Настоящее изобретение относится к инъекционным ветеринарным фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию соединения изоксазолина и физиологически активного макроциклического лактона.
Уровень техники изобретения
Ряд паразитов может заражать или инфицировать домашних животных, особенно животных-компаньонов, таких как кошки и собаки. Эти паразиты доставляют значительное беспокойство как животным, так и их хозяевам.
Соединения изоксазолина известны в данной области, и получение этих соединений и их применение в качестве антипаразитарных средств описано, например, в патентной заявке США US 2007/0066617 и международных патентных заявках WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077 и WO 2011/124998.
Описаны инъекционные составы соединений изоксазолина. В WO 2015/048371 описаны инъекционные композиции длительного действия, содержащие спироциклические соединения изоксазолина, один биополимер и по меньшей мере один носитель, растворитель или эксципиент. В WO 2016/138339 описаны инъекционные составы длительного действия, содержащие по меньшей мере одно активное вещество изоксазолина, полоксамер и сорастворитель. В WO 2016/164487 описаны инъекционные ветеринарные составы пролонгированного высвобождения, содержащие по меньшей мере одно активное вещество изоксазолина, фармацевтически приемлемый полимер и растворитель, для применения против паразитов.
В патенте США № 9609869 описаны инсектицидные соединения на основе производных изоксазолина для применения для контроля паразитов, ассоциированных с сельским хозяйством, садоводством, животноводством и животными-компаньонами.
В публикации патентной заявки США № 2017/0239218 описаны инъекционные композиции длительного действия для борьбы с паразитами, содержащие по меньшей мере одно активное вещество изоксазолина, жидкий ПЭГ и/или нейтральное масло.
Кроме того, известны физиологически активные макроциклические лактоны для борьбы с паразитарными заражениями. Например, моксидектин является пригодным для предупреждения и лечения инфекций и инфестаций, вызываемых гельминтами, нематодами и эктопаразитическими членистоногими.
Моксидин описан в патенте США номер 4916154 и EP 0 525 307, и в EP 1 197 207 описаны микросферы и инъекционные композиции моксидектина и их получение и применение.
Сущность изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к инъекционной ветеринарной фармацевтической композиции, содержащей
(a) микросферы, содержащие
(a1) от приблизительно 1% до приблизительно 40% масс./масс. в расчете на массу микросфер одного или нескольких физиологически активного макроциклического лактона(ов), и
(a2) от приблизительно 60% до приблизительно 99% масс./масс. в расчете на массу микросфер поликапролактона (PCL), и
(b) частицы соединения изоксазолина формулы (I)
формула (I),
где
R1=галоген, CF3, OCF3, CN,
n=целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,
R2=C1-C3-галогеналкил, предпочтительно CF3 или CF2Cl,
T=5-12-членная моно- или бициклическая кольцевая система, которая необязательно замещена одним или несколькими радикалами Y,
Y=метил, галогенметил, галоген, CN, NO2, NH2-C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь, особенно трех- или четырехчленную цепь;
Q=X-NR3R4 или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами;
X=CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3=водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,
где ZA=водород, галоген, циано, галогенметил (CF3);
R4=водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил; или
R3 и R4 вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:
и 
; и
c) водный носитель;
где микросферы (a) и частицы соединения (b) суспендированы в водном носителе (c).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения такой инъекционной ветеринарной композиции, включающему стадии:
i) получения микросфер (a) из макроциклического лактона посредством выпаривания растворителя, атомизации с вращающимся диском или распылительной сушки, и необязательно просеивания полученного продукта,
ii) получения частиц (b) соединения изоксазолина формулы (I),
iii) получения водного носителя путем растворения одного или нескольких суспендирующих веществ и/или одного или нескольких смачивающих веществ в воде, и
iv) смешения частиц, полученных на стадии i), и микросфер, полученных на стадии ii), с водным носителем, полученным на стадии iii).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к набору, где набор содержит:
(A) первый контейнер, содержащий смесь микросфер и частиц соединения изоксазолина формулы (I), как определено выше,
(B) второй контейнер с водным носителем, как определено выше; и
(C) инструкции по восстановлению микросфер и частиц в водном носителе перед инъекцией животному.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к инъекционной ветеринарной композиции, как определено выше, для применения для лечения и/или предупреждения паразитарной инфестации у животного.
Описание чертежей
Фиг.1: Полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа изображение микросфер, содержащих моксидектин и поликапролактон (PCL), полученных посредством выпаривания растворителя.
Фиг.2: Полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа изображение микросфер, содержащих моксидектин и поликапролактон (PCL), полученных посредством атомизации с вращающимся диском (с использованием дихлорметана).
Фиг.3: Полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа изображение микросфер, содержащих моксидектин и поликапролактон (PCL), полученных посредством атомизации с вращающимсяся диском (с использованием ацетона).
Фиг.4: Полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа изображение микросфер, содержащих моксидектин и поликапролактон (PCL), полученных посредством распылительной сушки.
Фиг.5: Полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа изображение микросфер, содержащих 50% флураланер и сополимер молочной и гликолевой кислоты (PLGA).
Фиг.6: Средняя концентрация флураланера в плазме у собак после введения инъекционной ветеринарной композиции по настоящему изобретению.
Фиг.7: Средняя концентрация моксидектина в плазме у собак после введения инъекционной ветеринарной композиции по настоящему изобретению.
Фиг.8: Средняя концентрация флураланера в плазме у собак после введения различных суспензий флураланера и моксидектина.
Фиг.9: Средняя концентрация моксидектина в плазме у собак после введения различных суспензий флураланера и моксидектина.
Подробное описание
Существует неудовлетворенная ветеринарная потребность в защите животных, особенно животных-компаньонов, в течение длительного времени посредством однократной инъекции против большинства важных паразитов.
Это означает длительную защиту против эктопаразитов, таких как блохи, клещи и клещики, и гельминтных паразитов, таких как сердечный гельминт и определенные желудочно-кишечные гельминты. Для поддержания или альтернативно усиления/улучшения профилактического и/или терапевтического эффекта инъекционной ветеринарной фармацевтической композиции было бы желательным наличие дозированной формы длительного действия, содержащей одно или несколько активных веществ из разных классов антипаразитарных средств.
В частности, является желательной преимущественная инъекционная фармацевтическая композиция для ветеринарного применения, которая позволяет однократную инъекцию для обеспечения эффективных уровней концентрации обоих классов активных соединений: соединений изоксазолина, а также макроциклического лактона, такого как моксидектин, в плазме крови подвергаемых лечению животных в течение длительного периода времени. В частности, является желательной приемлемая инъекционная композиция, которая позволяет эффективное и безопасное высвобождение эффективного количества соединения изоксазолина, как описано выше, а также макроциклического соединения, такого как моксидектин, в комбинированной композиции безопасно и эффективно на протяжении длительного периода времени.
Для высокой эффективности и биодоступности фармацевтических препаратов может быть необходимым достижение высоких сывороточных уровней активных веществ за очень короткий период времени, что требует дозированных форм, которые высвобождаются настолько быстро, насколько это возможно. Однако быстрому высвобождению часто препятствует низкая растворимость активных веществ в воде.
Помимо длительности действия существуют другие желаемые признаки для таких инъекционных ветеринарных композиций, такие как: простота применения (возможность набрать в шприц и способность к ресуспендированию), возможность стерилизовать композицию и/или отсутствие побочных эффектов, таких как локальная реакция в области инъекции и системные побочные эффекты после введения.
Другой задачей является предоставление композиции, обеспечивающей стабильное содержание активных ингредиентов в таких дозированных формах, особенно макроциклического соединения, такого как моксидектин.
Авторы настоящего изобретения идентифицировали новые инъекционные композиции в форме водной суспензии, как описано в настоящем описании, с благоприятными свойствами, которые направлены на один или несколько таких желательных признаков.
В рамках настоящего изобретения авторы изобретения открыли инъекционные композиции комбинации соединения изоксазолина формулы (I) или соединения формулы (II) и одного или нескольких макроциклических лактонов, которые имеют длительную активность и обеспечивают уровни в плазме in vivo в течение длительного периода времени, и которые имеют благоприятные свойства, например, переносимость в области инъекции, стабильность при хранении, приемлемую вязкость, возможность набрать в шприц при широком диапазоне температур и хорошую биодоступность.
Водная суспензия означает композицию, которая содержит частицы, которые смешаны, но не растворены, в водном носителе (также называемом жидким водным носителем или инертной средой), содержащем воду, используемую в качестве растворителя (или разбавителя), в котором активное вещество составляют и/или вводят. Водный носитель может содержать некоторые эксципиенты, например, одно или несколько суспендирующих веществ и/или одно или несколько смачивающих веществ.
Частица представляет собой подвижное, нерастворенное, твердое тело, которое суспендировано в жидкости. В рамках настоящей заявки этот термин охватывает как кристаллические или (альтернативно) аморфные твердые формы соединений изоксазолина в качестве частиц, так и микросферы в качестве частиц.
В одном варианте осуществления частицы соединения изоксазолина или соединения формулы (II) являются кристаллическими.
Предпочтительно частицы соединения изоксазолина производят в соответствии со способом, описанным в WO 2019/091940 A1 или описанным в примерах.
В другом варианте осуществления частицы соединения изоксазолина присутствуют в качестве микросфер, особенно PLGA.
Микросфера представляет собой маленькую сферическую частицу, которая имеет размер в диапазоне 0,1-200 мкм и состоит из биодеградируемого и небиодеградируемого материала и активных ингредиентов, и может быть инъецирована.
Было обнаружено, что является преимущественным включение макроциклического лактона в микросферы, полученные из поликапролактона.
