Набор общего состава, содержащий расходные материалы для контроля качества готовых радиофармацевтических лекарственных препаратов Российский патент 2024 года по МПК G01N30/90 

Изобретение относится к ядерной медицине, в частности к общему составу набора для проведения контроля качества изготовленных радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП). Основная цель использования вышеобозначенного набора общего состава заключается в проведении процесса оперативного подтверждения соответствия изготовленных РФЛП параметрам качества, необходимым для использования изготовленного РФЛП в медицинских целях.

При изготовлении РФЛП в медицинском учреждении, независимо от того, используются ли в качестве исходных материалов зарегистрированные в государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС) наборы и радиоактивные растворы, либо используются незарегистрированные в ГРЛС химические и радионуклидные предшественники, полученный РФЛП, с целью допуска его к применению для введения пациенту, должен пройти минимальный контроль качества по показателям: радиохимическая чистота или радиохимические примеси и рН. Радиохимическая чистота (РХЧ) отражает процентное содержание активности целевой содержащей радионуклид молекулы (металлокомплекса) к суммарной активности радионуклида во всех присутствующих формах. Радиохимические примеси (РХП) - это сумма активностей всех форм радионуклида кроме целевой, отнесенная к суммарной активности радионуклида во всех присутствующих формах. Таким образом, значение РХЧ и РХП связаны друг с другом, где РХЧ=100% - РХП. рН - это водородный показатель, определяющий кислотность полученного РФЛП.

Наиболее подходящим методом для определения РХЧ изготовленного в стенах медицинского учреждения РФЛП является метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). За счет простоты использования и скорости проведения анализа данный метод, в отличие от высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), применим для большинства центров, обладающих минимумом как оборудования для контроля качества, так и специально обученного персонала.

В зависимости от распределения компонентов анализируемого РФЛП между подвижной (растворителем) и неподвижной фазой (ТСХ пластина или бумага), становится возможным разделять необходимые компоненты анализируемого РФЛП, что позволяет определять требуемые показатели качества: РХЧ или РХП. Подбирая подходящую ТСХ систему для каждого конкретного РФЛП, изменяя неподвижную фазу (по типу и материалу сорбента), а также подвижную фазу (по полярности растворителя, растворимости анализируемых компонентов в растворителе или по иным характеристикам), становится возможным применение данного метода в рутинной практике изготовления РФЛП и их контроле качества [Decristoforo С., Zolle I., Rakia's F., Imre J., Hesslewood S.R. «Quality control methods of ^99mTc pharmaceuticals», Berlin: Springer; 123-150, 2007, doi: 10.1007/978-3-540-33990-8_9].

Для целей контроля величины рН используются полоска специальной индикаторной бумаги, позволяющая определять кислотность полученного РФЛП по изменению цвета полоски после нанесения на нее анализируемого раствора. Такого рода метод не обладает большой точностью, т.к. интерпретация результатов происходит органолептическим способом (зрение), а шаг индикаторной бумаги обычно равен 0,5-1,0, однако в качестве экспресс метода данный метод применим, тем более для большинства РФЛП в качестве параметра качества рН устанавливается достаточно широкий диапазон.

При контроле качества изготовленного РФЛП по показателям РХЧ и РХП методом ТСХ обычно анализируются три компонента: 1) целевая молекула, содержащая радионуклид (металлокомплекс), именно она определяет величину РХЧ, 2) несвязанный радионуклид в изначальной ионной форме, относящийся к РХП, 3) несвязанный радионуклид в иной нерастворимой, обычно коллоидной, не относящееся к п. 1 и п. 2 форме, также относящийся к РХП.

Распределение несвязанного радионуклида в изначальной ионной форме зависит от используемых подвижной и неподвижной фазы, например, в качестве неподвижной фазы могут быть использованы либо хроматографическая бумага, либо ТСХ пластины с различными сорбентами и основами, наиболее часто применяется алюминиевая пластина со слоем силикагеля, либо бумага из стекловолокна со слоем сорбента, обычно силикагеля. Распределение иона радионуклида будет зависеть от его растворимости в подвижной фазе. В полярных растворителях, таких как: метанол, метилэтилкетон или ацетон, водные растворы различных органических и неорганических солей, и т.д., ион радионуклида будет перемещаться с фронтом растворителя, собственно, где после завершения хроматографирования и будет обнаруживаться, при использовании неполярных растворителей, например, хлороформа или этилацетата, ион радионуклида будет оставаться на старте. Т.е. изменение подвижной фазы влияет на распределение анализируемого объекта - свободного непрореагировавшего иона радионуклида. При этом, например, меняя неподвижную фазу, например, на ионообменную - ион радионуклида может оставаться на старте. Комбинируя данные условия, происходит подбор оптимальной хроматографической системы. Более детально подбор системы зависит, в первую очередь, как от самого иона радионуклида, так и от целевой содержащей радионуклид молекулы.

