МЯГКИЕ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРОДУКТЫ Российский патент 2017 года по МПК A61K9/68 A61K47/12 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области перорально вводимых фармацевтических дозированных единиц, таких как мягкие жевательные продукты, в частности, для введения их животным, не принадлежащим к человеческому роду.

Предпосылки создания изобретения

Жевательные фармацевтические продукты, используемые для доставки лекарственных средств, хорошо известны. Включение лекарственного средства в жевательную лекарственную форму может улучшить процесс приема лекарственного средства пациентом (животным), который, как правило, сопротивляется проглатыванию твердых таблеток или капсул.

Для приема таких пероральных продуктов пациентами (животными) важное значение имеет их структура. Одной из наиболее часто используемой формой для жевательных фармацевтических продуктов является прессованная жевательная таблетка, однако ее компоненты могут сделать таблетки зернистыми или непривлекательными, особенно в случае введения их животным, не принадлежащим к человеческому роду. Таким образом, предпочтительной альтернативой дозированных лекарственных форм для животных, не принадлежащих к человеческому роду, является "мягкая жвачка", обычно в форме, подобной мясу, которая также широко распространена в употребляемых лакомствах.

Мягкие жвачки описаны в уровне техники. Патент США № 6387381 раскрывает экструдат, который получен из матрицы, содержащей крахмал, сахар, жир, многоатомный спирт и воду.

Публикация WO 2004/014143 относится к композициям и способам доставки в организм добавки в форме, пригодной для потребления, и в частности, в форме мягкой жвачки.

Заявки США № 2009/0280159 и № 2011/0223234 относятся к съедобным мягким жевательным формам носителя лекарственного средства с привлекательным вкусом. Способы, описанные в этих документах, связаны с проблемой, что тепло, выделяющееся во время процесса экструзии, приводит к ухудшению стабильности активного ингредиента в смеси.

Были описаны машины для производства больших объемов формованных съедобных продуктов в виде пирожков, которые полезны для изготовления мягких жевательных продуктов, предназначенных для животных, не принадлежащих к человеческому роду. Такие машины представляют собой формовочные машины, разработанные для производства формованных продуктов питания, например, такая как формовочная машина Formax F6™, производимая Formax Corporation, или формовочные машины, описанные в патентах США. №№ 3486186; 3887964; 3952478; 4054967; 4097961; 4182003; 4334339; 4338702; 4343068; 4356595; 4372008; 4535505; 4597135; 4608731; 4622717; 4697308; 4768941; 4780931; 4818446; 4821376; 4872241; 4975039; 4996743; 5021025; 5022888; 5655436 и 5980228.

Такие машины изначально используются для формирования пирожков в виде гамбургера из говяжьего фарша, подавая говяжий фарш под давлением в мультиформную плиту пресс-формы, которая быстро линейно перемещается между положением заполнения и положением разгрузки, где пирожки, за счет ударного вертикального возвратно-поступательного движения, выколачиваются из форм.

Для изготовления мягкой жвачки готовят тестообразную массу с ингредиентами, которые обеспечивают получение у мягкой жвачки консистенции, схожей с мясом, после формования и сушки. Для изготовления ветеринарного лекарственного средства в промышленном масштабе необходимо получить мягкую жвачку в формовочной машине, которая способна производить большие объемы продукции.

Тем не менее, было обнаружено, что некоторые компоненты тестообразной массы мягкой жвачки, которые подают в оборудование для формования, вызывают блокирование подвижных деталей в формовочной машине, в частности, плиты пресс-формы. Соответственно, в данной области техники идет поиск композиций мягкой жвачки, которые легко обрабатываются в оборудовании для формования в промышленном масштабе.

Соли памовой кислоты, которые известны как памоаты или эмбонаты, обычно используются в качестве противоиона для некоторых основных активных ингредиентов для получения фармацевтических препаратов длительного действия. Примеры памоатных солей активных ингредиентов, используемых в ветеринарии, являются антигельминтные соединения, такие как памоат пирантела и памоат оксантела, а также антигистаминное соединение, такое как памоат гидроксицина. Множество активных ингредиентов, используемых в здравоохранении для людей, представляют собой памоатные соли, такие, например, как описано в WO 94/25460, WO 05/016261, WO 04/017970 или WO 05/075454.

Использование памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в качестве эксципиента в составах мягкой жвачки ранее не описывалось.

В настоящее время обнаружено, что мягкие жвачки, которые содержат памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, могут легко обрабатываться в формовочной машине, и памовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль облегчает изготовление таких мягких жвачек в промышленном масштабе с использованием формовочных машин.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новый мягкий жевательный фармацевтический продукт, предназначенный для приема животными, не относящимися к роду человека, а также способу его изготовления.

Соответственно, в одном варианте выполнения изобретения, настоящее изобретение относится к мягкому жевательному ветеринарному фармацевтическому продукту ("мягкая жвачка"), который содержит в качестве ингредиентов следующие компоненты:

- памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, при условии, что памовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль не является активным фармацевтическим ингредиентом,

- один или несколько активных фармацевтических ингредиентов,

- жидкий компонент,

- формообразующий агент, и

- необязательно, один или несколько эксципиентов.

В одном варианте выполнения изобретения настоящее изобретение относится к мягкому жевательному ветеринарному фармацевтическому продукту, который содержит в качестве ингредиентов следующие компоненты:

- памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, при условии, что памовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль не является активным фармацевтическим ингредиентом,

- необязательно, один или несколько активных фармацевтических ингредиентов,

- жидкий компонент,

- формообразующий агент, и

- необязательно, один или несколько эксципиентов.

В предпочтительном варианте выполнения изобретения продукт содержит памоат натрия.

В одном варианте выполнения изобретения количество памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 1,5 до 30% (масс./масс.), предпочтительно от 2 до 5% (масс./масс.).

В другом варианте выполнения изобретения мягкий жевательный ветеринарный фармацевтический продукт содержит в качестве ингредиентов следующие компоненты:

- памоатную соль активного фармацевтического ингредиента, при условии, что такой активный фармацевтический ингредиент не является памоатом пирантела или памоатом оксантела,

- необязательно, другой активный фармацевтический ингредиент,

- жидкий компонент,

- формообразующий агент,

- необязательно, памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и

- необязательно, один или несколько эксципиентов.

В одном варианте выполнения изобретения продукт, как описано выше, дополнительно содержит один или несколько из следующих эксципиентов:

- наполнитель,

- стабилизирующий компонент,

- ароматизирующий компонент, и/или

- сахарный компонент.

