НОВЫЕ ФОРМЫ (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-ЦИАНО-2-[(3S)-2-ОКСОПИРРОЛИДИН-3-ИЛ]ЭТИЛ]-3-[(2S)-3,3-ДИМЕТИЛ-2-[(2,2,2-ТРИФТОРАЦЕТИЛ)АМИНО]БУТАНОИЛ]-6,6-ДИМЕТИЛ-3-АЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАН-2-КАРБОКСАМИДА Российский патент 2024 года по МПК C07D403/12 A61K31/403 A61P31/12 A61P31/14 

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности и представляет собой новые формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в том числе, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной форме, а также включающие их фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые проявляют профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Одна из наиболее актуальных проблем современной медицины - это борьба с вирусными инфекциями. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), новые инфекционные вирусные заболевания возникают с угрожающей скоростью, так с 1970-х годов было обнаружено около 40 новых инфекционных вирусных заболеваний. Одними из самых опасных среди новых возникающих вирусов являются: коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) в 2002-2003 гг., грипп (свиной грипп) A/H1N1 в 2009 г., коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS) в 2012 году, эпидемия болезни, вызванной вирусом Эбола в 2013-2015 годах, пандемия вируса Зика в 2016-2017 годах, а теперь и SARS-CoV2, вызвавший пандемию COVID-19. В дополнение к этим недавно выявленным возбудителям такие ранее признанные вирусные инфекции, включая пандемический грипп, желтую лихорадку, корь и другие, продолжают представлять угрозу в связи с возникновением новых эпидемий (David A. Schwartz. Prioritizing the Continuing Global Challenges to Emerging and Reemerging Viral Infections // Front. Virol. - 2021).

Филогенетический анализ показал, что некоторые одноцепочечные (+)РНК-вирусы могут быть отнесены к пикорнавирусоподобному суперкластеру, который включает вирусы, принадлежащие к семействам Picornaviridae, Caliciviridae и Coronaviridae. Общей чертой вирусов пикорнавирусоподобного суперкластера является то, что они используют 3C или 3C-подобную протеазу (3Cpro или 3CLpro соответственно) в своем метаболизме. Консервативные сайты 3Cpro или 3CLpro могут служить привлекательными мишенями для разработки противовирусных препаратов широкого спектра действия для вирусов в пикорнавирусоподобном суперкластере (Yunjeong Kim et al. Broad-Spectrum Antivirals against 3C or 3C-Like Proteases of Picornaviruses, Noroviruses, and Coronaviruses // J Virol. - 2012. - 86(21), p. 11754-11762).

Вирус SARS-CoV2 был идентифицирован как возбудитель COVID-19 - тяжёлого вирусного инфекционного заболевания, сопровождающегося острыми респираторными нарушениями. Коронавирусная пандемия стартовала в мировом масштабе в декабре 2019 года. Согласно статистике, ежедневно регистрируются сотни тысяч заболевших и тысячи летальных исходов. По данным на 11 октября 2021 года, количество заболевших насчитывает 251 млн человек, а летальные исходы пересекли рубеж в 5 млн человек. С начала всемирной пандемии был нанесен тяжелый урон как глобальному человеческому здоровью, так и общемировой экономике. Пандемия послужила вызовом для современной медицины, сформировав острую необходимость в разработке эффективных стратегий профилактики и лечения вирусных заболеваний, а также создании государственных запасов целевых лекарственных средств. Отсутствие специальной терапии против нового вируса и его высокая изменчивость требует создания новых лекарственных средств. В дополнение к существующим средствам терапии необходимы специфические препараты, оказывающие непосредственное действие на вирус, приводящие к облегчению симптомов заболевания, ускоренному разрешению заболевания, блокированию передачи инфекции и уменьшению риска развития клинических осложнений.

Одним из перспективных путей блокирования вируса SARS-CoV2 является ингибирование протеазы SARS-CoV2, также называемой 3C-подобной протеазой (3CL или 3CLpro). Ингибирование протеазы 3CL приводит к предотвращению репликации вируса. (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид, который характеризуется формулой (III), подавляет в протеазе активность остатка цистеина на стадии протеолиза. 3CLpro отвечает за процесс расщепления липопротеинов вируса, содержащих сам 3CLpro, PLpro (папаинподобную протеазу) и еще 14 прочих белков. Молекула показала высокую противовирусную активность в доклинических исследованиях на модели адаптированных к мышам SARS-CoV-2. Кроме того из уровня техники известно, что (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид может проявлять способность ингибирования широкого спектра 3C-подобных протеаз не только SARS-CoV-2, что подчеркивает возможность использования для других вирусов человека.

Соединение формулы (III)

При разработке лекарственных средств важно, чтобы вещество, которое является активным агентом, находилось в форме с удовлетворительными физико-химическими и технологическими свойствами, при этом проявляло свою фармакологическую активность. Вещество, которое является активным агентом, фармацевтические композиции и лекарственные средства, включающие его, должны обладать способностью эффективно храниться при самых различных условиях в течение значительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств активного агента (например, его химического состава, гигроскопичности, растворимости и сыпучести).

Открытие новых форм активного агента открывает возможности улучшения профиля физико-химических, технологических и фармакологических характеристик фармацевтического продукта (лекарственного средства). Это расширяет спектр активных агентов, которые специалист по разработке препаратов имеет в своем распоряжении при разработке нового лекарственного средства с улучшенными характеристиками.

Таким образом, в настоящее время имеется постоянная потребность в разработке других, улучшенных форм противовирусных агентов.

Фармацевтические активные агенты в твердой форме могут существовать в сольватированном или десольватированном состоянии, которые в свою очередь могут иметь кристаллическую или аморфную форму. Кристаллические вещества характеризуются наличием трехмерного дальнего порядка, а аморфные его отсутствием. Сольватированные вещества имеют постоянный состав, в который наряду с молекулой активного агента входит молекула растворителя, напротив, в составе десольватированной формы есть только молекулы активного агента. Строение вещества напрямую влияет на его свойства, как на физико-химические, так и на технологические.

Метод порошковой рентгеновской дифрактометрии (РФА - рентгенофазовый анализ) позволяет идентифицировать количество форм твердого соединения и их строение, а именно: кристаллическое, аморфное или их комбинации (смеси), наличие сольватов, клатратов, сокристаллов и других твердых форм. Структурные исследования, в том числе РФА, позволяют установить связь между структурой и свойствами твердых тел. Определение связи между структурой и свойствами вещества позволяет устанавливать рациональный контроль за технологическим процессом создания фармацевтических субстанций и лекарственных средств, раскрывать причины изменения этих свойств под действием того или иного фактора, дает возможность более осознанно управлять технологическим процессом создания фармацевтических субстанций, а также лекарственных средств их содержащих, и изменять его в нужном направлении.

В основе метода РФА лежит получение и последующий анализ картины, возникающей в результате дифракции рентгеновских лучей на электронной плотности атомов облучаемого твердого образца. Рентгеновские лучи - это электромагнитные волны длинной приблизительно от 10.0 до 0.1 Å. Расстояния между атомами в пространстве кристаллической решетки твердых тел варьируют от единиц до сотен ангстрем, что и приводит к явлению дифракции.

Дифрагированный рентгеновский луч можно рассматривать как результат множественной интерференции от свойства плоскостей кристаллической решетки. Решетка представляет собой совокупность бесконечного числа параллельных атомных плоскостей, расположенных на равном расстоянии друг от друга. Отражение лучей будет происходить от всех атомных плоскостей (их серий), так как рентгеновский луч, в отличие от оптического излучения, проникает вглубь кристалла.

Дифракционная картина (профиль) - это распределение интенсивности дифракции в зависимости от ее угла. Дифракционная картина является графиком зависимости интенсивности дифрагированного луча от значения 2θ (или межплоскостного расстояния (d)) и может рассматриваться как «отпечатки пальцев данного кристаллического вещества», так как каждая кристаллическая форма определенного вещества всегда дает одинаковый набор дифракционных пиков, присущий только данной кристаллической форме (полиморфной модификации вещества).

При этом дифрактограмма смеси двух и более индивидуальных форм определенных веществ будет являться суперпозицией их дифракционных картин, то есть совмещением дифракционных картин индивидуальных веществ на одной дифрактограмме.

Дифрактограммы кристаллических форм веществ представляют из себя отдельные, резко выраженные узкие максимумы (пики), в то время, как дифрактограммы аморфных соединений представлены в виде широких максимумов (гало), которые могут представлять собой совокупность нескольких размытых максимумов или один уширенный максимум.

Несмотря на многообразие твердых форм активных агентов (кристаллические, аморфные формы; сольваты, в частности, гидраты, а также соли, их кристаллические и аморфные соли; изомеры; сокристаллы; клатраты и т.п.) дифракционные картины уникальны для каждой формы определенного вещества.

Различные твердые формы одного и того же вещества могут обладать различными свойствами, такими, как растворимость, гигроскопичность, стабильность, биодоступность, сыпучесть, прессуемость, электризуемость и т.д. Данные свойства тщательно исследуют и учитывают при приготовлении лекарственных средств. В частности, гигроскопичность влияет на стабильность лекарственного средства, а плохие показатели сыпучести и прессуемости затрудняют получение твердых лекарственных средств.

В последние годы ученые много времени уделяют изучению сольватированных форм активных агентов из-за их большого разнообразия и различия в физико-химических свойствах. Иногда сольватированные активные агенты предпочтительнее для разработки лекарственного средства. Однако субстанции, содержащие сольватированные вещества обычно трудно получать из-за их возможного метастабильного состояния, при этом они часто имеют другие недостатки, такие как повышенная электростатичность, агломерация частиц и плохая текучесть порошка. Некоторые сольватированные вещества склонны подвергаться спонтанной десольватации и переходить в кристаллическую форму или аморфную, что приводит к изменению фармацевтических и физико-химических свойств лекарственного средства, как в лучшую, так и в худшую сторону (Ngilirabanga J. B., Samsodien H. Pharmaceutical co-crystal: An alternative strategy for enhanced physicochemical properties and drug synergy //Nano Select. - 2021. - Т. 2. - №. 3. - С. 512-526). Например, в уровне техники описан случай образования гидратированной формы карбамазепина, сопровождающееся ухудшением биологической активности вещества (Pinto M.A.L. et al. Thermoanalytical studies of carbamazepine: hydration/dehydration, thermal decomposition, and solid phase transitions //Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2014. - Т. 50. - С. 877-884).

Таким образом, при разработке лекарственных средств необходимо устанавливать и учитывать особенности твердых форм и различных модификаций активных агентов. Они должны, в частности, обладать способностью хорошо растворяться и храниться в течение длительных периодов времени, не проявляя значительного изменения в физико- химических и фармакологических свойствах.

Из уровня техники известна сольватированная метил-трет-бутиловым эфиром форма (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3- диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида. В уровне техники (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-1593; WO2021250648) описаны способ получения и структура кристаллической формы метил-трет-бутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N- [(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил] -6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, которая была взята в качестве прототипа. Все описанные в уровне техники способы получения метил-трет-бутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида сводятся к перекристаллизации концентрата реакционной смеси после этапа экстракции. Оба источника (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-1593; WO2021250648), приведенные выше, характеризуют абсолютно идентичную друг другу кристаллическую структуру полученных сольватов (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида с метил-трет-бутиловым эфиром. Ниже приведена таблица из статьи (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-1593) с перечислением пиков при углах 2θ на порошковой рентгеновской дифрактограмме (Фиг. 7), что идентично данным, указанным в международной заявке (WO2021250648).

** Counts - интенсивность;

***2Theta - 2 тета;

****Angle (°2-theta) +/- 0.2° 2-Theta - Угол (°2-тета) +/- 0.2° 2-Тета;

*****Relative Intensity (%) - Относительная интенсивность (%).

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, задачей настоящего изобретения являлась разработка и изучение новых улучшенных форм сольватов (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в частности, кристаллической и аморфной форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

В результате продолжительного экспериментирования авторами настоящего изобретения были получены и исследованы новые формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, их смеси, а также смеси новых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, обладающие улучшенной противовирусной активностью, а также повышенной эффективностью в отношении профилактики, в том числе постконтактной, вирусных инфекций. Исследования свойств новых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, а также фармацевтических композиций и лекарственных средств их содержащих, продемонстрировали улучшенные физико-химические, технологические и фармакологические свойства, в том числе, повышение стабильности при хранении (в том числе в разных климатических зонах и фотостабильности), улучшение показателей прессуемости.