Несвязанный радионуклид в коллоидной форме обычно остается на старте и не перемещается с фронтом подвижной фазы, т.к. является нерастворимым.

Иные примесные компоненты, отличные от обозначенных выше, тоже относятся к примесям и с их ростом происходит снижение РХЧ и, соответственно, увеличение РХП. Однако, такого рода примеси образуются и, как следствие, контролируются не в каждом РФЛП, и подбор хроматографической системы для их анализа индивидуален.

Для большинства РФЛП, применяемых в рутинной клинической практике, хроматографические системы для анализа РХЧ уже разработаны и внесены в фармакопею применяемых их стран, либо в инструкцию к набору для изготовления РФЛП или к лиофилизату - лекарственному препарату для приготовления РФЛП, но, как было показано выше, в зависимости от РФЛП, а также радионуклида в его составе, применяются различные подвижные и неподвижные фазы, что обуславливает как многообразие хроматографических систем, так и необходимость заниматься предварительной подготовкой хроматографических систем под каждый конкретный РФЛП работникам медицинской организации, изготавливающим РЛФП, что вносит определенные сложности, так как, во-первых, вносит свой негативный вклад в данный процесс человеческий фактор, т.к. не все медицинские учреждения, использующие РФЛП в рутинной практике обладают людьми с химическим образованием в своем штате, что увеличивает риск при подготовке системы для контроля качества допустить ошибку (перепутать подвижные или неподвижные фазы, использовать не те реактивы, которые требуются для конкретного РФЛП и т.д.), а, во-вторых, обилие «химических» расходных материалов для контроля качества РФЛП вносит дополнительные сложности в работу персонала медицинской организации, т.к. подготовка хроматографической системы требует как времени, так и повышенного внимания. Именно для устранения такого рода проблем, а именно с целью экономии времени работников медицинской организации, а также минимизации вероятности ошибки в выборе правильной хроматографической системы, предлагается выносящееся на защиту решение - упаковка - набор (комплект) общего состава для контроля качества каждого конкретного РФЛП, о чем будет описано ниже. Данный набор упрощает и стандартизирует контроль качества РФЛП, изготовленного в медицинской организации персоналом самой организации.

Наибольшее применение РФЛП в рутинной клинической практике нашли РФЛП на основе диагностического радионуклида технеций-99м (^99mTc). Однако, использование выносящегося на защиту набора общего состава, содержащего подвижные и неподвижные фазы пригодные для использования с целью оперативного контроля качества для РФЛП на основе других радионуклидов также возможны, например, ¹⁸⁸Re, ¹⁷⁷Lu, ⁶⁸Ga, ⁶⁷Ga, ²²⁵Ac, ¹¹¹In, ¹⁶¹Tb и др. (при этом радионуклиды ¹⁷⁷Lu, ⁶⁸Ga, ⁶⁷Ga, ²²⁵Ac, ¹¹¹In, ¹⁶¹Tb - это катионы трехвалентных металлов общим обозначением Ме³⁺, обладающие схожей химией, а значит, системы для хроматографирования = наборы для контроля качества пригодные для РФЛП на основе одного радионуклида могут быть использованы для других, при условии предварительной валидации и подтверждении соответствия результатов измерений, схожие радионуклиды в составе РФЛП в таблице 2 и таблице 3 написаны через «/»).

Состав набора включает:

1) пластины для тонкослойной хроматографии и/или полоски для бумажной хроматографии, являющиеся неподвижной фазой, в количестве не менее 1 шт.;

2) химические реактивы - однокомпонентные или многокомпонентные растворы для проведения хроматографического анализа, являющиеся подвижной фазой, в количестве не менее 1 шт.;

3) рН-индикаторная бумага в количестве 1 шт.;

4) клейкие ленты для неподвижных фаз по п. 1, используемые после процесса хроматографирования, в количестве не менее 1 шт.;

5) стерильный шприц с иглой в количестве не менее 1 шт.;

6) салфетка спиртовая антисептическая в количестве 1 шт.;

7) инструкция по использованию набора в количестве 1 шт.;