В одном варианте выполнения изобретения активный фармацевтический ингредиент представляет собой изоксазолиновое соединение формулы (I)

Формула (I),

где

R¹ = галоген, CF₃, OCF₃, CN,

n = целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,

R² = C₁-C₃-галогеналкил, предпочтительно CF₃ или CF₂Cl,

Т = 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами Y,

Y = метил, галогенметил, галоген, CN, NO₂, NH₂C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь, преимущественно 3- или 4-членную цепь;

Q = X-NR³R⁴ или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами;

Х = СН₂, СН(СН₃), CH(CN), CO, CS,

R³ = водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,

где Z^А = водород, галоген, циано, галогенметил (CF₃);

R⁴ = водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил;

или R³ и R⁴ вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:

или его соль или сольват.

В конкретном варианте выполнения изобретения активный фармацевтический ингредиент представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбомоил)метил]бензамид.

В конкретном варианте выполнения изобретения активный фармацевтический ингредиент представляет собой 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид.

В конкретном варианте выполнения изобретения активный фармацевтический ингредиент представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4Н-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(триэтан-3-ил)бензамид.

В конкретном варианте выполнения изобретения активный фармацевтический ингредиент представляет собой 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид.

В одном варианте выполнения изобретения присутствует более чем один активный фармацевтический ингредиент.

В предпочтительном варианте выполнения изобретения комбинация активных фармацевтических ингредиентов включает одно или несколько антипаразитарных средств.

Еще один вариант настоящего изобретения относится к способу изготовления продукта, который описан выше, в формовочной машине, где способ включает стадии:

а) смешивания ингредиентов в тестообразную массу,

б) заполнения формы тестообразной массой, и

с) удаления тестообразной массы из формы,

где на стадии смешивания а) памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль смешивают с другими ингредиентами.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение направлено на применение памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в способе, который описан выше, для увеличения смазывающей способности продукта, который описан выше, при заполнении пресс-формы тестообразной массой или при удалении тестообразной массы из формы, или в обоих случаях.

В другом варианте настоящее изобретение направлено на применение мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического продукта, который описан выше, для изготовления лекарственного средства для борьбы с заражением животного паразитарными насекомыми, акаридами или нематодами.

Еще один вариант настоящего изобретения представляет собой мягкую жевательную ветеринарную фармацевтическую композицию, содержащую изоксазолиновое соединение формулы (I) для применения в способе борьбы с заражением животного паразитарными насекомыми, акаридами или нематодами.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения определили, что добавление памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в тестообразную массу мягкой жвачки улучшает обрабатываемость такой мягкой жвачки в технологическом оборудовании для формования за счет увеличения смазывающей способности поверхности мягкой жвачки при заполнении пресс-формы тестообразной массой, или при удалении тестообразной массы из формы, или в обоих случаях.

Термин "мягкая жвачка" или "мягкий жевательный ветеринарный фармацевтический продукт" означает продукт, который является твердым при комнатной температуре, но который становится мягким при жевании, и который может жеваться вследствие того, что продукт приобретает определенную пластичную структуру в процессе жевания во рту. Такие мягкие жвачки имеют мягкость, которая схожа с приготовленным мелкорубленным мясным фаршем.

Памовая кислота, которая также называется эмбоновая кислота, представляет собой производное нафтойной кислоты. Химическое название памовой кислоты - 4,4-метилен-бис(3-гидрокси-2-нафталинкарбоновая кислота). В одном варианте выполнения настоящего изобретения используется соль памовой кислоты. В одном варианте выполнения настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль памовой кислоты представляет собой натриевую или калиевую соль. В одном варианте выполнения настоящего изобретения используется памоат натрия, в частности, динатриевая соль памовой кислоты. Соли памовой кислоты являются коммерчески доступными, например, динатриевая соль памовой кислоты доступна от APAC Pharmaceutical LLC, Колумбия, США. Различные гидратные формы солей памовой кислотой также являются подходящими для использования в настоящем изобретении. В одном варианте выполнения изобретения используется моногидратная форма. В альтернативном варианте выполнения изобретения используется безводная форма. Альтернативно, в настоящем изобретении могут быть использованы сложные эфиры памовой кислоты.

В одном варианте выполнения изобретения активный фармацевтический ингредиент сам по себе не обеспечивает смазывающего действия, и памовую кислоту или ее соли включают в композиции мягкой жвачки как неактивный ингредиент или как эксципиент. В таком случае композиция содержит памовую кислоту или ее соли с условием, что такая памовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль не является активным фармацевтическим ингредиентом. В одном из таких примеров памовая кислота и ее соли представлены в виде памоата натрия.

В дополнение к памовой кислоте, которая присутствует в композиции как (неактивный) ингредиент (или как эксципиент), мягкая жвачка может содержать памоатную соль активного фармацевтического ингредиента.

В другом варианте выполнения настоящее изобретение относится к продукту по изобретению, где в мягкой жвачке по изобретению присутствует памоатная соль активного фармацевтического ингредиента, но никакого дополнительного количества памовой кислоты или ее соли не включено в качестве неактивного ингредиента, при условии, что такой активный фармацевтический ингредиент не является памоатом пирантела или памоатом оксантела.

Наличие памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли обеспечивает увеличение смазывающей способности мягкой жвачки, так что мягкая жвачка теперь может быть обработана в формовочной машине. Количество памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, необходимое для обеспечения требуемой смазывающей способности, зависит от конкретной композиции различных ингредиентов и может быть определено специалистом в данной области в каждом конкретном случае. В общем случае, массовая концентрация, равная по меньшей мере 1% (масс./масс.), уже обеспечивает благоприятные параметры обработки мягкой жвачки.

В одном из вариантов выполнения изобретение относится к продукту по изобретению, в котором количество памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 1 до 50% (масс./масс.). В другом варианте выполнения изобретения количество памовой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 1,5 до 30% (масс./масс.). В еще одном варианте выполнения количество памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли не превышает 10% (масс./масс.). В дополнительном варианте, количество памовой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 2,0 до 5,0% (масс./масс.).

Другим вариантом настоящего изобретения является применение памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в производстве мягкой жвачки. Добавление памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в тестообразную массу мягкой жвачки улучшает обрабатываемость такой мягкой жвачки в технологическом оборудовании для формования за счет увеличения смазывающей способности поверхности мягкой жвачки при заполнении пресс-формы тестообразной массой или при удалении тестообразной массы из формы, или в обоих случаях. Смазывающая способность означает и относится к мере уменьшения трения, включая снижение прилипаемости смеси мягкой жвачки к плите пресс-формы или при выколачивании продукта из форм.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения памовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль не является активным фармацевтическим ингредиентом.

Мягкая жвачка по изобретению, как правило, содержит активный фармацевтический ингредиент.