Одним из важных аспектов настоящего изобретения является инъекционная композиция, содержащая (a) микросферы, содержащие (a1) от приблизительно 1% до приблизительно 40% по массе одного или нескольких физиологически активного макроциклического лактона(ов), и (a2) от приблизительно 60% до приблизительно 99% по массе поликапролактона (PCL), в расчете на массу микросфер с (b) частицами соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединением согласно формуле (II), где микросферы (a) и соединение (b) суспендированы в водном носителе (c), содержащем одно или несколько смачивающих веществ и/или одно или несколько суспендирующих веществ и воду.
Инъекционная ветеринарная композиция содержит компонент (a): микросферы, содержащие (a1) от приблизительно 1% до приблизительно 40% по массе одного или нескольких физиологически активного макроциклического лактона(ов) и (a2) от приблизительно 60% до приблизительно 99% по массе поликапролактона (PCL), оба в расчете на массу микросфер.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления микросферы (a) содержат от приблизительно 1% по массе до приблизительно 40% по массе, предпочтительно от приблизительно 2% по массе до приблизительно 35% по массе, более предпочтительно от приблизительно 3% по массе до приблизительно 30% по массе, в частности, от приблизительно 5% по массе до приблизительно 20% по массе, особенно приблизительно от 8% до 12%, особенно 10% по массе одного или нескольких физиологически активного макроциклического лактона(ов) (a1) в расчете на массу микросфер (a).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления настоящая композиция содержит один или несколько физиологически активный макроциклический лактон(ов) в количестве от приблизительно 0,01% по массе до приблизительно 1,0% по массе, более предпочтительно от приблизительно 0,05% по массе до приблизительно 0,85% по массе, еще более предпочтительно от приблизительно 0,1% по массе до приблизительно 0,7% по массе, особенно предпочтительно от приблизительно 0,15% по массе до приблизительно 0,5% по массе, особенно приблизительно 0,17% по массе в расчете на общую массу композиции.
В одном из вариантов осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления один или несколько физиологически активный макроциклический лактон(ов) (a1) включает(ют), но не ограничивается ими, авермектины или мильбемицины. Такие авермектины или мильбемицины известны.
В одном из вариантов осуществления изобретения и/или их вариантах осуществления физиологически активный макроциклический лактон(ы) (a1) выбран из ивермектина, абамектина, мильбемицина оксима, моксидектина, мильбемектина, немадектина, мильбемицина-D, дорамектина, селамектина, эприномектина, эмамектина и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления физиологически активный макроциклический лактон(ы) (a1) представляет собой моксидектин.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления микросферы (a) содержат от приблизительно 60% по массе до приблизительно 99% по массе, предпочтительно от приблизительно 65% по массе до приблизительно 98% по массе, более предпочтительно от приблизительно 70% по массе до приблизительно 97% по массе, в частности, от приблизительно 80% по массе до приблизительно 95% по массе, особенно приблизительно 90% по массе (a2) поликапролактона (PCL) в расчете на массу микросфер (a).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления микросферы (a) содержат приблизительно 60% по массе, приблизительно 65% по массе, приблизительно 70% по массе, приблизительно 72% по массе, приблизительно 75% по массе, приблизительно 78% по массе, приблизительно 80% по массе, приблизительно 81% по массе, приблизительно 82% по массе, приблизительно 83% по массе, приблизительно 84% по массе, приблизительно 85% по массе, приблизительно 86% по массе, приблизительно 87% по массе, приблизительно 88% по массе, приблизительно 90% по массе, приблизительно 91% по массе, приблизительно 92% по массе, приблизительно 93% по массе, приблизительно 94% по массе, приблизительно 95% по массе, приблизительно 96% по массе, приблизительно 97% по массе, приблизительно 98% по массе или приблизительно 99% (a2) поликапролактона (PCL) в расчете на массу микросфер (a).
Без связи с какой-либо теорией, оказалось, что средневзвешенный по объему размер частиц микросфер (a) и размер частиц соединения изоксазолина является важным для введения настоящей композиции. Размер частиц любого ингредиента, в частности, активного ингредиента, в суспензии может влиять на способность к ресуспендированию и способность набираться в шприц.
Для этой цели размер частиц должен быть достаточно малым для предупреждения уплотнения или слеживания и для облегчения ресуспендирования и восстановления без возникновения какого-либо негативного эффекта при введении животному.
Как используют в рамках изобретения, данные о размере частиц, приведенные в настоящем описании, относится к средневзвешенному по объему размеру частиц при определении посредством общепринятых способов определения размера частиц, хорошо известных специалистам в данной области, таких как рассеяние статического света (также известное как лазерная дифракция), анализ изображений или просеивание. Дополнительное обсуждение измерения размера частиц приведено ниже.
Средневзвешенный по объему размер частиц можно определять путем просеивания, микроскопии или лазерной дифракции (Malvern или Sympatec). Измерение средневзвешенного по объему размера частиц можно проводить с использованием Malvern Mastersizer 2000 с измерительной ячейкой Hydro 2000G или с анализатором распределения размера частиц на основе лазерного рассеяния Horiba LA-910. Средневзвешенный по объему размер частиц можно определять с использованием устройства Sympatec Helos. Предпочтительно используют Malvern Mastersizer 2000 с сортирующим по размеру модулем подачи сухих частиц Scirocco 2000 для анализа размера частиц.
Распределение размера частиц описывает относительные количества присутствующих частиц в зависимости от размера.
Средний размер частиц (D10), который также обозначают как величина D10 интегрального распределения по объему, определяют в контексте настоящего изобретения как диаметр частиц, при котором 10 процентов частиц по объему имеют меньший диаметр, чем диаметр, который соответствует величине D10. Аналогично, 90 процентов частиц по объему имеют больший диаметр, чем величина D10.
Средний размер частиц (D50), который также обозначают как величина D50 интегрального распределения по объему, определяют в контексте настоящего изобретения как диаметр частиц, при котором 50 процентов частиц по объему имеют меньший диаметр, чем диаметр, который соответствует величине D50. Аналогично, 50 процентов частиц по объему имеют больший диаметр, чем величина D50.
Средний размер частиц (D90), который также обозначают как величина D90 интегрального распределения по объему, определяют в контексте настоящего изобретения как диаметр частиц, при котором D90 процентов частиц по объему имеют меньший диаметр, чем диаметр, который соответствует величине D90. Аналогично, 10 процентов частиц по объему имеют больший диаметр, чем величина D90.
В одном из вариантов осуществления изобретения или его вариантах осуществления D10 распределения средневзвешенного по объему размера частиц микросфер (a) составляет от приблизительно 2 мкм до приблизительно 130 мкм, более предпочтительно от приблизительно 3 мкм до приблизительно 115 мкм, еще более предпочтительно от приблизительно 5 мкм до приблизительно 100 мкм, в частности от приблизительно 10 мкм до приблизительно 50 мкм.
В одном из вариантов осуществления изобретения или его вариантах осуществления D10 распределения средневзвешенного по объему размера частиц микросфер (a) составляет от приблизительно 2 мкм до приблизительно 10 мкм, более предпочтительно от приблизительно 3 мкм до приблизительно 8 мкм, в частности, от приблизительно 4 мкм до приблизительно 6 мкм.
В одном из вариантов осуществления изобретения или его вариантах осуществления D50 распределения средневзвешенного по объему размера частиц микросфер (a) составляет от приблизительно 8 мкм до приблизительно 250 мкм, более предпочтительно от приблизительно 20 мкм до приблизительно 200 мкм, еще более предпочтительно от приблизительно 40 мкм до приблизительно 80 мкм, в частности, от приблизительно 50 мкм до приблизительно 70 мкм.
В одном из вариантов осуществления изобретения или его вариантах осуществления D90 распределения средневзвешенного по объему размера частиц микросфер (a) составляет от приблизительно 25 мкм до приблизительно 325 мкм, более предпочтительно от приблизительно 35 мкм до приблизительно 300 мкм, еще более предпочтительно от приблизительно 50 мкм до приблизительно 280 мкм, в частности, от приблизительно 100 мкм до приблизительно 150 мкм.
Инъекционная ветеринарная композиция содержит компонент (b), а именно, частицы соединения изоксазолина формулы (I)
Формула (I),
где
R1=галоген, CF3, OCF3, CN,
n=целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,
R2=C1-C3-галогеналкил, предпочтительно CF3 или CF2Cl,
T=5-12-членная моно- или бициклическая кольцевая система, которая необязательно замещена одним или несколькими радикалами Y,
Y=метил, галогенметил, галоген, CN, NO2, NH2-C=S, или два соседних радикал Y образуют вместе цепь, в частности, трех- или четырехчленную цепь,
Q=X-NR3R4 или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами,
X=CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3=водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,
где ZA=водород, галоген, циано, галогенметил (CF3);
R4=водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил; или
R3 и R4 вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:
и 
и/или
частицы соединения формулы (II)
Формула (II).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединение формулы (II) также включают физиологически приемлемые соли, сложные эфиры, растворители и/или их N-оксиды. Кроме того, соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединение формулы (II) относится в равной степени к любой из их полиморфных форм, энантиомеров или стереоизомеров.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединение формулы (II) могут существовать в разных изомерных формах. Упоминание соединения формулы (I) и/или соединения формулы (II) включает все возможные изомерные формы такого соединения.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления в качестве соединений изоксазолина формулы (I) и/или соединения формулы (II) может использоваться рацемическая смесь соединений изоксазолина формулы (I) и/или соединения формулы (II), т.е. она содержит равные количества энантиомеров соответствующих соединений.
В альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления в качестве соединений изоксазолина формулы (I) и/или соединения формулы (II) могут использоваться соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединение формулы (II), которые включают обогащенные стереоизомеры одного из энантиомеров соответствующего соединения по сравнению с рацемической смесью.
Также соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединение формулы (II) могут представлять собой по существу чистые стереоизомеры соответствующих соединений. Особенно предпочтительным является (S)-энантиомер соединений изоксазолина формулы (I) или соединения формулы (II). Такие обогащенные или очищенные стереоизомерные препараты соединений изоксазолина формулы (I) и/или соединения формулы (II) можно получать способами, известными в данной области. Для химического получения продуктов по изобретению специалист в данной области имеет в его распоряжении, среди прочего, полное содержание "Chemical Abstracts" и документов, цитированных там. Примерами являются химические процессы с использованием каталитического асимметричного синтеза или разделения диастереомерных солей (см., например: WO 2009/063910 и JP 2011/051977, соответственно).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления настоящая композиция содержит соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединение формулы (II) в количестве от приблизительно 0,1% по массе до приблизительно 50,0% по массе, предпочтительно от приблизительно 1,0% по массе до приблизительно 45% по массе, более предпочтительно от приблизительно 2,0% по массе до приблизительно 35% по массе, еще более предпочтительно от приблизительно 3% по массе до приблизительно 25% по массе, в частности, от приблизительно 5% по массе до приблизительно 15% по массе, особенно от приблизительно 9% по массе до 12% по массе в расчете на общую массу композиции.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления настоящая композиция содержит соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединение формулы (II) в количестве 0,1% по массе, приблизительно 0,25% по массе, приблизительно 0,5% по массе, приблизительно 1% по массе, приблизительно 2% по массе, приблизительно 3% по массе, приблизительно 4% по массе, приблизительно 5% по массе, приблизительно 6% по массе, приблизительно 7% по массе, приблизительно 8% по массе, приблизительно 9% по массе, приблизительно 10% по массе, приблизительно 11% по массе, приблизительно 12% по массе, приблизительно 13% по массе, приблизительно 14% по массе, приблизительно 15% по массе, приблизительно 20% по массе или приблизительно 25% по массе в расчете на массу композиции.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления в соединении изоксазолина формулы (I) T выбран из
и 
.
где в T-1, T-3 и T-4 радикал Y предпочтительно представляет собой водород, галоген, метил, галогенметил, этил или галогенэтил.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления в соединении изоксазолина формулы (I) Q выбран из
где R3, R4, X и ZA являются такими, как определено выше, и
ZB представляет собой
или
ZD представляет собой
или
Предпочтительные соединения формулы (I) приведены в таблице 1:
Таблица 1:
5-Cl
5-Cl
Более предпочтительные соединения формулы (I) приведены в таблице 2.
Таблица 2:
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления соединение изоксазолина соответствует формуле (Ia)
(Формула Ia)
где
R1a, R1b, R1c независимо друг от друга представляют собой водород, Cl или CF3, более предпочтительно R1a и R1c представляют собой Cl или CF3, и R1b представляет собой водород,
T представляет собой
или 
,
где Y представляет собой метил, Cl, Br, F, CN или C(S)NH2 и
Q является таким, как описано выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления R3 представляет собой H и R4 представляет собой -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 или -CH2-CF3.
В одном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления соединение изоксазолина формулы (I) представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид (CAS RN [864731-61-3]; USAN: флураланер).
В другом варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления соединение изоксазолина формулы (I) представляет собой (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид (CAS RN [928789-76-8]).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления соединение изоксазолина формулы (I) представляет собой 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид (CAS RN 1093861-60-9, USAN: афоксоланер), который описан в WO 2007/079162.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления соединение изоксазолина формулы (I) представляет собой лотиланер (CAS RN: 1369852-71-0; 3-метил-N-[2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил]-5-[(5S)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-1,2-оксазол-3-ил]тиофен-2-карбоксамид).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления соединение изоксазолина формулы (I) представляет собой сароланер (CAS RN: 1398609-39-6; 1-(5′-((5S)-5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3′-H-спиро(азетидин-3,1′-(2)-бензофуран)-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления соединение изоксазолина формулы (I) представляет собой 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид (CAS RN 1231754-09-8), который описан в WO 2010/070068.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления соединение изоксазолина формулы (I) представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиэтан-3-ил)бензамид (CAS RN 1164267-94-0), который описан в WO 2009/0080250.
В альтернативном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления соединение b) включает частицы соединения формулы (II). Соединение формулы (II) представляет собой 2-хлор-N-(1-цианоциклопропил)-5-[1'-метил-3'-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4'-(трифторметил)[1,5'-би-1H-пиразол]-4-ил]бензамид; тиголанер (CAS RN 1621436-41-6), который описан в WO 2019/012377.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления соединение изоксазолина формулы (I) выбрано из группы, состоящей из флураланера, афоксоланера, лотиланера, сароланера и их смесей.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления соединение изоксазолина формулы (I) представляет собой афоксоланер или флураланер.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления настоящая композиция содержит афоксоланер или флураланер, предпочтительно флураланер, в количестве от приблизительно 0,1% по массе до приблизительно 50,0% по массе, предпочтительно от приблизительно 1,0% по массе до приблизительно 45% по массе, более предпочтительно от приблизительно 2,0% по массе до приблизительно 35% по массе, еще более предпочтительно от приблизительно 3% по массе до приблизительно 25% по массе, в частности от приблизительно 5% по массе до приблизительно 15% по массе, особенно от приблизительно 9% по массе до 12% по массе в расчете на общую массу композиции.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления соединение изоксазолина формулы (I)) представляет собой (S)-энантиомер афоксоланера (эсафоксоланер) или (S)-энантиомер флураланера.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления соединение изоксазолина формулы (I) представляет собой (S)-энантиомер флураланера.
В одном варианте осуществления композиция по изобретению содержит частицы соединения формулы (II)
.
Было обнаружено, что инъекционные композиции по изобретению, содержащие частицы соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединения формулы (II) с определенным размером частиц имеют особенно благоприятные свойства.
В одном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления средневзвешенный по объему размер частиц микросфер (a), содержащих (a1) один или несколько физиологически активный лактон(ов), предпочтительно моксидектин, и полимер (a2), предпочтительно поликапролактон, и средневзвешенный по объему размер частиц соединения изоксазолина формулы (I) или соединения формулы (II) находятся в сходных диапазонах .
В одном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления средневзвешенный по объему размер частиц микросфер (a), содержащих (a1) один или несколько физиологически активный лактон(ов), предпочтительно моксидектин, и (a2), поликапролактон, и средневзвешенный по объему размер частиц соединения изоксазолина формулы (I) или соединения формулы (II) не находятся в сходных диапазонах.
Средневзвешенный по объему размер частиц микросфер (a) и средневзвешенный по объему размер частиц соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединения формулы (II) измеряют одним и тем же способом.
В одном из вариантов осуществления изобретения или его вариантах осуществления D10 распределения средневзвешенного по объему размера частиц соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединения формулы (II) составляет от приблизительно 5 мкм до приблизительно 75 мкм, более предпочтительно от приблизительно 10 мкм до приблизительно 50 мкм, еще более предпочтительно от приблизительно 15 мкм до приблизительно 40 мкм, в частности, от приблизительно 20 мкм до приблизительно 35 мкм.
В одном из вариантов осуществления изобретения или его вариантах осуществления D50 распределения средневзвешенного по объему размера частиц соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединения формулы (II) составляет от приблизительно 65 мкм до приблизительно 150 мкм, более предпочтительно от приблизительно 80 мкм до приблизительно 120 мкм, еще более предпочтительно от приблизительно 85 мкм до приблизительно 115 мкм, в частности, от приблизительно 90 мкм до приблизительно 105 мкм.
В одном из вариантов осуществления изобретения или его вариантах осуществления D90 распределения средневзвешенного по объему размера частиц соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединения формулы (II) составляет от приблизительно 100 мкм до приблизительно 250 мкм, более предпочтительно от приблизительно 130 мкм до приблизительно 200 мкм, еще более предпочтительно от приблизительно 150 мкм до приблизительно 180 мкм, в частности, от приблизительно 155 мкм до приблизительно 175 мкм.
Микросферы (a) и частицы (b) суспендируют в водном носителе, содержащем одно или несколько суспендирующих веществ и/или одно или несколько смачивающих веществ.
Водный носитель присутствует в качестве жидкой водной или инертной среды. Водный носитель может использоваться в качестве растворителя (или разбавителя), в котором составлено или вводится активное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления водный носитель представляет собой воду, воду и смешивающуюся с водой жидкость, или смешивающуюся с водой жидкость.
Смешивающаяся с водой жидкость (также называемая coрастворителем) может представлять собой, но не ограничиваться ими, этанол, изопропанол, бензиловый спирт, простые эфиры гликоля (например, включая, но не ограничиваясь ими, диэтиленгликоль моноэтиловый эфир (DGME, Transcutol®), бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля и т.п.), жидкие полиэтиленгликоли (ПЭГ) (например, ПЭГ 400), пропиленгликоль, карбонаты (например, пропиленкарбонат), циклические эфиры (например, тетрагидрофуран и диоксан), 2-пирролидон, N-метилпирролидон, диметилизосорбит (DMI), диметилформамид, ацетамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, глицерин или их смесь.
В одном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления смешивающаяся с водой жидкость может представлять собой полярный протонный растворитель, включающий, но не ограничивающийся ими, спирт, такой как этанол, изопропанол, или гликоль, или простой эфир гликоля.
