СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОДРОМАЛЬНОЙ СТАДИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА С ПОМОЩЬЮ ВЫЯВЛЕНИЯ РАННИХ ДВИГАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ Российский патент 2024 года по МПК G16H50/00 A61B5/103 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для диагностики и определения продромальной стадии болезни Паркинсона [A61B5/11, A61B3/113, A61B5/103].

Из уровня техники известен СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ДВИГАТЕЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ ЧЕЛОВЕКА [RU 2146494 C1, опубл. 2000.03.20], включающий регистрацию траекторий совместного движения глаза, головы и руки при тесте на скачкообразно предъявляемые зрительные стимулы, измерение латентных периодов, длительностей, максимальных скоростей и количества множественных саккадических движений глаз, головы и руки и сравнение их с эталонной нормой, при этом движение обоих глаз регистрируют одновременно, при этом дополнительно измеряют разность латентных периодов, длительностей и количества множественных саккадических движений глаз, а также отношение их максимальных скоростей и по полученным характеристикам диагностируют двигательные функции.

Недостатком данного аналога является то, что он не позволяет выявлять предстоящую болезнь Паркинсона на самых ранних (преддиагностических) стадиях ее развития, т.е. не позволяет выявлять продромальную стадию болезни Паркинсона, так как не было обследований субъектов группы риска.

Также из уровня техники известен СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ РЕГИСТРАЦИИ ДВИЖЕНИЙ ГЛАЗ ПРИ ПСП-ПАРКИНСОНИЗМЕ, СИНДРОМЕ РИЧАРДСОНА И ИДИОПАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА [Elmar H Pinkhardt, Reinhart Jürgens, Wolfgang Becker, Federica Valdarno, Albert C Ludolph, Jan Kassubek, Differential diagnostic value of eye movement recording in PSP-parkinsonism, Richardson's syndrome, and idiopathic Parkinson's disease: JOURNAL OF NEUROLOGY, опубл. 14.01.2009], включающий выявление глазодвигательных нарушений в подгруппе PSP-P выборки пациентов с PSP и сравнении этих результатов с результатами (i) пациентов с RS, (ii) пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона (IPD) и (iii) с контрольной группой.

Недостатком данного аналога также является то, что он не позволяет выявлять предстоящую болезнь Паркинсона на самых ранних (преддиагностических) стадиях ее развития, т.е. не позволяет выявлять продромальную стадию болезни Паркинсона.

Наиболее близким заявленному изобретению по технической сути является СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА С ПОМОЩЬЮ АЛГОРИТМОВ МАШИННОГО ОБУЧЕНИЯ И СИГНАЛА ДВИЖЕНИЯ РУКИ ОТ ДАТЧИКА LEAPMOTION [Moshkova A., Samorodov A., Voinova N., Volkov A., Ivanova E., Fedotova E., Parkinson’s Disease Detection by Using Machine Learning Algorithms and Hand Movement Signal from LeapMotion Sensor: Conference: 2020 26th Conference of Open Innovations Association, April 2020], характеризующийся тем, что выявляют болезнь Паркинсона по кинематическим параметрам движений рук с использованием методов машинного обучения. Движения рук пациентов с болезнью Паркинсона (N16) и контрольной группы (N16) регистрировались с помощью датчика Leap Motion. На основе MDS-UPDRS были выбраны три двигательных задания: постукивание пальцами (FT), пронация-супинация руки (PS), движения руки открывания-закрытия (OC). По сигналу, полученному от датчика, рассчитывались 25 кинематических параметров по ключевым точкам. Определение ключевых точек осуществлялось с помощью алгоритма поиска максимумов и минимумов, а также ручной маркировки с использованием специально разработанного пользовательского приложения. Для бинарной классификации (болезнь Паркинсона или отсутствие болезни Паркинсона) для каждой двигательной задачи отдельно и для трех вместе взятых использовались различные варианты выделения признаков. Были обучены четыре классификатора: kNN, SVM, Decision Tree (DT), Random Forest (RF). Тестирование проводилось в режиме 8-кратной перекрестной проверки. Наилучшие результаты были получены при сочетании наиболее значимых особенностей обеих рук.