Как используется здесь, термин активный фармацевтический ингредиент (или активный ингредиент, или фармацевтически активный ингредиент, или фармацевтически приемлемый активный ингредиент) относится к веществу, используемому в фармацевтическом продукте, предназначенному для придания фармакологической активности или оказывающему влияние иным образом на диагностику, на облегчение состояния, лечение или профилактику заболеваний, или непосредственно влияющему на восстановление, коррекцию или изменение физиологических функций организма людей или животных.

Любой орально вводимый фармацевтически активный ингредиент или другое биологически активное соединение может быть включено в мягкие жвачки по изобретению. Специалисты в области ветеринарной фармацевтики способны идентифицировать такие активные ингредиенты, которые могут включать, без ограничения, антибиотики, анальгетики, противовирусные агенты, противогрибковые агенты, антипаразитарные агенты, такие как эндо- и эктопаразициды, гормоны и/или их производные, противовоспалительные средства (в том числе нестероидные противовоспалительные средства), стероиды, модификаторы поведения, вакцины, антациды, слабительные, противосудорожные средства, седативные средства, транквилизаторы, противокашлевые средства, антигистаминные препараты, противоотечные средства, отхаркивающие средства, стимуляторы аппетита и средства для подавления аппетита, сердечно-сосудистые средства, минералы и витамины.

Активные ингредиенты предпочтительно являются антипаразитарными средствами, и более предпочтительно выбраны из группы, состоящей из изоксазолиновых соединений, авермектинов (например, ивермектин, селамектин, дорамектин, абамектин и эприномектин); милбемицинов (моксидектин и милбемициноксим); про-бензимидазолов (например, фебантел, нетобимин и тиофанат); бензимидазольных производных, таких как тиазолбензимидазольные производные (например, тиабендазол и камбендазол), бензимидазолкарбаматных производных (например, фенбендазол, альбендазол (оксид), мебендазол, оксфендазол, парбендазол, оксибендазол, флубендазол и триклабендазол); имидазотиазолов (например, левамизол и тетрамизол); тетрагидропиримидинов (морантел и пирантел), салициланилидов (например, клозантел, оксиклозанид, рафоксанид и никлозамид); нитрофенольных соединений (например, нитроксинил и нитросканат); бензолдисульфонамидов (например, клорсулон); пиразиноизохинолинов (например, празиквантел и эпсипрантел); гетероциклических соединений (например, пиперазин, диэтилкарбамазин и фенотиазин); дихлорофена, мышьяксодержащих соединений (например, тиацетарсамид, мелорсамин и арсенамид); циклооктадепсипептидов (например, эмодепсид); парагерквамидов (например, дерквантел); и аминоацетонитрильных соединений (например, монепантел, AAD 1566); амидиновых соединений (например, амидантел и трибендимидин), включая все фармацевтически приемлемые формы, такие как соли, сольваты или N-оксиды.

В одном из вариантов выполнения изобретения фармацевтически активный ингредиент представляет собой изоксазолиновое соединение. Изоксазолиновые соединения известны в данной области, и эти соединения и их применение в качестве антипаразитарного средства описаны, например, в заявке на патент US 2007/0066617 и в публикациях международных патентных заявок WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 и WO 2010/079077, раскрытие которых, а также цитируемых в данном описании документов, включено путем ссылки. Этот класс соединений, как известно, обладают превосходной активностью против эктопаразитов, то есть против паразитарных насекомых и акарид, в частности, например, против клещей, и блох и эндопаразитов, таких как нематоды.

В одном варианте выполнения изобретения жевательный мягкий фармацевтический продукт по изобретению включает изоксазалиновое соединение формулы (I):

Формула (I),

где

R¹ = галоген, CF₃, OCF₃, CN,

n = целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,

R² = C₁-C₃-галогеналкил, предпочтительно CF₃ или CF₂Cl,

T = 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами Y,

Y = метил, галогенметил, галоген, CN, NO₂, NH₂-C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь СН-СН=СН-СН, N-СН=СН-СН, СН-N=CH-СН, СН-СН=N-СН или СН-СН=СН-N, НС=СН-НС, СН-СН=СН, СН=СН-N, N-CH=CH;

Q = X-NR³R⁴, или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами Z^A, Z^B, Z^D;

Х = СН₂, СН(СН₃), CH(CN), CO, CS,

R³ = водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,

R⁴ = водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил; или

R³ и R⁴ вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:

где Z^А = водород, галоген, циано, галогенметил (CF₃).

В одном предпочтительном варианте выполнения изобретения Т в формуле (I) выбран из:

где в Т-1, Т-3 и Т-4 радикал Y представляет собой водород, галоген, метил, галогенметил, этил, галогенэтил.

В одном предпочтительном варианте выполнения изобретения Q в формуле (I) выбран из:

где R³, R⁴, X и Z^A имеют значения, указанные выше.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются следующие:

Особенно предпочтительными соединениями формулы (1) являются следующие:

Более предпочтительные соединения по изобретению имеют структуру формулы (II):

Формула (II),

где

R^1a, R^1b, R^1c независимо друг от друга представляют собой водород, Cl или CF₃, при этом предпочтительно, когда R^1a и R^1c представляют собой Cl или CF₃, и R^1b представляет собой водород,

T представляет собой:

где Y представляет собой метил, бром, Cl, F, CN или C(S)NH₂, и

Q имеет значения, как указано выше.

В другом предпочтительном варианте выполнения изобретения R³ представляет собой Н, и R⁴ представляет собой -CH₂-C(O)-NH-CH₂-CF₃, -CH₂-C(O)-NH-СН₂-СН₃, -CH₂-CH₂-CF₃ или -СН₂-CF₃.

В одном варианте выполнения изобретения соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид (CAS RN 864731-61-3, USAN - флураланер).

В другом варианте выполнения изобретения соединение формулы (I) представляет собой (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид (CAS RN 928789-76-8).

В другом варианте выполнения изобретения соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4Н-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(триэтан-3-ил)бензамид (CAS RN 1164267-94-0), который был раскрыт в WO 2009/0080250 как Соединение B.

В другом варианте выполнения изобретения соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид (CAS RN 1093861-60-9, USAN - афоксоланер), который был раскрыт в WO 2007/079162 как соединение C.

В другом варианте выполнения изобретения соединение формулы (I) представляет собой 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид (CAS RN 1231754-09-8), который был раскрыт в WO 2010/070068 как соединение D.

Особенно предпочтительным соединением является

(Соединение А - флураланер)

Особенно предпочтительными соединениями формулы (II) являются:

Изоксазолиновые соединения известны в данной области, и эти соединения и их применение в качестве средства для уничтожения паразитов описаны, например, в заявке на патент США US 2007/0066617 и в публикациях международных патентных заявок WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 и WO 2011/124998, содержание которых, а также цитируемых здесь документов, включено путем ссылки. Этот класс соединений, как известно, обладают превосходной активностью против эктопаразитов, таких как клещи и блохи.