В одном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления смешивающаяся с водой жидкость может представлять собой полярный апротонный растворитель, такой как N-метилпирролидон, диметилизосорбит, диметилацетамид, диметилсульфоксид или пропиленкарбонат.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по существу свободна от смешивающейся с водой жидкости (сорастворитель).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления водный носитель содержит суспендирующее вещество. В рамках настоящего изобретения суспендирующим веществом может считаться вещество, которое может быть добавлено в жидкость для способствования суспендированию или диспергированию частиц и снижения выпадения в осадок.
Суспендирующие вещества включают, но не ограничиваются ими, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь, гуммиарабик и их смеси.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления суспендирующее вещество выбрано из карбоксиметилцеллюлозы, в частности, натрий карбоксиметилцеллюлозы (NaCMC), поливинилпирролидона, метилцеллюлозы и их смесей.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления суспендирующее вещество представляет собой карбоксиметилцеллюлозу, в частности, натрий карбоксиметилцеллюлозу (NaCMC).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления суспендирующее вещество представляет собой поливинилпирролидон.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления суспендирующее вещество представляет собой метилцеллюлозу.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления настоящая композиция содержит суспендирующее вещество в количестве от приблизительно 0,5% по массе до приблизительно 15% по массе, предпочтительно от приблизительно 1,0% по массе до приблизительно 12,5% по массе, более предпочтительно от приблизительно 1,5% по массе до приблизительно 10% по массе, в частности, от приблизительно 2,0% по массе до приблизительно 7,5% по массе в расчете на общую массу композиции.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления водный носитель включает смачивающее вещество.
Смачивающие вещества (иногда также упоминаемые как диспергирующие вещества) представляют собой соединения, пригодные для снижения поверхностного натяжения между фазами, такими как жидкость-жидкость, жидкость-газ и жидкость-твердое вещество.
Смачивающие вещества включают, но не ограничиваются ими, встречающиеся в природе фосфатиды, такие как лецитин, продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такие как полиоксиэтилен стеарат, продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами длинной цепи, такие как гептадекаэтиленоксицетанол, продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, образованными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтилен сорбит моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, образованными из жирных кислот, ангидриды гекситов, такие как полиэтилен сорбитан моноолеат, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (Span), сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот (полисорбаты/Tween), производные касторового масла с полиоксиэтиленом (Cremaphor) и TPGS (d-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления смачивающее вещество представляет собой полоксамер.
Полоксамеры представляют собой неионные триблок-сополимеры, содержащие центральную гидрофобную цепь полиоксипропилена (поли(пропиленоксид)), фланкированную двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилена (поли(этиленоксид)). Полоксамер 124 (также известный как Lutrol L44 или Kollisolv P124) представляет собой полиэтиленгликоль-блок-полипропиленгликоль-блок-полиэтиленгликоль. Полоксамер 188, также известный как Lutrol F68 или Kolliphor P188, является другим случаем полиэтиленгликоль-блок-полипропиленгликоль-блок-полиэтиленгликоля.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления настоящая композиция содержит смачивающее вещество в количестве от приблизительно 0,01% по массе до приблизительно 1,0% по массе, предпочтительно от приблизительно 0,05% по массе до приблизительно 0,9% по массе, более предпочтительно от приблизительно 0,1% по массе до приблизительно 0,8% по массе, в частности, от приблизительно 0,2% по массе до приблизительно 0,5% по массе в расчете на общую массу композиции.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления настоящая композиция дополнительно содержит один или несколько физиологически приемлемых эксципиентов. Физиологически приемлемые эксципиенты известны в данной области. Например, они описаны в "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th Edition, 2000). Все такие физиологически приемлемые эксципиенты должны быть по существу чистыми и нетоксичными с физиологической и ветеринарной точки зрения в используемых количествах и должны быть совместимыми с активными ингредиентами.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления физиологически приемлемые эксципиенты содержатся в микросферах (a) и/или в водном носителе.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления физиологически приемлемые эксципиенты выбраны из поверхностно-активных веществ, буферов, консервантов и их смесей.
Поверхностно-активные вещества могут считаться веществами, снижающими межповерхностное натяжение между двумя фазами. Обычными поверхностно-активными веществами являются алкилсульфаты (например, лаурилсульфат натрия), соли алкилтриметиламмония, этоксилаты спиртов и т.п.
Опять же, эти соединения, а также их количества хорошо известны в данной области.
В другом варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления композиции по изобретению могут включать полиоксил 35 касторовое масло (Kolliphor® EL) в качестве поверхностно-активного вещества. В других вариантах осуществления композиции по изобретению могут включать полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (Kolliphor® RH 40) или полиоксил 60 гидрогенизированное касторовое масло в качестве поверхностно-активного вещества. Композиции по изобретению также могут включать комбинацию поверхностно-активных веществ.
Предпочтительно, чтобы поверхностно-активное вещество присутствовало в водном носителе.
Буферы представляют собой вещества, которые поддерживают/корректируют величину pH продукта. Вновь, такие соединения хорошо известны специалисту в данной области, также как и то, как использовать эти соединения. Буферные системы включают, но не ограничиваются ими, например, системы, выбранные из группы, состоящей из уксусной кислоты/ацетата, яблочной кислоты/малата, лимонной кислоты/цитрата, виннокаменной кислоты/тартрата, молочной кислоты/лактата, фосфорной кислоты/фосфата, фосфорной кислоты/гидрофосфата, глицина/глицимата, глутаминовой кислоты/глутаматов и карбоната/гидрокарбоната натрия, особенно фосфорной кислоты/фосфата натрия или лимонной кислоты/цитрата натрия. Предпочтительно, чтобы буфер присутствовал в водном носителе.
Консервант представляет собой вещество, которое добавляют к смеси, в частности, к смеси, содержащей физиологически активное вещество для предупреждения разложения посредством микробного роста или посредством нежелательных химических изменений. Предпочтительным является бензиловый спирт. Консервант присутствует в водном носителе или в микросферах (a).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит эприномектин в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и флураланер, предпочтительно (S)-флураланер, в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит мильбемицина оксим в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и флураланер, предпочтительно (S)-флураланер, в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит селамектин в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и флураланер, предпочтительно (S)-флураланер, в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления композиция содержит моксидектин в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и флураланер, предпочтительно (S)-флураланер, в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит моксидектин в количестве от приблизительно 0,01% по массе до приблизительно 1,0% по массе, более предпочтительно от приблизительно 0,05% по массе до приблизительно 0,85% по массе, еще более предпочтительно от приблизительно 0,1% по массе до приблизительно 0,7% по массе, особенно предпочтительно от приблизительно 0,15% по массе до приблизительно 0,5% по массе, особенно приблизительно 0,17% по массе, и флураланер в количестве от приблизительно 0,1% по массе до приблизительно 50,0% по массе, предпочтительно от приблизительно 1,0% по массе до приблизительно 45% по массе, более предпочтительно от приблизительно 2,0% по массе до приблизительно 35% по массе, еще более предпочтительно от приблизительно 3% по массе до приблизительно 25% по массе, в частности, от приблизительно 5% по массе до приблизительно 15% по массе, особенно от приблизительно 9% по массе до 12% по массе в расчете на общую массу композиции.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит эприномектин в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и афоксоланер, предпочтительно (S)-афоксоланер, в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит мильбемицина оксим в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и афоксоланер, предпочтительно (S)-афоксоланер, в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит селамектин в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и афоксоланер, предпочтительно (S)-афоксоланер, в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит моксидектин в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и афоксоланер, предпочтительно (S)-афоксоланер, в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит эприномектин в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и сароланер в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит мильбемицина оксим в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и сароланер в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит селамектин в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и сароланер в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит моксидектин в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и сароланер в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит эприномектин в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и лотиланер в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит мильбемицина оксим в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и лотиланер в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит селамектин в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и лотиланер в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления композиция содержит моксидектин в качестве (a1) физиологически активного макроциклического лактона, и лотиланер в качестве (b) соединения изоксазолина формулы (I).
Инъекционные композиции, как правило, должны быть стерилизованы перед введением животному. В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления микросферы стерилизуют, например, посредством гамма-излучения или облучения электронным пучком. Хотя описано, что физиологически активные макроциклические лактоны деградируют и утрачивают значительную часть биологической активности при облучении, микросферы (a) могут быть стерилизованы для инъекции посредством облучения без негативного влияния на стабильность активных ингредиентов.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления настоящая композиция может содержать дополнительное терапевтическое средство.
В одном из вариантов осуществления и/или его вариантах осуществления настоящая композиция может быть введена в комбинации с дополнительным терапевтическим средством. Введение дополнительного терапевтического средства может проводиться в той же композиции или в другой композиции.
Дополнительное терапевтическое средство предпочтительно может быть паразитицидом или вакциной, предпочтительно другим паразитицидом.
Дополнительное терапевтическое средство может быть выбрано из группы, состоящей из пробензимидазолов (например, фебантел, нетобимин и тиофанат); производных бензимидазола, таких как тиазольные производные бензимидазола (например, тиабендазол и камбендазол), карбаматные производные бензимидазола (например, фенбендазол, албендазол (оксид), мебендазол, оксфендазол, парбендазол, оксибендазол, флубендазол и триклабендазол); имидазотиазолов (например, левамизол и тетрамизол); тетрагидропиримидина (например, морантел и пирантел), салициланилидов (например, клозантел, оксиклозанид, рафоксанид и никлозамид); нитрофенольных соединений (например, нитроксинил и нитросканат); бензолдисульфонамидов (например, клорсулон); пиразиноизохинолинов (например, празиквантел и эпсипрантел); циклооктадипсипептидов (например, эмодепсид); парагерквамиды (например, дерквантел) и соединений аминоацетонитрила (например, монепантел, AAD 1566); соединений амидина (например, амидантел и трибендимидин и их смеси.