8) упаковка элементов набора: неподвижные фазы по п. 1 упакованы в раздельные пакеты на застежках в количестве не менее 1 шт., рН-индикаторная бумага по п. 3 упакована в пакет на застежках в количестве 1 шт., подвижные фазы по п. 2 находятся в специальных стеклянных емкостях (пробирках с закручивающейся крышкой), в которых в дальнейшем происходит процесс хроматографирования, в количестве не менее 1 шт., либо в случае, если в качестве подвижной фазы используется многокомпонентная смесь реактивов (более одного), то допускается размещение компонентов подвижной фазы в дополнительных отдельных стеклянных флаконах, из которых компоненты подвижной фазы переносятся в пробирку для хроматографирования при подготовке к проведению анализа;

9) упаковка набора: все вышеобозначенные компоненты набора находятся в общей картонной упаковке с этикеткой или принтом.

Все компоненты набора промаркированы для минимизаций риска перепутывания.

При этом, подвижные фазы по п. 2 находятся в специальных стеклянных пробирках с закручивающейся крышкой (10 мл, 16×100 мм, толщина стенки 1,0-1,2 мм, круглодонная, боросиликатное прозрачное стекло, закручивающаяся крышка из бакелита с силиконовой прокладкой, Ningbo Greetmed Medical Instruments Co, LTD, Китай, арт. GT203-0010R или аналог) или в специальных стеклянных пробирках с закручивающейся крышкой (5 мл, 12×75 мм, толщина стенки 0,8-1,0 мм, круглодонная, боросиликатное прозрачное стекло, закручивающаяся крышка из бакелита с силиконовой прокладкой, Ningbo Greetmed Medical Instruments Co, LTD, Китай, арт. GT203-0005R или аналог) или аналогичных. Количество подвижной фазы, в зависимости от типа пробирки, лежит в диапазоне 0,3-1,5 мл.

В случае если в качестве подвижной фазы выступает многокомпонентная смесь химических реактивов (более одного реактива в составе подвижной фазы), а также при низкой стабильности такой многокомпонентной смеси (подвижной фазы) в течение срока хранения набора, допускается, с целью увеличения срока годности набора, один из компонентов смеси подвижной фазы располагать в стеклянной пробирке, в которой будет происходить процесс хроматографирования, а остальные компоненты подвижной фазы - в отдельных флаконах (либо все компоненты в отдельных флаконах: 2 мл, 12×32 мм, боросиликатное прозрачное стекло, закручивающаяся крышка с силиконовой или PETF прокладкой, Hawach Scientific, Китай, арт. SVS202C или аналог), при условии, что в конечном итоге подвижная фаза - многокомпонентная смесь химических реактивов будет сформирована и будет находиться в стеклянной пробирке с закручивающейся крышкой. Формирование многокомпонентной подвижной фазы осуществляется перед проведением хроматографического анализа, объем новообразовавшейся подвижной фазы лежит в диапазоне 0,3–1,5 мл, в зависимости от размеров пробирки, а методика приготовления подвижной фазы должна быть описана в инструкции к набору. При использовании набора для контроля качества, требующего приготовления многокомпонентной подвижной фазы «на месте» допускается добавление в состав набора дополнительного дозирующего устройства, например, шприца с длинной иглой, таким образом, в составе такого набора будет 2 шприца, один для отбора пробы РФЛП, второй – для приготовления многокомпонентной подвижной фазы.

Стеклянные пробирки с закручивающейся крышкой являются, помимо емкости для хранения подвижной фазы, также и емкостями для проведения хроматографирования. Это нововведение является одним из плюсов и техническим результатом данного набора, т.к., во-первых, уменьшает расход реактивов на проведение операции контроля качества РФЛП методом ТСХ, а значит и жидких отходов, в отличие от использования стандартных хроматографических камер, в которых расход реактива-подвижной фазы может достигать до 20 мл, а, во-вторых, обеспечивает простоту и удобство эксплуатации, т.к. используемые пробирки являются расходным материалом, подлежащим утилизации после контроля качества, что нельзя сказать об относительно дорогостоящих хроматографических камерах, требующих очистки после каждой операции контроля качества РФЛП.

Пробирки с подвижной фазой, а также дополнительные стеклянные флаконы с компонентами подвижной фазы, при их наличии в составе набора, находятся с закрытой крышкой и расположены вертикально в общей упаковке. На каждой пробирке, содержащей подвижную фазу, присутствует наклейка с серией, с названием РФЛП для контроля качества которого данная подвижная фаза применима, название химического соединения или смеси соединений реактива-подвижной фазы, объем, название определяемого компонента РФЛП и цвет данного компонента, соответствующий цвету на верхней части неподвижной фазы. Дополнительные стеклянные флаконы с компонентами подвижной фазы, при их наличии в составе набора, маркируются аналогично, но дополнительно указывается, что данный реактив является компонентом для приготовления подвижной фазы.

