Способ диагностики нарушений микроциркуляторного кровотока в области макулы и диска зрительного нерва Российский патент 2024 года по МПК A61B3/12 A61B5/26 

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для диагностики нарушений микроциркуляторного кровотока в области макулы и диска зрительного нерва с использованием методов лазерной спекл-флоуграфии (LSFG - laser speckle flowgraphy) и реоэнцефалографии (РЭГ).

В настоящее время для оценки микрососудистого глазного кровотока используется эффективная неинвазивная технология - оптическая когерентная томография с функцией ангиографии (ОКТА) [Kashani А.Н., Chen C.L., Gahm J.К. et al. Optical coherence tomography angiography: a comprehensive review of current methods and clinical applications. Prog Retin Eye Res. 2017; 60: 66-100. doi: 10.1016/j.preteyeres.2017.07.002]. Однако этот метод не позволяет судить о глазной гемоперфузии в динамике. В то же время LSFG дает возможность проводить неинвазивное количественное измерение гемоперфузии глазного дна в режиме реального времени [Fukami М., Iwase Т., Yamamoto К. et al. Diurnal variation of pulse waveform parameters determined by laser speckle flowgraphy on the optic nerve head in healthy subjects. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (44): e8312. doi: 10.1097/ MD.0000000000008312]. Этот метод применяется для изучения кровотока в хориоидальных сосудах [Calzetti G., Fondi К., Bata А.М. et al. Assessment of choroidal blood flow using laser speckle flowgraphy. Br J Ophthalmol (2018) 102: 1679-1683. doi: 10.1136/bjophthalmol-2017-311750] в перипапиллярной области у пациентов с глаукомой [Chao Gu, Ailing Li, Ling Yu. Diagnostic performance of laser speckle flowgraphy in glaucoma: a systematic review and meta-analysis. Int Ophthalmol (2021) doi:10.1007/sl0792-021-01954-3; Anraku A., Enomoto N., Tomita G. et al. Ocular and systemic factors affecting laser speckle flowgraphy measurements in the optic nerve head. Trans Vis Sci Tech. (2021) 10(l):13. doi:10.1167/tvst. 10.1.13; Piltz-Seymour JR. Laser Doppler flowmetry of the optic nerve head in glaucoma. Surv Ophthalmol. 1999; 43 (Suppl 1): SI91-198], а также в макулярной области у пациентов с высокой миопией [A. Benavente-Perez, S.L. Hosking, N.S. Logan. Myopes Exhibit Reduced Choroidal Blood Velocity Which Is Highly Responsive to Hypercapnia. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008; 49 (13): 3581].

Принцип действия LSFG основан на регистрации с помощью инфракрасного лазера изменяющейся картины лазерных спеклов на глазном дне. Динамическая картина лазерных спеклов напрямую связана с движением (потоком) эритроцитов в тканях и сосудах и зависит от фазы пульсового кровенаполнения.

При LSFG исследовании период кардиоинтервала разбивается на участки (кадры), на каждом из которых определяется уровень кровенаполнения, затем все эти участки могут быть охарактеризованы интегрально на длительности пульсовой волны [Chie Iwase, Takeshi Iwase, Ryo Tomita et al. Changes in pulse waveforms in response to intraocular pressure elevation determined by laser speckle flowgraphy in healthy subjects. BMC Ophthalmology (2021) 21:303. doi: 10.1186/sl2886-021-02070-7]. При этом двумерный принцип LSFG не позволяет проводить измерения перфузии и пульсовых колебаний с разрешением по глубине. Ограничением этой технологии является тот факт, что по мере более глубокого проникновения лазерного пучка в ткани глаза отраженный свет становится менее интенсивным, поэтому кровоток в кровеносных сосудах, расположенных на поверхности сетчатки, оказывает большее воздействие на изменение спеклов LSFG. При сравнении кровотока в двух кровеносных сосудах с одинаковой скоростью движения крови, расположенных на разных уровнях, кровоток в глубже расположенном кровеносном сосуде будет определяться как более медленный [Sugiyama Т., Araie М., Riva С.Е., Schmetterer L., Orgul S. Use of laser speckle flowgraphy in ocular blood flow research. Acta Ophthalmol. 2010 Nov; 88 (7): 723-9. doi:10.1Ill/ j.1755- 3768.2009.01586.x].