В одном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления инъекционная ветеринарная фармацевтическая композиция должна быть восстановлена перед инъекцией. Например, смесь (a) микросфер и (b) частиц соединения(й) изоксазолина формулы (I) и/или соединения формулы (II) можно восстанавливать в водном носителе перед инъекцией.
Поддающийся восстановлению состав представляет собой состав, где жидкий носитель (например, водный носитель) находится в одном контейнере (например, флаконе), и один или несколько твердых активных ингредиентов (например, микросферы и частицы) находятся в другом контейнере, и содержимое двух контейнеров комбинируют с получением жидкого конечного состава в некоторый момент времени перед введением животному. В случае композиции по настоящему изобретению образуется водная суспензия, которая включает микросферы из макроциклического лактона и флураланер в форме частиц.
В другом варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления инъекционная ветеринарная композиция представляет собой готовую для применения композицию, готовую для инъекции животному.
Оказалось, что настоящее изобретение относится к инъекционным композициям, содержащим частицы соединения(й) изоксазолина формулы (I) и/или соединения формулы (II), а также микросферы, содержащие один или несколько физиологически активный макроциклический лактон(ов), такой как моксидектин, где композиции обеспечивают безопасность, физическую и химическую стабильность композиции и активных веществ и/или сниженный риск раздражения в области инъекции.
Физическая стабильность инъекционной суспензии является особенно важной для обеспечения правильного дозирования путем инъекции гомогенной суспензии, содержащей правильное количество как одного или нескольких физиологически активного макроциклического лактона(ов) и соединения изоксазолина формулы (I), так и/или соединения формулы (II) и в одном общем составе. В данном случае авторы изобретения решают проблему, состоящую в том, что предоставление гомогенной суспензии двух разных твердых компонентов является трудным вследствие их разных плотностей.
Кроме того, также предусматривается предоставление стабильной композиции. В частности, предусматривается стабильность одного или нескольких физиологически активного макроциклического лактона(ов), в частности, моксидектина, стабильные композиции которого являются особенно проблематичными.
Более того, предусматривается стабильная суспензия, которая может быть без труда ресуспендирована в водном носителе путем осторожного встряхивания, не вызывающего пенообразования, или всплытия, или оседания суспендированных частиц, которые негативно воздействуют на точность дозирования. Более того, конечная композиция, подлежащая инъекции, остается физически (и химически) стабильной в течение всего периода применения после ресуспендирования/восстановления.
Микросферы (a) и частицы изоксазолина (b) и настоящая инъекционная ветеринарная фармацевтическая композиция предпочтительно могут быть стерилизованы посредством гамма-излучения или электронного пучка без значительной деградации, т.е. с сохранением срока хранения без значительной утраты биологической активности.
Производство инъекционной ветеринарной композиции
Другой аспект изобретения относится к способу получения инъекционной ветеринарной композиции в соответствии с настоящим изобретением, включающему стадии:
i) получения частиц соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединения формулы (II),
ii) получения микросфер (a) посредством выпаривания растворителя, атомизации с использованием вращающегося диска или распылительной сушки, и просеивания полученного продукта,
iii) получения водного носителя путем растворения одного или нескольких суспендирующих веществ и/или одного или нескольких смачивающих веществ в воде,
iv) добавления частиц, полученных на стадии i), и микросфер, полученных на стадии ii), к водному носителю и наоборот.
Что касается компонентов, например, таких как физиологически активный макроциклический лактон (a1), соединение изоксазолина формулы (I) и/или суспендирующее вещество, их содержания и свойств, применимо то же самое, что описано выше.
Частицы соединений изоксазолина формулы (I) и/или соединения формулы (II)
На стадии i) получают частицы соединения изоксазолина формулы (I) и/или соединения формулы (II). Частицы можно получать, например, способом, описанным в WO 2019/091940 A1.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления указанный способ включает инициацию кристаллизации, а затем поддержание температуры кристаллизации в метастабильной области путем удаления, повторного нагревания и возвращения части растворителя, тем самым позволяя существующим кристаллам расти больше при минимизации образования новых меньших кристаллов.
Растворитель включает, но не ограничивается ими, метанол, этанол, изопропанол (изопропиловый спирт), ацетон, этилацетат, ацетонитрил, диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон (NMP), диметилсульфоксид (DMSO), N,N-диэтил-м-толуамид (DEET), 2-пирролидон, g-гексалактон, гликофурол (тетрагликоль), метилэтилкетон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol®), диметилизосорбит, макрогол глицерин каприлкапрат (Labrasol®), монометиловый эфир дипропиленгликоля (DowanolTM DPM), глицерин формальдегид, бензиловый спирт, метанол, полиэтиленгликоль 200, пропиленкарбонат, 1-метокси-2-пропилацетат (DowanolTM PMA), изопропилиден глицерин (солкеталь), этиловый спирт, глицерина триацетат (триацетин), пропиленгликоль, триглицериды средней цепи (Miglyol® 812), этилолеат, толуол или их смеси, предпочтительно изопропанол (изопропиловый спирт).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления стадию b) способа можно проводить при температуре от 60°C до 75°C, предпочтительно при приблизительно 65°C.
Альтернативно частицы могут представлять собой микросферы, например, такие как микросферы из PLGA.
Микросферы из макроциклического лактона
На стадии ii) микросферы (a) получают путем выпаривания растворителя, атомизации с использованием вращающегося диска или распылительной сушки, и необязательно просеивания полученного продукта.
Как правило, способы выпаривания растворителя, атомизации с использованием вращающегося диска, распылительной сушки, а также способы просеивания известны специалисту в данной области.
Выпаривание растворителя является одним из наиболее часто используемым способов получения микросфер. Обычно его проводят путем растворения полимера в летучем органическом растворителе, в котором растворено лекарственное средство. Затем полученный раствор добавляют к водной фазе, содержащей поверхностно-активное вещество при высокой гомогенизации с получением эмульсии. Наконец, органический растворитель выпаривают либо путем повышения температуры при пониженном давлении, либо путем непрерывного перемешивания с получением дисперсии капель.
Атомизация с использованием вращающегося диска - способ инкапсулирования, в котором используется механическая энергия сжатия жидкостной пленки или повышения ее кинетической энергии для возможной дезинтеграции в форме капель.
Распылительная сушка представляет собой способ получения сухого порошка из жидкости или взвеси посредством быстрой сушки горячим газом.
Иными словами, микросферами (a) можно считать микросферы, полученные путем включения физиологически активного макроциклического лактона (a1) и необязательно других эксципиентов в полимер (a2), а затем формирования микрочастиц из полученной смеси разными способами, такими как способы, указанные выше. Альтернативно смесь физиологически активного макроциклического лактона (a1) и необязательно других эксципиентов с полимером (a2) можно охлаждать с получением твердого вещества, которое затем можно обрабатывать способами, такими как помол, растирание и т.п.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления микросферы (a) получают путем выпаривания растворителя и необязательно просеивания полученного продукта.
Для этого предпочтительно, чтобы физиологически активный макроциклический лактон (a1), полимер (a2) и необязательно дополнительный физиологически приемлемый эксципиент можно было растворитель в растворителе, предпочтительно дихлорметане, и добавить, предпочтительно в водной раствор, предпочтительно в поливиниловый спирт в воде. Предпочтительно, чтобы указанное выше добавление на стадии ii) проводилось при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C, предпочтительно приблизительно 23°C, с получением смеси. Предпочтительно, чтобы указанное выше добавление на стадии ii) проводилось при механической обработке, такой как перемешивание. Кроме того, стадия ii) предпочтительно включает выделение микросфер (a) путем просеивания полученной смеси через сито, предпочтительно сито размера 75 мкм, а затем сушки, предпочтительно при 23°C и/или при пониженном давлении.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления микросферы a) получают с использованием вращающегося диска и просеивания полученного продукта.
Для этого предпочтительно, чтобы физиологически активный макроциклический лактон (a1), полимер (a2) и необязательно дополнительный физиологически приемлемый эксципиент можно было растворить в растворителе, предпочтительно дихлорметане, и подать на специализированный диск, вращающийся со стандартными параметрами, известными специалисту в данной области. Предпочтительно, чтобы указанная выше подача проводилась при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 20°C. Полученные частицы предпочтительно просеивают через по меньшей мере одно сито, предпочтительно сито размером 420 мкм и 250 мкм, с получением микрогранул (a). Оказалось, что "вращающийся диск" является способом получения однородных сферических частиц с низким диапазоном распределения частиц, например, посредством контроля параметров процесса, таких как температура плавления, скорость потока и скорость диска.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления микросферы a) получают посредством распылительной сушки и просеивания.
Для этого предпочтительно, чтобы физиологически активный макроциклический лактон (a1), полимер (a2) и необязательно дополнительный физиологически приемлемый эксципиент можно было растворить в растворителе, предпочтительно ацетоне, и атомизировать посредством общепринятой лабораторной распылительной сушки, вращающейся со стандартными параметрами, известными специалисту в данной области. Предпочтительно, чтобы указанная выше атомизация проводилась при температуре от приблизительно 15°C до приблизительно 25°C, предпочтительно при приблизительно 20°C.