Таким образом, техническими результатами настоящего изобретения являются:

- улучшенная противовирусная активность новых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, их смесей, а также смесей новых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;

- снижение тяжести клинического течения вирусной инфекции посредством использования новых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, их смесей, а также смесей новых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;

- улучшение физико-химических и технологических свойств новых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, их смесей, а также смесей новых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению с (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидом в известных в уровне техники кристаллической и аморфной формах; фармацевтических композиций и лекарственных средств, которые их содержат, в частности: повышение стабильности при хранении; уменьшение гигроскопичности веществ (примерно в 2-3,5 раза).

- расширение арсенала противовирусных средств.

Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.

Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.

В контексте настоящего изобретения термин «эксципиент» характеризует вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных средств для придания им необходимых физико-химических свойств.

Термин «фармацевтическая композиция» в контексте настоящего изобретения обозначает композицию, включающую в себя терапевтически активный агент или комбинацию активных агентов, и, по необходимости, по меньшей мере, один из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых эксципиентов и/или носителей, таких как, не ограничиваясь указанным, наполнителей, солюбилизаторов, растворителей, со-растворителей, антиоксидантов, буферных агентов, криопротекторов, разбавителей, консервантов, стабилизаторов, увлажнителей, эмульгаторов, лубрикантов, скользящих веществ, суспендирующих агентов, загустителей, связывающий агентов, подсластителей, отдушек, шипучих агентов, ароматизаторов, антибактериальных агентов, фунгицидов, регуляторов пролонгированной доставки, изотонических агентов, агентов, регулирующих рН, выбор и соотношение которых зависит от природы, назначения и дозировки терапевтически активного агента. К фармацевтическим композициям по настоящему изобретению относятся в том числе субстанции, содержащие активный агент или комбинацию активных агентов.

Неограничивающими примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, а также смеси этих веществ. В качестве стабилизаторов могут быть использованы, не ограничиваясь указанным, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, коллоидный диоксид кремния, полисорбат-80, кроскармелоза натрия, натрия лаурилсульфат.

В качестве антиоксидантов в фармацевтической композиции могут быть использованы, в том числе, маннитол, аскорбиновая кислота, токоферол, β-каротин, ликопин.

В качестве наполнителей в фармацевтической композиции могут быть использованы, в том числе, не ограничиваясь указанным, крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, каолин, производные целлюлозы, кальция карбонат, декстрин, сорбит, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат.

Защита фармацевтической композиции от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, не ограничиваясь указанным, сорбиновая кислота, парабены (метилпарабен, пропилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен, гептилпарабен и их смеси), хлорбутанол и подобные им соединения.

В качестве изотонических агентов фармацевтическая композиция может включать, не ограничиваясь указанным, сахара, хлорид натрия, гидрокарбонат натрия и др. Пролонгированное действие фармацевтической композиции может быть обеспечено, не ограничиваясь указанным, с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного агента (например, гидрофильные и гидрофобные полимерные замедлители высвобождения).

Неограничивающими (иллюстративными) примерами подходящих наполнителей являются лактоза, различные типы крахмала, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, карбонат и фосфат кальция и др.

В качестве растворителей и разбавителей могут быть использованы, не ограничиваясь указанным, вода, пригодные для парентеральных форм органические сложные эфиры, этанол, полиспирты, а также их смеси. Примерами лубрикантов могут быть, не ограничиваясь указанным, стеарат магния или кальция, тальк, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия. В качестве скользящих веществ могут выступать, не ограничиваясь указанным, диоксид кремния, тальк, каолин, бентониты и др. Для регулирования рН могут быть использованы различные органические и неорганические кислоты или щелочи, такие как, не ограничиваясь указанным, соляная кислота, яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты, гидроксид натрия и т.д. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются, не ограничиваясь указанным, крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты.

Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав композиции или препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.

«Фармацевтически приемлемая соль» в контексте настоящего изобретения означает относительно безопасные и нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении.

Термин «лекарственное средство» в контексте настоящего изобретения характеризует вещества или смесь веществ синтетического или природного происхождения, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики или лечения заболеваний. К лекарственным средствам относятся лекарственные препараты в виде готовых дозированных лекарственных форм, включающие активный агент и, по необходимости, по меньшей мере один эксципиент, предназначенных для введения в организм животного или человека различными способами, например, не ограничиваясь указанным, перорально, сублингвально, местно, в том числе, не ограничиваясь указанным, глазное, назальное введение и др., ректально, парентерально (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в полости). Пригодные стандартные формы введения включают (без ограничения) пероральные формы: таблетки, капсулы, пеллеты, гранулы, порошки, растворы, растворы для распыления в полости рта и носа, сиропы, суспензии и др., пероральные: растворы, суспензии, эмульсии, концентраты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм, аэрозоли и порошки для ингаляционного введения, порошки и лиофилизаты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм; ректальные: суппозитории, капсулы и др.; глазные капли.

Количество введенного активного агента (дозировка) будет зависеть от субъекта, подлежащего лечению (индивидуальных особенностей пациента, не ограничиваясь указанным, возраста и массы тела), тяжести расстройства или состояния субъекта. Эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению находится в пределах примерно от 30 до 7000 мг в день, не вызывая никакого вредного побочного воздействия.

При необходимости дозы, как правило, разделяют на несколько меньших доз для введения в течение дня.

Выражение «находится в твердой форме» в данном контексте характеризует фармацевтические субстанции, фармацевтические композиции и лекарственные средства твердой, плотной или вязкой консистенции, при этом частицы активно взаимодействуют между собой, позволяя веществу сохранять свой размер и форму.

Термин «…представляющая собой по существу сольватированную тетрагидрофураном форму…» в контексте настоящего изобретения, характеризует состав, который имеет менее чем примерно 25 масс. % несольватированной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (в частности, менее 20 масс. %, менее 15 масс. %, менее 10 масс. %, менее 5 масс. %, менее 2 масс. %, менее 1 масс. % или не содержит несольватированную форму вовсе). При этом общее содержание примесей в составе соответствует нормативной документации.

Термин «субстанция» в контексте настоящего изобретения означает технический продукт, представляющий собой по существу вещество синтетического или иного (биологического, биохимического, минерального, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, предназначенный для получения фармацевтических композиций и лекарственных средств, которое в процессе производства лекарственного средства (препарата) становится активным агентом этого лекарственного средства и определяет его эффективность и физико-химические свойства. Такие вещества предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактики болезни. По настоящему изобретению субстанция представляет собой по существу сольватированную тетрагидрофураном форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида. Причем тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида может быть в кристаллической форме, в аморфной форме или в виде смеси указанных форм. Также субстанция по настоящему изобретению может содержать смесь кристаллической и/или аморфной формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида с известными в уровне техники аморфной и/или кристаллической формой (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в свободной форме.

Термин «сольват» в контексте настоящего изобретения, характеризует устойчивую структуру фиксированного состава, в которую одновременно входят молекулы активного агента и растворителя, которые прочно связаны между собой электростатическим взаимодействием. Сольваты могут существовать как в аморфной форме, так и кристаллической, или представлять смесь обеих форм. Также сольваты можно разделить на стехиометрические и нестехиометрические (Griesser U. J. The importance of solvates //Polymorphism: In the pharmaceutical industry. - 2006. - С. 211-233). Стехиометрические сольваты имеют фиксированное соотношение активного вещества и растворителя в их кристаллической решетке, тогда как нестехиометрические сольваты могут включать различные соотношения количеств активного вещества и растворителя.

Термин «примеси» в контексте настоящего изобретения представляет собой любой компонент субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственного средства, который не является активным агентом или эксципиентом. Показатель качества субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственного средства характеризует содержание в субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственном средстве примесей, в том числе остаточных, попавших в субстанцию, фармацевтическую композицию и/или лекарственное средство в процессе синтеза активного агента (агентов) (в том числе родственные примеси), в процессе производства субстанции, фармацевтической композиции/ лекарственного средства (технологические примеси), а также образующихся в ходе деградации компонентов субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственного средства при хранении, и выражается в процентах. Источником примесей могут являться используемые в синтезе исходных веществ реактивы, катализаторы, технологическое оборудование, остатки фильтрующих материалов, недостаточно очищенное исходное сырье, использующиеся для синтеза компонентов фармацевтической композиции и/или лекарственного средства и производства субстанции, фармацевтических композиций/ лекарственных средств.

«Структурные аналоги» (или химические аналоги, или аналоги, или структурнородственные соединения, или производные) в контексте настоящего изобретения характеризуют химические соединения, отличающиеся от целевого соединения на один или несколько атомов, например, в том числе изотопов атомов, функциональных групп, таких как алкильная (насыщенная или ненасыщенная), циклоалкильная, гетероциклическая, арильная (замещенная или незамещенная), спиртовая, алкоксильная, карбонильная (альдегидная или кетоновая), карбоксильная, сложноэфирная, аминогруппа (в том числе замещенная), нитрогруппа, нитрозогруппа, нитрильная, гидразинная, амидная, тиольная, сульфидная, дисульфидная, сульфоксидная, сульфонная, атомы галогенов; при этом любая из функциональных групп может быть замещена другой функциональной группой или атомом; изомеры данного химического соединения, включая структурные и пространственные (а именно геометрические, такие как цис/транс-изомеры, оптические, такие как R/S изомеры, D/L изомеры, энантиомеры, диастереомеры, динамические, такие как таутомеры, конформационные); различные твердые формы данного химического соединения, а именно соли (органических и неорганических кислот и оснований), комплексы, аморфные формы, кристаллические формы (а именно все полиморфные формы), полукристаллические формы, сольваты, в том числе гидраты, клатраты, сокристаллы, пролекарства, метаболиты.

Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах или их смеси по настоящему изобретению могут быть введены в форме пролекарства. Пролекарство может включать ковалентно связанный носитель, который высвобождает активное исходное лекарственное средство при введении субъекту-млекопитающему. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что модификации расщепляются, либо в ходе обычных манипуляций, либо in vivo, до исходных соединений. Пролекарства включают, например, соединения, в которых гидроксильная группа связана с любой группой, которая при введении субъекту расщепляется с образованием свободной гидроксильной группы. Примеры пролекарств включают, без ограничений, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых функциональных групп в соединениях. Типичные пролекарства образуют активный метаболит путем превращения пролекарства гидролитическими ферментами, гидролиза амидов, лактамов, пептидов, сложных эфиров.

Термин «включающий», «содержащий», «содержит» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные субстанции, фармацевтические композиции и лекарственные средства включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.

Термин «эффективное количество» в контексте настоящего изобретения означает количество вещества (а также комбинации веществ), которое при ведении субъекту для лечения или предотвращения заболевания, или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения является достаточным для воздействия такого лечения и/или профилактики на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» определяется в зависимости от заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, клинической картины и общего состояния здоровья пациента, а также от возраста и/или веса субъекта, которому необходимо такое лечение и/или профилактика.

Термин «порошок», используемый здесь означает состояние вещества, при котором твердое вещество или вещества, входящие в его состав, находятся в свободной дисперсной системе без дисперсионной среды с дисперсионной фазой в виде твердых частиц различной формы.

Термин «кристаллическая форма» в контексте настоящего изобретения определяет пространственное однородное, равновесное состояние вещества, характеризуемое определенным элементным составом и структурой. Кристаллическая фаза может быть представлена совокупностью кристаллов разных размеров, но принадлежащих к одной кристаллической форме. Вещества в кристаллической форме дают точные дифракционные максимумы на порошковой дифрактограмме, которые проявляются вблизи специфических углов, согласующихся с межплоскостными расстояниями кристаллической решетки.

Термин «полиморфная форма» в контексте настоящего изобретения обозначает конкретную кристаллическую форму одного химического соединения, отличающуюся от других форм того же химического соединения физико-химическими свойствами. Каждая полиморфная форма характеризуется определенными параметрами элементарной кристаллографической ячейки и группой симметрии, а также дифракционным профилем. Таким образом, полиморфные формы химического соединения по настоящему изобретению представляют собой различные кристаллические формы определенного соединения, имеющие одну и ту же химическую формулу, но при этом каждая полиморфная форма может обладать отличными от других полиморфных форм физико-химическими свойствами. В частности, могут отличаться физико-химические свойства, такие как профиль растворимости, гигроскопичность, форма частиц, стабильность, биодоступность, электризуемость, сыпучесть, прессуемость, слеживаемость и прочие.

Термин «порошковая рентгеновская дифракция» в контексте настоящего изобретения характеризует аналитический метод, который позволяет качественно и количественно определять различные формы веществ в их смеси на основе анализа дифракционной картины, создаваемой при облучении исследуемого образца рентгеновскими лучами. Кристаллические вещества дают точные дифракционные максимумы, которые проявляются вблизи специфических углов, согласующихся с межплоскостными расстояниями кристаллической решетки. Напротив, аморфные вещества не обладают дальним порядком и дают уширенный пик в виде гало на дифракционной картине. Порошковая рентгеновская дифракция является самым эффективным методом для идентификации разного рода твердых форм вещества.

