Способ оценки риска прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы Российский патент 2023 года по МПК A61B5/285 A61B5/329 A61B3/16 G01N33/92 G01N33/58 C12Q1/6827 C12Q1/6858 C12Q1/6883 

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для оценки риска прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы.

Глаукома, многофакторное заболевание, характеризующееся прогрессирующей оптической нейропатией и характерной потерей поля зрения, стала наиболее распространенной причиной необратимой слепоты во всем мире (Tham YC, Li X, Wong TY, Quigley HA, Aung T, Cheng CY. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology. 2014; 121:2081-2090, DOI: 10.1016 /j.ophtha.2014.05.013).

Кроме повышенного внутриглазного давления (ВГД) (Baskaran М, Foo RC, Cheng CY, et al. The prevalence and types of glaucoma in an urban Chinese population: the Singapore Chinese Eye Study. JAMA Ophthalmol. 2015;133: 874-880, DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2015.1110) существуют и другие потенциальные факторы риска развития глаукомы, а именно, гемодинамические нарушения организма в виде нарушения кровоснабжения головки зрительного нерва (ГЗН) вследствие действия различных факторов риска [Flammer, J. The impact of ocular blood flow in glaucoma / Flammer J., Orgul S., Costa V. et al. // Prog. Ret. Eye Res. - 2002. - 21. №4 - p. 359-393]. Одним из ключевых механизмов, обеспечивающих кровообращение в питающих ДЗН сосудах, является ауторегуляция кровотока. При изменениях перфузионного давления ауторегуляция контролирует расширение или сужение артериол, регулируя, таким образом, кровоток в них. Существенную роль при этом играют эндотелиальные клетки. Они являются продуцентами вазоактивных веществ, среди которых наибольшее значение имеют оксид азота (NO) [Resch, Н. Endothelial dysfunction in glaucoma. / Resch H., Garhofer G., Fuchsjager-Mayrl G. // Acta Opthalmologica. - 2009. - vol. 87. - P. 4-12]. Снижение выработки NO эндотелиальными клетками, потеря тонуса гладкой мускулатуры [Wilkinson IB, Qasem A, McEniery CM, Webb DJ, Avolio AP, Cockcroft JR. Nitric oxide regulates local arterial distensibility in vivo Circulation 2002; 105: 213-7. DOI: 10.1161 /hc0202.101970] способствуют дисфункции эндотелия в виде повышенной проницаемостью эндотелия.

В свою очередь, эндотелиальная дисфункция является важным предиктором атеросклероза, который развивается на фоне нарушения обмена липидов. Дислипидемия же связана с повышенным риском развития глаукомы и повышением внутриглазного давления (ВГД) (Wang, S.; Bao, X. Hyperlipidemia, Blood Lipid Level, and the Risk of Glaucoma: A Meta-Analysis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019, 60(4), 1028-1043, DOI: 10.1167 / iovs.18-25845). Взятые вместе, изменения в липидном обмене могут быть как фактором, предрасполагающим к повреждению RGC при глаукоме, так и следствием потери RGC, что снижает амплитуду воспринимаемой дневного света фотической информации и ставит под угрозу циркадные ритмы.

Липидный обмен переплетается с циркадным механизмом, и его изменения тесно связаны с циркадным нарушением (Cornelissen, G. Circadian disruption and metabolic disease risk. In: Singh R, Watanabe S, Isaza A, editors. Functional Foods and Nutraceuticals in Metabolic and Non-communicable Diseases. 2022. p. 513-24, DOI: 10.1016/j.beem.2010.08.003; Okuliarova, M.; Rumanova, V.S.; Stebelova, K.; Zeman, M. Dim Light at Night Disturbs Molecular Pathways of Lipid Metabolism. Int J Mol Sci. 2020;21(18), 6919, DOI: 10.3390/ijms21186919). Одним из факторов, вызывающих ухудшение циркадных ритмов, является глаукомное повреждение ганглиозных клеток сетчатки (RGC), которое ставит под угрозу восприятие света и передачу сигнала на главные часы (супрахиазматические ядра в мозге) [Buijs RM, Kalsbeek A. Hypothalamic integration of central and peripheral clocks. Nat Rev Neurosci. 2001; 2:521-526. doi: 10.1038/35081582]. Было обнаружено, что повреждение RGC связано с нарушением местных и системных циркадных ритмов (Neroev, V.; Malishevskaya, Т.; Weinert, D.; Astakhov, S.; Kolomeichuk, S.; Cornelissen, G.; Kabitskaya, Y.; Boiko, E.; Nemtsova, I.; Gubin, D. Disruption of 24-Hour Rhythm in Intraocular Pressure Correlates with Retinal Ganglion Cell Loss in Glaucoma. Int J Mol Sci. 2020, 22(1), 359, Gubin, D.; Neroev, V.; Malishevskaya, Т.; Cornelissen G.; Astakhov, S.Y.; Kolomeichuk, S.; Yuzhakova, N.; Kabitskaya, Y.; Weinert, D. Melatonin mitigates disrupted circadian rhythms, lowers intraocular pressure, and improves retinal ganglion cells function in glaucoma. J Pineal Res. 2021, 70(4), el2730, DOI: 10.1111 / jpi.12730; Gubin, D.G.; Malishevskaya, T.N.; Astakhov, Y.S.; Astakhov, S.Y.; Cornelissen, G.; Kuznetsov, V.A.; Weinert, D. Progressive retinal ganglion cell loss in primary open-angle glaucoma is associated with temperature circadian rhythm phase delay and compromised sleep. Chronobiol Int. 2019, 36(4), 564-577, DOI: 10.1080/07420528.2019.1566741).