Водный носитель
На стадии iii) водный носитель получают путем растворения одного или нескольких суспендирующих веществ и/или одного или нескольких смачивающих веществ и необязательно других эксципиентов в воде. Предпочтительно, чтобы одно или несколько суспендирующих веществ и/или одно или несколько смачивающих веществ и необязательно дополнительный физиологически приемлемый эксципиент(ы) суспендировали в воде или в воде и смешивающейся с водой жидкости, предпочтительно в воде. Что касается смешивающейся с водой жидкости, применимо то же самое что описано выше. Предпочтительно, чтобы описанная выше стадия растворения iii) проводилась при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C, предпочтительно при приблизительно 23°C, для получения смеси. Предпочтительно, чтобы описанное выше растворение на стадии iii) проводилось при механической обработке, такой как перемешивание.
На стадии iii) частицы, полученные на стадии i), и микросферы, полученные на стадии ii), смешивают с водным носителем, полученным на стадии iii). Частицы и микросферы можно добавлять к водному носителю или наоборот. Предпочтительно частицы, полученные на стадии i), и микросферы, полученные на стадии ii), добавляют к водному носителю. Предпочтительно, чтобы описанное выше добавление на стадии iv) проводилось при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C, предпочтительно при приблизительно 23°C, для получения смеси. Предпочтительно, чтобы описанное выше добавление на стадии iv) проводилось при механической обработке, такой как перемешивание.
Другой аспект изобретения относится к набору, содержащему:
(A) первый контейнер, содержащий
- смесь микросфер, как описано в любом из пп.1-14 формулы изобретения, и частиц соединения изоксазолина формулы (I), как описано в любом из пп.1-14 формулы изобретения, и/или соединения формулы (II), как описано в любом из пп.1-14 формулы изобретения,
(B) второй контейнер с водным носителем, содержащим одно или несколько смачивающих веществ и/или одно или несколько суспендирующих веществ и воду, и
(C) инструкции по восстановлению микросфер, как описано в любом из пп.1-14 формулы изобретения, и частиц соединения изоксазолина формулы (I), как описано в любом из пп.1-14 формулы изобретения, или соединения формулы (II), как описано в любом из пп.1-14 формулы изобретения, с водным носителем перед инъекцией.
Что касается компонентов, например, таких как физиологически активный макроциклический лактон (a1), соединение изоксазолина формулы (I) и/или суспендирующее вещество, их содержания и свойств, применимо то же самое, что описано выше.
В одном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления набор дополнительно содержит устройство для восстановления и парентерального введения смеси композиции из первого и второго контейнера животному, в частности, шприц.
Способ лечения
Другим аспектом настоящего изобретения является инъекционная ветеринарная композиция по настоящему изобретению для применения для лечения и/или предупреждения паразитарного заражения у животного. Композицию по настоящему изобретению вводят парентерально посредством инъекции.
Паразитарное заражение относится к присутствию паразитов в количествах, которые создают риск для людей или животных.
В примере было показано, что композиция по изобретению приводит к эффективной концентрации моксидектина и флураланера в плазме крови в течение пролонгированного периода, в течение более 6 месяцев. Это означает, что настоящая инъекционная композиция достигает эффекта пролонгированного высвобождения физиологически активного макроциклического лактона (a1) и соединения изоксазолина формулы (I) или соединения формулы (II) против эктопаразитов (таких как блохи, клещики и клещи), и эндопаразитов, таких как черви (гельминты).
Изобретение также относится к способу введения и поддержания уровней в крови физиологически активного макроциклического лактона (a1) и соединения изоксазолина формулы (I), особенно флураланера, и/или соединения формулы (II), особенно моксидектина и флураланера, предпочтительно (S)-флураланера, у животных в течение пролонгированного периода времени и к способу предупреждения или лечения инфекций и инфестаций, вызываемых гельминтами, нематодами и эктопаразитическими членистоногими, у животных.
Кроме того, оказалось, что после инъекции настоящая инъекционная композиция, безопасная для животного, демонстрирует желаемую биодоступность и длительность эффективности, и не вызывает неприемлемых побочных эффектов, особенно не вызывает неприемлемого раздражения в области инъекции, где настоящую композицию можно вводить посредством подкожной или внутримышечной инъекции. В одном варианте осуществления суспензию вводят животному посредством подкожной или внутримышечной инъекции.
Кроме того, было обнаружено, что однократное введение таких композиций, как правило, обеспечивает высокую активность против одного или нескольких паразитов (например, эктопаразитов, таких как блохи, клещики или клещи), также имея тенденцию к обеспечению быстрого возникновения активности, большой длительности активности и/или желаемых профилей безопасности.
Наконец, новая инъекционная композиция позволяет применение этих современных соединений в условиях, где отдельные инъекции и повторяющееся введение являются нежелательными.
Настоящее изобретение относится к инъекционной композиции, демонстрирующей по меньшей мере одно из вышеупомянутых преимущественных свойств.
Другой аспект изобретения относится к инъекционной ветеринарной композиции по настоящему изобретению для применения для лечения и/или предупреждения паразитарного заражения у животного.
Что касается инъекционной ветеринарной композиции, применимо то же самое, что описано выше. То же самое применимо к паразитам и паразитарному заражению. Термин "лечение", как используют в рамках изобретения, относится к обращению вспять, облегчению, ингибированию паразитарного заражения. Предупреждение/защита представляет собой остановку развития нового или предстоящего заражения или инфекции.
Для введения in vivo композиции согласно изобретению эффективное количество является синонимом "терапевтически или профилактически эффективного количества", которое представляет собой дозу или количество, которые препятствуют или лечат/облегчают симптомы и/или признаки паразитарной инфекции или заражения подвергнутого лечению животного или препятствуют паразитарному заражению или снижают количества паразитов в и/или на животном и/или ингибируют развитие паразитарного заражения в или на животном, полностью или частично, с приемлемым соотношением польза/риск, применимым для любого медикаментозного лечения.
Эндопаразитом, который серьезно вредит животным, является Dirofilaria immitis, также известный как сердечный гельминт. Наиболее частыми хозяевами являются собаки и кошки, однако также могут инфицироваться другие животные, такие как хорьки и еноты. Паразитический червь передается через укус комара, который переносит личинки сердечного гельминта. Взрослые черви живут в крупных кровеносных сосудах легкого, вызывая воспаление кровеносных сосудов и потенциально вызывая повреждение сердца и раннюю смерть. При развернутых инфекциях черви также проникают в сердце.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции по изобретению используют для лечения или предупреждения инфекции Dirofilaria immitis. В другом варианте осуществления соединения и композиции по изобретению используют для лечения или предупреждения инфекции Dirofilaria repens.
Макроциклические лактоны являются особенно пригодными для контроля заражений сердечным гельминтом (Dirofilaria spp.) у животных, особенно у питомцев или животных-компаньонов, особенно у собак или кошек.
Концентрация активных ингредиентов в композиции должна быть достаточной для предоставления желаемого терапевтически или профилактически эффективного количества в объеме, который является приемлемым для инъекционного введения в зависимости от подвергаемого лечению животного.
Инъекционную ветеринарную композицию вводят парентерально, в частности, посредством подкожной или внутримышечной инъекции животному. Подкожное или внутримышечное инъекционное введение можно проводить, например, посредством шприца.
Композиции согласно изобретению имеют хорошую способность набираться в шприц. Термин "способный набираться в шприц" описывает суспензию, которая может быть без труда отобрана из ампулы/флакона/контейнера иглой в шприц, а затем инъецирована из шприца через иглу (например, иглу калибра 18) внутримышечно (в/м) или подкожно (п/к).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления режим дозирования инъекционной ветеринарной композиции представляет собой введение раз в месяц, раз в полгода или раз в год. Предпочтительно инъекционные фармацевтические композиции можно вводить каждый месяц, каждые два месяца, каждые три месяца, каждые четыре месяца, каждые пять месяцев, каждые шесть месяцев, каждые семь месяцев, каждые восемь месяцев, каждые девять месяцев, каждые десять месяцев, каждые одиннадцать месяцев, каждые двенадцать месяцев, каждые 13 месяцев, каждые 14 месяцев, каждые 15 месяцев, каждые 16 месяцев, каждые 17 месяцев или каждые 18 месяцев, в частности, один раз в шесть месяцев или один раз в двенадцать месяцев.
Особенно предпочтительным является введение каждые 6 месяцев. Также является предпочтительным введение каждые 12 месяцев. В одном варианте осуществления режим дозирования представляет собой по меньшей мере один раз в шесть месяцев или один раз в двенадцать месяцев.
Это обеспечивает долговременную защиту животных как от эктопаразитов, особенно блох и клещей, так и от эндопаразитов, особенно сердечного гельминта и/или желудочно-кишечных гельминтов. Особенно предпочтительной является долговременная защита от заражения сердечным гельминтом.
Полезной является возможность применять инъекционную композицию по изобретению вместе с ежегодной вакцинацией против инфекционных заболеваний, таких как чумка, грипп, бешенство, и другими вакцинами с традиционными антигенами.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления животным является питомец. Питомцем (также называемым животным-компаньоном) может считаться животное, обычно живущее в или вблизи жилища хозяина. Примеры питомцев включают, но не ограничиваются ими, собак, кошек, кроликов, морских свинок и птиц, таких как волнистые попугайчики и попугаи.
В одном варианте осуществления животным является питомец. В одном варианте осуществления животным является собака или кошка. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления животным является собака.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления соединение изоксазолина формулы (I), предпочтительно флураланер, и/или соединение формулы (II) вводят в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 200 мг/кг массы тела животного, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг на массы тела животного, более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг на кг массы тела животного, в частности, от приблизительно 1 до приблизительно 30 мг на кг массы тела животного. Общая доза может быть введена за один раз или разделенными дозами.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения и/или его вариантах осуществления физиологически активный макроциклический лактон, предпочтительно моксидектин, вводят в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела животного, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мг на кг массы тела животного.