Низкая разрешающая способность LSFG не позволяет визуализировать и дифференцировать капиллярные сплетения (мелкие сосуды) сетчатки и хориоидеи, проводить количественные сравнения уровня перфузии исследуемых областей на разных глубинах или в разных отделах сосудистого русла [Fukami М., Iwase Т., Yamamoto К. et al. Diurnal variation of pulse waveform parameters determined by laser speckle flowgraphy on the optic nerve head in healthy subjects. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (44): e8312. doi:10.1097/ MD.0000000000008312].

Кроме того, на показатели LSFG могут оказывать влияние индивидуальные особенности состояния кровотока в глазничной артерии.

В связи с этим по результатам LSFG не представляется возможным однозначно выявить и точно оценить нарушения микроциркуляции в объеме тканей перипапиллярной и макулярной области.

В отличие от метода LSFG, диагностические сигналы которого отражают преимущественно микроциркуляторный кровоток, электроимпедансные или реографические методики характеризуют кровоток, как правило, интегрально [Lazarenko V.I., Komilovsky I.M., Il’enkov S.S. et al. (1999) Our method of functional rheography of eye. Vestnik Oftal’mologii 115 (4): 33-37]. В зависимости от применяемой системы наложения электродов такая характеристика может отражать преимущественно артериальный кровоток в случае расположения электродов в области артерии крупного калибра. Применительно к задачам офтальмологии говорят о реоофтальмографической (РОГ) методике [Luzhnov P.V., Shamaev D.M., Iomdina E.N. et al. (2015) Transpalpebral tetrapolar reoophtalmography in the assessment of parameters of the eye blood circulatory system. Vestn Ross Akad Med Nauk 70 (3): 372-377] или о реоэнцефалографической (РЭГ) методике [Sokolova I.V., Yarullin К.К., Maksimenko I.M., Ronkin M.A. Analysis of the structure of rheoencephalogram as a pulse filling of blood. Journal of Nevropathol 77, 1314-1321 (1977)]. При исследованиях кровотока различных участков головы [Yarullin К.К., Krupina T.N., Alekseev D.A. Rheo- and encephalographic criteria for diagnosing latent cerebral circulation insufficiency in patients with cervical osteochondrosis. Sovetskaya Meditsina 43 (3), 9-15 (1980); Bodo M. Studies in Rheoencephalography. Journal of Electrical Bioimpedance 1, 18-40 (2010)] используют методику РЭГ, предложенную Х.Х. Яруллиным: фронто-мастоидальное отведение, лобное отведение, лобно-центральное отведение, лобно-височное отведение, теменно-височное отведение, роландо-височное отведение, теменно-центральное отведение, окципито-мастоидальное отведние, окципито-париетальное отведение. Данные отведения позволяют исследовать бассейны (включая магистральные артерии) следующих крупных областей:

- фронто-мастоидальное отведение позволяет дать оценку суммарного кровенаполнения больших полушарий;

- лобное, лобно-центральное и лобно-височное оценивают состояние кровоснабжения преимущественно в бассейне передней мозговой артерии;

- теменно-центральное, роландо-височное и теменно-височное позволяют исследовать состояния гемодинамики в бассейне средней мозговой артерии, передней мозговой артерии, внутренней сонной артерии, которая является источником кровоснабжения глаза через глазничную артерию.

Таким образом, используя теменно-височные отведения методики РЭГ, можно получать оценку артериального кровотока, являющегося входным по отношению к исследуемому глазу. Любые изменения формы пульсовых кривых во входном артериальном отделе сосудистого русла должны оказывать влияние и на более дистальные его отделы, вплоть до характеристик микроциркуляции. И наоборот, проявления гемодинамических нарушений на уровне микроциркуляции при отсутствии регистрации таковых на входе сосудистой системы глаза будут свидетельствовать о нарушениях глазной микроциркуляторной гемодинамики, а также являться признаком нарушений, который применим к использованию в том числе для ранней скрининговой диагностики. Причем с этой задачей без применения других методик могла бы справиться диагностика гемодинамических нарушений на уровне микроциркуляции, которая обладала бы достаточной точностью, однако LSFG, как было указано выше, в полной мере не является таковой.