Основные молекулярные часы состоят из петли обратной связи транскрипции-трансляции, которая колеблется с 24-часовой ритмичностью [Ko СН, Takahashi JS. Molecular components of the mammalian circadian clock. Hum Mol Genet. 2006; 15:R271-R277. doi: 10.1093/hmg/ddl207]. Несколько основных генов clock участвуют в регуляции этой системы [Partch CL, Green СВ, Takahashi JS. Molecular architecture of the mammalian circadian clock. Trends Cell Biol. 2014; 24:90-99. doi: 10.1016/j.tcb.2013.07.002). Среди них Ген CLOCK (циркадные циклы двигательной активности Kaput), транскрипционный фактор из положительной ветви молекулярных часов, который образует комплекс с BMAL1, является одним из наиболее значимых [Partch CL, Green СВ, Takahashi JS. Molecular architecture of the mammalian circadian clock. Trends Cell Biol. 2014; 24:90-99. doi: 10.1016/j.tcb.2013.07.002]. У людей различные однонуклеотидные полиморфизмы CLOCK(SNP) (т.е. rsl464490, rs3749474, rs4864584, rs4580704 и rs18012602) были связаны с уровнем холестерина и липопротеидов низкой плотности, что опосредованно влияет на развитие атеросклеротического процесса [Gorokhova SG, Generozov EV, Atkov OYu, Muraseeva EV, Naumov VA, Babikova EA, Zaharczevskaya NB, Prigorovskaya TS. Different association of CRY1 and CLOCK circadian genes with coronary atherosclerosis. J Clin Exp Cardiolog. 2014;5:317. https://doi.org/10.4172/2155-9880.10003171.

В итоге, циркадные ритмы регулируют ключевые биологические процессы, влияющие на метаболические пути, а дисрегуляция связана с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [Атьков О.Ю., Горохова С.Г. Циркадные гены и система кровообращения. Кардиологический вестник. 2019;14(2):36-42. doi.org/10.17116/Cardiobulletin201914021361 и глаукомой [Баранова Н.А., Куроедов А.В., Овчинников Ю.В. Новые факторы, определяющие вариабельность циркадианных ритмов офтальмотонуса и показателя перфузионного давления у больных глаукомой. Офтальмология. 2016;13(1):20-24. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2016-l-20-241.

Данные о метаболизме липидов, собранные в разное время суток в связи с потерей RGC при глаукоме, нами в доступных источниках информации не обнаружены.

Уровень техники

Известен способ диагностики клинических вариантов глаукомы у лиц с миопической рефракцией [патент RU 2242914, 2004], в котором дифференцируется преобладание патологии в артериальном и венозном звене внутриглазного давления по скорости кровотока в центральной артерии сетчатки, глазничной вене и коротких цилиарных артериях, определяя доминирующее гемодинамическое звено в патогенезе ПОУГ у лиц с миопией. Однако в способе не учитывает значение генетических аспектов в развитии данных сосудистых изменений, хотя известно, что патогенез ПОУГ носит мультифакторный характер.

Известен способ прогнозирования риска развития первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) у мужчин русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья РФ и не имеющих родства между собой, включающий забор венозной крови, выделение ДНК из периферической венозной крови, анализ генетических маркеров CDKN2B-AS1 и LOXL1, и определение высокого риска развития ПОУГ у мужчин по выявлению комбинации генотипов rs2165241 ТТ гена LOXL1 х rs4886776 GG гена LOXL1 х rs7865618 AG гена CDKN2B-AS1 х rs944800 GG гена CDKN2B-AS1 [патент RU 2775430, 2022]. Недостатком данного способа является прогнозирование риска развития ПОУГ только у мужчин. Кроме того, метод оценивает только генетические данные пациента, не принимая во внимание офтальмологические и инструментальные методы обследования пациента.