Термин «значение 2 тета» или «2θ», относится к положению пика на дифрактограмме исследуемого образца и представляет собой общепринятую единицу по оси абсцисс на дифракционных картинах. Рентгеновский луч падает на определенные плоскости кристаллических решеток под углом θ и отражается от них. При этом под углом θ наблюдается дифракционный максимум для данного типа плоскостей. Угол 2θ измеряется в градусах.

«Дифрактограмма» в контексте настоящего изобретения характеризует зависимость интенсивности рентгеновской дифракции от угла дифракции 2θ.

Термин «элементарная кристаллографическая ячейка» в контексте настоящего изобретения означает часть кристаллической решетки, параллельные переносы которой в трех измерениях (трансляции) позволяют построить всю кристаллическую решетку.

Термин «количество молекул (формульных единиц) в элементарной кристаллографической ячейке Z» - это минимальная совокупность формульных единиц (атомов или молекул), описывающая химический состав кристалла и имеющая формальный нулевой заряд.

Параметры a, b, c, α (альфа), β (бета), γ (гамма) являются параметрами элементарной ячейки, характеризующими сингонию и группу симметрии кристалла. Выбор ребер a, b, c и углов между ними α (альфа), β (бета), γ (гамма) может быть произвольным, при условии, что ребра a, b, c одновременно не лежат в оной плоскости и пересекаются в одной точке. Однако общепринятым, но не обязательным, в кристаллографической практике является выбор ребер, соответствующий следующему расположению: угол α (альфа) образуют ребра c и b, угол β (бета) образуют ребра a и c, угол γ (гамма) образуют ребра a и b.

Термин «сингония» - это подразделение кристаллов по признаку симметрии их элементарной кристаллографической ячейки. Сингония характеризуется соотношениями между осями а, b, с и углами α, β, γ ячейки. Существует 7 кристаллографических сингоний: кубическая (в частности, а = b = с, α = β = γ = 90°), тетрагональная (в частности, а = b ≠ с, α = β = γ = 90°), гексагональная (в частности, а = b = с, α = β = 90°, γ = 120°), тригональная (в частности, а = b = с, α = β =90°, γ = 120°), ромбическая (в частности, а ≠ b ≠ с, α = β = γ = 90°), моноклинная (в частности, а ≠ b ≠ с, α = γ = 90°, β ≠ 90°), триклинная (в частности, a ≠ b ≠ c, α ≠ β ≠ γ ≠ 90°). Являясь наиболее крупным классификационным подразделением в симметрии кристаллов, каждая сингония включает в себя несколько пространственных групп симметрий.

Расположение атомов в элементарной ячейке задается длинами отрезков ребер элементарной ячейки к соответствующим сторонам a, b, c. «Фракционные координаты атомов» в контексте настоящего изобретения характеризуют пространственное расположение атомов в элементарной ячейке, и выражаются по каждой из осей x, y, z, как доля от соответствующего параметра элементарной ячейки a, b, c.

Термин «пространственная группа» в контексте настоящего изобретения представляет собой совокупность преобразований симметрии кристаллической решетки, совмещающих эту решетку саму с собой. Всего существует 230 различных пространственных групп симметрии. Из них 32 группы используются в кристаллографии для описания симметрии, их также называют точечными группами симметрии.

На протяжении не менее чем полвека существуют справочники и базы данных, в которых описана интенсивность и положение рефлексов (° или Å) для различных кристаллических фаз, прежде всего самих химических элементов и простых неорганических соединений. Действительно, из-за малого объема элементарной ячейки и высокой симметрии кристаллов на дифрактограммах образцов химических элементов и простых неорганических соединений заметно меньшее число рефлексов, фактически не больше десятка. Информация об их положении позволяет совершенно однозначно идентифицировать наличие определенных фаз в образце. В органических соединениях представить однозначным образом рентгенодифракционные данные сложнее, прежде всего из-за того, что объем элементарной ячейки, как правило, больше, и для соответствующих кристаллов характерна низкая симметрия. Важно отметить еще и то, что интенсивности рефлексов могут сильно отличаться в зависимости от предыстории образца, характера его нанесения на прободержатели и способа измерения. Таким образом, легко можно предположить такой случай, когда несколько по-разному изготовленных и измеренных образцов одних и тех же органических соединений будут иметь немного (в некоторых случаях весьма заметно) различающийся набор рефлексов и их интенсивностей.

Напротив, если параметры элементарной ячейки известны или определены, то каким будет набор рефлексов с интенсивностями или без не имеет значения, так как их соответствие элементарной ячейке легко может быть проверено.

Необходимо отметить, что согласно теоретическим основам метода не все рефлексы одинаково полезны для однозначной идентификации кристаллической фазы. Прежде всего наибольшую ценность представляют те рефлексы, положение которых отражает положение межплоскостных расстояний, которые можно легко связать с параметрами элементарной ячейки. Сами плоскости, которым соответствуют межплоскостные расстояния, принято обозначать индексами Миллера куда входят три цифры (условно обозначаются hkl). Смысл этих трех цифр связан с фракционной системой координат, используемой в кристаллографии и объясняется в соответствующей литературе (Dinnebier R. E., Billinge S. J. L. (ed.). Powder diffraction: theory and practice. - Royal society of chemistry, 2008). Для получения информации о кристаллической фазе крайне желательно чтобы в наборе углов 2θ (или как альтернатива межплоскостных расстояний) были те, которые соответствуют плоскостям 100, 010 и 001, то есть фактически величинам параметров элементарной ячейки. К сожалению, достичь этого можно не всегда по разным причинам, часть из которых упомянута выше. В таком случае для идентификации кристаллической фазы наиболее оптимален выбор всех видимых рефлексов в интервале углов 2θ до 30° вне зависимости от их интенсивности.

Обоснование выбора сигналов в интервале углов 2θ до 30° можно обосновать тем, что для плоскостей 100, 010 и 001 величины hkl невелики (как правило, не более 4) и такие низкоугловые рефлексы не сливаются друг с другом на дифрактограмме, что характерно для рефлексов с большими величинами индексов Миллера. Более того, если мы обратимся к практике индицирования дифрактограмм (этот термин означает определение индексов Миллера для рефлексов и соответственно параметров элементарной ячейки), то увидим, что в формулы, применяемые для индицирования (например, Dinnebier R. E., Billinge S. J. L. (ed.). Powder diffraction: theory and practice. - Royal society of chemistry, 2008, стр. 211), входит только положение рефлекса, а не интенсивность. То есть интенсивность не является информативной величиной для определения параметров ячейки.

Конечно же интенсивность сигналов не является лишней информацией, она важна для выбора пространственной группы при попытке поиска нужной кристаллической фазы в базах данных, где интенсивность, как уже было упомянуто, приводится. Но информация об интенсивности рефлексов имеет все же меньшее значение, чем характерные сигналы на дифрактограмме или параметры ячейки, и не имеет первостепенной важности.

Термин «эквивалентные тепловые параметры» - мера смещения атома при тепловом движении в кристалле.

Используемый в тексте термины «примерно», «около» обозначает приблизительно плюс или минус десять процентов от указанной величины.

Термин «аморфная форма» в контексте настоящего изобретения означает твердое вещество, которое не обладает различимой кристаллической решеткой, и в котором отсутствует неограниченно повторяющаяся на больших расстояниях упорядоченность во взаимном расположении молекул в веществе, присущая кристаллам. В частности, аморфной называют форму, которая характеризуется размытым гало и почти не демонстрирует резких пиков на рентгеновской дифрактограмме, однако при некоторых изменениях на фоне размытого гало могут выявляться различимые размытые максимумы (пики).

Термин «физико-химические свойства веществ» в контексте настоящего изобретения характеризует плотность, форму, размер и характер поверхности частиц, удельную поверхность частиц, силы адгезии (слипание на поверхности) и когезии (слипание частиц внутри тела), поверхностную активность, температуру плавления, растворимость, гигроскопичность, стабильность, реакционную способность веществ и т.д.

Термин «технологические свойства веществ» в контексте настоящего изобретения характеризует объемную плотность, степень уплотнения, сыпучесть, влажность, фракционный состав, дисперсность, пористость, прессуемость веществ и др.

Растворимость в контексте настоящего изобретения характеризует способность вещества образовывать с другими веществами однородные системы - растворы. Растворимость выражается концентрацией растворённого вещества в его растворе либо в процентах, либо в весовых или объёмных единицах, отнесённых к г или см³ (мл) растворителя (например, г/100 г, или см³/100 см³, или г/мл).

Растворимость различных твердых форм одного и того же вещества может варьироваться в широких пределах и не поддается прогнозированию. Например, из уровня техники известно, что разные твердые формы рифампицина имеют разную растворимость (Henwood* S. Q. et al. Characterization of the solubility and dissolution properties of several new rifampicin polymorphs, solvates, and hydrates //Drug development and industrial pharmacy. - 2001. - Т. 27. - №. 10. - С. 1017-1030). Как описано в приведенном источнике: растворимость твердых форм рифампицина в воде от самой быстрой до самой медленной, была следующей: 2-пирролидоновый сольват > Моногидрат > Полиморфная Форма II > Аморфная фаза I > Дигидрат > Ацетоновый сольват > Аморф II. Неожиданно, несмотря на то, что в теории принято, что аморфные формы должны иметь более высокую скорость растворения и более высокую растворимость, чем кристаллические формы, аморф II был очень плохо растворим и имел самую низкую скорость растворения во всех протестированных в описанных в статье растворяющих средах.

Гигроскопиичность в контексте настоящего изобретения характеризует способность некоторых веществ поглощать водяные пары из воздуха. На ряду с растворимостью гигроскопичность различных твердых форм одного и того же вещества может демонстрировать заметные различия и тяжело поддается прогнозированию. Так, например, в статье (Stephenson X G. A. et al. Solid-state investigations of erythromycin A dihydrate: structure, NMR spectroscopy, and hygroscopicity //Journal of pharmaceutical sciences. - 1997. - Т. 86. - №. 11. - С. 1239-1244) охарактеризованы различия гигроскопичности эритромицина в формах дигидрата, безводной кристаллической и аморфной.

«Стабильность» в контексте настоящего изобретения представляет собой способность активного агента, субстанции, фармацевтической композиции или лекарственного средства сохранять в заданных пределах свойства и характеристики качества в течение всего срока годности (срока хранения) и периода применения при соблюдении установленных условий хранения. Стабильность активного агента, субстанции, фармацевтической композиции или лекарственного средства является необходимым условием обеспечения терапевтического эффекта или отсутствия новых побочных реакций.

В зависимости от сохраняемых свойств и характеристик качества различают следующие типы стабильности активных агентов, субстанций, фармацевтических композиций или лекарственных средств:

- химическую стабильность, при которой сохраняются химическая целостность и активность активного агента в пределах, указанных в спецификации;

- физическую стабильность, при которой сохраняются первоначальные физические свойства активного агента, субстанции, фармацевтической композиции или лекарственного средства, в том числе внешний вид, вкус, однородность, растворимость, суспендируемость и др.;

- микробиологическую стабильность, при которой сохраняются стерильность, или микробиологическая чистота активного агента, субстанции, фармацевтической композиции или лекарственного средства в соответствии с указанными требованиями, или эффективность входящих в его состав антимикробных консервантов в указанных пределах;

- токсикологическую стабильность, при которой не происходит заметного повышения токсичности лекарственного препарата;

- терапевтическую стабильность, при которой терапевтический эффект активного агента, субстанции, фармацевтической композиции или лекарственного препарата остается неизменным.

Одно из обширных исследований стабильности различных твердых форм формотерола фумарата представлено в статье (Jarring K. et al. Thermodynamic stability and crystal structures for polymorphs and solvates of formoterol fumarate //Journal of pharmaceutical sciences. - 2006. - Т. 95. - №. 5. - С. 1144-1161), в которой показано, что различные твердые формы формотерола фумарата обладают различной стабильностью.