Изоксазолиновые соединения могут существовать в различных изомерных формах. Ссылка на изоксазолиновое соединение всегда охватывает все возможные изомерные формы этого соединения. Если не указано иное, то структура соединения, которая не указывает на конкретную конформацию, предназначена для охвата композиций всех возможных конформационных изомеров соединения, а также для охвата композиций, включающих меньшее число всех возможных конформационных изомеров. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение представляет собой хиральное соединение. В некоторых вариантах выполнения изобретения соединение представляет собой соединение, которое не является хиральным.

Изоксазолиновые соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с одним или другим из способов, описанных, например, в заявке на патент США US 2007/0066617 и в публикациях международных патентных заявок WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, в WO 2010/079077, WO 2011/075591 и WO 2011/124998, или любым другим способом, который находится в пределах компетенции специалиста в данной области техники, который является специалистом в области химического синтеза. Для химического получения продуктов по изобретению считается, что специалист в данной области рассматривается как имеющий в своем распоряжении, помимо прочего, полное содержание "Chemical Abstracts" и документов, которые цитируются в этом источнике.

В одном варианте выполнения изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид (CAS RN 864731-61-3) - USAN флураланер - Соединение А.

Настоящее изобретение также направлено на мягкие жвачки с комбинацией, содержащей более чем один фармацевтически активный ингредиент. Предпочтительные комбинации, содержащие активные ингредиенты, выбраны из группы, состоящей из изоксазолинов формулы (I) и авермектинов и милбемицинов. В одном варианте выполнения изобретения мягкая жвачка содержит комбинацию изоксазолинов, в частности, флураланера (соединение А), или афоксоланера с ивермектином. В другом варианте выполнения изобретения мягкая жвачка содержит комбинацию изоксазолинов, в частности, флураланера (соединение А), или афоксоланера с милбемицином или моксидектином.

Другие комбинации по настоящему изобретению могут включать регуляторы роста насекомых или акарид (препараты группы AGR или IGR), такие как, например, феноксикарб, луфенурон, дифлубензурон, новалурон, трифлумурон, флуазурон, циромазин, метопрен, пирипроксифен и т.п., тем самым обеспечивая как начальную стадию, так и долговременную борьбу с паразитов (на всех стадиях развития насекомых, в том числе и на стадии их яиц) на животном, а также в среде, окружающей животное.

Количества каждого из компонентов в конечном продукте может значительно варьироваться в зависимости от природы фармацевтически активных ингредиентов, массы и состояния субъекта, которое подвергается лечению, и от желаемой единицы дозирования. В свете раскрытия настоящего изобретения специалисты в данной области техники способны отрегулировать дозируемые количества для конкретных фармацевтически активных ингредиентов в составе мягких жвачек.

Как правило, фармацевтически активные ингредиенты могут быть представлены в составе мягких жвачек в рамках диапазона значений, из расчета на общую массу композиции, приблизительно от 0,001% до 75% (масс./масс.), более предпочтительно от 0,1% до 40% и наиболее предпочтительно не более 50%.

Например, для борьбы с эктопаразитами у собак, в частности, для борьбы с блохами и клещами путем введения соединения А (см. Пример 1), количество соединения А в продукте по изобретению находится в диапазоне от 5% до 20% (масс./масс.), в частности, приблизительно 9% (масс./масс.) или приблизительно 14% (масс./масс.).

Мягкая жвачка в соответствии с настоящим изобретением включает неактивный ингредиент, такой как жидкий компонент. Используемый здесь термин "жидкий компонент" включает водные и неводные растворители, масла или увлажняющие компоненты, или смеси любых этих жидкостей. В одном варианте выполнения изобретения жидкий компонент представляет собой масло или смесь масел. В другом варианте выполнения изобретения жидкий компонент содержит одно или несколько масел и один или несколько неводных растворителей. В одном варианте выполнения изобретения жидкий компонент содержит одно или несколько масел, один или несколько неводных растворителей и увлажнитель.

Масло, используемое в мягкой жвачке, может быть насыщенной или ненасыщенной жидкой жирной кислотой, ее глицеридным производным или производным жирных кислот растительного или животного происхождения, или их смесью. Подходящими источниками растительных жиров или масел могут быть пальмовое масло, кукурузное масло, касторовое масло, рапсовое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло, соевое масло, оливковое масло, арахисовое масло и их смеси. Кроме того, для использования в продукте по изобретению, подходящими являются животное масло или жиры и смеси животных или растительных масел или жиров. Растительные масла также могут быть использованы для смазки смеси мягкой жвачки и для поддержания ее мягкости. В одном варианте выполнения изобретения масляный компонент представляет собой соевое масло.

Как используется в данном описании, термин "неводный растворитель" означает любую жидкость, кроме воды, в которой может быть растворен или суспендирован биологический материал, и он охватывает неорганические растворители и, более предпочтительно, органические растворители.

Иллюстративные примеры подходящих неводных растворителей включают, но не ограничиваются перечисленными, следующие соединения: ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид, N,N-диэтил-3-метилбензамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, этиловый спирт, изопропиловый спирт, метанол, бутанол, фенилэтиловый спирт, изопропанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, этиленгликоль, монометиловый эфир, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, N-метилпирролидон (NMP), 2-пирролидон, лимонен, эвкалиптол, монометиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, диэтилфталат, полиэтоксилированные касторовые масла, метилэтилкетон, этил-L-лактат, молочная кислота, фруктон, глицеринформаль, этилацетат, 1-метокси-2-пропилацетат, этилацетоацетат, геранилацетат, бензилбензоат, пропиленкарбонат, метилсалицилат, изопропилмиристат, изопропилиденглицерин, метиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, γ-гексалактон. В одном варианте выполнения изобретения неводный растворитель представляет собой 2-пирролидон.

Как используется здесь, термин "увлажнитель" означает и относится к гигроскопическому веществу. Это может быть молекула с несколькими гидрофильными группами, например, гидроксильными группами, но в ней могут присутствовать амино и карбоксильные группы, которые в некоторых случаях могут быть этерифицированы; при этом для увлажнителя имеет решающее значение аффинность водородных связей с молекулами воды.

Увлажнитель обладает действием по сохранению влаги в тестообразной массе мягкой жвачки. Примеры увлажнителей включают пропиленгликоль, триацетат глицерина, виниловый спирт и неоагаробиозу. Другие примеры могут представлять собой сахарные полиолы, такие как глицерин, сорбит, ксилит и мальтит, полимерные полиолы, такие как полидекстроза, или натуральные экстракты, например, экстракт из квилайи, молочную кислоту или мочевину. В одном варианте выполнения изобретения увлажнитель представляет собой глицерин.