Известен способ прогнозирования риска развития первичной открытоугольной глаукомы III-IV стадий у индивидуумов русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья РФ, с выделением ДНК из периферической венозной крови и определением полиморфизма генов -308G/A TNFα,+250A/G Ltα,+36A/G TNFR1 [патент RU 2580308, 2016]. Недостатком способа является прогнозирование прогрессирования ПОУГ только у лиц с III-IV стадиями.

Известен способ прогнозирования риска развития первичной открытоугольной глаукомы с использованием данных о полиморфизме гена CDKN2B-AS1 у индивидуумов русской национальности, родившихся и проживающих в Центральном регионе России. В случае выявления гаплотипа AG гаплоблока rsl063192 и rs7865618 гена CDKN2-AS1 прогнозируют высокий риск развития ПОУГ [патент RU 2771137, 2022]. Недостаток способа - оценка только генетических факторов прогрессирования ПОУГ и ограничение применения способа на пациентах, не проживающих в Центральном регионе России.

Также известен способ прогнозирования риска развития первичной открытоугольной глаукомы у индивидуумов русской национальности уроженцев Центрального Черноземья, с определением возраста пациента, уровня систолического и диастолического артериального давления, наличие отягощенного семейного анамнеза, наличие сопутствующих неинфекционных заболеваний глаз, микрососудистых изменений в конъюнктиве, степень пигментации угла передней камеры, забор периферической венозной крови и выделение ДНК, с анализом полиморфизма гена VEGF-A c.-958C>T (rs833061) [патент RU 2592205, 2015]. Недостатком способа является невозможность по существу прогнозирования прогрессирования ПОУГ.

Ближайшим аналогом предлагаемого способа является способ прогнозирования риска развития первичной открытоугольной глаукомы у пациентов с определением текущего уровня ВГД, возраста, показателя оптической когерентной томографии с ангиографией - плотность сосудистого рисунка на уровне слоя нервных волокон сетчатки перипапиллярно и наличии отягощенной по глаукоме наследственности [патент RU 2020144011, 2021]. Недостатком способа является отсутствие оценки генетических факторов и недооценка биоритмов.

Задачей предлагаемого изобретения является оценка риска прогрессирования ПОУГ по совокупности неофтальмологических проявлений в виде сердечно-сосудистых нарушений на основе генетических данных.

Техническим результатом предлагаемого способа является возможность выбора адекватной тактики ведения пациентов и оптимизация лечения в зависимости от степени риска прогрессирования ПОУГ.

Технический результат использования изобретения достигается за счет бальной оценки генетического полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs 1801260) в сочетании с такими предикторами развития данного заболевания, как возраст пациента, отношение вечернего значения ВГД к утреннему, отношения вечернего значения уровня общего холестерина крови к утреннему, худшее значение показателей скорости пульсовой волны (PWV_worse) верхних и нижних конечностей, соотношения показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро.

Для неинвазивной оценки артериальной жесткости по данным периферического кровообращения использовали метод оценки скорости распространения пульсовой волны (PWV - Pulse Wave Velocity) [Wilkinson IB, Fuchs SA, Jansen IM, et al. Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation index measured by pulse wave analysis J Hypertens 1998; 16: 2079-84. DOI: 10.1097/00004872-199816121-00033], так как PWV связана с функцией эндотелия коронарных микрососудов [Saito М, Okayama Н, Nishimura K, et al. Possible link between large artery stiffness and coronary flow velocity reserve Heart 2008; 94: e20. DOI: 10.1136/hrt.2007.126128]. Исследование проводили с помощью сфигмоманометра VaSera VS-1000 Fukuda Denshi [Милягин В.А., Милягина И.В. с соавт. Неинвазивные методы исследования магистральных сосудов, Смоленск, 2012; Балахонова Т.В., Соболева Г.Н., Атьков О.Ю., Карпов Ю.А. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий как метод оценки состояния эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией // Кардиология. - 1998. - Т.38. - №3. - С. 37. 4; Малишевская Т.Н., Астахов С.Ю. Реактивность сосудистого эндотелия у пожилых пациентов с первичной открытоугольной глаукомой и физиологически стареющих людей в зависимости от выраженности эндотелиальной дисфункции // Регионарное кровообращение и микроциркуляция - №4 - том 15 (60) - 2016. - С. 59-68], в результате оценивали худший результат PWV.