Оптимальный размер неподвижной фазы по п.1 определяется размером вышеобозначенной пробирки для хроматографирования, а именно: ширина ТСХ пластины или бумаги должна отличаться на 1-2 мм от величины внутреннего диаметра горловины пробирки, а высота либо быть равной, либо быть меньше высоты пробирки не более чем на 10 мм. Таким образом, при использовании пробирки 10 мл, 16х100 мм, толщина стенки 1,0–1,2 мм, внутренний диаметр горловины 10 мм, значит ширина ТСХ пластины или бумаги должна быть 8-9 мм. Высота неподвижной фазы для пробирки высотой 100 мм должна быть 90-100 мм (рис. 1.1), для пробирки высотой 75 мм должна быть 65-75 мм (рис. 1.2).

Верхняя часть неподвижной фазы (ТСХ пластины или бумаги) отмечается цветным маркером, либо цветной клейкой лентой. Размер цветовой отметки не более

5 мм от верхнего края неподвижной фазы. Цветовая маркировка наносится и на пробирку, содержащую подвижную фазу, в которой далее происходит процесс хроматографирования с использованием неподвижной фазы с отметкой аналогичного цвета. Обычно для проведения контроля качества РФЛП применяется не более двух подвижных фаз, поэтому наиболее предпочтительные цвета: красный и синий. Например, для определения несвязанного радионуклида в изначальной ионной форме применяется красный цвет, для несвязанного радионуклида в нерастворимой (коллоидной) форме - синий. В случае необходимости использования более двух подвижных фаз, вносятся дополнительные цвета, например, желтый или зеленый.

Разметка неподвижной фазы осуществляется следующим образом: на лицевой стороне неподвижной фазы отмечается карандашом линия старта (1,0-1,5 см от нижнего края), на которую в дальнейшем при контроле качества наносится приблизительно 5 мкл образца анализируемого РФЛП, отмечается карандашом линия финиша (1,0-5,0 см от верхнего края). Допускается нанесение на расстоянии 1,0-0,0 см до линии финиша дополнительной отметки черным маркером, способствующей улучшенной визуализации необходимости окончания процесса хроматографирования (рис. 2.1 и 2.2). Также, в зависимости от распределения радиоактивности на неподвижной фазе при хроматографировании, допускается боковая отметка карандашом в количестве, либо 1 шт. на расстоянии 1,5-2,0 см от линии старта, либо несколько отметок с шагом 0,7-1,0 см от линии старта. Данные боковые отметки наносятся с целью обозначения линий разреза пластины после выполнения анализа. Нанесение данных отметок не является обязательным и предпочтительнее осуществление разметки непосредственно после процесса хроматографирования (после использования набора в лаборатории), используя маркер и линейку, нанося отметки на липкой ленте, которой обклеивается неподвижная фаза.

Каждая неподвижная фаза находится в индивидуальной упаковке (раздельные пакеты на застежках 7,0×10,0 см или 6,0×8,0 см, в зависимости от длины неподвижной фазы). На каждой индивидуальной упаковке, содержащей одну неподвижную фазу, присутствует наклейка с серией, с названием РФЛП, для контроля качества которого данная неподвижная фаза применима, название неподвижной фазы, название определяемого компонента РФЛП и цвет данного компонента, соответствующий цвету на верхней части неподвижной фазы и цвету на этикетке соответствующей пробирки с подвижной фазой. Каждая неподвижная фаза в индивидуальной упаковке находится в общей упаковке.

Возможные неподвижные фазы, используемые в составе набора приведены в таблице 1. Перечень неподвижных фаз, приведенных в таблице 1 не должен трактоваться как ограничивающий, т.к. возможно использование как аналогов нижеуказанных неподвижных фаз от других производителей, так и иных неподвижных фаз, подходящих для контроля качества конкретного РФЛП, при условии подтверждения методики.

Таблица 1. Неподвижные фазы для контроля качества РФЛП, которые могут быть включены в состав набора (или их аналоги)

рН-индикаторная бумага (Supelco/1.09535 или аналог) по п. 3 находится в индивидуальной упаковке (пакет на застежках 4,0×6,0 см или больше, в зависимости от размера рН-индикаторной бумаги). На один набор идет один пакет с одной рН-индикаторной бумагой. На каждой индивидуальной упаковке, содержащей рН-индикаторную бумагу, присутствует наклейка с серией, с названием РФЛП, для контроля качества которого данная рН-индикаторная бумага применима, диапазон значений рН, для измерения которого данная рН-индикаторная бумага применима, а также допускается нанесение информации о характерных цветах окрашивания полоски, в зависимости от рН. рН-индикаторная бумага в индивидуальной упаковке находится в общей упаковке.