В одном варианте выполнения изобретения мягкая жвачка содержит жидкий компонент в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 50% (масс./масс.). В альтернативном варианте выполнения изобретения мягкая жвачка содержит жидкий компонент в количестве от приблизительно 7,5% до приблизительно 40% (масс./масс.). В другом альтернативном варианте мягкая жвачка содержит жидкий компонент в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 30% (масс./масс.). В еще одном альтернативном варианте мягкая жвачка содержит жидкий компонент в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% (масс./масс.).

Формообразующий агент играет важную роль для придания структуры мягкой жвачке и возможности формования отдельных мягких жвачек из тестообразной массы, так чтобы жвачки были бы целыми и отдельными. Как используется здесь, термин "формообразователь" или "формообразующий агент" подразумевает и относится к средству, обеспечивающего структуру мягкого жевательного продукта, такому как, например, полиэтиленгликоль (PEG) или поливинилпирролидон (PVP).

В одном варианте выполнения изобретения формообразующим агентом выбора является полиэтиленгликоль (PEG). Кроме того, в зависимости от желаемой консистенции мягкой жвачки, может быть использован PEG с различной молекулярной массой. В одном варианте выполнения изобретения используется полиэтиленгликоль типа PEG 3350. Тем не менее, PEG выбора может быть достаточно произвольным, и молекулярная масса его может быть выше или ниже 3350, но предпочтительно выше 600. В качестве альтернативы может быть использован PEG 8000.

В одном варианте выполнения изобретения мягкая жвачка содержит формообразующий агент в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 40% (масс./масс.). В альтернативном варианте выполнения изобретения мягкая жвачка содержит формообразующий агент в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 30% (масс./масс.). В альтернативном варианте выполнения изобретения мягкая жвачка содержит формообразующий агент в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 20% (масс./масс.). В случае, когда формообразующий агент представляет собой поливинилпирролидон, он присутствует мягкой жвачке в количестве, например, 2, 4, 5, 6 или 9% (масс./масс.).

Продукт по настоящему изобретению обычно дополнительно содержит физиологически приемлемые эксципиенты, известные в данной области, например, такие, которые описаны в "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (20th Edition, 2000), включенного в текст описания ссылкой. Все такие ингредиенты, носители и эксципиенты должны быть по существу фармацевтически или ветеринарно чистыми и нетоксичными в используемых количествах и должны быть совместимы с фармацевтически активными ингредиентами.

Дополнительные эксципиенты, которые могут присутствовать в мягкой жвачке, представляют собой, например, наполнитель, ароматизатор или сахарный компонент.

Как используется в настоящем описании, термин "наполнитель" или "компонент-наполнитель" означает и относится к пищевым продуктам, которые содержат преобладающие количества крахмала и/или материала, подобному крахмалу. Примерами наполнителей являются молотые зерна и мука грубого помола из них, или мука, полученная при помоле зерновых культур, таких как кукуруза, овес, пшеница, мило, ячмень, рис, и разнообразные побочные продукты помола этих зерновых культур, такие как фуражная пшеничная мука, отруби, смешанные корма, пшеничный шорт, пшеничная кормовая мука, овсяная крупка, кормовой продукт из отрубей, зародышей и эндосперма кукурузы и другие подобные материалы. Также могут быть использованы альтернативные наполнители, не относящиеся к продовольственным продуктам, например, лактоза. В одном варианте выполнения изобретения наполнитель представляет собой крахмал, при этом кукурузный крахмал является предпочтительным.

Обычно к мягким жевательным фармацевтическим продуктам для повышения их вкусовых качеств добавляют ароматизаторы. Например, ветеринарные препараты могут включать ароматизаторы из животных продуктов, например, на основе говядины, свинины, курицы, индейки, рыбы и баранины, печени, молока, сыра и яиц.

Могут быть добавлены ароматизаторы неживотного происхождения, такие как растительные белки, например, соевый белок, дрожжи или лактоза, в которую могут быть добавлены искусственные пищевые ароматизаторы. В зависимости от животного, которое будет потреблять продукт по изобретению, могут быть использованы другие ароматизаторы неживотного происхождения, которые включают анисовое масло, плоды рожкового дерева, арахис, фруктовые ароматизаторы, травы, такие как петрушка, листовой сельдерей, мята, мята курчавая, чеснок или их комбинации.

Сахарный компонент может действовать в качестве подсластителя, наполнителя или вкусовой добавки, или обеспечивает консистенцию, которая является привлекательной для животного, например, хрустящую консистенцию. Как использовано в данном описании, термин "сахарный компонент" и любой его вариант, означает и относится к любому сахариду, который по меньшей мере частично растворим во влажной среде, нетоксичен и предпочтительно не дает никаких нежелательных вкусовых эффектов. Кроме того, термин "сахар" охватывает "заменитель сахара" или "искусственный подсластитель". Сахарный компонент может включать белый сахар, кукурузный сироп, сорбит, маннит, олигосахарид, изомальтоолигосахарид, фруктозу, лактозу, глюкозу, ликасин, ксилит, лактит, эритрит, маннит, изомальтозу, полидекстрозу, раффинозу, декстрин, галактозу, сахарозу, инвертный сахар, мед, мелассу, многоатомные спирты и другие подобные сахаридные олигомеры и полимеры, и их смеси, или искусственные подсластители, такие как сахарин, аспартам и другие дипептидные подсластители. В одном варианте выполнения изобретения подсластитель представляет собой аспартам.

Различные варианты выполнения изобретения могут дополнительно включать дополнительные наполнители, такие как поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, регуляторы текучести, разрыхлители, консерванты и/или лубриканты.

Поверхностно-активные компоненты хорошо известны в данной области. Пригодное поверхностно-активное вещество представляет собой, например, лаурилсульфат натрия.

Подходящими стабилизаторами являются лимонная кислота, цитрат натрия и/или подобные соединения, и антиоксиданты, такие как ВНТ, ВНА, аскорбиновая кислота, токоферол, EDTA.

Регуляторы текучести могут включать, как правило, диоксид кремния, модифицированный диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и любой другой подходящий материал, который помогает объемному движению активных компонентов и/или их комбинации в процессе доставки животному и/или при производстве.

Разрыхлители могут включать, как правило, гликолят-крахмал натрия, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал (Starch 1500), кросповидон (Polyplasdone XL™, International Specialty Products) и натрийкроскармеллозу (Ac-Di-Sol™, FMC), и их производные, и любой другой подходящий материал, который помогает дезинтеграции дозированной формы и помогает процессу доставки активных ингредиентов животному.

Консерванты для оральных составов известны в данной области, и они включаются в продукт для задержки роста микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Варианты консервантов включают продукты, такие как сорбат калия, бензоат натрия или пропионат кальция.

