолят крахмала 5,00 Сахароза 8,00 Ароматизатор со вкусом свиной печени 20,00 Аспартам 0,25 Лаурилсульфат натрия 2,00 Соевое масло 12,00 ПЭГ 3350 20,00 Глицерин 9,00 Кукурузный крахмал 9,68 (Q.S.)

Таблица 16

Мягкие жевательные лекарственные формы из примера 10 Анализ ивермектина Начальный момент времени 1 месяц при 50°C Лекарственная форма 80 75,2 72,7 Лекарственная форма 81 87,6 81,0

Изобретение относится к области биотехнологии. Описан способ получения агрегата для применения при изготовлении мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы, где агрегат содержит один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1), связующее (f2) и вещество сердцевины (f3); где способ включает стадии расплава связующего (f2) и физиологически активного макроциклического лактона (f1) с веществом сердцевины (f3) с получением агрегата (f). Изобретение расширяет арсенал средств для получения агрегатов для применения при изготовлении мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы. 4 з.п. ф-лы, 16 табл., 10 пр.

1. Способ получения агрегата, содержащего:

- один или несколько физиологически активных макроциклических лактонов (f1), где физиологически активным макроциклическим лактоном является милбемицина оксим, или моксидектин, или, альтернативно, ивермектин;

- связующее (f2), где связующее выбрано из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, микрокристаллического воска, моностеарата глицерина, гидрогенизированного касторового масла, гидроксистеарата полиэтиленгликоля глицерина и их смесей;

- вещество сердцевины (f3), где вещество сердцевины выбрано из микрокристаллической целлюлозы, гранул кукурузных початков, мальтодекстрина, кремнезема, кукурузного крахмала, натрия гликолята крахмала, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, каолина, гранул сахара, диоксида титана, бентонита и их смесей;

где способ включает стадии:

- расплава связующего (f2) и физиологически активного макроциклического лактона (f1) с веществом сердцевины (f3) с получением агрегата (f), где указанная стадия включает следующие подстадии:

(i1) нагревание связующего (f2) до повышенной температуры T1, при которой связующее расплавляется или частично расплавляется, с последующим добавлением физиологически активного макроциклического лактона (f1);

(i2) необязательное нагревание вещества сердцевины (f3) до повышенной температуры T2;

(i3) добавление вещества сердцевины (f3) из стадии (i2) к смеси, полученной на стадии (i1), или наоборот, с образованием агрегата (f);

для применения при изготовлении мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы, содержащей один или несколько из следующих:

(а) системный инсектицид и/или акарицид, где системный инсектицид и/или акарицид (а) выбран из флураланера, афоксоланера, сароланера, лотиланера и тиголанера или их солей или сольватов;

(b) формо- и текстурообразующее средство, выбранное из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, микрокристаллического воска, цетилового спирта, поливинилпирролидона, сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата, полисахаридов, гидроксипропилметилцеллюлозы, поли(мет)акрилатов, алкилполи(мет)акрилатов и их смесей;

(c) наполнитель, выбранный из крахмала, такого как кукурузный крахмал, сахарозы, лактозы, декстрина, декстрата, маннита, сорбита, изомальта, глюкозы, фруктозы, соевой крупы, мелкодисперсной микрокристаллической целлюлозы из соевого белка, силицированной микрокристаллической целлюлозы, диоксида кремния, диоксида титана, каолина, бентонита, фосфата кальция и их смесей;

(d) жидкий компонент, представляющий собой растворитель (d1) и/или увлажнитель (d2); и

(f) агрегаты,

путем осуществления стадий:

(ii) смешивания агрегата, полученного на стадии (i), с (a) системным инсектицидом и/или акарицидом, (b) формо- и текстурообразующим средством, (c) наполнителем, (d) жидким компонентом и (e) ароматизатором с получением густой массы,

(iii) формирования из густой массы, полученной на стадии (ii), мягкой жевательной ветеринарной лекарственной формы.

2. Способ по п.1, где системный инсектицид и/или акарицид (а) представляет собой флураланер.

3. Способ по п.1 или 2, где вещество сердцевины (f3) представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

4. Способ по любому из пп.1-3, где связующее (f2) имеет температуру плавления или температуру стеклования (Tg) в диапазоне от 25 до 100°C, предпочтительно от 35 до 85°C, более предпочтительно от 40 до 70°C.