Стерильный шприц с надетой иглой по п. 5 используется для отбора пробы РФЛП (ООО «Елец МПК», Россия или аналог). Шприц находится в индивидуальной заводской упаковке. Предпочтительно использование шприца с объемом 0,75 или 1,0 мл, однако, применение шприцев с иным объемом тоже допустимо. Стерильный шприц с иглой в индивидуальной упаковке находится в общей упаковке.

При использовании набора для контроля качества, требующего приготовления многокомпонентной подвижной фазы «на месте» допускается добавление в состав набора дополнительного дозирующего устройства, например, шприца с длинной иглой (ООО «Елец МПК», Россия или аналог), таким образом, в составе такого набора будет 2 шприца, данное дополнение отражается в инструкции в разделе: «описание состава набора с указанием количества компонентов». Дополнительный шприц в индивидуальной упаковке находится в общей упаковке.

Клейкие ленты (прозрачные и самоклеящиеся из полипропилена или иного полимера) по п. 4 для неподвижных фаз по п. 1, используемые после процесса хроматографирования находятся в общей упаковке. Количество клейких лент равно количеству неподвижных фаз в наборе. Клейкие ленты применяются для обклеивания неподвижных фаз после проведения хроматографирования. Размер клейкой ленты зависит от размера неподвижной фазы. При ширине неподвижной фазы равной 8-9 мм, ширина клейкой ленты должна быть не менее 20 мм. Высота клейкой ленты должна быть не менее высоты неподвижной фазы, более предпочтительно превышение высоты клейкой ленты по сравнению с высотой неподвижной фазы на 10-20 мм. Клейкие ленты для неподвижных фаз находятся в общей упаковке.

Салфетка спиртовая антисептическая по п. 6 (30×30 мм, нетканый текстилеподобный материал, пропитанный 70% этиловым спиртом, ООО «М.К. Асептика», Россия или аналог) находится в индивидуальной заводской упаковке и используется для протирки резиновой пробки флакона с РФЛП перед отбором пробы для контроля качества. Салфетка спиртовая антисептическая в индивидуальной упаковке находится в общей упаковке.

Инструкция по использованию набора находится в общей упаковке. Текст инструкции содержит:

1) название набора «Набор для контроля качества РФЛП «название РФЛП»»,

2) описание состава набора с указанием количества компонентов,

3) описание последовательного поэтапного процесса осуществления контроля качества изготовленного РФЛП «название РФЛП» с использованием компонентов набора, а также интерпретации результатов.

Упаковка набора выполнена из картона и содержит все вышеобозначенные компоненты набора, на упаковке набора содержится этикетка, на которой написано название набора с указанием РФЛП, для контроля качества которого данный набор применим, краткая информация о составе набора, серия набора, информация о производителе набора, а также о сроке годности и условии хранения, иная дополнительная информация. Допускается нанесение информации о наборе не на этикетку, а в качестве принта на внешней части упаковки.

Промышленная применимость выносящегося на защиту решения заключается в использовании данного набора общего состава в медицинских учреждениях, изготавливающих РФЛП в специализированных ядерных аптеках, либо осуществляющих приготовление РФЛП из зарегистрированных холодных наборов. Данный набор обеспечивает упрощение и ускорение процедуры контроля качества РФЛП. Для каждого конкретного РФЛП используется набор определенного состава (отличия в неподвижной и подвижной фазах), однако общая концепция набора (общий состав) остается неизменной для каждого РФЛП, что обеспечивает возможность проведения контроля качества РФЛП по показателям РХЧ или РХП, а также определения величины рН.

Новизна выносящегося на защиту решения достигается, во-первых, отсутствием аналогичных решений на Российском рынке, а, во-вторых, использованием пробирок, содержащих подвижную фазу не только как емкость для хранения подвижной фазы, но и в качестве емкости для хроматографирования, что позволяет снизить расход реагентов, по сравнению с использованием стандартных хроматографических камер, а также упростить и ускорить процесс хроматографирования по сравнению с использованием стандартных хроматографических камер, требующих как предварительной подготовки (добавление подвижной фазы, насыщение камеры парами растворителя), так и сложности размещения неподвижной фазы в ней из-за больших размеров, а также необходимостью дальнейшей очистки между различными процессами хроматографирования.