Лубриканты представляют собой, например, стеарат магния, фумаровую кислоту, стеарилфумарат натрия.

Способ получения

Предпочтительно, когда в первую очередь смешивают сухие ингредиенты жевательной смеси; затем добавляют жидкие компоненты (например, масло, увлажнители или растворители) и смешивают с ними с образованием тщательно перемешанной смеси. После смешивания, смесь мягкой жвачки выгружают из порта смесителя в подходящий контейнер для дальнейшего изготовления отдельных дозированных единиц вручную или, предпочтительно, с помощью формовочной машины.

В рамках настоящего изобретения может быть использовано разнообразное оборудование для формования, и среди такого оборудования особенно предпочтительными являются формовочные машины, разработанные для изготовления формованных продуктов питания, таких как предварительно отформованные котлеты для гамбургеров и куриные наггетсы. Например, формовочные машины, описанные в патентах США US 3486186; US 3887964; US 3952478; US 4054967; US 4097961; US 4182003; US 4334339; US 4338702; US 4343068; US 4356595; US 4372008; US 4535505; US 4597135; US 4608731; US 4622717; US 4697308; US 4768941; US 4780931; US 4818446; US 4821376; US 4872241; US 4975039; US 4996743; US 5021025; US 5022888; US 5655436 и US 5980228 (раскрытие которых включено в настоящее описание путем ссылки), являются репрезентативными образцами оборудования для формования, которое может быть использовано в настоящем изобретении.

Предпочтительное оборудование для формования, используемое в настоящем изобретении, включает формовочную машину Formax F6™, от Formax Corporation. Машина F6 имеет производительность 60 рабочих циклов в минуту. Квадратная матричная форма размером 6×6 дюймов (15,24×15,24 см) может быть использована для формования приблизительно 16-25 кусочков мягкой жвачки в виде ломтиков за один рабочий цикл, где каждый кусочек имеет вес 4 грамма и имеет размер приблизительно 5/8×5/8 дюйма (1,6×1,6 см). Также могут быть использованы матрицы для получения продукта других размеров или форм (например, в форме кости для жевания).

В такой машине вращающиеся шнеки и плунжер перемещают смесь жвачки через канал подачи продукта для заполнения форм-полостей в матричной пресс-форме. Пластина матрицы пресс-формы перемещается из позиции наполнения в позицию выгрузки. В этой позиции ударный механизм с чашками, размещенными под форм-полостями, одновременно выколачивает отформованную смесь из всех форм-полостей. После высвобождения пресс-формы от продукта, пластина матрицы пресс-формы отводится в исходное положение, и, таким образом, рабочий цикл может начать снова.

Каждая партия жвачки для дальнейшего хранения может быть упакована в виде партии большого объема или, предпочтительно, каждая мягкая жвачка может быть упакована по отдельности. Примеры подходящих упаковочных материалов включают бутылки из HDPE, блистеры или упаковку из слоев фольга/фольга.

Использование мягких жвачек

В одном варианте выполнения изобретения продукт по изобретению предназначен для применения в способе борьбы с заражением животного паразитарными насекомыми, акаридами или гельминтами, особенно с заражением паразитарными нематодами. Термин "борьба с заражением паразитарными насекомыми и акаридами" относится к предотвращению, снижению уровня или устранению заражения животных такими паразитами, предпочтительно путем уничтожения насекомых и/или акарид или нематод в течение нескольких часов или дней.

Термин "паразитарные насекомые и акариды" относится к эктопаразитам, например, насекомым и акаридам, которые обычно заражают или инфицируют животных. Примеры таких эктопаразитов включают яйца, личинки, куколки, нимфы и взрослые особи на стадиях развития вшей, блох, комаров, клещей, кусающих клещей или ложных видов мух. Особенно важными являются взрослые стадии развития блох и клещей.

В целом, продукт по изобретению содержит эффективное количество активных ингредиентов, то есть нетоксичное, но достаточное количество, чтобы обеспечить желаемый эффект для борьбы с заражением. Специалист в данной области техники, используя рутинное экспериментирование, может определить соответствующее "эффективное" количество в каждом конкретном случае. Такое количество будет зависеть от возраста, состояния, веса и типа животного, которое подвергается лечению. Мягкие жвачки могут быть составлены так, чтобы они содержали количество активных ингредиентов, которое установлено для определенного диапазона веса животных. Животные могут получать дозу каждые 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев или получать дозу каждый месяц, неделю или каждый день. Лечение может, например, быть непрерывным или сезонным.

В целом, продукт по настоящему изобретению может быть применен в отношении всех видов животных, которые заражаются паразитарными насекомыми, акаридами или гельминтами. Потребителями продукта по изобретению могут быть животные, относящиеся к домашнему скоту, например, овцы, крупный рогатый скот, свиньи, козы или птицы; лабораторные животные, например, морские свинки, крысы или мыши; или животные-компаньоны, например собаки, кошки, кролики, хорьки или лошади. Продукт по изобретению особенно хорошо подходит для использования домашними животными, например, собаками, кошками или хорьками.

Как используется в настоящем описании, термин "(масс./масс.)" обозначает размерность, выраженную через отношение масс; термин "масс./об." обозначает размерность, выраженную через отношение массы и объема, и термин "мг/кг" обозначает количество миллиграммов на килограмм массы тела. Как используется здесь, обозначение "% (масс./масс.)" относится в к содержанию ингредиента в составе продукта, выраженное в процентах по массе.

Далее изобретение будет описано более подробно, и его практическая реализация будет проиллюстрирована примерами, приведенными ниже. Примеры не ограничивают объем изобретения, который определен исключительно только прилагаемой формулой изобретения.

Пример 1

Мягкая жвачка по изобретению

Иллюстративный способ получения мягких жвачек по изобретению

Сухие порошкообразные ингредиенты, которые представляли собой агрегаты, просеивали через сито с размером ячеек 800 мкм. Все сухие порошкообразные ингредиенты отвешивали, и их помещали для смешивания в смесительную емкость горизонтального шнекового смесителя или планетарного смесителя, и перемешивали до тех пор, пока смесь визуально не становилась практически однородной, т.е. перемешивание выполняли в течение приблизительно 10 минут.

Затем медленно добавляли определенное количество глицерина с последующим непродолжительным перемешиванием. Медленно добавляли маслообразные компоненты, и снова выполняли непродолжительное перемешивание. При необходимости, смеситель нагревали до температуры, предотвращающей очень быстрое осаждение PEG, который вводили на следующей стадии.

Расплавляли PEG 3350. Определенное количество расплавленного PEG относительно быстро добавляли к смеси жвачки, которую затем перемешивали до тех пор, пока смесь не становилась однородной, и чтобы она могла отделяться от стенок смесителя. Смесь выглядела как "тесто для печенья".