Неинвазивный метод FMD - Flow Mediated Vasodilatation (потоко-опосредованная вазодилатация, или дилатация, вызванная потоком) предполагает нагрузочный тест сосуда (аналог стресс-теста). Это метод, который увеличивает кровоток через артерию, вызывая расширение сосудов по принципу, согласно которому увеличенный кровоток создает сдвигающие силы на эндотелии и впоследствии стимулирует эндотелиальные клетки выделять NO [BooPWV YC, Sorescu G, Boyd N, et al. hear Stress Stimulates Phosphorylation of Endothelial Nitric-oxide Synthase at Serll79 by Akt-independent Mechanisms. ROLE OF PROTEIN KINASE A J Biol Chem 2002; 277: 3388-96. DOI: 10.1074/jbc.M108789200]. Протокол FMD включает в себя 2-минутное базовое ультразвуковое сканирование плечевой артерии, после чего манжету, надетую на предплечье, надувают до 200 мм рт. ст. в течение 5 минут. Это вызывает ишемию тканей и расширение нижележащих сосудов сопротивления через механизмы ауторегуляции. Оценивая суточные показатели ПЗВД в утреннее и вечернее время, вычисляли отношение ПЗВДвШЗВДу.

Суточная динамика ВГД проводилась 2 раза в сутки в 8:00, 20:00 в соответствии с Тюменским протоколом, который ранее использовался в многочисленных хронобиологических исследованиях [Gubin D.G., Gubin G.D., Waterhouse J., Weinert D. The circadian body temperature rhythm in the elderly: Effect of single daily melatonin dosing. Chronobiology International. 2006; 23 (3): 639-58. doi.org/doi.org/10.1080/07420520600650612;

Показатели липидного профиля сыворотки крови (общего холестерина (ОХС)) у пациентов оценивали с помощью реактивов фирмы «Лахема» (Венгрия) [Friedewald, W.T. Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Colesterol in Plasma, Without Use of the Preparative Ultracentrifuge // Clinical Chemistry. Clin Chem. 1972 Jun;18(6):499-502]. Образцы венозной крови собирали два раза в день (8:00 и 20:00) в дневном стационаре.

Полиморфные варианты генов были идентифицированы с помощью SNP (single Nucleotide Polymorphism) Screen Kit (Syntol; Москва, Россия) для гена CLOCK rs 1801260 3111T/C. В каждой реакции использовали две аллель-специфические гибридизации для обнаружения двух аллелей исследуемого полиморфизма, независимо по двум флуоресцентным каналам (ROX и FAM).

Нами было проведено исследование для установления связи между нарушением суточных колебаний ВГД, общего холестерина, функцией эндотелия сосудов на фоне атеросклеротических изменений сосудов верхних и нижних конечностей в зависимости от полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs1801260) и риском прогрессирования ПОУГ.

Критериями отбора пациентов с ПОУГ в исследование служили высокая острота зрения (0,5-1,0 без коррекции или с коррекцией в пределах ±3,0 диоптрий, астигматизм - не более 1 диоптрий), относительно прозрачная линза или артифация, отсутствие патологии макулярной области сетчатки. Анализировались сканы с индексом силы сигнала не менее 50. Критериями прогрессирования у больных с ПОУГ были: индекс, характеризующий состояние светочувствительности сетчатки по данным статической автоматизированной периметрии (САП), определяемый как среднее отклонение (МД) и динамический индекс потери ганглиозных клеток сетчатки, объем глобальной потери, RGC, по данным оптической компьютерной томографии, окт. Стабилизация динамики зрительных функций предполагалась у лиц с изменением индекса МД не более чем на 0,5 децибел, дБ, в год и снижением RGC не более чем на 2% в год. Эти пациенты были отнесены к стабильной группе, С-ПОУГ. В других случаях процесс рассматривался как прогрессирующий: пациенты были отнесены к прогрессирующей группе, П-ПОУГ. В зависимости от динамики критериев прогрессирования глаукомы, mD (dB) и GLV (%) в начале 2017 г. и в конце 2019 г. все пациенты были разделены на 2 группы: С-ПОУГ (n=289) и П-ПОУГ (n=427). Учитывались данные худшего глаза.

Для дальнейших хронобиологических исследований было отобрано 115 пациентов (стабильная ПОУГ, n=65 и прогрессирующая ПОУГ, n=50), сопоставимых по полу, возрасту и схемам лечения.