Для получения твердых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению и/или их смесей могут быть использованы следующие известные в уровне техники растворители, их дейтеропроизводные или их смеси: спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, 2-бутанол, изобутанол, третбутанол, амиловый спирт и его изомеры, циклогексанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, 1,2-пропандиол, 1,3-пропандиол, кетоны, такие как ацетон, бутанон, метилизобутилкетон, 2-гексанон, циклопентанон, циклогексонон, эфиры, такие как этилформиат, метилацетат, этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, изобутилацетат, этиленгликоль диацетат, пропиленгликоль диацетат, глицерол триацетат, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диоксан, анизол, метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, диметоксиэтан, диэтоксиметан, диглим, лактоны, такие как бутиролактон, валеролактон, углеводороды, такие как н-пентан, н-гексан, н-гептан, н-октан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилолы, кумол, тетралин, лимонен, терпентин, галогенуглеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, 1,1-дихлорэтилен, цис-дихлорэтилен, транс-дихлорэтилен, 1,1,2-трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан, 1-хлорбутан, хлорбензол, дихлорбензол, апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, пропионитрил, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилолэтиленмочевина, диметилолпропиленмочевина, диметилсульфоксид, сульфолан, нитрометан, бифункциональные растворители, такие как метоксиэтанол, этоксиэтанол, 1-метоксипропан-2-ол, фурфуриловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, этиллактат, протонные растворители, такие как вода, кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксксная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, ангидриды, такие как уксусный ангидрид, амиак, амины, такие как пиридин, тиэтиламин, а также сверхкритические жидкости, такие как диоксид углерода, вода, метан, этан, пропан, этилен, пропилен, метанол, этанол, ацетон, оксиды азота, оксид серы.

Термин «кристаллический (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид» или «(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид в кристаллической форме» в контексте настоящего изобретения характеризует вещество (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида представляющего собой по существу кристаллическую фазу, полученную известными из уровня техники способами, характеризующуюся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, PFIZER, form 1; фиксируются основные пики на порошковой дифрактограмме при следующих углах 2θ, (±0.20°): 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50 и др.).

Термин «аморфный (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид» или «(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид в аморфной форме» в контексте настоящего изобретения характеризует вещество (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида представляющего собой по существу аморфную фазу, полученную известными из уровня техники способами, характеризующуюся наличием диффузных гало без отчетливых пиков на картине порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, PFIZER, form 5, на порошковой дифрактограмме фиксируется широкое гало в области углов 2θ (± 0.20°): 8.00 - 25.00).

краткое описание чертежей

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано посредством Фиг. 1,

На Фиг. 1 изображены ДСК и ТГА кривые кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, где

*Weight (%) - вес;

**Temperature (°) - температура (°);

***Heat Flow (cal/(g∙sec)) - тепловой поток (кал/(г∙сек)).

На Фиг. 2 изображен общий вид формульной единицы элементарной ячейки тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме.

На Фиг. 3 изображен общий вид дифрактограммы кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида. * 2Th Degrees - 2θ градусы; **Counts - высота.

На Фиг. 4 изображена дифрактограмма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида в аморфной форме, где * 2Th Degrees - 2θ градусы; **Counts - интенсивность.

На Фиг. 5 показан титр вируса в носоглоточных мазках в группах хомяков, получавших 200 мг/кг (1) тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2- [(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме, (2) в аморфной форме, (3) метил-трет-бутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида по прототипу до инфицирования; (4) плацебо - микрокристаллическую целлюлозу (пунктирной линией обозначен предел обнаружения титр вируса).

На Фиг. 6 показан титр вируса в носоглоточных мазках в группах хомяков, получавших 200 мг/кг (5) тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2- [(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме, (6) аморфной форме, (7) метил-трет-бутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида по прототипу, (8) плацебо - микрокристаллическую целлюлозу после инфицирования (пунктирной линией обозначен предел обнаружения титр вируса).

На Фиг. 7 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида с метил-трет-бутиловым эфиром (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №.6575. - С. 1586-1593).

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в соотношении (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид к сольватирующему растворителю 1:1.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в мольном соотношении (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид к сольватирующему растворителю 1:1.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), характеризующейся пиками на порошковой дифрактограмме при следующих углах 2θ, (± 0.20°): 15.85, 18.52, 20.00.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (при мольном соотношении (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид к сольватирующему растворителю 1:1), характеризующейся пиками на порошковой дифрактограмме при следующих углах 2θ, (± 0.20°): 15.85, 18.52, 20.00.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (при мольном соотношении (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид к сольватирующему растворителю 1:1), характеризующейся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 2θ, (± 0.20°): 15.85, 18.52, 20.00.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, охарактеризованного формулой (II).

Формула (II)

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, охарактеризованного формулой I.

Формула (I)

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся ромбической сингонией.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся пространственной группой элементарной кристаллографической ячейки P2₁2₁2₁.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся количеством молекул в элементарной кристаллографической ячейке Z равным 4.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 9.18±1.38 Å; 14.60±2.19 Å; 23.57±3.54 Å, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер a, b или c.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: a=9.18±1.38 Å; b=14.60±2.19 Å; c=23.57±3.54 Å.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: a=9.18±1.38 Å; c=14.60±2.19 Å; b=23.57±3.54 Å.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: b=9.18±1.38 Å; a=14.60±2.19 Å; c=23.57±3.54 Å.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: b=9.18±1.38 Å; c=14.60±2.19 Å; a=23.57±3.54 Å.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: c=9.18±1.38 Å; a=14.60±2.19 Å; b=23.57±3.54 Å.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: c=9.18±1.38 Å; b=14.60±2.19 Å; a=23.57±3.54 Å.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 9.18±0.18 Å; 14.6±1.36 Å; 23.57±2.36 Å, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер a, b или c.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 9.18±0.46 Å; 14.60±0.73 Å; 23.57±1.18 Å, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер a, b или c.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 9.18±0.22 Å; 14.60±0.35 Å; 23.57±0.59 Å, где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер a, b или c.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.00°, 90.00°, 90.00°, где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами α, β или γ.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 3157.00 ± 789.25 ų.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 3157.00 ± 473.55 ų.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 3157.00 ± 315.70 ų.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 3157.00 ± 157.85 ų.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся объемом элементарной кристаллографической ячейки равным 3157.00 ± 3.00 ų.\

Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: a= 9.18±1.38 Å, b= 14.60±2.19 Å, c= 23.57±3.54; α= 90.0°, β= 90.0°, γ= 90.0°; объем элементарной кристаллографической ячейки составляет 3157.00 ų ± 789.25 ų.

Одним из вариантов исполнения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, отличающаяся тем, что характеризуется следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: a= 9.18±1.50 Å, b= 14.60±1.50 Å, c= 23.57±1.50; α= 90.0°, β= 90.0°, γ= 90.°; объем элементарной кристаллографической ячейки составляет 3157.00 ų ± 789.25 ų.

В одном из вариантов воплощения изобретения параметры элементарной кристаллографической ячейки были получены при температуре 140 K, что соответствует - 133.15 °.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 2θ (± 0.20°): 18.52, 20.00.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 2θ (± 0.20°): 15.85, 18.52, 20.00.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 2θ (± 0.20°): 11.87, 18.52, 20.00.

Одним из вариантов воплощения изобретения является кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой рентгеновской дифрактограмме пики при следующих углах 2θ (± 0.20°): 11.87, 12.83, 18.52, 20.00.

Более предпочтительно кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 2θ (± 0.20°): 11.87, 12.83, 15.85, 18.52, 20.00.

В одном из вариантов воплощения изобретения порошковая дифрактограмма была получена с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Kα-излучения меди.

В одном из вариантов воплощения изобретения порошковая дифрактограмма была получена с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Kα-излучения меди при комнатной температуре (20 - 25 °).

Для определения структуры соединений, качественного и количественного состава композиций/смесей в рамках настоящего изобретения использовали методы инфракрасной спектроскопии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса, элементного анализа, дифференциальной сканирующей калориметрии, термогравиметрии, порошковой рентгеновской дифракции, монокристальной рентгеновской дифракции. Часть экспериментов, достаточная для анализа соединений по настоящему изобретению, представлена в примерах осуществления настоящего изобретения.

Для получения кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению могут быть использованы следующие известные в уровне техники растворители, их дейтеропроизводные или их смеси: вода, аммиак, углеводороды, в том числе ароматические (пентан, ксилол, бензол, толуол и т.д.); сложные и простые эфиры (этилацетат, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан, краунэфиры и др.); спирты, в том числе многоатомные, в том числе фенолы (фенол, метанол, этанол, изопропанол, бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, диэтиленгликоль и т. д.); кетоны (ацетон и т.д.); смеси углеводородов (керосин, бензин и т.д.); нитросоединения (нитрометан и т.д.); нитрилы (ацетонитрил и т.д.); амиды (диметилформамид, диметилацетамид и т.д.); циклические и ациклические тиолы; алкилгалогениды (дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан и т.д.); арилгалогениды (хлорбензол и т.д.); амины (триэтиламин и т.д.); петролейный эфир; сероуглерод; сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.); карбонаты (пропиленкарбонат и т.д.); кислоты (муравьиная, уксусная и т.д.); гетероциклы (пиридин, морфолин, тиофен, пиррол, N-метил-2-пирролидон, имидазол и т.д.); оксиды (пропиленоксид); трет-бутилметиловый эфир; гексаметилфосфортриамид; силоксаны (гексаметилдисилоксан и т.д.), а также сверхкритические жидкости (диоксид углерода, вода, метан, этан, пропан, этилен, пропилен, метанол, этанол, ацетон, оксиды азота, оксид серы) или их смеси.

Кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению может быть введена в форме пролекарств. Пролекарство может включать ковалентно связанный носитель, который высвобождает активное исходное лекарственное средство при введении субъекту-млекопитающему. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что модификации расщепляются, либо в ходе обычных манипуляций, либо in vivo, до исходных соединений. Пролекарства включают, например, соединения, в которых гидроксильная группа связана с любой группой, которая при введении субъекту расщепляется с образованием свободной гидроксильной группы. Примеры пролекарств включают, без ограничений, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых функциональных групп в соединениях.

Типичные пролекарства образуют активный метаболит путем превращения пролекарства гидролитическими ферментами, гидролиза амидов, лактамов, пептидов, сложных эфиров карбоновых кислот, эпоксидов или расщепления сложных эфиров неорганических кислот.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3C-подобных вирусных протеаз, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция в виде фармацевтической субстанции, представляющая собой по существу тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция, представляющая собой по существу тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в качестве активного агента в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в количестве от 0.01 до 99.99 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в количестве от 0.10 до 99.90 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 0.01 до 95.00 масс. %, от 0.01 до 90.00 масс. %, от 0.01 до 85.00 масс. %, от 0.01 до 80.00 масс. %, от 0.01 до 75.00 масс. %, от 0.01 до 70.00 масс. %, от 0.01 до 65.00 масс. %, от 0.01 до 60.00 масс. %, от 0.01 до 55.00 масс. %, от 0.01 до 50.00 масс. % или от 0.01 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 0.10 до 99.99 масс. %, от 0.10 до 95.00 масс. %, от 0.10 до 90.00 масс. %, от 0.10 до 85.00 масс. %, от 0.10 до 80.00 масс. %, от 0.10 до 75.00 масс. %, от 0.10 до 70.00 масс. %, от 0.10 до 65.00 масс. %, от 0.10 до 60.00 масс. %, от 0.10 до 55.00 масс. %, от 0.10 до 50.00 масс. %, от 0.10 до 45.00 масс. %, или от 0.10 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 1.00 до 99.99 масс. %, от 1.00 до 95.00 масс. %, от 1.00 до 90.00 масс. %, от 1.00 до 85.00 масс. %, от 1.00 до 80.00 масс. %, от 1.00 до 75.00 масс. %, от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. %, от 1.00 до 45.00 масс. % или от 1.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 5.00 до 99.99 масс. %, от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 10.00 до 99.99 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.99 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 20.00 до 99.99 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. % или от 20.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 25.00 до 99.99 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. % или от 25.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 30.00 до 99.99 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 35.00 до 99.99 масс. %, от 35.00 до 95.00 масс. %, от 35.00 до 90.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и при необходимости дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 0.01 до 99.99 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 0.10 до 99.90 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 0.01 до 95.00 масс. %, от 0.01 до 90.00 масс. %, от 0.01 до 85.00 масс. %, от 0.01 до 80.00 масс. %, от 0.01 до 75.00 масс. %, от 0.01 до 70.00 масс. %, от 0.01 до 65.00 масс. %, от 0.01 до 60.00 масс. %, от 0.01 до 55.00 масс. %, от 0.01 до 50.00 масс. % или от 0.01 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 0.10 до 99.99 масс. %, от 0.10 до 95.00 масс. %, от 0.10 до 90.00 масс. %, от 0.10 до 85.00 масс. %, от 0.10 до 80.00 масс. %, от 0.10 до 75.00 масс. %, от 0.10 до 70.00 масс. %, от 0.10 до 65.00 масс. %, от 0.10 до 60.00 масс. %, от 0.10 до 55.00 масс. %, от 0.10 до 50.00 масс. %, от 0.10 до 45.00 масс. %, или от 0.10 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 1.00 до 99.99 масс. %, от 1.00 до 95.00 масс. %, от 1.00 до 90.00 масс. %, от 1.00 до 85.00 масс. %, от 1.00 до 80.00 масс. %, от 1.00 до 75.00 масс. %, от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. %, от 1.00 до 45.00 масс. % или от 1.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 5.00 до 99.99 масс. %, от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 10.00 до 99.99 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.99 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 20.00 до 99.99 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. % или от 20.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 25.00 до 99.99 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. % или от 25.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 30.00 до 99.99 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 35.00 до 99.99 масс. %, от 35.00 до 95.00 масс. %, от 35.00 до 90.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 95.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, по существу состоящей из тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, характеризующаяся тем, что содержит примеси.