Ниже приведены примеры наборов для контроля качества некоторых РФЛП, применяемых в рутинной практике, а также находящихся на стадии внедрения в рутинное применение медицинскими организациями. При этом в кавычках в названии набора указан РФЛП, для контроля качества которого данный набор применим. Данный перечень РФЛП не должен трактоваться как ограничивающий, т.к. изменение подвижной и неподвижной фазы в составе наборов для контроля качества для неописанных ниже РФЛП, относительно описанных, не вносит существенного изменения в концепцию выносящегося на защиту решения - набора для контроля качества общего состава. А также допускается применение подвижных и неподвижных фаз отличных от указанных для нижеперечисленных РФЛП в составе как стандартного, так и альтернативного набора для контроля качества при условии применимости этих, не обозначенных ниже, подвижных и неподвижных фаз.

При этом в названии набора «стандартный» - обозначает состав компонентов, который подходит для контроля качества, описанного в зарубежной или Российской фармакопеи или в инструкции производителя (ООО «Диамед», Россия; ООО «МедикорФарма-Урал», Россия; ROTOP, Германия; Polatom, Польша; Pars Isotope, Иран и др.), «альтернативный» - обозначает состав компонентов, тоже подходящий для контроля качества, но методика не описана в зарубежной или Российской фармакопеи, при этом данные методики допустимы при дополнительной валидации. Наименование металлокомплекса в названии набора может быть изменено согласно торговому наименованию холодного набора для приготовления РФЛП, без привязки к МНН, например, не «набор для контроля качества РФЛП «^99mTc-меброфенин» стандартный», а «набор для контроля качества РФЛП «Бромезида, ^99mTc» стандартный», что актуально и для других наборов.

Примеры комплектации набора, в зависимости от РФЛП для контроля качества которого он предназначен, приведены в таблице 2.

В таблице 3 приведен перечень определяемых методом ТСХ компонентов после хроматографирования, при этом, если говорится, что компонент обнаруживается с фронтом, значит, R_f=0,8-1,0, если говорится, что компонент обнаруживается на старте, значит, R_f=0,0-0,2. В случае, когда удается добиться такого разделения компонентов, что обнаружение радиоактивности происходит не только на страте и с фронтом, но и в условной середине неподвижной фазы, тогда говорится, что компонент обнаруживается в середине неподвижной фазы с указанием R_f обычно находящемся в диапазоне 0,3-0,7.

Детектирование участков радиоактивности на неподвижной фазе после хроматографирования и обклеивания клейкой лентой происходит либо на специальном приборе-радиометре для ТСХ типа Гамма-Скан (пр-во НТЦ Амплитуда, Зеленоград или аналог), либо методом разрезания неподвижной фазы на несколько участков и измерении активности на доз-калибраторе. Все варианты получения информации после использования набора для контроля качества РФЛП присутствуют в инструкции.

Основные критерии приемлемости применения РФЛП в медицинских целях содержатся в инструкции к набору для изготовления РФЛП или к лиофилизату - лекарственному препарату для приготовления РФЛП. Основными параметрами качества, определяемыми с помощью выносящихся на защиту наборов, являются РХЧ и рН. В случае, если в инструкции к набору для изготовления РФЛП или к лиофилизату - лекарственному препарату для приготовления РФЛП вместо РХЧ указан параметр РХП, то применяется расчетный метод: РХП=100% - РХЧ.

В приведенных выше таблицах, набор, пригодный для контроля качества РФЛП на основе ¹⁷⁷Lu/²²⁵Ac или только ¹⁷⁷Lu также может быть использован для контроля качества РФЛП с иными Ме³⁺(⁶⁸Ga, ⁶⁷Ga, ¹¹¹In, ¹⁶¹Tb) при предварительной валидации методик. Набор для контроля качества РФЛП, содержащий ^99mTc/¹⁸⁸Re радионуклиды в названии, используется для контроля качества РФЛП, содержащего эти радионуклиды, при этом в качестве хелатора в составе транспортной молекулы действующего вещества РФЛП используется не HYNIC.