Известен способ оценки кровотока в глазничной артерии и сосудах передней части головного мозга, в котором проводят сравнение двухканальных электроимпедансных измерений, зарегистрированных с использованием специально разработанной системы электродов [E.N. Iomdina, N.Y. Kushnarevich, T.Y. Larina, P.V. Luzhnov, A.A. Kiseleva and E.P. Tarutta. Using of Two-Channel Rheoophthalmography Method for the Ocular Blood Flow Study in Patients with Myopia. International Conference on Biomedical Innovations and Applications (BIA), Varna, Bulgaria, 2020, pp. 45-48, doi: 10.1109/BIA50171.2020.9244495; Иомдина E.H., Лужнов П.В., Шамаев Д.М., Киселева А.А., Маркосян Г.А. Устройство для многоканальной электроимпедансной оценки кровотока в глазничной артерии и сосудах передней части головного мозга. Патент на полезную модель №189501 от 24.05.19. Бюл. №15]. Однако этот метод не позволяет оценить показатели микроциркуляторной гемодинамики в области макулы и диска зрительного нерва.

В работе [Fukami М., Iwase Т., Yamamoto К. et al. Diurnal variation of pulse waveform parameters determined by laser speckle flowgraphy on the optic nerve head in healthy subjects. Medicine (Baltimore). 2017; 96(44): e8312. doi:10.1097/MD.0000000000008312] с помощью LSFG оценивали суточные вариации параметров формы пульсовой волны в области ДЗН у здоровых испытуемых. Однако полученные данные не позволили оценить состояние микроциркуляции.

Известен способ исследования микроциркуляции крови в зоне ДЗН, перипапиллярной и макулярной области сетчатки глаза, который принят нами за ближайший аналог [патент RU 2705403, 07.11.2019], который предусматривает использование для этой цели ОКТ-ангиографии. По итогам ОКТ-сканирования выбирают группу из пяти А-сканов сагиттального среза в исследуемой зоне. Из них выбирают в середине зоны наиболее «яркий» скан в виде квадрата со стороной 3 мм, центрированного относительно ДЗН или макулярной области. Выделяют границы наружного плексиформного слоя и мембраны Бруха. Проводят в этом скане количественную оценку кровоснабжения исследуемых зон по количеству пикселей желтого цвета. Способ обеспечивает возможность оценки микроциркуляции в отдельный фиксированный момент времени путем количественного определения кровенаполнения сосудов в сагиттальном слое исследуемых зон сетчатки, хориоидеи и ДЗН.

Однако этот метод не позволяет судить о пульсовой гемоперфузии перипапиллярной и макулярной области, что ограничивает его диагностические возможности.

Задачей изобретения является дальнейшая разработка способа диагностики нарушений микроциркуляторного кровотока в области макулы и диска зрительного нерва.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение точности диагностики нарушений микроциркуляторного кровотока в области макулы и диска зрительного нерва с количественной оценкой этих нарушений.

Технический результат достигается за счет совместного анализа сигналов пульсового кровенаполнения в двух отделах сосудистой системы глаза: на уровне микроциркуляторного кровотока при анализе сигнала LSFG и на уровне входного (по отношению к глазу) артериального кровотока при анализе сигнала РЭГ.

По результатам LSFG диагностики осуществляют построение графиков пульсовой волны для исследуемого глаза, причем для возможности количественного сравнения используют нормирование сигналов по уровню интенсивности и количеству пикселей LSFG изображений, определяют наличие точек перегиба сигнала микроциркуляторного кровотока на систолическом (нарастающем) фронте пульсовой волны. По результатам РЭГ в области внутренней сонной артерии (височная область) производят анализ сигналов пульсовой волны для глазничной артерии исследуемого глаза и определяют наличие точек перегиба сигнала артериального кровотока на его систолическом фронте. Затем производят сравнение вида систолических фронтов сигналов микроциркуляторного кровотока LSFG и артериального кровотока РЭГ. Если на сигнале пульсовой волны LSFG присутствует точка перегиба в фазу систолы одновременно с отсутствием на соответствующем сигнале РЭГ такой точки - говорят о нарушении микроциркуляторного кровотока глаза, или если скорость нарастания систолического фронта LSFG выражение снижена по сравнению с парным глазом одновременно с отсутствием выраженных отличий в скорости нарастания соответствующих систолических фронтов сигналов РЭГ, также говорят о нарушении микроциркуляторного кровотока глаза.