Одним из вариантов воплощения изобретения является упомянутая фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе не превышает 1.50 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является упомянутая фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе менее 1.50 масс. %, но более 0.01 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в количестве от 0.01 до 99.99 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Более предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в количестве от 1.00 до 95.00 масс. %, 1.00 до 85.00 масс. %, 1.00 до 75.00 масс. %, 1.00 до 65.00 масс. %, 1.00 до 55.00 масс. %, 1.00 до 45.00 масс. % или 1.00 до 35.00 масс. %, от массы фармацевтической композиции.

Более предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в количестве от 5.00 до 99.99 масс. %, от 10.00 до 99.99 масс. %, от 15.00 до 99.99 масс. %, от 20.00 до 99.99 масс. %, от 25.00 до 99.99 масс. %, от 30.00 до 99.99 масс. %, от 35.00 до 99.99 масс. %, от 40.00 до 99.99 масс. %, от 45.00 до 99.99 масс. %, от 50.00 до 99.99 масс. %, от 55.00 до 99.99 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Более предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в количестве от 5.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 35.00 до 90.00 масс. %, от 40.00 до 90.00 масс. %, от 45.00 до 90.00 масс. %, от 50.00 до 90.00 масс. % или от 55.00 до 90.00 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Более предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в количестве от 5.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 40.00 до 80.00 масс. %, от 45.00 до 80.00 масс. %, от 50.00 до 80.00 масс. %, от 55.00 до 80.00 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Более предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в количестве от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 55.00 до 70.00 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Более предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в количестве от 5.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 50.00 до 60.00 масс. %, от 55.00 до 60.00 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Более предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в количестве от 5.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 50.00 до 55.00 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Более предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в количестве от 5.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3C, содержащего в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3C, содержащего в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3C, содержащего в эффективном количестве фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3C, содержащего в эффективном количестве фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3C, содержащего в эффективном количестве фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3C, содержащего в эффективном количестве фармацевтическую композицию, представляющую собой по существу тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее в качестве активного агента в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в упомянутой лекарственной форме составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг, от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в упомянутой лекарственной форме составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в упомянутой лекарственной форме составляет 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в упомянутой лекарственной форме составляет 150.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в упомянутой лекарственной форме составляет 200.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в упомянутой лекарственной форме составляет 250.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в упомянутой лекарственной форме составляет 300.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в упомянутой лекарственной форме составляет 350.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в упомянутой лекарственной форме составляет 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в количестве от 5.00 до 85.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы упомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы упомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы упомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. % или от 20.00 до 40.00 масс. % от массы упомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. % или от 25.00 до 40.00 масс. % от массы упомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы упомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы упомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 15.00 до 95.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. % или от 20.00 до 40.00 от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. % или от 25.00 до 40.00 от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 35.00 до 95.00 масс. %, от 35.00 до 90.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 от массы лекарственного средства.

В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения эффективная дозировка активного агента для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз находится в пределах примерно от 30 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 6500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 6000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 5500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 5000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 4500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 3500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 100 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 200 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 50 до 7000, от 100 до 7000, от 150 до 7000, от 200 до 7000, от 300 до 7000, от 400 до 7000, от 500 до 7000, от 1000 до 7000, от 1200 до 7000, от 1500 до 7000, от 2000 до 7000, от 2200 до 7000, от 2500 до 7000, от 3000 до 7000, от 3200 до 7000, от 3500 до 7000, от 4000 до 7000, от 4200 до 7000, 4500 до 7000, от 5000 до 7000 или от 5500 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 30 до 6700, от 30 до 6500, от 30 до 6200, от 30 до 6000, от 30 до 5500, от 30 до 5200, от 30 до 5000, от 30 до 4700, от 30 до 4500, от 30 до 4200, от 30 до 4000, от 30 до 3700, от 30 до 3500, от 30 до 3200, от 30 до 3000, от 30 до 2700, от 30 до 2500, от 30 до 2200, от 30 до 2000, от 30 до 1700, от 30 до 1500, от 30 до 1200, от 30 до 1000, от 30 до 700, от 30 до 500, от 30 до 400, 30 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 4000, от 40 до 3500, от 40 до 3000, от 40 до 2500, от 40 до 2000, от 40 до 1500, от 40 до 1200, от 40 до 1000, от 40 до 800, от 40 до 600, от 40 до 400, от 40 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 50 до 4000, от 70 до 3500, от 100 до 3000, от 120 до 2500, от 150 до 2000, от 170 до 1500, от 200 до 1200, от 200 до 1000, от 200 до 800, от 200 до 600 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

При необходимости дозы, как правило, разделяют на несколько меньших доз для введения в течение дня.

В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения эффективная дозировка активного агента (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению) для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз находится в пределах примерно от 30 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 6500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 6000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 5500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 5000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 4500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофурановго сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 3500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению) составляет от 100 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению) составляет от 200 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению) составляет от 50 до 7000, от 100 до 7000, от 150 до 7000, от 200 до 7000, от 300 до 7000, от 400 до 7000, от 500 до 7000, от 1000 до 7000, от 1200 до 7000, от 1500 до 7000, от 2000 до 7000, от 2200 до 7000, от 2500 до 7000, от 3000 до 7000, от 3200 до 7000, от 3500 до 7000, от 4000 до 7000, от 4200 до 7000, 4500 до 7000, от 5000 до 7000 или от 5500 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению) составляет от 30 до 6700, от 30 до 6500, от 30 до 6200, от 30 до 6000, от 30 до 5500, от 30 до 5200, от 30 до 5000, от 30 до 4700, от 30 до 4500, от 30 до 4200, от 30 до 4000, от 30 до 3700, от 30 до 3500, от 30 до 3200, от 30 до 3000, от 30 до 2700, от 30 до 2500, от 30 до 2200, от 30 до 2000, от 30 до 1700, от 30 до 1500, от 30 до 1200, от 30 до 1000, от 30 до 700, от 30 до 500, от 30 до 400, 30 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 4000, от 40 до 3500, от 40 до 3000, от 40 до 2500, от 40 до 2000, от 40 до 1500, от 40 до 1200, от 40 до 1000, от 40 до 800, от 40 до 600, от 40 до 400, от 40 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению) составляет от 50 до 4000, от 70 до 3500, от 100 до 3000, от 120 до 2500, от 150 до 2000, от 170 до 1500, от 200 до 1200, от 200 до 1000, от 200 до 800, от 200 до 600 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

При необходимости дозы, как правило, разделяют на несколько меньших доз для введения в течение дня.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство, представляющее собой твердое лекарственное средство.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/пролонгированным/ модифицированным высвобождением.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного агента тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее в эффективном количестве фармацевтическую композицию, включающую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в качестве активного агента, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективном количестве фармацевтическую композицию, включающую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективном количестве фармацевтическую композицию, включающую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в качестве активного агента, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 40.00 до 5000.00 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 4800.00 мг, от 40.00 до 4600.00 мг, от 40.00 до 4400.00 мг, от 40.00 до 4200.00 мг, от 40.00 до 4000.00 мг, от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг, от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг или 40.00 до 400.00 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее фармацевтическую композицию, включающую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, где фармацевтическая композиция содержится в количестве от 5.00 до 100.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы упомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 100.00 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы упомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 100.00 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы упомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 100.00 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. % или от 20.00 до 40.00 масс. % от массы упомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 100.00 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. % или от 25.00 до 40.00 масс. % от массы упомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 100.00 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы упомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 35.00 до 100.00 масс. %, от 35.00 до 95.00 масс. %, от 35.00 до 90.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы упомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент содержится в вышеупомянутом лекарственном средстве в количестве до 95.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент содержится в вышеупомянутом лекарственном средстве в количестве до 95.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство, представляющее собой твердое лекарственное средство.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/прологрированным/ модифицированным высвобождением.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической и/или аморфной форме по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции или лекарственного средства по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, представляющей собой по существу тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в составе фармацевтической композиции, содержащейся в лекарственном средстве, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения фармацевтической композиции, представляющей собой по существу тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, или лекарственного средства, содержащего вышеупомянутую фармацевтическую композицию, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, или лекарственного средства, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Более предпочтительно вирусное заболевание по настоящему изобретению вызвано пикорнавирусом, норовирусом, вирусом ящура, вирусом гепатита А, поливирусом, риновирусом, энтеровирусом, калицивирусом или коронавирусом.

Более предпочтительно вирусное заболевание по настоящему изобретению вызвано вирусом SARS-CoV-2.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет аморфной формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет аморфной формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в массовом соотношении 1:1.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет аморфной формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), характеризующейся тем, что она имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в области углов 2θ, (± 2.00°): 6.00 - 27.00°.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет аморфной формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, охарактеризованного формулой I.

Формула (I)

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является аморфная форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является аморфная форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в виде совокупности нескольких размытых максимумов.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является аморфная форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме максимум в виде широкого гало в области углов 2θ, (± 2.00°): 6.00 - 27.00°.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является аморфная форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в области углов 2θ, (± 2.00°): 6.00 - 27.00°.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является аморфная форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме максимум в виде широкого гало в области углов 2θ, (± 2.00°): 15.00 - 26.00°.

Более предпочтительно аморфная форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению имеет на порошковой дифрактограмме максимум в виде широкого гало в области углов 2θ, (± 2°): 15.00 - 25.00°.

Более предпочтительно аморфная форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в области углов 2θ, (± 2.00°): 14.50° - 27.00°.

Более предпочтительно аморфная форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению имеет на порошковой дифрактограмме максимум в виде широкого гало в области углов 2θ, (± 2.00°): 6.00° - 14.00°.

Более предпочтительно аморфная форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в виде совокупности нескольких размытых максимумов в области углов 2θ, (± 2.00°): 6.00° - 27.00°.

Более предпочтительно аморфная форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в виде совокупности нескольких размытых максимумов в области углов 2θ, (± 2.00°): 6.00° - 25.00°.

Одним из вариантов воплощения изобретения является аморфная форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в виде совокупности двух размытых максимумов в области углов 2θ, (± 2.00°): 6.00° - 14.00° и 14.50° - 27.00°.

Более предпочтительно аморфная форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в виде совокупности двух размытых максимумов в области углов 2θ, (± 2.00°): 6.00° - 13.00° и 15.00° - 26.00°.

Более предпочтительно аморфная форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению имеет на порошковой дифрактограмме широкое гало в виде совокупности двух размытых максимумов в области углов 2θ, (± 2.00°): 7.00° - 13.00° и 15.00° - 25.00°.

В одном из вариантов воплощения изобретения порошковая рентгенограмма была получена с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Кα-излучения меди при комнатной температуре (20 - 25°).

Для получения аморфной формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению могут быть использованы следующие известные в уровне техники растворители, их дейтеропроизводные или их смеси: вода, аммиак, углеводороды, в том числе ароматические (пентан, ксилол, бензол, толуол и т.д.); сложные и простые эфиры (этилацетат, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан, краунэфиры и др.); спирты, в том числе многоатомные, в том числе фенолы (фенол, метанол, этанол, изопропанол, бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, диэтиленгликоль и т. д.); кетоны (ацетон и т.д.); смеси углеводородов (керосин, бензин и т.д.); нитросоединения (нитрометан и т.д.); нитрилы (ацетонитрил и т.д.); амиды (диметилформамид, диметилацетамид и т.д.); циклические и ациклические тиолы; алкилгалогениды (дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан и т.д.); арилгалогениды (хлорбензол и т.д.); амины (триэтиламин и т.д.); петролейный эфир; сероуглерод; сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.д.); карбонаты (пропиленкарбонат и т.д.); кислоты (муравьиная, уксусная и т.д.); гетероциклы (пиридин, морфолин, тиофен, пиррол, N-метил-2-пирролидон, имидазол и т.д.); оксиды (пропиленоксид); трет-бутилметиловый эфир; гексаметилфосфортриамид; силоксаны (гексаметилдисилоксан и т.д.), а также сверхкритические жидкости (диоксид углерода, вода, метан, этан, пропан, этилен, пропилен, метанол, этанол, ацетон, оксиды азота, оксид серы) или их смеси.