Основной технической проблемой прототипа является то, что он позволяет только выявить факт наличия болезни Паркинсона по бинарной классификации (есть болезнь или нет ее) и не позволяет выявлять предстоящую болезнь Паркинсона на самых ранних (преддиагностических) стадиях ее развития, т.е. не позволяет выявлять продромальную стадию болезни Паркинсона.

Задача изобретения заключается в устранении недостатков прототипа.

Технический результат изобретения заключается в возможности определения предстоящей болезни Паркинсона на самых ранних (преддиагностических) стадиях ее развития, т.е. выявления продромальной стадии болезни Паркинсона.

Технический результат достигается за счет того, что способ определения продромальной стадии болезни Паркинсона с помощью выявления ранних двигательных нарушений характеризуется тем, что: определяют среднестатистические параметры движений группы пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона посредством регистрации и анализа траекторий простых движений отдельных органов и их совместных координированных движений; определяют среднестатистические параметры движений группы здоровых субъектов посредством регистрации и анализа траекторий простых движений отдельных органов и их совместных координированных движений; определяют параметры движений субъекта из группы риска посредством регистрации и анализа траекторий простых движений отдельных органов и их совместных координированных движений; выявляют при анализе результатов появление стойкого тренда значения или значений параметров движения субъекта из группы риска по отношению к показателям группы контроля в сторону показателей пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, что указывает на продромальную стадию болезни Паркинсона у данного субъекта.

Известно, что каждый двигательный акт вызывается и осуществляется поэтапно, причем эти этапы связаны с функционированием определенных структур центрального и периферического отделов нервной системы. Следует особо отметить малоизученные этапы: планирования, при котором в мозге возникает представление о будущем двигательном акте, программирования, когда происходит алгоритмизация этого представления, т.е. развертывание в пространстве и времени последовательности функционирования структур и возникновение моторной команды, и, наконец, осуществления собственно движения, когда от последнего моторного центра импульсно-закодированная команда доходит до нервно-мышечной передачи. До настоящего времени эти этапы изучены недостаточно, их анализ, как и вопрос о координации этих относительно простых двигательных актов в единый слитный моторный акт, являются актуальными научными задачами.

Изучение этих фундаментальных вопросов управления движениями и их контроля особенно актуально в клиническом плане. Трудно лечить расстройства движений без знания их нейрофизиологической основы. Исследование расстройств движения может помочь в раннем прогнозировании болезни и выявлении группы риска, определении стадии заболевания, объективизации процесса реабилитации и быстром и оптимальном подборе препаратов. В настоящее время ведется интенсивный поиск ранних дифференциально-диагностических критериев таких заболеваний как БП, супрануклеарный паралич, кортикобазальная дегенерация, и ряда других болезней двигательной сферы. Одним из таких критериев может служить координация движений глаз, головы, руки. Болезни экстрапирамидной системы характеризуются нарушением параметров движений (латентных периодов, длительности, скоростей, точности). В литературе мало сведений относительно регистрации и анализа движений как отдельных органов (например, глаз, головы, руки), так и их совместных координированных целенаправленных движений, в частности, таких необходимых для высокого качества жизни, как координация движений глаз, головы и рук.

Изобретение основано на анализе параметров простых и сложных координированных движений у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона и сравнение их с таковыми здоровых испытуемых с целью выявления возможных нейрофизиологических маркеров, которые с большой вероятностью могут прогнозировать преклинические признаки болезни Паркинсона у некоторых представителей из группы риска.

Способ включает в себя осуществление следующих этапов:

1) c помощью регистрации и анализа траекторий простых движений отдельных органов (глаз, головы и рук) и их совместных координированных движений определяют параметры движений (латентного периода, длительности, скорости и точности) пациентов с ранними проявлениями болезни Паркинсона (БП) (I-II стадий по Хен-Яру), здоровых испытуемых и испытуемых из группы риска;

2) проводят сравнительный анализ этих параметров;

3) качественно и количественно выявляют и оценивают степень нарушений параметров движения пациентов по сравнению с «возрастной нормой».