Пример общего описания последовательного поэтапного процесса осуществления контроля качества изготовленного РФЛП «название РФЛП» с использованием компонентов набора, а также интерпретации результатов, полученных при использовании выносящегося на защиту набора общего состава:

1. Достать неподвижные фазы из индивидуальных упаковок и разместить на рабочей поверхности лицевой стороной вверх;

2. Достать шприц для отбора пробы из индивидуальной упаковки и отобрать путем прокола предварительно обработанной салфеткой спиртовой антисептической резиновой пробки небольшой объем (не более 50 мкл) раствора - готового РФЛП;

3. Нанести приблизительно по 5 мкл (капля раствора) раствора РФЛП из шприца на каждую неподвижную фазу (пятно должно быть в диаметре около 3-4 мм) на линию старта и оставить минут на 5 до полного высыхания;

3.1. Согласно описанию, приготовить растворы многокомпонентной подвижной фазы в пробирке для хроматографирования, пункт добавляется в зависимости от состава подвижной фазы и используется для каждого конкретного набора для контроля качества РФЛП при необходимости.

4. Пока раствор РФЛП высыхает, нанести несколько капель раствора РФЛП на рН-индикаторную бумагу, подождать не более 1 минуты и сравнить получившееся окрашивание с характерными цветами окрашивания полоски, зависящими от величины рН, которые нанесены либо на упаковку с рН-индикаторной бумагой, либо содержатся в инструкции, либо и на упаковке и на инструкции;

5. По завершении высыхания по п. 3, открыть пробирку с подвижной фазой и разместить в ней вертикально неподвижную фазу в соответствии с цветовой дифференцировкой (цвет верхней части неподвижной фазы должен совпадать с цветом на пробирке с подвижной фазой), при этом уровень подвижной фазы в пробирке должен быть примерно на 5 мм ниже уровня нанесения раствора РФЛП - линии старта, после чего прикрыть пробирку крышкой, не закручивая и не нарушая расположения неподвижной фазы;

6. Разместить пробирку с неподвижной фазой по п. 5 вертикально;

7. Проделать действия согласно п. 5-6 с каждой неподвижной фазой и соответствующей ей пробиркой с подвижной фазой;

8. По достижении раствора подвижной фазы линии финиша на неподвижной фазе, изъять неподвижную фазу из пробирки и оставить сохнуть лицевой стороной вверх (до удаление следов растворителя);

9. Проделать действия согласно п. 8 с каждой неподвижной фазой;

10. После высыхания неподвижной фазы, обклеить неподвижную фазу клейкой лентой;

11. Проделать действия согласно п. 10 с каждой неподвижной фазой;

12. В зависимости от возможностей лаборатории контроля качества, проводящей анализ РФЛП с помощью выносящегося на защиту набора, детектирование участков радиоактивности на неподвижной фазе осуществляют либо на специальном приборе-радиометре для ТСХ, либо методом разрезания неподвижной фазы на несколько участков и измерении активности на доз-калибраторе;

13. Проделать действия согласно п. 12 с каждой неподвижной фазой;

14. Имея данные, полученные по п. 12-13, рассчитать величину РХЧ (или РХП) для анализируемого РФЛП;

15. Сравнить данные по п. 4 и по п. 14 с критериями приемлемости готового РФЛП, указанными в инструкции к набору для изготовления РФЛП или к лиофилизату - лекарственному препарату для приготовления РФЛП.

В случае разрезания неподвижной фазы на несколько участков согласно п. 12, для каждой конкретной хроматографической системы (каждого набора для контроля качества каждого конкретного РФЛП) в инструкции указываются расстояния разрезания пластины. Т.е., например, если на неподвижной фазе распределение компонентов происходит так, что присутствует лишь 2 детектируемых участка радиоактивности (часть радиоактивности на старте, часть с фронтом), то возможно осуществление разреза на условной половине рабочей части пластины (1,5-2,5 см от линии старта), в случае же более сложного распределения радиоактивности на неподвижной фазе (часть радиоактивности на старте, часть в середине пластины, часть с фронтом) рекомендуется либо осуществлять разрезы от линии старта с шагом 0,7-1,0 см и анализировать каждую образовавшуюся пластину длиной 0,7-1,0 см отдельно, после чего формируется общая картина распределения радиоактивности с учетом данных со всех участков, либо использовать специальный прибор-радиометр для ТСХ. В любом случае, вся эта информация присутствует в инструкции для каждого конкретного набора.

Время проведения контроля качества каждого конкретного РФЛП ограничивается хроматографической системой (сочетанием неподвижной и подвижной фазы) в составе набора для контроля качества, однако, в любом случае, процесс контроля качества проходит быстрее, чем при применении стандартных хроматографических камер с необходимостью дополнительного приготовления подвижных фаз. Простота и удобство использования выносящегося на защиту набора общего состава способны как упростить работу персоналу медицинской организации, так и стандартизировать процесс контроля качества РФЛП перед их применением.