Оказалось, что, когда настоящую инъекционную ветеринарную композицию применяют для лечения и/или предупреждения паразитарного заражения у животного, подвергаемое лечению животное имеет минимальное раздражение в области инъекции.
Раздражение в области инъекции представляет собой повреждение, возникающее в области инъекции и окружающих тканях, когда животному проводят инъекцию фармацевтической композиции. Такое повреждение может представлять собой опухание, изменение цвета кожи или некроз тканей. Хотя некоторое раздражение в области инъекции является неизбежным у некоторых животных, опухание в области инъекции размером более чем 2×2 см, которое, кроме того, сохраняется в течение более двух-трех суток, как правило, считается неприемлемым ветеринарами и хозяевами животных.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или предупреждения паразитарного заражения у животного, включающему введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества инъекционной ветеринарной композиции в соответствии с настоящим изобретением или набора в соответствии с настоящим изобретением.
Вновь, что касается инъекционной ветеринарной композиции и набора, применимо то же самое, что описано выше. То же самое применимо к паразитам и паразитарному заражению.
Таким образом, изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения паразитарного заражения, который включает введение животному терапевтически эффективного количества инъекционной ветеринарной композиции по настоящему изобретению или использование набора в соответствии с настоящим изобретением.
Признаки изобретения описаны в вариантах осуществления настоящей заявки; однако для краткости не все комбинации признаков описаны дословно. Однако комбинации признаков, описанных выше, прямо считаются частью изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Производство микросфер, содержащих моксидектин и поликапролактон (PCL), посредством выпаривания растворителя
11,25 г поливинилового спирта растворяли в 1500 мл деионизированной воды. Отдельно, 4,5 г поликапролактона и 0,5 г моксидектина растворяли в 50 мл дихлорметана. При перемешивании посредством верхнеприводной мешалки водного раствора при 330 об/мин и при 20°C к водному раствору капельно добавляли раствор, содержавший дихлорметан. Полученную эмульсию перемешивали в течение четырех часов. Микросферы отделяли посредством 75-мкм сита и ополаскивали деионизированной водой, а затем сушили воздухом при комнатной температуре.
Изображение SEM полученных микросфер представлено на фиг.1.
Анализ размера частиц показал следующие величины: величина D10: 117,66 мкм; величина D50: 190,48 мкм; величина D90: 273,43 мкм.
Пример 2: Производство микросфер, содержащих моксидектин и поликапролактон (PCL), посредством атомизации с вращающимся диском с использованием дихлорметана
6,0 г моксидектина и 54,0 г поликапролактона растворяли в 690 мл дихлорметан и охлаждали до 4°C. Раствор подавали при 150 г/мин на специализированный диск диаметром четыре дюйма (~10 см), вращавшийся при 2500 об/мин, с высоты 30 футов (9,1 м). Пространство атомизации было охлаждено до 19°C. Полученные частицы собирали и пропускали через 420-мкм сито, а затем через 250-мкм сито, с получением микросфер.
Изображение SEM полученных микросфер представлено на фиг.2.
Анализ размера частиц показал следующие величины: величина D10: 41,19 мкм; величина D50: 68,01 мкм; величина D90: 113,89 мкм.
Пример 3: Производство микросфер, содержащих моксидектин и поликапролактон (PCL), посредством атомизации с вращающимся диском с использованием ацетона
2,5 г моксидектина и 22,5 г поликапролактона растворяли в 475 мл ацетона и охлаждали до 4°C. Специализированную камеру для атомизации с вращающимся диском из нержавеющей стали (конус диаметром приблизительно 4 фута (1,2 м)), содержавшую вращающийся диск сверху по центру и циклонный коллектор, подсоединенный к нижней части конуса, нагревали до 35°C. Раствор закачивали при 50 г/мин на диск из нержавеющей стали диаметром три дюйма (7,6 см), вращавшийся при приблизительно 5000 об/мин. Полученные частицы собирали с получением микросфер.
Изображение SEM полученных микросфер представлено на фиг.3.
Анализ размера частиц показал следующие величины: величина D10: 31,23 мкм; величина D50: 58,65 мкм; величина D90: 105,44 мкм.
ПРИМЕР 4: Производство микросфер, содержащих моксидектин и поликапролактон (PCL), посредством распылительной сушки
37,0 г поликапролактона и 4,2 г моксидектина растворяли в 800 мл ацетона. Смесь атомизировали при 6-7 г/мин через 600-мкм двухжидкостную насадку (давление в насадке 3,2 бара) в лабораторное устройство для распылительной сушки Pro-C-epT 4M8 с температурой на входе 25°C, температурой камеры 19°C и температурой на выходе 19,54°C. Полученные частицы собирали с получением микросфер.
Изображение SEM полученных микросфер представлено на фиг.4.
Анализ размера частиц продемонстрировал следующие величины: величина D10-: 4,54 мкм; величина D50: 11,16 мкм; величина D90: 33,94 мкм.
ПРИМЕР 5: Стерилизация микросфер, содержащих моксидектин и поликапролактон (PCL)
Образцы микросфер, содержавших моксидектин и поликапролактон (PCL), и образцы лекарственного вещества моксидектина помещали в 20-мл флаконы для сыворотки. Затем микросферы, содержавшие моксидектин и поликапролактон, облучали при 15, 20 и 25 кГр посредством как гамма-излучения, так и электронного пучка, для стерилизации. Микросферы стерилизовали либо при 5°C, либо при температуре окружающей среды (23°C) и под слоем азота или без него. Образцы оценивали в отношении изменений в анализе. % в анализе представлен в качестве % относительно анализа без облучения. Результаты представлены в таблице 1.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Микросферы с моксидектином и PCL можно стерилизовать с использованием обоих способов облучения. Потеря моксидектина была более высокой в микросферах, стерилизованных посредством гамма-излучения, чем в микросферах, подвергнутых воздействию E-пучка. Облучение E-пучком вовлекало применение более высокого уровня дозы, которое обеспечивало меньшее время экспозиции и снижало потенциальную деградацию лекарственного средства. Также было обнаружено, что деградация была зависимой от дозы облучения. Продувание микросфер азотом не продемонстрировало эффекта на стабильность.
Таблица 1: Результаты анализа образцов, подвергнутых воздействию электронного пучка и гамма-излучения
ПРИМЕР 6: Получение жидкого водного носителя (среды)
Иллюстративные водные носители (среда для восстановления/ресуспендирования):
Приблизительно 50% воды для инъекций помещали в емкость и нагревали до приблизительно 70-80°C, и добавляли суспендирующее вещество натрий карбоксиметилцеллюлозу (NaCMC), Полоксамер 124, и гомогенизировали до растворения. Медленно добавляли другие ингредиенты и перемешивали с использованием магнитной мешалки до достижения дисперсии. Нагревание прекращали и добавляли холодную воду для инъекций для доведения объема до 10 литров. pH доводили до 4,5-5,5 добавлением HCl.
Носитель стерилизовали в автоклаве и раствор носителя хранили в стерильных контейнерах.
Пример 7: Получение частиц флураланера
Флураланер растворяли при 73-77°C в изопропаноле. Раствор фильтровали и переносили в реактор-кристаллизатор. Смесь охлаждали до 48-52°C и просеивали. После выдерживания в течение 30 мин после внесения затравки смесь охлаждали до 20°C (затравочный слой). Одну часть полученной суспензии переносили во второй реактор (устройство для растворения) и нагревали до 70°C до достижения полного растворения. Оставшуюся взвесь в кристаллизаторе нагревали до 54°C. Содержимое кристаллизатора переносили в растворитель и обратно в кристаллизатор с постоянной скоростью потока рециркуляции 0,40 BV/ч (объем партии (BV)=10 V → 4,0 V/ч), в течение 2,5 ч. После завершения переноса раствора из устройства для растворения в кристаллизатор, взвесь выдерживали при 54°C в течение 5 ч. Затем начинали очень медленное ступенчатое охлаждение: от 54°С до 45°C в течение 6 ч (0,025°C/мин) и от 45°C до 0°C в течение 15 ч (3°C/ч). Взвесь выдерживали при -10°C в течение 1 ч, затем продукт выделяли посредством фильтрации без промывания. Затем влажный продукт сушили.
Пример 8: Получение частиц флураланера в микросферах PLGA
16,0 г флураланера и 16,0 г сополимера лактида и гликолида 50:50 растворяли в 285,0 г дихлорметана. Раствор подавали при приблизительно 100 г/мин на специализированный диск диаметром 4 дюйма (~10 см), вращавшийся при приблизительно 3000 об/мин. Диск помещали в специализированный полиэтиленовый квадратный (4×4×4 фута (1,2×1,2×1,2 м)) короб с нижним конусом с углом 60°. Короб нагревали сухим воздухом до 54,2-54,7°C и 36,3-38,1°C снизу короба в ходе атомизации.
Изображение SEM полученных микросфер представлено на фиг.5.
Пример 9: Получение инъекционной композиции по изобретению и определение точности дозы
Флакон, содержавший микросферы моксидектина из примера 3 и частицы флураланера из примера 7, восстанавливали 17 мл водного носителя согласно примеру 6. В ходе восстановления флакон, содержавший микросферы моксидектина и частицы флураланера, вращали, удерживая горизонтально в ходе добавления носителя.
После добавления всего носителя флакон встряхивали в течение 1 минуты.
Проводили исследование точности дозы для демонстрации того, что происходило распределение правильного количества моксидектина и флураланера при дозировании 1 мл восстановленной композиции, содержавшей моксидектин и флураланер.