Всем включенным в исследование проводились стандартное офтальмологическое обследование и ОКТ. ОКТ выполнялась на томографах RTVue-100 фирмы Optovue (США) и Cirrus HD-OCT фирмы Carl Zeiss (США). Использовались протоколы сканирования ONH и RNFL 3,45, GCC для томографа RTVue-100 и Optic Disc Cube 200x200 для томографа Cirrus HD-OCT. В общей сложности методом ОКТ оценивались 19 морфометрических параметров: площадь экскавации ДЗН (Cup Area), объем экскавации (Cup Volume), площадь нейроретинального пояска (Rim Area), объем нейроретинального пояска (Rim Volume), соотношение вертикального диаметра экскавации и диаметра ДЗН (Cup/Disc vertical ratio), соотношение горизонтального диаметра экскавации и диаметра ДЗН (Cup/Disc horisontal ratio), соотношение площади ДЗН и площади экскавации (Cup/Disc area ratio), средняя толщина слоя нервных волокон сетчатки (RNFL Thikness), средняя толщина комплекса ганглиозных клеток сетчатки (GCC Thikness Average), фокальная потеря объема комплекса ганглиозных клеток (FLV), глобальная потеря объема комплекса ганглиозных клеток сетчатки (GLV). Параметры RNFL Thikness и GCC Thikness дополнительно анализировались по секторам: оценивались верхне-темпоральный (ST), верхне-назальный (SN), назальный (N), нижне-темпоральный (IT), нижне-назальный (IN), темпоральный (Т) сегменты для параметра толщины перипапиллярных нервных волокон, а также верхний (GCC Superior) и нижний (GCC Inferior) сегменты для толщины комплекса ГКС.

Помимо хорошо известных структурно-функциональных различий состояния сетчатки и зрительного нерва при прогрессирующем и стабилизированном течении глаукомы мы выявили, что прогрессирование ПОУГ сопровождается метаболическими нарушениями, которые проявляются в изменении соотношения вечернего значения ВГД к утреннему, отношения вечернего значения уровня общего холестерина крови к утреннему, показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро, выраженной жесткости периферических сосудов верхних и нижних конечностей на фоне генетических полиморфизмов гена CLOCK_3111 (rs1801260).

Ранжирование по баллам по совокупности неофтальмологических проявлений прогрессирования глаукомного процесса позволило в дальнейшем прогнозировать течение заболевания.

Способ осуществляют следующим образом

Проводят суммарную оценку по шестибалльной шкале, включающий возраст пациента, худшее значение показателей скорости пульсовой волны (PWV_worse) верхних и нижних конечностей, полиморфизм гена CLOCK_3111 (rs1801260), отношения вечернего значения показателей к утреннему значению: внутриглазного давления (ВГДв/ВГДу), общего холестерина крови (ОХв/ОХу), показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВДв/ПЗВДу). Присваивают по одному баллу для каждого показателя при возрасте пациента старше 45 лет, ВГД_В/ВГД_У>1,3, ОХ_в/ОХ_у>1,1, PWV_worse>18 м\с, ПЗВД_В/ПЗВД_У>1,8%, локусе ТТ гена CLOCK_3111 (rs1801260) и при сумме баллов 5-6 прогнозируют высокий риск прогрессирования, 3-4 - средний, 0-2 - низкий.

Клинические примеры

Пример 1. Пациент Г., женщина 45 лет с диагнозом Первичная открытоугольная глаукома I а гип обоих глаз. ВГД компенсировано. Режим гипотоников - Тимолол 0,5%. ВГД (Т10.0) OD\OS 13\12 мм.рт.ст. Отношение вечернего значения ВГД к утреннему -1,1. Острота зрения правого глаза 1,0, острота зрения левого глаза 1,0. При офтальмоскопии диск зрительного нерва бледно-розового цвета, границы четкие, отношение экскавация/диск 0,2 справа 0,2 - слева. Оптическая когерентная томография (ОКТ) и компьютерной периметрии (30-2) MD обоих глаз - в пределах возрастной нормы.

Соотношение вечерней концентрации общего холестерина крови к утренней составила 1,1 ммоль\л. При сфигмамонографии выявлены худший из показателей скорости пульсовой волны с правой и левой стороны (PWV_worse) - 12 м\с, Рассчитанное отношение показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро составило 1,2. При анализе полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs 1801260) выявлен локус ТС.

Оценка прогрессирования: количество баллов 0 риск прогрессирования ПОУГ низкий.

При динамическом наблюдении данного пациента в течение 2х лет прогрессирования ПОУГ не было выявлено: индекс MD снижался не более 0,5 дБ в год по протоколам САП, не было снижения GLV по протоколам ОКТ.

Рекомендации: Учитывая стабилизированное течение глаукомы и стабильное ВГД на режиме гипотоников, пациентке выставлен диагноз -Подозрение на глаукому обоих глаз, рекомендован контрольный осмотр офтальмолога через полгода. При повторном осмотре ВГД 14\13 мм.рт.ст. По данным САП и ОКТ - без динамики. Пациентке рекомендовано динамическое наблюдение через 6 месяцев.