Один набор предназначен для осуществления процесса контроля качества только одного флакона с РФЛП. Не допускается повторное использование компонентов набора для контроля качества другого флакона с РФЛП аналогичного состава. Для контроля качества другого флакона с РФЛП требуется использовать новый набор для контроля качества, подходящий под данный конкретный РФЛП.

Рис. 1.1 изображение размеров неподвижной фазы, пригодной для хроматографирования в стеклянной пробирке с закручивающейся крышкой объемом 10 мл и размерами 16×100 мм.

Рис. 1.2 изображение размеров неподвижной фазы, пригодной для хроматографирования в стеклянной пробирке с закручивающейся крышкой объемом 5 мл и размерами 12×75 мм.

Рис. 2.1 разметка неподвижной фазы по рис. 1.1, где: 1 - отметка цветным маркером или клейкой лентой, 2 - линия финиша, 3 - дополнительная отметка черным маркером, 4 - линия старта. Цвет области 1 красный - как пример, может быть иным.

Рис. 2.2 разметка неподвижной фазы по рис. 1.2, где: 1 - отметка цветным маркером или клейкой лентой, 2 - линия финиша, 3 - дополнительная отметка черным маркером, 4 - линия старта. Цвет области 1 синий - как пример, может быть иным.

Изобретение относится к ядерной медицине. Раскрыт набор расходных материалов для контроля качества готовых радиофармацевтических лекарственных препаратов, содержащий: пластины для тонкослойной хроматографии и/или полоски для бумажной хроматографии, являющиеся неподвижной фазой, в количестве не менее 1 шт.; химические реактивы – растворы для проведения хроматографического анализа, являющиеся подвижной фазой, в количестве не менее 1 шт.; рН-индикаторную бумагу в количестве 1 шт.; клейкие ленты для неподвижных фаз, используемые после процесса хроматографирования, в количестве не менее 1 шт.; стерильный шприц с иглой в количестве не менее 1 шт.; салфетку спиртовую антисептическую в количестве 1 шт.; инструкцию по использованию набора в количестве 1 шт. Изобретение обеспечивает уменьшение расхода реактивов на проведение операции контроля качества и уменьшение количества жидких отходов, а также обеспечивает простоту и удобство эксплуатации. 2 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 1 пр.

1. Набор расходных материалов для контроля качества готовых радиофармацевтических лекарственных препаратов, содержащий: пластины для тонкослойной хроматографии и/или полоски для бумажной хроматографии, являющиеся неподвижной фазой, в количестве не менее 1 шт.; химические реактивы – растворы для проведения хроматографического анализа, являющиеся подвижной фазой, в количестве не менее 1 шт.; рН-индикаторную бумагу в количестве 1 шт.; клейкие ленты для неподвижных фаз, используемые после процесса хроматографирования, в количестве не менее 1 шт.; стерильный шприц с иглой в количестве не менее 1 шт.; салфетку спиртовую антисептическую в количестве 1 шт.; инструкцию по использованию набора в количестве 1 шт.; при этом каждая неподвижная фаза упакована в пакет на застежках с маркировкой, рН-индикаторная бумага упакована в отдельный пакет на застежках с маркировкой, каждый шприц и салфетка антисептическая находятся в отдельных заводских упаковках, каждая подвижная фаза объемом 0,3–1,5 мл находится в отдельной стеклянной пробирке с закручивающейся крышкой с маркировкой, пробирке, которая, помимо функции емкости для хранения подвижной фазы, также является и емкостью для проведения хроматографирования, а в случае если в качестве подвижной фазы используется многокомпонентная смесь реактивов, то компоненты подвижной фазы размещаются в дополнительных отдельных стеклянных флаконах с маркировкой для приготовления подвижной фазы объемом 0,3–1,5 мл в стеклянной пробирке с закручивающейся крышкой, при этом все вышеобозначенные компоненты набора находятся в общей упаковке.

2. Набор расходных материалов по п.1, который, в зависимости от содержащихся в нем подвижных и неподвижных фаз и, как следствие, дополнительных компонентов - дополнительного шприца и дополнительных стеклянных флаконов с компонентами подвижной фазы, пригоден для использования с целью контроля качества радиофармацевтических лекарственных препаратов на основе радионуклидов: ^99mTc, ¹⁸⁸Re, ¹⁷⁷Lu, ⁶⁸Ga, ⁶⁷Ga, ²²⁵Ac, ¹¹¹In, ¹⁶¹Tb.

3. Набор расходных материалов по пп.1, 2, который пригоден для контроля качества радиофармацевтических лекарственных препаратов по показателям: радиохимическая чистота или радиохимические примеси, а также рН.