Пример осуществления изобретения

Для изучения влияния развития болезни Паркинсона на простые движения отдельных органов и их совместных координированных движений было проведено многолетнее (более 20 лет) исследование, в котором приняли участие 253 испытуемых: 112 здоровых испытуемых в возрасте от 43 до 67 лет (группа N - normal) и 141 больной с начальными стадиями (I-II ст. Хен-Яру) болезни Паркинсона в возрасте от 45 до 68 лет, получающих лечение (группа М - mild). Средний возраст больных составил 57 лет, в контрольной группе 56 лет. Все пациенты с болезнью Паркинсона предварительно прошли комплексное клинико-диагностическое обследование на базе НЦН РАМН (ныне ФГБНУ НЦН РАН) и кафедры нервных болезней лечебного факультета Первого ММГУ им. И.М. Сеченова. Диагноз верифицировался неврологами согласно общеизвестным критериям.

Обследование состояло в регистрации как отдельных движений глаз, головы и руки, так их совместных координированных движений в горизонтальной плоскости с использованием специально спроектированного для этих целей аппаратно-программного комплекса (см. фиг.1 и 2).

На фиг.1 показан аппаратно-программный комплекс для обследования двигательной активности человека (Базиян Б.Х. Патент РФ на изобретение RU 2146494 C1, опубл. 2000.03.20).

На фиг.2 показана работа аппаратно-программного комплекса для исследования двигательной активности человека.

На фиг.3 схематически показаны области немоторных проявлений, области ранних и поздних стадий болезни Паркинсона, а также предлагаемая для обследования область (показана красным), где возможны ранние проявления расстройств параметров движения - продромальная стадия - предвестница клинического диагноза.

На фиг.4 показана динамика изменения одного из множества параметров движения: I - группа контроля, II - группа риска. Наблюдается изменение данного параметра в группе риска по сравнению с группой здоровых испытуемых (группа контроля). III - динамика ухудшения параметра движения одного из испытуемых из группы риска, указывающая на начало его продромальной стадии болезни Паркинсона. При устойчивой динамике необходимы протективные меры.

На фигуре обозначено: 1 - блок предъявления зрительных стимулов; 2 - головной шлем; 3 - свободно перемещающаяся подвижная рукоять; 4 - датчик, показывающий расстояние движения руки, 5 - датчик углового положения головы; 6 - шарнирное приспособление; 7 - ремни; 8 - указатель; 9 - светодиодная мишень со штангой; 10 - источник питания; 11 - мишени-светодиоды.

Испытуемым предлагались следующие инструкции.

1. Для исследования горизонтальных саккадических движений глаз (СДГ) использовался тест 1 - перевести взор от центральной мишени в момент ее гашения к одновременно зажигающейся периферической без участия движений головы (тест «только саккады»). В случае случайных движений головы, которые контролировались на мониторе, эти саккады не записывались.

2. Для исследования координированных движений глаз и головы служил тест 2: испытуемые должны были проделать то же самое, но с участием и головы (тест со свободноподвижной головой).

3. Для исследования движений только руки без зрительного контроля применялся тест 3 - в ответ на звуковой щелчок перевести по памяти рукой рукоять с курсором как можно быстрее, точнее и комфортнее от центральной мишени к запомненной ранее под контролем зрения периферической (тест «только рука»). При этом глаза были закрыты или зашторены, пациенты использовали экстраретинальную информацию с участием кинестетической памяти. В случае случайного открывания глаз, что контролировалось по ЭОГ, данная попытка не записывалась в память ЭВМ.

4. Для исследования координированных движений глаз, головы и руки применялся тест 4 - перевести рукоять курсора как можно быстрее, точнее и комфортнее от центральной мишени в момент ее гашения к одновременно зажигающейся периферической при участии вспомогательных движений головы.

Экспериментальная установка включала: блок предъявления зрительных стимулов, состоящий из горизонтальной планки с пятью красными светодиодами-мишенями; пульт управления для переключения светодиодов; датчики положения головы и руки; блок усилителей для регистрации ЭОГ сигнала; аналого-цифровой преобразователь (АЦП), для сбора и обработки поступающих в компьютер данных.

Для регистрации движения головы испытуемому надевали легкий пластмассовый шлем 2, на котором был закреплен линейный прецизионный крутящийся потенциометр. Шлем шарнирно крепился к туловищу испытуемого. Такой же потенциометр служил для регистрации движения руки. Эксперименты проводились в специальной комнате в условиях одинаковой искусственной освещенности помещения (световая адаптация 40 лк). При проведении эксперимента испытуемый сидел на расстоянии 70 см напротив крайнего левого светодиода (0 градусов) с установленными датчиками движения глаз и головы. Расстояние между светодиодами было подобрано таким образом, что при этой дистанции они располагались на линии 0, 10, 20, 30 и 40 градусов правее/левее горизонтального взора испытуемого.