Аморфная форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению может быть введена в форме пролекарств. Пролекарство может включать ковалентно связанный носитель, который высвобождает активное исходное лекарственное средство при введении субъекту-млекопитающему. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что модификации расщепляются, либо в ходе обычных манипуляций, либо in vivo, до исходных соединений. Пролекарства включают, например, соединения, в которых гидроксильная группа связана с любой группой, которая при введении субъекту расщепляется с образованием свободной гидроксильной группы. Примеры пролекарств включают, без ограничений, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых функциональных групп в соединениях.

Типичные пролекарства образуют активный метаболит путем превращения пролекарства гидролитическими ферментами, гидролиза амидов, лактамов, пептидов, сложных эфиров карбоновых кислот, эпоксидов или расщепления сложных эфиров неорганических кислот.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей вышеупомянутое соединение в аморфной форме, охарактеризованное формулой I.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая вышеупомянутое соединение в аморфной форме, охарактеризованное формулой I.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, представляющая собой по существу чистый тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, представляющая собой тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая вышеупомянутое соединение в аморфной форме, охарактеризованное формулой I, которая представляет собой фармацевтическую субстанцию.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей вышеупомянутое соединение в аморфной форме, охарактеризованное формулой I в эффективном количестве.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в качестве активного агента вышеупомянутое соединение в аморфной форме, охарактеризованное формулой I в эффективном количестве.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую вышеупомянутое соединение в аморфной форме, охарактеризованное формулой I, согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая вышеупомянутое соединение в аморфной форме, охарактеризованное формулой I, в количестве от 0.01 до 99.99 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в количестве от 0.01 до 99.99 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в количестве от 0.10 до 99.90 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в фармацевтической композиции составляет от 0.01 до 75.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 0.01 до 95.00 масс. %, от 0.01 до 90.00 масс. %, от 0.01 до 85.00 масс. %, от 0.01 до 80.00 масс. %, от 0.01 до 75.00 масс. %, от 0.01 до 70.00 масс. %, от 0.01 до 65.00 масс. %, от 0.01 до 60.00 масс. %, от 0.01 до 55.00 масс. %, от 0.01 до 50.00 масс. % или от 0.01 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 0.10 до 99.99 масс. %, от 0.10 до 95.00 масс. %, от 0.10 до 90.00 масс. %, от 0.10 до 85.00 масс. %, от 0.10 до 80.00 масс. %, от 0.10 до 75.00 масс. %, от 0.10 до 70.00 масс. %, от 0.10 до 65.00 масс. %, от 0.10 до 60.00 масс. %, от 0.10 до 55.00 масс. %, от 0.10 до 50.00 масс. %, от 0.10 до 45.00 масс. %, или от 0.10 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 1.00 до 99.99 масс. %, от 1.00 до 95.00 масс. %, от 1.00 до 90.00 масс. %, от 1.00 до 85.00 масс. %, от 1.00 до 80.00 масс. %, от 1.00 до 75.00 масс. %, от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. %, от 1.00 до 45.00 масс. % или от 1.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 99.99 масс. %, от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 99.99 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 99.99 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 99.99 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. % или от 20.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 99.99 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. % или от 25.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 99.99 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 35.00 до 99.99 масс. %, от 35.00 до 95.00 масс. %, от 35.00 до 90.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в эффективном количестве и при необходимости по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в эффективном количестве и при необходимости дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в эффективном количестве и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, состоящая из по существу тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 0.01 до 99.99 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 0.10 до 99.90 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 0.01 до 95.00 масс. %, от 0.01 до 90.00 масс. %, от 0.01 до 85.00 масс. %, от 0.01 до 80.00 масс. %, от 0.01 до 75.00 масс. %, от 0.01 до 70.00 масс. %, от 0.01 до 65.00 масс. %, от 0.01 до 60.00 масс. %, от 0.01 до 55.00 масс. %, от 0.01 до 50.00 масс. % или от 0.01 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 0.10 до 99.99 масс. %, от 0.10 до 95.00 масс. %, от 0.10 до 90.00 масс. %, от 0.10 до 85.00 масс. %, от 0.10 до 80.00 масс. %, от 0.10 до 75.00 масс. %, от 0.10 до 70.00 масс. %, от 0.10 до 65.00 масс. %, от 0.10 до 60.00 масс. %, от 0.10 до 55.00 масс. %, от 0.10 до 50.00 масс. %, от 0.10 до 45.00 масс. %, или от 0.10 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 1.00 до 99.99 масс. %, от 1.00 до 95.00 масс. %, от 1.00 до 90.00 масс. %, от 1.00 до 85.00 масс. %, от 1.00 до 80.00 масс. %, от 1.00 до 75.00 масс. %, от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. %, от 1.00 до 45.00 масс. % или от 1.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 5.00 до 99.99 масс. %, от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 10.00 до 99.99 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.99 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 20.00 до 99.99 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. % или от 20.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 25.00 до 99.99 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. % или от 25.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 30.00 до 99.99 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 35.00 до 99.99 масс. %, от 35.00 до 95.00 масс. %, от 35.00 до 90.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 95.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, характеризующаяся тем, что содержит примеси.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе не превышает 1.50 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе менее 1.50 масс. %, но более 0.01 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в эффективном количестве.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее в качестве активного агента тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в эффективном количестве.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 3800.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 3600.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 3400.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 3200.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 3000.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 2800.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 2600.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 2400.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 2200.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 2000.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 1800.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 1600.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 1400.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 1200.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 1000.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 800.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 600.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 40.00 до 400.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 150.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 200.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 250.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 300.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 350.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в количестве от 5.00 до 85.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в количестве от 5.00 до 85.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. % или от 20.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. % или от 25.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в лекарственном средстве составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 15.00 до 95.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в лекарственном средстве, содержащем тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, составляет от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения эффективная дозировка активного агента (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению) для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз находится в пределах примерно от 30 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 6500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 6000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 5500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 5000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 4500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 3500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению) составляет от 100 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению) составляет от 200 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению) составляет от 50 до 7000, от 100 до 7000, от 150 до 7000, от 200 до 7000, от 300 до 7000, от 400 до 7000, от 500 до 7000, от 1000 до 7000, от 1200 до 7000, от 1500 до 7000, от 2000 до 7000, от 2200 до 7000, от 2500 до 7000, от 3000 до 7000, от 3200 до 7000, от 3500 до 7000, от 4000 до 7000, от 4200 до 7000, 4500 до 7000, от 5000 до 7000 или от 5500 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению) составляет от 30 до 6700, от 30 до 6500, от 30 до 6200, от 30 до 6000, от 30 до 5500, от 30 до 5200, от 30 до 5000, от 30 до 4700, от 30 до 4500, от 30 до 4200, от 30 до 4000, от 30 до 3700, от 30 до 3500, от 30 до 3200, от 30 до 3000, от 30 до 2700, от 30 до 2500, от 30 до 2200, от 30 до 2000, от 30 до 1700, от 30 до 1500, от 30 до 1200, от 30 до 1000, от 30 до 700, от 30 до 500, от 30 до 400, 30 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению) составляет от 40 до 4000, от 40 до 3500, от 40 до 3000, от 40 до 2500, от 40 до 2000, от 40 до 1500, от 40 до 1200, от 40 до 1000, от 40 до 800, от 40 до 600, от 40 до 400, от 40 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению) составляет от 50 до 4000, от 70 до 3500, от 100 до 3000, от 120 до 2500, от 150 до 2000, от 170 до 1500, от 200 до 1200, от 200 до 1000, от 200 до 800, от 200 до 600 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

При необходимости дозы, как правило, разделяют на несколько меньших доз для введения в течение дня.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию. Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеуплмянутаяфармацевтическая композиция содержится в количестве от 40 до 4000 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 40 до 4000 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 3800 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 3600 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 3400 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 3200 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 3000 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 2800 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 2600 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 2400 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 2200 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 2000 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 1800 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 1600 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 1400 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 1200 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 1000 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 800 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 600 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 40 до 400 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 100 до 400 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 10.00 до 100.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 10.00 до 100.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 10.00 до 99.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 10.00 до 95.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 10.00 до 90.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 10.00 до 85.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 10.00 до 80.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 10.00 до 75.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 10.00 до 70.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 10.00 до 65.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 10.00 до 60.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 10.00 до 55.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 10.00 до 50.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 10.00 до 45.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет 10.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 15.00 до 99.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 15.00 до 99.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 20.00 до 99.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 20.00 до 99.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. % или от 20.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 25.00 до 99.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 25.00 до 99.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. % или от 25.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 30.00 до 99.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 30.00 до 99.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 35.00 до 99.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 35.00 до 99.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет от 35.00 до 95.00 масс. %, от 35.00 до 90.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один эксципиент в количестве от 5.00 до 99.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором вышеупомянутая фармацевтическая композиция содержится в количестве от 5.00 до 99.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. % или от 5.00 до 30.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой твердое лекарственное средство.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/прологрированным/ модифицированным высвобождением.

Лиофилизация (лиофильная сушка) представляет собой процесс удаления растворителя из замороженного материала путем возгонки (сублимации) кристаллов растворителя в условиях вакуума, т.е. превращения его в пар, минуя жидкую фазу. Лекарственное средство в форме лиофилизата полностью сохраняет свою фармакологическую активность.

Удаление растворителя при лиофилизационной сушке осуществляется главным образом за счет сублимации. Сублимация - это удаление растворителя из замороженного объекта без образования жидкой фазы, она проводится под вакуумом или значительно реже в инертном газе. Стадия замораживания является одной из определяющих стадий для получения качественного лекарственного средства в форме лиофилизата.

К вспомогательным фармацевтически приемлемым эксципиентам, используемым в лиофильно высушенных лекарственных средствах по настоящему изобретению, относятся: растворители, солюбилизаторы (ЭДТА, α-циклодекстрин и др.), наполнители (маннит, глицин, глюкоза, сахароза, лактоза, молоко и др.), консерванты (бензиловый спирт, этил- и метилпарагидроксибензоат и др.), регуляторы рН (буферные растворы, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота), стабилизаторы, криопротекторы (декстран, желатин, гидроксиэтилкрахмал и др.).

В форме лиофилизатов по настоящему изобретению могут быть представлены как индивидуальные активные агенты, так и их смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой пероральное лекарственное средство.

Более предпочтительно пероральное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, порошок, сироп или раствор.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой жидкое лекарственное средство.

Более предпочтительно жидкое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, раствор, концентрат для приготовления раствора, сироп, суспензию.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой парентеральное лекарственное средство.

Парентеральное введение лекарственных средств - это такие пути введения лекарственных средств в организм, при которых они минуют желудочно-кишечный тракт, в отличие от перорального способа применения лекарств. Парентеральные лекарственные средства-это стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий, ингаляций или имплантаций в организм человека или животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, аэрозоли, порошки и таблетки для получения растворов и имплантации, порошки для ингаляций, лиофилизированные препараты для получения лекарственных форм, вводимых в организм парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости).

Парентеральные пути введения включают введение в ткани (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутрикостно), в сосуды (внутривенно, внутриартериально, в лимфатические сосуды), в полости (в плевральную, брюшную, сердечную и суставную полости), в субарахноидальное пространство, а также ингаляционное, интраназальное и субконъюнктивальное введение.

Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инфузионный раствор.

Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инъекционный раствор.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению ю для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению ю для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в составе фармацевтической композиции, содержащейся в лекарственном средстве для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в составе фармацевтической композиции, содержащейся в лекарственном средстве для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения фармацевтической композиции, представляющей собой по существу тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в составе фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, или лекарственного средства, содержащего фармацевтическую композицию, состав которой входит тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Более предпочтительно вирусная инфекция по настоящему изобретению представляет собой пикорнавирус, норовирус, вирус ящура, вирус гепатита А, поливирус, риновирус, энтеровирус, калицивирус или коронавирус.

Более предпочтительно вирусная инфекция по настоящему изобретению представляет собой вирус SARS-CoV-2.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме (1:1) по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, известную из уровня техники (WO2021250648 аморфная форма (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида - form 5).

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме (1:1) по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, охарактеризованной в уровне техники (WO2021250648, form 5).

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме (1:1) по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся наличием диффузных гало без отчетливых пиков на картине порошковой рентгеновской дифракции, охарактеризованной в уровне техники (WO2021250648, form 5).

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективном количестве смесь тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме (1:1) по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся наличием диффузных гало без отчетливых пиков в области углов 2θ (± 0.20°), °: 8.00 - 25.00 на картине порошковой рентгеновской дифракции, охарактеризованной в уровне техники (WO2021250648, form 5).

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме (1:1) по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся наличием диффузных гало без отчетливых пиков в области углов 2θ (± 0.20°), °: 8.00 - 25.00 на картине порошковой рентгеновской дифракции, охарактеризованной в уровне техники (WO2021250648, form 5).