Пример 2. Пациент Т., женщина 48 лет с диагнозом Первичная открытоугольная глаукома II а гип обоих глаз. ВГД компенсировано. Режим гипотоников - Тафлупрост 0,0015%. ВГД (Т10.0) OD\OS 19U8 мм.рт.ст. Отношение вечернего значения ВГД к утреннему - 1,1. Острота зрения правого глаза 1,0, острота зрения левого глаза 1,0. При офтальмоскопии диск зрительного нерва бледно-розового цвета, границы четкие, отношение экскавация/диск 0,4 справа 0,5 - слева. На оптической когерентной томографии (ОКТ) обоих глаз обнаружены истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки в верхне-височных квадрантах. GLV правого глаза 6,45%, левого глаза - 6,39%. На компьютерной периметрии (30-2) MD правого глаза=-5,13 дБ, скотома в зоне Бьеррума в нижне-носовом секторе, MD левого глаза=-4.89 дБ.

Соотношение вечерней концентрации общего холестерина крови к утренней составила 1,1 ммоль\л. При сфигмамонографии выявлены худший из показателей скорости пульсовой волны с правой и левой стороны (PWVworse) - 15 м\с, Рассчитанное отношение показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро составило 1,4. При анализе полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs1801260) выявлен локус ТС.

Оценка прогрессирования: количество баллов 1 риск прогрессирования ПОУГ низкий.

При динамическом наблюдении данного пациента в течение 2х лет прогрессирования ПОУГ не было выявлено: индекс MD снижался не более 0,5 дБ в год по протоколам САП, не было снижения GLV по протоколам ОКТ.

Рекомендации: Учитывая стабилизированное течение глаукомы на заданном режиме гипотоников, рекомендован контрольный осмотр 2 раза в год.

Пример 3. Пациент В., женщина 58 года с диагнозом Первичная открытоугольная глаукома I а гип обоих глаз. Миопия слабой степени обоих глаз. ВГД компенсировано. Режим гипотоников - Тафлупрост 0,0015%. ВГД (Т10.0) OD\OS 16\14 мм.рт.ст. Отношение вечернего значения ВГД к утреннему - 1,1. Острота зрения правого глаза 0,7-0,5 D sph=l,0, острота зрения левого глаза 0,8-0,5 D sph=l,0. При офтальмоскопии диск зрительного нерва бледно-розового цвета, границы четкие, отношение экскавация/диск 0,4 справа 0,3 - слева. На оптической когерентной томографии (ОКТ) обоих глаз обнаружены истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки в верхне-височных квадрантах. GLV правого глаза 6,9%, левого глаза - 6,5%. На компьютерной периметрии (30-2) MD правого глаза=-5,04 дБ, скотома в зоне Бьеррума в нижне-носовом секторе, MD левого глаза=-4.75 дБ.

Соотношение вечерней концентрации общего холестерина крови к утренней составила 1,2 ммоль\л. При сфигмамонографии выявлены худший из показателей скорости пульсовой волны с правой и левой стороны (PWV_worse) - 14 м\с, Рассчитанное отношение показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро составило 1,3. При анализе полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs1801260) выявлен локус ТС.

Оценка прогрессирования: количество баллов - 2 - риск прогрессирования ПОУГ низкий.

При динамическом наблюдении данного пациента в течение 2х лет прогрессирования ПОУГ не было выявлено: индекс MD снижался не более 0,5 дБ в год по протоколам САП, не было снижения GLV по протоколам ОКТ.

Рекомендации: Учитывая стабилизированное течение глаукомы на заданном режиме гипотоников, рекомендован контрольный осмотр офтальмолога через полгода. Необходима консультация терапевта для коррекции липидного обмена.

Пример 4. Пациент П., мужчина 67 лет с диагнозом Первичная открытоугольная глаукома I а гип обоих глаз. Начальная катаракта обоих глаз. ВГД компенсировано медикаментозно. Режим гипотоников - Тимолол 0,5%. ВГД (Т10.0) OD\OS 19Л17 мм.рт.ст. Отношение вечернего значения ВГД к утреннему - 1,4. Острота зрения правого глаза 0,2+2,5 D sph=0,9, острота зрения левого глаза 0,1+3,0 D sph=0,9. При офтальмоскопии диск зрительного нерва бледно-розового цвета, границы четкие, отношение экскавация/диск 0,5 справа, 0,6 - слева. На оптической когерентной томографии (ОКТ) обоих глаз обнаружены истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки по всем секторам. GLV правого глаза 7,4%, левого глаза - 6,8%. На компьютерной периметрии (30-2) MD правого глаза=-5,76 дБ, MD левого глаза=-6,11 дБ.

Соотношение вечерней концентрации общего холестерина крови к утренней составила 1,5 ммоль\л. При сфигмамонографии выявлены худший из показателей скорости пульсовой волны с правой и левой стороны (PWV_worse) - 17 м\с, Рассчитанное отношение показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро составило 1,6. При анализе полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs1801260) выявлен локус ТС.

Оценка прогрессирования: количество баллов - 3 - риск прогрессирования ПОУГ средний.