5. Способ по любому из пп.1-4, где стадия (ii) включает следующие подстадии:

(ii1) смешивание системного инсектицида и/или акарицида (a), наполнителя (c), ароматизатора (e) и, возможно, одного или нескольких других твердых физиологически приемлемых вспомогательных веществ и агрегата (f);

(ii2) добавление жидкого компонента (d) и одного или нескольких дополнительных жидких физиологически приемлемых вспомогательных веществ к смеси из стадии (ii1);

(iii3) плавление формо- и текстурообразующего средства (b);

(iii4) добавление расплавленного формо- и текстурообразующего средства (b) к смеси стадии (ii2), или, наоборот, с получением густой массы.

название	год	авторы	номер документа
ПАРАЗИТИЦИДНЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ ВЕТЕРИНАРНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ СИСТЕМНО ДЕЙСТВУЮЩИЕ АКТИВНЫЕ АГЕНТЫ, СПОСОБЫ И ПРИМЕНЕНИЕ ЭТИХ КОМПОЗИЦИЙ И СПОСОБОВ	2013	Солл, Марк, Д. Ларсен, Дайен Кэйди, Сьюзан, Манчини Чейфец, Питер Галеска, Изабела Гун, Сайцзюнь	RU2763496C2
ИНЪЕКЦИОННЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2021	Валле Колон, Бренда, Л Фрихоф, Кейт Кульчар, Кристофер, Д Гуэрино, Фрэнк	RU2816232C1
ПАРАЗИТИЦИДНЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ ВЕТЕРИНАРНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ СИСТЕМНО ДЕЙСТВУЮЩИЕ АКТИВНЫЕ АГЕНТЫ, СПОСОБЫ И ПРИМЕНЕНИЕ ЭТИХ КОМПОЗИЦИЙ И СПОСОБОВ	2013	Солл Марк Д. Ларсен Дайен Кэйди Сьюзан Манчини Чейфец Питер Галеска Изабела Гун Сайцзюнь	RU2660346C1
ПРИВЛЕКАТЕЛЬНАЯ ЭЛАСТИЧНАЯ ЖЕВАТЕЛЬНАЯ ВЕТЕРИНАРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ	2004	Изеле Уте	RU2356534C2
ТВЕРДЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ НА ОСНОВЕ ИЗОКСАЗОЛИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ	2013	Фрихоф Кейт Уолдрон Ники Лутц Юрген Гуэрино Фрэнк	RU2772279C2
ТВЕРДЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ НА ОСНОВЕ ИЗОКСАЗОЛИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ	2013	Фрихоф Кейт Уолдрон Ники Лутц Юрген Гуэрино Фрэнк	RU2646483C2
МЯГКИЕ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРОДУКТЫ	2013	Альтехельд Зузи Фукс Штефан Ханг Карина Лутц Юрген	RU2632965C2
МЯГКИЕ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРОДУКТЫ	2013	Альтехельд Зузи Фукс Штефан Ханг Карина Лутц Юрген	RU2765231C2
ИЗОКСАЗОЛИНОВЫЙ СОСТАВ, СОДЕРЖАЩИЙ ГЛИКОФУРОЛ ДЛЯ НАРУЖНОГО И МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ	2011	Фукс Штефан Хеккерот Аня Регина Мюллер Рамона Вилльямс Хайке Цоллер Хартмут	RU2602189C2
ПАРАЗИТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ НЕСКОЛЬКО АКТИВНЫХ АГЕНТОВ, СПОСОБЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2011	Розентель Мл. Джозеф К. Теджвани Моника Дас-Нанди Арима	RU2574887C2

WO 2013150052 A1, 10.10.2013
WO 2019091940 A1, 16.05.2019
WO 2014079825 A1, 30.05.2014
Обратный клапан	1928	Полянский Е.А.	SU11764A1

МЯГКАЯ ЖЕВАТЕЛЬНАЯ ВЕТЕРИНАРНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА Российский патент 2024 года по МПК A61K9/00 A61K9/24 A61K47/12 A61K47/18

Описание патента на изобретение RU2824778C2

Похожие патенты RU2824778C2

Реферат патента 2024 года МЯГКАЯ ЖЕВАТЕЛЬНАЯ ВЕТЕРИНАРНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Формула изобретения RU 2 824 778 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2824778C2

RU 2 824 778 C2