Переключение светодиодов производилось экспериментатором с автономного пульта управления псевдослучайным образом и через различные промежутки времени. Тем самым предотвращалась возможность предварительной настройки испытуемого и исключалась возможность запоминания момента подачи мишени. После проведения серии экспериментов прибор передвигался так, чтобы испытуемый находился прямо напротив крайне правого светодиода, и скачкообразно предъявляемые зрительные стимулы предъявлялись в другую сторону. Таким образом, исследовались движения как вправо, так и влево. По каждому из тестов обследование состояло из 20 - 25 попыток при переключении мишени на 40 град. соответственно вправо и влево. В начале исследования выполнялась пробная серия из 5-6 попыток, во время которого испытуемый осваивался с предлагаемой экспериментальной задачей. Во время этой пробной серии выбирался коэффициент усиления усилителя для регистрации ЭОГ.

В момент скачкообразного перемещения зрительной мишени на вход АЦП подавался прямоугольный управляющий импульс, по переднему фронту которого происходила инициация сбора данных и запись их в память компьютера. При исследованиях использовался мониторинг движения глаз, который позволял подавать стимул лишь в моменты фиксации взора, при отсутствии артефактов и мигания. Сбор регистрируемых данных проводили по четырем каналам с интервалом опроса 2 мс. Применялась эпоха анализа в 2 и 4 секунды.

Для обработки применялись лишь те движения, которые соответствовали перемещению взора испытуемого на 40 градусов (в тестах 1, 2, 4). В тесте 3 обрабатывались все движения руки. Рассчитывали амплитудно-временные параметры движений и обрабатывали с помощью пакета программ Statistica 6.

При проведении сравнительного анализа латентного периода (ЛП) и длительности СДГ учитывали параметры тех движений глаз, которые осуществлялись посредством только одиночных саккад (мультисаккады учитывались отдельно).

Калибровка движений руки определялась отношением всей длины паза, по которой двигалась рукоять (57,3) см, выраженная в вольтах к самой длине. По величине электрического напряжения можно было вычислить абсолютную ошибку (точность) движения руки.

Все данные были получены с помощью вышеуказанного аппаратно-программного комплекса и прилагающегося к нему пакета программного обеспечения. Эти данные явились основой для идеи выявления продромальной стадии болезни Паркинсона путем обследования субъектов из группы риска. Впоследствии был обследован и ряд субъектов из группы риска.

После создания групп контроля и «риска» были проведены эпизодические обследования, которые учащались по мере выявляющихся флуктуаций параметров движения. При сравнительном обследовании были выявлены заметные различия в параметрах движения между этими группами. Изменения параметров в «худшую» сторону (т.е. увеличение латентного периода, длительности, уменьшение скорости, точности, частоты и т.д.) у здоровых испытуемых из «группы риска» по сравнению с группой здоровых испытуемых указывало на маркеры болезни Паркинсона. Появление даже статистически недостоверной разницы между группами рассматривалось как сигнал для поиска субъекта или субъектов, за счет которых появляется эта разница. Более частое обследование данных субъектов, у которых начинается устойчивое ухудшение параметров движения в сторону болезни, указывает на их продромальную стадию болезни Паркинсона, при которой уже необходима протективная терапия. Ориентиром для этого служили полученные прежде данные о параметрах движения пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона.

Возьмем данные по нарушению координации движений «глаз-рука» у пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона, при переводе курсора рукой из центра на периферическую мишень, соответствующую 40 угловым град. Общее время горизонтального движения руки (латентный период + длительность движения) вправо здоровых испытуемых по полученным данным в среднем составило 716 (629;829) мс, пациентов - 1051 (821;1372) мс, влево - 705 (599; 831) мс и 1022 (890; 1421) мс, соответственно (различия достоверны - p<0,05). В обоих случаях разница между нормой и патологией составляет (по координации «глаз-рука») чуть более 300 мс, т.е. в течение некоторого времени (месяцев, лет) отдельно взятый субъект, достигнув таких показателей, получает клинический диагноз болезни Паркинсона.