При динамическом наблюдении данного пациента в течение 2х лет, наблюдали истончение слоя ганглиозных клеток сетчатки по данным ОКТ, при этом поля зрения, офтальмоскопическая картина глазного дна оставалась на I стадии ПОУГ.

Рекомендации: Учитывая риск прогрессирования глаукомы, необходимо активное диспансерное наблюдение пациента, суточное измерение ВГД. Ссылаясь на данные ОКТ, рекомендовано замена гипотоников с Тимолол 0,5% на Дорзоламид 2%. Также рекомендована консультация терапевта для коррекции липидного обмена и определения программы профилактики сердечно-сосудистых рисков.

Пример 5. Пациент В., женщина 54 года с диагнозом Первичная открытоугольная глаукома II а гип обоих глаз. Начальная катаракта обоих глаз. ВГД компенсировано. Режим гипотоников - Дорзоламид 2%. ВГД (Т10.0) OD\OS 14\14 мм.рт.ст. Отношение вечернего значения ВГД к утреннему - 1,1. Острота зрения правого глаза 0,7+0,5 D sph-1,0, острота зрения левого глаза 0,7+0,75 D sph=l,0. При офтальмоскопии диск зрительного нерва бледно-розового цвета, границы четкие, отношение экскавация/диск 0,5 справа 0,4 - слева. На оптической когерентной томографии (ОКТ) обоих глаз обнаружены истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки в верхне-височных квадрантах. GLV правого глаза 6,98%, левого глаза - 6,87%. На компьютерной периметрии (30-2) MD правого глаза=-5,43 дБ, скотома в зоне Бьеррума в нижне-носовом секторе, MD левого глаза=-5.71 дБ.

Соотношение вечерней концентрации общего холестерина крови к утренней составила 1,3 ммоль\л. При сфигмамонографии выявлены худший из показателей скорости пульсовой волны с правой и левой стороны (PWVworse) - 19 м\с, Рассчитанное отношение показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро составило 1,9. При анализе полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs1801260) выявлен локус ТС.

Оценка прогрессирования: количество баллов - 4 - риск прогрессирования ПОУГ средний.

При динамическом наблюдении данного пациента в течение 2х лет было незначительное прогрессирование ПОУГ в виде снижения индекса MD более 0,5 дБ в год по протоколам САП и снижение GLV по протоколам ОКТ, при этом поля зрения, офтальмоскопическая картина глазного дна оставалась на II стадии ПОУГ.

Рекомендации: Учитывая прогрессирование течение глаукомы по инструментальным исследованиям, рекомендовано усиление режима гипотоников, рекомендован контрольный осмотр офтальмолога через полгода. Необходима консультация терапевта для полной диагностики ССС.

Пример 6. Пациент С, мужчина 52 года с диагнозом Первичная открытоугольная глаукома II а гип обоих глаз. Начальная возрастная катаракта обоих глаз. ВГД компенсировано медикаментозно. Режим гипотоников - Тафлупрост 0,0015%. ВГД (Т10.0) OD\OS 18\19 мм.рт.ст. Отношение вечернего значения ВГД к утреннему - 1,7. Острота зрения правого глаза 0,6 с/к - 1,0 D sph=0,9, острота зрения левого глаза 0,4 с/к -1,5 D sph=l,0. При офтальмоскопии диск зрительного нерва бледно-розового цвета, границы четкие, отношение экскавация/диск 0,5 справа, 0,5 слева. На оптической когерентной томографии (ОКТ) обоих глаз обнаружены истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки по всем секторам. GLV правого глаза 7,91%, левого глаза - 8,34%. На компьютерной периметрии (30-2) MD правого глаза=-8,12 дБ, MD левого глаза=-8,44 дБ.

Соотношение вечерней концентрации общего холестерина крови к утренней составила 1,6 ммоль\л. При сфигмамонографии выявлены худший из показателей скорости пульсовой волны с правой и левой стороны (PWV_worse) - 18 м\с, Рассчитанное отношение показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро составило 2,0. При анализе полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs 1801260) выявлен локус ТТ.

Оценка прогрессирования: количество баллов - 5 - риск прогрессирования ПОУГ высокий.

При динамическом наблюдении этого пациента в течение 2х лет, даже при нормализованном ВГД, наблюдали прогрессивное ухудшение светочувствительности сетчатки (снижение MD на 2 дБ в год), выраженное истончение слоя ганглиозных клеток сетчатки по данным ОКТ (повышение индекса глобальных потерь GLV более, чем на 2% в год).

Рекомендации: Учитывая риск прогрессирования глаукомы, необходимо активное диспансерное наблюдение пациента, усиление гипотензивного режима и, возможно переход к хирургическому лечению. Необходима консультация терапевта для коррекции липидного обмена и определения программы профилактики сердечно-сосудистых рисков.