Способ осуществляют следующим образом.

Сначала проводят лазерную спекл-флоуметрию (LSFG), определяют наличие точек перегиба сигнала микроциркуляторного кровотока на систолическом фронте пульсовой волны и скорость нарастания систолического фронта сигналов. Затем проводят регистрацию реоэнцефалографического сигнала (РЭГ) в области внутренней сонной артерии, определяют наличие точек перегиба на систолической части и скорость нарастания систолического фронта сигналов. Производят сравнение систолических фронтов сигналов LSFG микроциркуляторного кровотока и сигналов РЭГ артериального кровотока. В случае присутствия на сигнале пульсовой волны LSFG точки перегиба в фазу систолы одновременно с отсутствием на соответствующем сигнале РЭГ такой точки или если скорость нарастания систолического фронта LSFG снижена по сравнению с парным глазом одновременно с отсутствием выраженных отличий в скорости нарастания соответствующих систолических фронтов сигналов РЭГ, определяют нарушения микроциркуляторного кровотока глаза.

При проведении LSFG регистрируют все изображения кадров пульсового кровенаполнения в области макулы и ДЗН, изображения представляют в градациях серого цвета с 76 уровнями интенсивности, как описано в работе [Милаш С.В., Иомдина Е.Н., Лужнов П.В., Тарутта Е.П. Новые возможности использования данных лазерной спекл-флоуграфии для количественного определения параметров глазного кровотока. Российский общенациональный офтальмологический форум. 2023. Т.1. С. 56-60], затем по всем зарегистрированным кадрам строят сигнал пульсового кровенаполнения, каждая точка сигнала определяется как сумма всех интенсивностей пикселей кадра, нормированная на общее количество пикселей. Полученный таким образом сигнал пульсового кровенаполнения LSFG анализируют на периоде систолического фронта и отмечают наличие (или отсутствие) как минимум одной выраженной точки перегиба сигнала. Анализ проводят на нарастающем участке систолической волны (систолическом фронте), точку перегиба определяют как точку сигнала пульсовой волны, в которой вогнутая часть функции отделяется от выпуклой, а вторая производная функции меняет знак [Г.М. Фихтенгольц. Курс дифференциального и интегрального исчисления. - М.: Физматлит, 2006. - Т. 1]. Причем учитывают только те точки, в которых изменение знака второй производной происходит скачкообразно, с соответствующим этому моменту времени скачкообразным изменением угла наклона касательной к сигналу пульсовой волны. На систолическом фронте сигнала это визуально отражается в виде характерного «излома» нарастающего участка пульсовой волны. Примеры пульсовой волны с отсутствием скачкообразной точки перегиба и с наличием таковой представлены на Фиг.1 и Фиг.2 соответственно.

Далее проводят электроимпедансное исследование (РЭГ) того же глаза с использованием описанной в работе [E.N. Iomdina, N.Y. Kushnarevich, T.Y. Larina, P.V. Luzhnov, A.A. Kiseleva and E.P. Tarutta. Using of Two-Channel Rheoophthalmography Method for the Ocular Blood Flow Study in Patients with Myopia. International Conference on Biomedical Innovations and Applications (BIA), Varna, Bulgaria, 2020, pp. 45-48, doi: 10.1109/BIA50171.2020.9244495] методики наложения электродов для височной области, которая позволяет зарегистрировать сигнал пульсового артериального кровенаполнения сосудистой системы глаза. Сигнал пульсового кровенаполнения РЭГ нормируют по максимальной систолической амплитуде, анализируют на периоде систолического фронта [Лужнов П.В., Пика Т.О., Шамаев Д.М., Николаев А.П. Особенности определения показателей формы при контурном анализе реографических сигналов. Биомедицинская радиоэлектроника, 2015, №7, С. 25-30] и отмечают наличие (или отсутствие) точек перегиба сигнала по алгоритму, аналогичному описанному выше для методики анализа LSFG сигнала.