В данном случае флакон с восстановленной композицией, как описано выше, подвергали одной из следующих манипуляций:
- энергичное встряхивание рукой в течение 1, 2 или 3 минут перед взятием образцов;
- энергичное встряхивание рукой в течение 3 минут и перемешивание с использованием шприца 5 раз перед взятием образцов; или
- энергичное встряхивание рукой в течение 3 минут, перемешивание с использованием шприца 5 раз и встряхивание на вихревой мешалке в течение 20 секунд перед взятием образцов.
После полного суспендирования твердого материала проводили взятие шести образцов дозой по 1 мл из флакона. Перед взятием каждой дозы флакон энергично встряхивали в течение 15 секунд во избежание оседания между образцами.
Каждую из шести дозы переносили в отдельную 50-мл мерную колбу с 10 мл воды: затем образцы разбавляли до требуемого объема 50/50 смесью ацетонитрил/изопропанол и обрабатывали ультразвуком в течение 20 минут.
Эти образцы анализировали для определения концентрации моксидектина.
Кроме того, 1 мл образцов переносили в мерные колбы объемом 25 мл и разбавляли смесью 40/40/20 ацетонитрил/изопропанол/вода. В этих разбавленных образцах определяли концентрации флураланера.
В таблице 2 ниже представлены результаты концентрации моксидектина и флураланера и показано, что любое манипулирование образцами приводило к единообразной концентрации активного ингредиента в аликвотах образца, таким образом, инъекционная композиция является легко ресуспендируемой и однородной.
Таблица 2: Результаты концентрации моксидектина и флураланера
Пример 10: Фармакокинетическая оценка микросфер, содержащих микросферы моксидектина в поликапролактоне, и микросфер, содеражщих флураланер и сополимер молочной и гликолевой кислоты
Пример 10.1:
Готовую для применения инъекционную суспензию содержавших моксидектин микросфер, произведенных согласно примеру 1, и флураланера в микросферах из PLGA, произведенных, как показано в примере 8, вводили подкожно однократно трем собакам породы бигль в дозе 10 мг/кг массы тела (BW) флураланера и 0,17 мг/кг BW моксидектина. Локальную переносимость тестируемого образца оценивали с интервалами вплоть до 84 суток.
Взятие образцов крови для определения концентраций флураланера и моксидектина в плазме проводили на сутки 1, 3, 4, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 43, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 и 182 испытания.
Концентрации флураланера и моксидектина в плазме представлены на фиг.6 и 7, соответственно.
Благоприятный профиль фармакокинетики, продемонстрировавший длительную концентрацию моксидектина в плазме, было достигнут после подкожного введения 10% моксидектина в микросферах из PCL, полученных путем выпаривания растворителя.
Пример 10.2:
Три инъекционных суспензии содержавших моксидектин микросфер, произведенных согласно примеру 2 и 3, и частиц флураланера, произведенных в примере 7, восстанавливали 17 мл водного носителя согласно примеру 6 и вводили один раз восьми собакам породы бигль в дозе 15 мг/кг BW флураланера и 0,17 мг/кг BW моксидектина.
Группа 1: Микросферы согласно примеру 3.
Группы 2 и 3 - микросферы согласно примеру 2, и в этом случае группу 2 облучали при 15 кГр и группу 3 облучали при 25 кГр.
Локальную переносимость тестируемых образцов оценивали на протяжении 54 суток.
Взятие образцов крови для определения концентраций флураланера и моксидектина в плазме проводили на сутки 1 (до введения дозы и через 8 часов после введения дозы), 2, 4, 6, 8, 11, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169 и 183 испытания.
Концентрации флураланера и моксидектина в плазме представлены на фиг.8 и 9, соответственно.
Концентрация моксидектина снижалась быстрее в случае моксидектина в микросферах из PCL, полученных посредством атомизации с вращающимся диском по сравнению с выпариванием растворителя.
Однако благоприятные фармакокинетические профили, продемонстрировавшие длительные концентрации флураланера в плазме, были получены для всех составов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Комбинация 10% моксидектина в микросферах из PCL, полученных посредством выпаривания растворителя, с частицами флураланера обеспечивает длительные концентрации в плазме у собак в течение вплоть до шести месяцев.
Группа изобретений относится к области медицины, в частности к ветеринарии, и раскрывает инъекционную ветеринарную фармацевтическую композицию, содержащую (a) микросферы, содержащие (a1) от приблизительно 1 до приблизительно 40% масс./масс. в расчете на массу микросфер моксидектина, и (a2) от приблизительно 60 до приблизительно 99% масс./масс. в расчете на массу микросфер поликапролактона (PCL), и (b) частицы соединения изоксазолина, выбранного из группы, состоящей из флураланера, афоксоланера, сароланера и лотиланера, где D50 распределения средневзвешенного по объему размера частиц соединения изоксазолина формулы (I) составляет от приблизительно от 65 до приблизительно 150 мкм; и c) водный носитель; где микросферы (a) и частицы соединения (b) суспендированы в водном носителе (c). Также раскрыты способ получения инъекционной ветеринарной композиции и набор. Техническим результатом группы изобретений является обеспечение длительной активности, а также благоприятной переносимости в области инъекции, стабильности при хранении, приемлемой вязкости и хорошей биодоступности. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл., 10 пр.
1. Инъекционная ветеринарная фармацевтическая композиция, содержащая
(a) микросферы, содержащие
(a1) от приблизительно 1 до приблизительно 40% масс./масс. в расчете на массу микросфер моксидектина, и
(a2) от приблизительно 60 до приблизительно 99% масс./масс. в расчете на массу микросфер поликапролактона (PCL), и
(b) частицы соединения изоксазолина, выбранного из группы, состоящей из флураланера, афоксоланера, сароланера и лотиланера, где D50 распределения средневзвешенного по объему размера частиц указанного соединения изоксазолина составляет от приблизительно 65 до приблизительно 150 мкм; и
c) водный носитель;
где микросферы (a) и частицы соединения (b) суспендированы в водном носителе (c).
2. Инъекционная ветеринарная композиция по п.1, где D50 распределения средневзвешенного по объему размера частиц указанного соединения изоксазолина составляет от приблизительно 80 до приблизительно 120 мкм.
3. Инъекционная ветеринарная композиция по п.1 или 2, где D50 распределения средневзвешенного по объему размера частиц микросфер (a) составляет от приблизительно 80 до приблизительно 250 мкм.
4. Инъекционная ветеринарная композиция по п.1 или 2, где D50 распределения средневзвешенного по объему размера частиц микросфер (a) составляет от приблизительно 20 до приблизительно 200 мкм.
5. Инъекционная ветеринарная композиция по п.4, где D50 распределения средневзвешенного по объему размера частиц микросфер (a) составляет от приблизительно 40 до приблизительно 80 мкм.
6. Инъекционная ветеринарная композиция по п.4, где D50 распределения средневзвешенного по объему размера частиц микросфер (a) составляет от приблизительно 50 до приблизительно 70 мкм.
7. Инъекционная ветеринарная композиция по любому из пп.1-6, где водный носитель содержит суспендирующее вещество и/или смачивающее вещество и где суспендирующее вещество выбрано из натрий карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, метилцеллюлозы и их смесей.
8. Инъекционная ветеринарная композиция по п.7, где смачивающее вещество представляет собой полоксамер.
9. Способ получения инъекционной ветеринарной композиции по любому из пп.1-8, включающий стадии:
i) получения микросфер (a) моксидектина посредством выпаривания растворителя, атомизации с вращающимся диском или распылительной сушки, и необязательно просеивания полученного продукта,
ii) получения частиц (b) указанного соединения изоксазолина по п.1,
iii) получения водного носителя, в соответствии с пп.7, 8, путем растворения одного или нескольких суспендирующих веществ и/или одного или нескольких смачивающих веществ в воде, и
iv) смешения частиц, полученных на стадии i), и микросфер, полученных на стадии ii), с водным носителем, полученным на стадии iii).
10. Набор, где набор содержит:
(A) первый контейнер, содержащий смесь микросфер моксидектина и частиц указанного соединения изоксазолина по любому из пп.1-6,
(B) второй контейнер с водным носителем, как определено по любому из пп.7, 8, и
(C) инструкции по восстановлению микросфер моксидектина и частиц соединения изоксазолина в водном носителе перед инъекцией животному.
11. Инъекционная ветеринарная композиция по пп.1-8 для применения для лечения и/или предупреждения паразитарного заражения у животного.
12. Инъекционная ветеринарная композиция для применения по п.11, где инъекционную ветеринарную композицию вводят посредством подкожной или внутримышечной инъекции животному.
13. Инъекционная ветеринарная композиция для применения по п.11 или 12, где режим дозирования инъекционной ветеринарной композиции представляет собой один раз в шесть месяцев или один раз в двенадцать месяцев.
14. Инъекционная ветеринарная композиция для применения по любому из пп.11-13, где животным является питомец.
15. Инъекционная ветеринарная композиция для применения по п.14, где животным является собака.
| ИЗОКСАЗОЛИНОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫХ СРЕДСТВ | 2008 |
|
RU2481837C2 |
| US 5733566 A1, 31.03.1998 | |||
| WO 1995009613 A1, 13.04.1995 | |||
| БЕЛИКОВ В.Г | |||
| Фармацевтическая химия: учебное пособие | |||
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
| и доп | |||
| М.: МЕДпресс-информ, 2007 | |||
| Прибор с двумя призмами | 1917 |
|
SU27A1 |
| K | |||
| AJAY KUMAR ET AL., Isoxazoles: Molecules with potential medicinal properties, International Journal of Pharmaceutical, Chemical and Biological | |||