Таким образом, способ позволяет получать данные с высокой чувствительностью и специфичностью для последующего мониторирования состояния пациента и определения необходимости оптимизации лечебной тактики.

Пример 7. Пациент А., мужчина 61 год с диагнозом Первичная открытоугольная глаукома II обоих глаз. Начальная возрастная катаракта обоих глаз. ВГД компенсировано медикаментозно. Режим гипотоников - Тафлупрост 0,0015%, Тимолол 0,5%. ВГД (Т10.0) OD\OS 17\19 мм.рт.ст. Отношение вечернего значения ВГД к утреннему - 1,6. Острота зрения правого глаза 0,4 с/к+1,0 D sph=0,9, острота зрения левого глаза 0,5 с/к+1,5 D sph=l,0. При офтальмоскопии диск зрительного нерва бледно-розового цвета, границы четкие, отношение экскавация/диск 0,6 справа, 0,5 слева. На оптической когерентной томографии (ОКТ) обоих глаз обнаружены истончение перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки по всем секторам. GLV правого глаза 7,95%, левого глаза - 8,12%. На компьютерной периметрии (30-2) MD правого глаза=-8,22 дБ, MD левого глаза=-8,31 дБ.

Соотношение вечерней концентрации общего холестерина крови к утренней составила 1,5 ммоль\л. При сфигмамонографии выявлены худший из показателей скорости пульсовой волны с правой и левой стороны (PWV_worse) - 19 м\с, Рассчитанное отношение показателей поток зависимой вазодилатации (ПЗВД) вечер\утро составило 1,9. При анализе полиморфизма гена CLOCK_3111 (rs1801260) выявлен локус ТТ.

Оценка прогрессирования: количество баллов - 6 - риск прогрессирования ПОУГ высокий.

При динамическом наблюдении этого пациента в течение 2х лет, даже при нормализованном ВГД, наблюдали прогрессивное ухудшение светочувствительности сетчатки (снижение MD на 2 дБ в год), выраженное истончение слоя ганглиозных клеток сетчатки по данным ОКТ (повышение индекса глобальных потерь GLV более, чем на 2% в год).

Рекомендации: Учитывая риск прогрессирования глаукомы, необходимо активное диспансерное наблюдение пациента, усиление гипотензивного режима и, возможно переход к хирургическому лечению. Необходима консультация терапевта для коррекции липидного обмена и определения программы профилактики сердечно-сосудистых рисков.

Таким образом, способ позволяет получать данные с высокой чувствительностью и специфичностью для последующего мониторирования состояния пациента и определения необходимости оптимизации лечебной тактики.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для оценки риска прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). Определяют возраст пациента, худшее значение показателей скорости пульсовой волны (PWV_worse) верхних и нижних конечностей, полиморфизм rs1801260 гена CLOCK_3111, отношения вечернего значения показателей к утреннему значению: внутриглазного давления (ВГД_в/ВГД_у), общего холестерина крови (ОХ_в/ОХ_у), показателей поток-зависимой вазодилатации (ПЗВД_в/ПЗВД_у). Присваивают по одному баллу для каждого показателя при возрасте пациента старше 45 лет, ВГД_в/ВГД_у>1,3, ОХ_в/ОХ_у>1,1, PWV_worse>18 м/с, ПЗВД_в/ПЗВД_у>1,8%, генотипе ТТ локуса rs1801260 гена CLOCK_3111. При сумме баллов 5-6 прогнозируют высокий риск прогрессирования, 3-4 - средний, 0-2 - низкий риск. Способ обеспечивает возможность выбора адекватной тактики ведения пациентов и оптимизации лечения в зависимости от степени риска прогрессирования ПОУГ за счет балльной оценки предикторов развития данного заболевания. 7 пр.

Способ оценки риска прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы, отличающийся тем, что определяют возраст пациента, худшее значение показателей скорости пульсовой волны (PWV_worse) верхних и нижних конечностей, полиморфизм гена CLOCK_3111 (rs1801260), отношения вечернего значения показателей к утреннему значению: внутриглазного давления (ВГД_в/ВГД_у), общего холестерина крови (ОХ_в/ОХ_у), показателей поток-зависимой вазодилатации (ПЗВД_в/ПЗВД_у), присваивают по одному баллу для каждого показателя при возрасте пациента старше 45 лет, ВГД_в/ВГД_у>1,3, ОХ_в/ОХ_у>1,1, PWV_worse>18 м/с, ПЗВД_в/ПЗВД_у>1,8%, локусе ТТ гена CLOCK_3111 (rs1801260) и при сумме баллов 5-6 прогнозируют высокий риск прогрессирования, 3-4 - средний, 0-2 - низкий.