Допустим, субъект на фиг.4, обозначенный как III, отошел от значений нормы и с течением ряда обследований показал тренд в сторону показателей болезни Паркинсона. Эта разница в 300 мс им будет достигнута (т.е. диагноза болезни Паркинсона) в течение нескольких месяцев или лет.

На этой фазе, не доводя до диагноза, врачи возьмут его на протективную терапию.

Исследования движений в обозначенной зоне развития болезни Паркинсона не проводились никем. Для наглядности приведем еще таблицу.

В таблице 1 приведены данные, полученные в ходе проведения последующих исследований. В таблице показаны параметры координированных движений глаз и головы групп здоровых испытуемых (контроль-N) и пациентов с болезнью Паркинсона 1-2 стадий (M), а также субъекта из группы риска. M и m - среднее значение и ошибка среднего значения, соответственно. Значения параметров субъекта из группы риска находятся между величинами параметров контрольной группы и пациентов с ранней стадией БП. Полученные данные у субъекта из группы риска со значениями параметров, приближающихся в динамике к значениям параметров пациентов, указывают, что к нему надо будет срочно применить протективную терапию.

Таблица 1.

Группа N Субъект из группы риска Группа M PN vs PM Параметры M m M m M m P <0,05 ЛП СДГ 183,2 11,0 197 16,1 217,9 17,9 + Длительность СДГ 94,6 8,7 123 11,0 157,4 13,3 + ЛП движений головы 231,4 18,5 256 21,5 289,9 22,5 + Длительность движений
головы 546,7
31,3 608 40,3 677,3 44,3 +

Таким образом, за счет того, что изобретение включает в себя выполнение таких этапов как: определение среднестатистических параметров движений группы пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона посредством регистрации и анализа траекторий простых движений отдельных органов и их совместных координированных движений; определение среднестатистических параметров движений группы здоровых субъектов посредством регистрации и анализа траекторий простых движений отдельных органов и их совместных координированных движений; определение параметров движений субъекта из группы риска посредством регистрации и анализа траекторий простых движений отдельных органов и их совместных координированных движений; выявление при анализе результатов появления стойкого тренда значения или значений параметров движения субъекта из группы риска по отношению к показателям группы контроля в сторону показателей пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, что указывает на продромальную стадию болезни Паркинсона у данного субъекта, достигается такой технический результат как возможность определения предстоящей болезни Паркинсона на самых ранних (преддиагностических) стадиях ее развития, т.е. обеспечивается возможность выявления продромальной стадии болезни Паркинсона.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для диагностики и определения продромальной стадии болезни Паркинсона. Предложен способ определения продромальной стадии БП с помощью выявления ранних двигательных нарушений, характеризующийся тем, что определяют среднестатистические параметры движений группы пациентов с ранней стадией БП посредством регистрации и анализа траекторий простых движений отдельных органов и их совместных координированных движений; определяют среднестатистические параметры движений группы здоровых субъектов посредством регистрации и анализа траекторий простых движений отдельных органов и их совместных координированных движений; определяют параметры движений субъекта из группы риска посредством регистрации и анализа траекторий простых движений отдельных органов и их совместных координированных движений; выявляют при анализе результатов появление стойкого тренда значения или значений параметров движения субъекта из группы риска по отношению к показателям группы контроля в сторону показателей пациентов с ранней стадией БП, что указывает на продромальную стадию БП у данного субъекта. Изобретение обеспечивает возможность определения предстоящей БП на самых ранних (преддиагностических) стадиях ее развития, т.е. выявления продромальной стадии БП. 4 ил.

Способ определения продромальной стадии болезни Паркинсона с помощью выявления ранних двигательных нарушений, характеризующийся тем, что:

- определяют среднестатистические параметры движений группы пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона посредством регистрации и анализа траекторий простых движений глаз, головы и рук, а также их совместных координированных движений;

- определяют среднестатистические параметры движений группы здоровых субъектов посредством регистрации и анализа траекторий простых движений глаз, головы и рук, а также их совместных координированных движений;

- определяют параметры движений субъекта из группы риска посредством регистрации и анализа траекторий простых движений глаз, головы и рук, а также их совместных координированных движений;

- выявляют при анализе результатов появление стойкого тренда значения или значений параметров движения субъекта из группы риска по отношению к показателям группы контроля в сторону показателей пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, что указывает на продромальную стадию болезни Паркинсона у данного субъекта.