Смесь формовали в отдельные кусочки с помощью формовочной машины Formax F6™ с матрицами для получения продукта в форме ломтиков, и упаковывали для хранения.

Примеры мягких жвачек по изобретению, содержащих 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид (соединение А) в качестве активного ингредиента, представлены ниже.

Состав A Компоненты Масса [мг] % Активный ингредиент 500,0 8,93 Ароматизатор 1120,0 20,00 Сахароза 392,0 7,00 Кукурузный крахмал (наполнитель) 883,2 15,77 Лаурилсульфат натрия 112,0 2,00 Памоат натрия 140,0 2,50 Стеарат магния 42,0 0,75 Аспартам 14,0 0,25 Глицерин 420,0 7,50 Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 1024,8 18,30 Полиэтиленгликоль PEG 3350 952,0 17,00 Всего 5600,0 100,00

Состав B Компоненты Масса [мг] % Активный ингредиент 500,00 8,93 Ароматизатор 1120,00 20,00 Сахароза 392,00 7,00

Кукурузный крахмал (наполнитель) 1163,20 20,77 Лаурилсульфат натрия 112,00 2,00 Памоат натрия 112,00 2,00 Стеарат магния 42,00 0,75 Аспартам 14,00 0,25 Глицерин 420,00 7,50 Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 688,80 12,30 Полиэтиленгликоль PEG 3350 1036,00 18,50 Всего 5600,00 100,00

Состав C Компоненты Масса [мг] % Активный ингредиент 500,00 8,93 Ароматизатор 560,00 10,00 Сахароза 1148,00 20,50 Кукурузный крахмал (наполнитель) 1135,20 20,27 Лаурилсульфат натрия 112,00 2,00 Памоат натрия 112,00 2,00 Стеарат магния 42,00 0,75 Аспартам 14,00 0,25 Глицерин 224,00 4,00 Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 716,80 12,80 Полиэтиленгликоль PEG 3350 1036,00 18,50 Всего 5600,00 100,00

Состав D Компоненты Масса [мг] % Активный ингредиент 500,00 8,93

Ароматизатор 1120,00 20,00 Сахароза 392,00 7,00 Кукурузный крахмал (наполнитель) 1135,20 20,27 Лаурилсульфат натрия 112,00 2,00 Памоат натрия 112,00 2,00 Стеарат магния 42,00 0,75 Аспартам 14,00 0,25 Глицерин 420,00 7,50 Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 800,80 14,30 Полиэтиленгликоль PEG 3350 952,00 17,00 Всего 5600,00 100,00

Состав E Компоненты Масса [мг] % Активный ингредиент 500,00 13,89 Ароматизатор 720,00 20,00 Сахароза 252,00 7,00 Кукурузный крахмал (наполнитель) 569,20 15,81 Лаурилсульфат натрия 72,00 2,00 Памоат натрия 72,00 2,00 Стеарат магния 27,00 0,75 Аспартам 9,00 0,25 Глицерин 270,00 7,50 Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 442,80 12,30 Полиэтиленгликоль PEG 3350 666,00 18,50 Всего 3600,00 100,00

Состав F Компоненты Масса [мг] % Активный ингредиент 500,00 13,89 Ароматизатор 720,00 20,00 Сахароза 288,00 8,00 Кукурузный крахмал (наполнитель) 569,20 15,81 Лаурилсульфат натрия 72,00 2,00 Памоат натрия 72,00 2,00 Стеарат магния 27,00 0,75 Аспартам 9,00 0,25 Глицерин 234,00 6,50 Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 442,80 12,30 Полиэтиленгликоль PEG 3350 666,00 18,50 Всего 3600,00 100,00

Смесь формовали в отдельные кусочки с помощью формовочной машины Formax F6™, при этом формование проходило без каких-либо проблем, таких как остановка подвижных частей машины.

Были получены мягкие жвачки по изобретению, которые включали следующие альтернативные изоксазолиновые соединения.

Соединение B (изоксазолиновое соединение)

Соединение C (изоксазолиновое соединение)

Соединение D (изоксазолиновое соединение)

Таблица 3
Тестируемые составы Эксципиенты 13-009 13-010 13-011 13-012 13-013 13-014 Соединение B 13,64% 4,27% Соединение C 13,64% 4,27% Соединение D 13,64% 4,27% 2-пирролидон 10,19% 10,19% 10,19% Микро-кристаллическая целлюлоза 24,27% 24,27% 24,27% Гликолят-крахмал натрия 4,95% 4,95% 4,95% Ароматизатор 20,0% 14,56% 20,0% 14,56% 20,0% 14,56% Сахароза 7,0% 7,0% 7,0% Кукурузный крахмал 16,06% 16,06% 16,06% Лаурилсульфат натрия 2,0% 3,4% 2,0% 3,4% 2,0% 3,4% Памоат натрия 2,0% 2,43% 2,0% 2,43% 2,0% 2,43% Стеарат магния 0,75% 0,49% 0,75% 0,49% 0,75% 0,49% Аспартам 0,25% 0,49% 0,25% 0,49% 0,25% 0,49% Глицерин 7,5% 2,91% 7,5% 2,91% 7,5% 2,91% Соевое масло 12,3% 16,75% 12,3% 16,75% 12,3% 16,75% PEG 3350 18,5% 18,5% 18,5% PEG 8000 15,29% 15,29% 15,29%

Пример 2

Сравнительный пример мягкой жвачки

Примеры образцов мягкой жвачки, которые не содержат памовую кислоту или ее соли или сложные эфиры, приведены ниже.

Состав G Результат Компоненты Масса [мг] % Машина для формования останавливалась в процессе работы. Добавление 2% (масс./масс.) соевого масла не привело к надлежащей работе машины. Добавление еще 2% (масс./масс.) соевого масла и 2,5% (масс./масс.) стеарата магния не улучшило работу машины. Активный ингредиент 500 8,93 Ароматизатор 1120 20 Аспартам 28 0,5 Сахароза 392 7 Кукурузный крахмал (наполнитель) 634 11,32 Стеарат магния 42 0,75 Лаурилсульфат натрия 112 2 Лактоза моногидрат 560 10 Соевое масло (стабилизированное BHT) 896 16 Глицерин 420 7,5 Полиэтиленгликоль PEG3350 896 16 Всего 5600 100

Состав H Результат Компоненты Масса [мг] % Машина для формования останавливалась в процессе работы. После добавления 1% (масс./масс.) памоата натрия машина снова останавливалась. После добавления памоата натрия до окончательного количества 1,5% масс./масс. машина работала без сбоев. Активный ингредиент 502,01 8,93 Ароматизатор 1120,00 20,00 Сахароза 1008,00 18,00 Кукурузный крахмал (наполнитель) 575,99 10,32 Лаурилсульфат натрия 112,00 2,00 Стеарат магния 42,00 0,75 Аспартам 28,00 0,50 Глицерин 420,00 7,50 Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 896,00 16,00 Полиэтиленгликоль PEG 3350 896,00 16,00 Всего 5600,00 100,00