Затем производят сравнение вида систолических фронтов сигналов LSFG и РЭГ. Если на построенном сигнале пульсовой волны LSFG присутствует выявленная предложенным алгоритмом точка перегиба в фазу систолы, и при этом на соответствующем сигнале артериального кровотока такая точка перегиба отсутствует - говорят о нарушении микроциркуляторного кровотока в исследуемой области.

Кроме того, оценивают скорость нарастания систолического фронта LSFG по сравнению с парным глазом и определяют выраженность изменения этого параметра между левым и правым глазом. Скорость изменения сигнала количественно определяется первой производной этого сигнала [Г.М. Фихтенгольц. Курс дифференциального и интегрального исчисления. - М.: Физматлит, 2006. - Т. 1], для переднего фронта сигнала пульсового кровенаполнения она характеризует систолический приток крови, а на графике может быть отображена касательной к систолическому фронту LSFG - Фиг.3. Поскольку угол наклона касательной зависит от амплитуды сигнала и продолжительности фазы систолы (которая определяется кардиоинтервалом), выраженность изменения скорости нарастания оценивают разницей амплитуд LSFG. Оценку проводят следующим образом: если амплитуда снижена более чем на 10% относительно парного глаза, то такое изменение считают выраженным. Таким образом, если скорость нарастания систолического фронта LSFG выражение снижена по сравнению с парным глазом одновременно с отсутствием подобных выраженных отличий в скорости нарастания соответствующих систолических фронтов сигналов РЭГ, также говорят о нарушении микроциркуляторного кровотока в исследуемой области.

Приведем несколько клинических примеров. На всех графиках, представленных в клинических примерах, синим цветом обозначен диагностический сигнал LSFG левого глаза испытуемого или пациента, оранжевым цветом - правого. Ось времени представлена отсчетами кадров LSFG и составляет один полный кардиоинтервал. Значения сигналов на оси ординат выражаются в условных единицах интенсивности прибора LSFG, нормированных на общее количество пикселей кадра.

Клинический пример 1. Испытуемый О., 36 лет, без офтальмопатологии обследован с помощью лазерной спекл-флоуграфии (LSFG) в области макулы и ДЗН правого и левого глаза, построены сигналы пульсового кровенаполнения, определены амплитуды и проведен анализ систолического фронта - Фиг.4. Затем проведено исследование методом РЭГ, определены амплитуды и проведен анализ систолического фронта полученных сигналов для правого и левого глаза. Анализ сигналов LSFG и РЭГ показывает, что амплитуды сигналов правого и левого глаза практически не различаются - Фиг. 4), а систолический фронт двух этих сигналов, построенных как на основе LSFG, так и РЭГ, не содержит скачкообразных точек перегиба. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии нарушений микроциркуляции в области макулы и ДЗН.

Клинический пример 2. Пациентка А., 71 год, обратилась с жалобами на постепенное безболезненное снижение зрения правого глаза в течение нескольких месяцев. В анамнезе - атеросклероз и дислипидемия. На момент осмотра максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) правого глаза - неправильная светопроекция, левого - 1,0. Биомикроскопия обоих глаз не выявила изменений в переднем сегменте глаза. При осмотре глазного дна правого глаза наблюдалась выраженная бледность ДЗН, артерии сужены, а вены расширены (при сравнении с парным глазом). Глазное дно левого глаза без патологических изменений. Учитывая анамнез пациента и характерные изменения на глазном дне, принято решение провести исследование гемодинамики в области ДЗН и макулы правого и левого глаза. Проведена LSFG, построены сигналы пульсового кровенаполнения, определены амплитуды и проведен анализ систолического фронта - Фиг.5). Затем проведено исследование методом РЭГ, определены амплитуды и проведен анализ систолического фронта полученных сигналов для правого и левого глаза. По результатам LSFG можно заключить, что помимо выраженной асимметрии систолических фронтов выявляется наличие скачкообразной точки перегиба на сигнале правого глаза - Фиг. 5, отсутствующее на соответствующих сигналах РЭГ. Согласно предложенному способу сделано диагностическое заключение - нарушение микроциркуляции в области макулы и ДЗН. Дополнительно этому пациенту была проведена ультразвуковая допплерография (УЗДГ), которая подтвердила глазной ишемический синдром (ГИС). В результате диагноз пациента - ГИС с выраженным нарушением микроциркуляции в области макулы и ДЗН.