Состав I Компоненты Масса [мг] % Активный ингредиент 200,00 6,25 2-пирролидон 294,40 9,20 Микрокристаллическая целлюлоза 769,60 24,05 Коллоидная двуокись кремния 64,00 2,00 Высокодисперсный полоксамер 407 (Lutrol Micro 127) 160,00 5,00 Лаурилсульфат натрия 160,00 5,00 Ароматизатор 480,00 15,00 Памоат натрия 0,00 0,00 Аспартам 16,00 0,50 Стеарат магния 32,00 1,00 Лабрасол 64,00 2,00 Соевое масло (стабилизированное 0,1% BHT) 464,00 14,50 Полиэтиленгликоль PEG 8000 496,00 15,50 Всего 3200,00 100,00

Машина для формования была не в состоянии перерабатывать исходную композицию, которая не содержала памоата натрия. После добавления 2,5% памоата натрия процесс формования в машине протекал без сбоев.

Пример 4

Эффективность против коричневых клещей (R. sanguineus) у собак

Получали композицию по изобретению, содержащую следующие эксципиенты.

Эксципиенты Композиция, % (масс./масс.) Флураланер - Соединение A 4,27% 2-пирролидон 10,19% Микрокристаллическая целлюлоза 24,27% Гликолят-крахмал натрия 4,95% Ароматизатор 14,56% Лаурилсульфат натрия 3,40% Памоат натрия 2,43% Аспартам 0,49% Стеарат магния 0,49% Глицерин 2,91% Соевое масло 16,75% Полиэтиленгликоль PEG 8000 15,29%

Собаки были случайным образом распределены в 4 группы обработки, которые получали жвачку, по 8 животных в каждой, и в одну контрольную группу, состоящую из 8 животных, которые не получали лечения. Собаки в группах обработки получали мягкую жвачку с композицией, описанной выше, в День 0, как показано в таблице 6:

Таблица 6 Группа Обработка A Контроль (без лечения) B Жевательная таблетка с 4,27% флураланера, 8 мг/кг массы тела C Жевательная таблетка с 4,27% флураланера, 10 мг/кг массы тела D Жевательная таблетка с 4,27% флураланера, 12 мг/кг массы тела E Жевательная таблетка с 4,27% флураланера, 20 мг/кг массы тела

В День -2 собак заражали взрослыми голодными клещами (R. sanguineus) в количестве приблизительно 50 особей на животное, а также еще раз заражали в День 28 и в День 56. Количество клещей подсчитывали приблизительно через 48 часов после заражения, а также в День 30 и в День 58 (приблизительно через 48 часов после каждого повторного заражения после приема жвачки) для оценки акарицидной активности жвачки в группах обработки.

В Таблице 7 показано количество обнаруженных клещей.

Таблица 7
Количество коричневых клещей (R. sanguineus) на собаках Группа День 2 День 30 День 58 A 21,25 23 25,9 B 0 0 0 C 0,125 0 0 D 0 0 1,13 E 0 0 0

Изобретение предназначено для использования в ветеринарии. Способ изготовления мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического продукта, содержащего в качестве ингредиентов: изоксазолиновое соединение, памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, жидкий компонент, формообразующий агент и, необязательно, один или несколько эксципиентов, в формующей машине включает смешивание ингредиентов в тестообразную массу путем смешивания сухих ингредиентов с последующим добавлением жидких компонентов с получением тщательно перемешанной смеси, выгрузку тестообразной массы из порта смесителя в подходящий контейнер для дальнейшего изготовления отдельных дозированных единиц с помощью формовочной машины, заполнение формы тестообразной массой и удаление тестообразной массы из формы, где на стадии смешивания от 1,5 до 30% памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или памоатной соли активного фармацевтического ингредиента смешивают с другими ингредиентами. При этом фармацевтически приемлемая соль памовой кислоты представляет собой памоат натрия. Мягкий жевательный фармацевтический продукт, полученный способом по изобретению, применяют в производстве лекарственного средства для борьбы с заражением животного паразитарными насекомыми или акаридами. Предлагаемый способ изготовления мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического продукта обеспечивает легкость в изготовлении продукта. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 табл., 4 пр.

1. Способ получения мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического продукта, содержащего в качестве ингредиентов:

(i) изоксазолиновое соединение формулы (I):

где

R¹ = галоген, CF₃, OCF₃, CN,

n = целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,

R² = C₁-С₃-галогеналкил, предпочтительно CF₃ или CF₂Cl,

Т = 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами Y,

Y = метил, галогенметил, галоген, CN, NO₂, NH₂C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь, преимущественно 3- или 4-членную цепь;

Q = X-NR³R⁴ или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами;

X = СН₂, СН(СН₃), CH(CN), СО, CS,

R³ = водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,

где Z^A = водород, галоген, циано, галогенметил (CF₃);

R⁴ = водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил;

или R³ и R⁴ вместе образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:

и

или его соль или сольват;

(ii) памовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль;

(iii) жидкий компонент;

(iv) формообразующий агент, и

(v) необязательно, один или несколько эксципиентов,

в формующей машине, где способ включает стадии:

(a) смешивания ингредиентов в тестообразную массу путем смешивания сухих ингредиентов с последующим добавлением жидких компонентов с получением тщательно перемешанной смеси,

(b) выгрузки тестообразной массы из порта смесителя в подходящий контейнер для дальнейшего изготовления отдельных дозированных единиц с помощью формовочной машины,

(c) заполнения формы тестообразной массой, и

(d) удаления тестообразной массы из формы,

где на стадии смешивания а) от 1,5 до 30% памовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или памоатной соли активного фармацевтического ингредиента смешивают с другими ингредиентами.

2. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль памовой кислоты представляет собой памоат натрия.

3. Способ по п. 1 или 2, где жидкий компонент содержит масло, увлажнитель и/или растворитель.

4. Способ по п. 1, где формообразующий агент представляет собой полиэтиленгликоль.

5. Способ по п. 1, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбомоил)метил]бензамид.

6. Способ по п. 1, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид.

7. Способ по п. 1, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5 (трифторметил)-4Н-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(триэтан-3-ил)бензамид.

8. Способ по п. 1, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид.

9. Применение мягкого жевательного ветеринарного фармацевтического продукта, полученного способом по любому из пп. 1-8, в производстве лекарственного средства для борьбы с заражением животного паразитарными насекомыми или акаридами.