Клинический пример 3. Пациентка К., 63 года, обратилась с жалобами на периодические эпизоды снижения зрения правого глаза. В анамнезе - гипертоническая болезнь и повышенный уровень холестерина, уровень глюкозы в крови - 5 ммоль/л - в пределах нормальных значений. МКОЗ правого глаза - 0,6, левого - 1,0. Биомикроскопия обоих глаз не выявила изменений в переднем сегменте глаза. На средней периферии глазного дна правого глаза выявлены многочисленные интраретинальные кровоизлияния в виде пятен, сужение артерий, расширенные вены (при сравнении с парным глазом). Глазное дно левого глаза без патологических особенностей. Учитывая анамнез пациента и характерные изменения на глазном дне, было принято решение провести исследование гемодинамики в области ДЗН и макулы правого и левого глаза. Проведена LSFG, построены сигналы пульсового кровенаполнения, определены амплитуды и проведен анализ систолического фронта - Фиг.6. Затем проведено исследование методом РЭГ, определены амплитуды и проведен анализ систолического фронта полученных сигналов для правого и левого глаза. По результатам LSFG можно заключить, что амплитуды для правого и левого глаза практически не отличаются, однако на систолическом фронте сигнала пульсовой волны правого глаза - Фиг. 6 присутствует скачкообразная точка перегиба, не регистрируемая на сигнале РЭГ того же глаза. Согласно предложенному способу сделано диагностическое заключение - нарушение микроциркуляции в области макулы и ДЗН правого глаза.

Таким образом, за счет совместного анализа сигналов LSFG и РЭГ предлагаемый способ позволяет выявить нарушения микроциркуляторного кровотока в области макулы и диска зрительного нерва.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для определения нарушений микроциркуляторного кровотока в области макулы и диска зрительного нерва. Проводят лазерную спекл-флоуметрию (LSFG) и регистрацию реоэнцефалографического сигнала (РЭГ) внутренней сонной артерии в височной области. Если в сигнале пульсовой волны LSFG в фазу систолы присутствует точка перегиба и в сигнале пульсовой волны РЭГ в фазу систолы того же глаза отсутствует точка перегиба или если амплитуда пульсовой волны LSFG снижена более, чем на 10% относительно парного глаза и амплитуда пульсовой волны РЭГ не отличается более, чем на 10% относительно парного глаза, то определяют нарушение микроциркуляторного кровотока глаза. Способ обеспечивает повышение точности диагностики нарушений микроциркуляторного кровотока в области макулы и диска зрительного нерва за счет совместного анализа сигналов пульсового кровенаполнения в двух отделах сосудистой системы глаза: на уровне микроциркуляторного кровотока при анализе сигнала LSFG и на уровне входного (по отношению к глазу) артериального кровотока при анализе сигнала РЭГ. 6 ил., 3 пр.

Способ определения нарушений микроциркуляторного кровотока в области макулы и диска зрительного нерва, заключающийся в том, что проводят лазерную спекл-флоуметрию (LSFG) и регистрацию реоэнцефалографического сигнала (РЭГ) внутренней сонной артерии в височной области и, если в сигнале пульсовой волны LSFG в фазу систолы присутствует точка перегиба и в сигнале пульсовой волны РЭГ в фазу систолы того же глаза отсутствует точка перегиба или если амплитуда пульсовой волны LSFG снижена более, чем на 10% относительно парного глаза и амплитуда пульсовой волны РЭГ не отличается более, чем на 10% относительно парного глаза, то определяют нарушение микроциркуляторного кровотока глаза.