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, известную в уровне техники.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, по существу состоящая из смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция по существу представляющая собой смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, представляющая собой смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, которая представляет собой фармацевтическую субстанцию.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективном количестве.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективном количестве.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 0.01 до 70.00 масс. %, от 0.01 до 65.00 масс. %, от 0.01 до 60.00 масс. %, от 0.01 до 55.00 масс. %, от 0.01 до 50.00 масс. %, от 0.01 до 45.00 масс. %, от 0.01 до 40.00 масс. %, от 0.01 до 35.00 масс. %, от 0.01 до 30.00 масс. %, от 0.01 до 25.00 масс. %, от 0.01 до 20.00 масс. %, от 0.01 до 15.00 масс. %, от 0.01 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 0.10 до 70.00 масс. %, от 0.10 до 65.00 масс. %, от 0.10 до 60.00 масс. %, от 0.10 до 55.00 масс. %, от 0.10 до 50.00 масс. %, от 0.10 до 45.00 масс. %, от 0.10 до 40.00 масс. %, от 0.10 до 35.00 масс. %, от 0.10 до 30.00 масс. %, от 0.10 до 25.00 масс. %, от 0.10 до 20.00 масс. %, от 0.10 до 15.00 масс. %, от 0.10 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 0.50 до 70.00 масс. %, от 0.50 до 65.00 масс. %, от 0.50 до 60.00 масс. %, от 0.50 до 55.00 масс. %, от 0.50 до 50.00 масс. %, от 0.50 до 45.00 масс. %, от 0.50 до 40.00 масс. %, от 0.50 до 35.00 масс. %, от 0.50 до 30.00 масс. %, от 0.50 до 25.00 масс. %, от 0.50 до 20.00 масс. %, от 0.50 до 15.00 масс. %, от 0.50 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. %, от 1.00 до 45.00 масс. %, от 1.00 до 40.00 масс. %, от 1.00 до 35.00 масс. %, от 1.00 до 30.00 масс. %, от 1.00 до 25.00 масс. %, от 1.00 до 20.00 масс. %, от 1.00 до 15.00 масс. %, от 1.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 55.00 до 70.00 масс. %, от 60.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. %, от 5.00 до 30.00 масс. %, от 5.00 до 25.00 масс. %, от 5.00 до 20.00 масс. %, от 5.00 до 15.00 масс. %, от 5.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. %, от 10.00 до 30.00 масс. %, от 10.00 до 25.00 масс. %, от 10.00 до 20.00 масс. %, от 10.00 до 15.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. %, от 15.00 до 30.00 масс. %, от 15.00 до 25.00 масс. %, от 15.00 до 20.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. %, от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 0.50 до 99.50 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 1.00 до 99.50 масс. %, от 1.00 до 95.00 масс. %, от 1.00 до 90.00 масс. %, от 1.00 до 85.00 масс. %, от 1.00 до 80.00 масс. %, от 1.00 до 75.00 масс. %, от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. % или от 1.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 99.50 масс. %, от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. % или от 5.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 99.50 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. % или от 10.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 99.50 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. % или от 15.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 99.50 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. % или от 20.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 99.50 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. % или от 25.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 99.50 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. % или от 30.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 0.01 до 70.00 масс. %, от 0.01 до 65.00 масс. %, от 0.01 до 60.00 масс. %, от 0.01 до 55.00 масс. %, от 0.01 до 50.00 масс. %, от 0.01 до 45.00 масс. %, от 0.01 до 40.00 масс. %, от 0.01 до 35.00 масс. %, от 0.01 до 30.00 масс. %, от 0.01 до 25.00 масс. %, от 0.01 до 20.00 масс. %, от 0.01 до 15.00 масс. %, от 0.01 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 0.10 до 70.00 масс. %, от 0.10 до 65.00 масс. %, от 0.10 до 60.00 масс. %, от 0.10 до 55.00 масс. %, от 0.10 до 50.00 масс. %, от 0.10 до 45.00 масс. %, от 0.10 до 40.00 масс. %, от 0.10 до 35.00 масс. %, от 0.10 до 30.00 масс. %, от 0.10 до 25.00 масс. %, от 0.10 до 20.00 масс. %, от 0.10 до 15.00 масс. %, от 0.10 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. %, от 1.00 до 45.00 масс. %, от 1.00 до 40.00 масс. %, от 1.00 до 35.00 масс. %, от 1.00 до 30.00 масс. %, от 1.00 до 25.00 масс. %, от 1.00 до 20.00 масс. %, от 1.00 до 15.00 масс. %, от 1.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 55.00 до 70.00 масс. %, от 60.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. %, от 5.00 до 30.00 масс. %, от 5.00 до 25.00 масс. %, от 5.00 до 20.00 масс. %, от 5.00 до 15.00 масс. %, от 5.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. %, от 10.00 до 30.00 масс. %, от 10.00 до 25.00 масс. %, от 10.00 до 20.00 масс. %, от 10.00 до 15.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. %, от 15.00 до 30.00 масс. %, от 15.00 до 25.00 масс. %, от 15.00 до 20.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. %, от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 0.50 до 99.50 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 1.00 до 99.50 масс. %, от 1.00 до 95.00 масс. %, от 1.00 до 90.00 масс. %, от 1.00 до 85.00 масс. %, от 1.00 до 80.00 масс. %, от 1.00 до 75.00 масс. %, от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. % или от 1.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 99.50 масс. %, от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. % или от 5.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 10.00 до 99.50 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. % или от 10.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 15.00 до 99.50 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. % или от 15.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 20.00 до 99.50 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. % или от 20.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 25.00 до 99.50 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. % или от 25.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 30.00 до 99.50 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. % или от 30.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективном количестве и при необходимости дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективном количестве и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 5.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 10.00 до 99.00 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.00 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 20.00 до 99.00 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. % или от 20.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 25.00 до 99.00 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. % или от 25.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 30.00 до 99.00 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 35.00 до 99.00 масс. %, от 35.00 до 95.00 масс. %, от 35.00 до 90.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что содержит примеси.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе не превышает 1.50 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе менее 1.50 масс. %, но более 0.01 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующуюся наличием диффузных гало без отчетливых пиков в области углов 2θ (± 0.20°), °: 8.00 - 25.00 на картине порошковой рентгеновской дифракции, охарактеризованной в уровне техники (WO2021250648, form 5).

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующуюся наличием диффузных гало без отчетливых пиков в области углов 2θ (± 0.20°), °: 8.00 - 25.00 на картине порошковой рентгеновской дифракции, охарактеризованной в уровне техники (WO2021250648, form 5).

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективном количестве.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL содержащее в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, содержится в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание соединения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором указанная смесь содержится в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настощему изобретению с аморфной формой (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению с аморфной формой (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. % или от 5.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. % или от 10.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. % или от 15.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 20.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. % или от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 25.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. %, от 25.00 до 35.00 масс. % или от 25.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, содержится в количестве от 30.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 300.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 35.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. % или от 5.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. % или от 10.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. % или от 15.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 20.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. % или от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 25.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. %, от 25.00 до 35.00 масс. % или от 25.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 30.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 35.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 40.00 до 85.00 масс. %, от 45.00 до 85.00 масс. %, от 50.00 до 85.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 40.00 до 75.00 масс. %, от 45.00 до 75.00 масс. %, от 50.00 до 75.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 50.00 до 65.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 50.00 до 60.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения эффективная дозировка активного агента (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз находится в пределах примерно от 30 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 6500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 6000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 5500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 5000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 4500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 3500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 100 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 200 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 50 до 7000, от 100 до 7000, от 150 до 7000, от 200 до 7000, от 300 до 7000, от 400 до 7000, от 500 до 7000, от 1000 до 7000, от 1200 до 7000, от 1500 до 7000, от 2000 до 7000, от 2200 до 7000, от 2500 до 7000, от 3000 до 7000, от 3200 до 7000, от 3500 до 7000, от 4000 до 7000, от 4200 до 7000, 4500 до 7000, от 5000 до 7000 или от 5500 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 30 до 6700, от 30 до 6500, от 30 до 6200, от 30 до 6000, от 30 до 5500, от 30 до 5200, от 30 до 5000, от 30 до 4700, от 30 до 4500, от 30 до 4200, от 30 до 4000, от 30 до 3700, от 30 до 3500, от 30 до 3200, от 30 до 3000, от 30 до 2700, от 30 до 2500, от 30 до 2200, от 30 до 2000, от 30 до 1700, от 30 до 1500, от 30 до 1200, от 30 до 1000, от 30 до 700, от 30 до 500, от 30 до 400, 30 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 4000, от 40 до 3500, от 40 до 3000, от 40 до 2500, от 40 до 2000, от 40 до 1500, от 40 до 1200, от 40 до 1000, от 40 до 800, от 40 до 600, от 40 до 400, от 40 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 50 до 4000, от 70 до 3500, от 100 до 3000, от 120 до 2500, от 150 до 2000, от 170 до 1500, от 200 до 1200, от 200 до 1000, от 200 до 800, от 200 до 600 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

При необходимости дозы, как правило, разделяют на несколько меньших доз для введения в течение дня.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующуюся наличием диффузных гало без отчетливых пиков на картине порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, form 5), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме (1:1) по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 5.00 до 99.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. % или от 5.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 10.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. % или от 10.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. % или от 15.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 20.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. % или от 20.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 25.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 30.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 35.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 40.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 85.00 масс. %, от 40.00 до 80.00 масс. %, от 40.00 до 75.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 45.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 45.00 до 85.00 масс. %, от 45.00 до 80.00 масс. %, от 45.00 до 75.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 50.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 50.00 до 85.00 масс. %, от 50.00 до 80.00 масс. %, от 50.00 до 75.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 65.00 масс. %, от 50.00 до 60.00 масс. % или от 50.00 до 55.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание дополнительного по меньшей мере одного эксципиента составляет от 5.00 до 90.00 масс. % от массы лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание дополнительного по меньшей мере одного эксципиента составляет от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание дополнительного по меньшей мере одного эксципиента составляетот 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой твердое лекарственное средство.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой твердое лекарственное средство.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/пролонгированным/ модифицированным высвобождением.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/пролонгированным/ модифицированным высвобождением.

Лиофилизация (лиофильная сушка) представляет собой процесс удаления растворителя из замороженного материала путем возгонки (сублимации) кристаллов растворителя в условиях вакуума, т.е. превращения его в пар, минуя жидкую фазу. Лекарственное средство в форме лиофилизата полностью сохраняет свою фармакологическую активность.

Удаление растворителя при лиофилизационной сушке осуществляется главным образом за счет сублимации. Сублимация - это удаление растворителя из замороженного объекта без образования жидкой фазы, она проводится под вакуумом или значительно реже в инертном газе. Стадия замораживания является одной из определяющих стадий для получения качественного лекарственного средства в форме лиофилизата.

К вспомогательным фармацевтически приемлемым эксципиентам, используемым в лиофильно высушенных лекарственных средствах по настоящему изобретению, относятся: растворители, солюбилизаторы (ЭДТА, α-циклодекстрин и др.), наполнители (маннит, глицин, глюкоза, сахароза, лактоза, молоко и др.), консерванты (бензиловый спирт, этил- и метилпарагидроксибензоат и др.), регуляторы рН (буферные растворы, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота), стабилизаторы, криопротекторы (декстран, желатин, гидроксиэтилкрахмал и др.).

В форме лиофилизатов по настоящему изобретению могут быть представлены как индивидуальные активные агенты, так и их смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой пероральное лекарственное средство.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой пероральное лекарственное средство.

Более предпочтительно пероральное лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, порошок, сироп или раствор.

Более предпочтительно пероральное лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, порошок, сироп или раствор.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой жидкое лекарственное средство.

Более предпочтительно жидкое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, раствор, концентрат для приготовления раствора, сироп, суспензию.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой парентеральное лекарственное средство.

Парентеральное введение лекарственных средств - это такие пути введения лекарственных средств в организм, при которых они минуют желудочно-кишечный тракт, в отличие от перорального способа применения лекарств. Парентеральные лекарственные средства-это стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий, ингаляций или имплантаций в организм человека или животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, аэрозоли, порошки и таблетки для получения растворов и имплантации, порошки для ингаляций, лиофилизированные препараты для получения лекарственных форм, вводимых в организм парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости).

Парентеральные пути введения включают введение в ткани (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутрикостно), в сосуды (внутривенно, внутриартериально, в лимфатические сосуды), в полости (в плевральную, брюшную, сердечную и суставную полости), в субарахноидальное пространство, а также ингаляционное, интраназальное и субконъюнктивальное введение.

Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инфузионный раствор.

Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инъекционный раствор.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся наличием диффузных гало без отчетливых пиков на картине порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, PFIZER), для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, состоящей из тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения фармацевтической композиции, представляющей собой по существу фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, или лекарственного средства, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида , для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Более предпочтительно вирусная инфекция по настоящему изобретению представляет собой пикорнавирус, норовирус, вирус ящура, вирус гепатита А, поливирус, риновирус, энтеровирус, калицивирус или коронавирус.

Более предпочтительно вирусная инфекция по настоящему изобретению представляет собой вирус SARS-CoV-2.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующуюся наличием диффузных гало без отчетливых пиков на картине порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, PFIZER).

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся наличием диффузных гало без отчетливых пиков в области углов 2θ (± 0.20°), °: 8.00 - 25.00 на картине порошковой рентгеновской дифракции, охарактеризованной в уровне техники (WO2021250648, form 5).

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся наличием диффузных гало без отчетливых пиков на картине порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, form 5), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся наличием диффузных гало без отчетливых пиков в области углов 2θ (± 0.20°), °: 8.00 - 25.00 на картине порошковой рентгеновской дифракции, охарактеризованной в уровне техники (WO2021250648, form 5), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, по существу состоящая из смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция по существу представляющая собой смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, которая представляет собой фармацевтическую субстанцию.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективном количестве.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 0.01 до 70.00 масс. %, от 0.01 до 65.00 масс. %, от 0.01 до 60.00 масс. %, от 0.01 до 55.00 масс. %, от 0.01 до 50.00 масс. %, от 0.01 до 45.00 масс. %, от 0.01 до 40.00 масс. %, от 0.01 до 35.00 масс. %, от 0.01 до 30.00 масс. %, от 0.01 до 25.00 масс. %, от 0.01 до 20.00 масс. %, от 0.01 до 15.00 масс. %, от 0.01 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 0.10 до 70.00 масс. %, от 0.10 до 65.00 масс. %, от 0.10 до 60.00 масс. %, от 0.10 до 55.00 масс. %, от 0.10 до 50.00 масс. %, от 0.10 до 45.00 масс. %, от 0.10 до 40.00 масс. %, от 0.10 до 35.00 масс. %, от 0.10 до 30.00 масс. %, от 0.10 до 25.00 масс. %, от 0.10 до 20.00 масс. %, от 0.10 до 15.00 масс. %, от 0.10 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 0.50 до 70.00 масс. %, от 0.50 до 65.00 масс. %, от 0.50 до 60.00 масс. %, от 0.50 до 55.00 масс. %, от 0.50 до 50.00 масс. %, от 0.50 до 45.00 масс. %, от 0.50 до 40.00 масс. %, от 0.50 до 35.00 масс. %, от 0.50 до 30.00 масс. %, от 0.50 до 25.00 масс. %, от 0.50 до 20.00 масс. %, от 0.50 до 15.00 масс. %, от 0.50 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. %, от 1.00 до 45.00 масс. %, от 1.00 до 40.00 масс. %, от 1.00 до 35.00 масс. %, от 1.00 до 30.00 масс. %, от 1.00 до 25.00 масс. %, от 1.00 до 20.00 масс. %, от 1.00 до 15.00 масс. %, от 1.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 55.00 до 70.00 масс. %, от 60.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. %, от 10.00 до 30.00 масс. %, от 10.00 до 25.00 масс. %, от 10.00 до 20.00 масс. %, от 10.00 до 15.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. %, от 15.00 до 30.00 масс. %, от 15.00 до 25.00 масс. %, от 15.00 до 20.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. %, от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной по настоящему изобретению составляет от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 55.00 до 70.00 масс. %, от 60.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 0.50 до 99.50 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 1.00 до 99.50 масс. %, от 1.00 до 95.00 масс. %, от 1.00 до 90.00 масс. %, от 1.00 до 85.00 масс. %, от 1.00 до 80.00 масс. %, от 1.00 до 75.00 масс. %, от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. % или от 1.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 99.50 масс. %, от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. % или от 5.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 99.50 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. % или от 10.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 99.50 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. % или от 15.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 99.50 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. % или от 20.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 99.50 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. % или от 25.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 99.50 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. % или от 30.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 0.01 до 70.00 масс. %, от 0.01 до 65.00 масс. %, от 0.01 до 60.00 масс. %, от 0.01 до 55.00 масс. %, от 0.01 до 50.00 масс. %, от 0.01 до 45.00 масс. %, от 0.01 до 40.00 масс. %, от 0.01 до 35.00 масс. %, от 0.01 до 30.00 масс. %, от 0.01 до 25.00 масс. %, от 0.01 до 20.00 масс. %, от 0.01 до 15.00 масс. %, от 0.01 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 0.10 до 70.00 масс. %, от 0.10 до 65.00 масс. %, от 0.10 до 60.00 масс. %, от 0.10 до 55.00 масс. %, от 0.10 до 50.00 масс. %, от 0.10 до 45.00 масс. %, от 0.10 до 40.00 масс. %, от 0.10 до 35.00 масс. %, от 0.10 до 30.00 масс. %, от 0.10 до 25.00 масс. %, от 0.10 до 20.00 масс. %, от 0.10 до 15.00 масс. %, от 0.10 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. %, от 1.00 до 45.00 масс. %, от 1.00 до 40.00 масс. %, от 1.00 до 35.00 масс. %, от 1.00 до 30.00 масс. %, от 1.00 до 25.00 масс. %, от 1.00 до 20.00 масс. %, от 1.00 до 15.00 масс. %, от 1.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 55.00 до 70.00 масс. %, от 60.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. %, от 10.00 до 30.00 масс. %, от 10.00 до 25.00 масс. %, от 10.00 до 20.00 масс. %, от 10.00 до 15.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. %, от 15.00 до 30.00 масс. %, от 15.00 до 25.00 масс. %, от 15.00 до 20.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. %, от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 0.50 до 99.50 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 1.00 до 99.50 масс. %, от 1.00 до 95.00 масс. %, от 1.00 до 90.00 масс. %, от 1.00 до 85.00 масс. %, от 1.00 до 80.00 масс. %, от 1.00 до 75.00 масс. %, от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. % или от 1.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 99.50 масс. %, от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. % или от 5.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 10.00 до 99.50 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. % или от 10.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 15.00 до 99.50 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. % или от 15.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 20.00 до 99.50 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. % или от 20.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 25.00 до 99.50 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. % или от 25.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 30.00 до 99.50 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. % или от 30.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективном количестве и при необходимости дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективном количестве и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 5.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. % или от 20.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. % или от 25.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 35.00 до 95.00 масс. %, от 35.00 до 90.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, состоящей из тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что содержит примеси.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе не превышает 1.50 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе менее 1.50 масс. %, но более 0.01 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся наличием диффузных гало без отчетливых пиков на картине порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, form 5), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся наличием диффузных гало без отчетливых пиков в области углов 2θ (± 0.20°), °: 8.00 - 25.00 на картине порошковой рентгеновской дифракции, охарактеризованной в уровне техники (WO2021250648, form 5), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL содержащее в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, содержится в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание соединения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором указанная смесь содержится в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению с аморфной формой (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению с аморфной формой (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. % или от 5.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. % или от 10.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. % или от 15.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 20.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. % или от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 25.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. %, от 25.00 до 35.00 масс. % или от 25.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, содержится в количестве от 30.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 300.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 35.00 до 90.99 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 40.00 до 4000.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. % или от 5.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутом лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. % или от 10.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. % или от 15.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 20.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. % или от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 25.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. %, от 25.00 до 35.00 масс. % или от 25.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 30.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 35.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 40.00 до 85.00 масс. %, от 45.00 до 85.00 масс. %, от 50.00 до 85.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 40.00 до 75.00 масс. %, от 45.00 до 75.00 масс. %, от 50.00 до 75.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 50.00 до 65.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 50.00 до 60.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения эффективная дозировка активного агента (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз находится в пределах примерно от 30 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 6500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 6000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 5500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 5000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 4500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 3500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 100 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 200 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 50 до 7000, от 100 до 7000, от 150 до 7000, от 200 до 7000, от 300 до 7000, от 400 до 7000, от 500 до 7000, от 1000 до 7000, от 1200 до 7000, от 1500 до 7000, от 2000 до 7000, от 2200 до 7000, от 2500 до 7000, от 3000 до 7000, от 3200 до 7000, от 3500 до 7000, от 4000 до 7000, от 4200 до 7000, 4500 до 7000, от 5000 до 7000 или от 5500 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 30 до 6700, от 30 до 6500, от 30 до 6200, от 30 до 6000, от 30 до 5500, от 30 до 5200, от 30 до 5000, от 30 до 4700, от 30 до 4500, от 30 до 4200, от 30 до 4000, от 30 до 3700, от 30 до 3500, от 30 до 3200, от 30 до 3000, от 30 до 2700, от 30 до 2500, от 30 до 2200, от 30 до 2000, от 30 до 1700, от 30 до 1500, от 30 до 1200, от 30 до 1000, от 30 до 700, от 30 до 500, от 30 до 400, 30 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 4000, от 40 до 3500, от 40 до 3000, от 40 до 2500, от 40 до 2000, от 40 до 1500, от 40 до 1200, от 40 до 1000, от 40 до 800, от 40 до 600, от 40 до 400, от 40 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 50 до 4000, от 70 до 3500, от 100 до 3000, от 120 до 2500, от 150 до 2000, от 170 до 1500, от 200 до 1200, от 200 до 1000, от 200 до 800, от 200 до 600 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

При необходимости дозы, как правило, разделяют на несколько меньших доз для введения в течение дня.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 5.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. % или от 5.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 10.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. % или от 10.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. % или от 15.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 20.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. % или от 20.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 25.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 30.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 35.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 40.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 85.00 масс. %, от 40.00 до 80.00 масс. %, от 40.00 до 75.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 45.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 45.00 до 85.00 масс. %, от 45.00 до 80.00 масс. %, от 45.00 до 75.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 50.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 50.00 до 85.00 масс. %, от 50.00 до 80.00 масс. %, от 50.00 до 75.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 65.00 масс. %, от 50.00 до 60.00 масс. % или от 50.00 до 55.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание дополнительного по меньшей мере одного эксципиента составляет от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание по меньшей мере одного эксципиента составляет от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание по меньшей мере одного эксципиента составляет от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание по меньшей мере одного эксципиента составляет от 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой твердое лекарственное средство.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой твердое лекарственное средство.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат. Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/пролонгированным/ модифицированным высвобождением.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/пролонгированным/ модифицированным высвобождением.

Лиофилизация (лиофильная сушка) представляет собой процесс удаления растворителя из замороженного материала путем возгонки (сублимации) кристаллов растворителя в условиях вакуума, т.е. превращения его в пар, минуя жидкую фазу. Лекарственное средство в форме лиофилизата полностью сохраняет свою фармакологическую активность.

Удаление растворителя при лиофилизационной сушке осуществляется главным образом за счет сублимации. Сублимация - это удаление растворителя из замороженного объекта без образования жидкой фазы, она проводится под вакуумом или значительно реже в инертном газе. Стадия замораживания является одной из определяющих стадий для получения качественного лекарственного средства в форме лиофилизата.

К вспомогательным фармацевтически приемлемым эксципиентам, используемым в лиофильно высушенных лекарственных средствах по настоящему изобретению, относятся: растворители, солюбилизаторы (ЭДТА, α-циклодекстрин и др.), наполнители (маннит, глицин, глюкоза, сахароза, лактоза, молоко и др.), консерванты (бензиловый спирт, этил- и метилпарагидроксибензоат и др.), регуляторы рН (буферные растворы, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота), стабилизаторы, криопротекторы (декстран, желатин, гидроксиэтилкрахмал и др.).

В форме лиофилизатов по настоящему изобретению могут быть представлены как индивидуальные активные агенты, так и их смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой пероральное лекарственное средство.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой пероральное лекарственное средство.

Более предпочтительно пероральное лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, порошок, сироп или раствор.

Более предпочтительно пероральное лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, порошок, сироп или раствор.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой жидкое лекарственное средство.

Более предпочтительно жидкое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, раствор, концентрат для приготовления раствора, сироп, суспензию.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой парентеральное лекарственное средство.

Парентеральное введение лекарственных средств - это такие пути введения лекарственных средств в организм, при которых они минуют желудочно-кишечный тракт, в отличие от перорального способа применения лекарств. Парентеральные лекарственные средства-это стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий, ингаляций или имплантаций в организм человека или животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, аэрозоли, порошки и таблетки для получения растворов и имплантации, порошки для ингаляций, лиофилизированные препараты для получения лекарственных форм, вводимых в организм парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости).

Парентеральные пути введения включают введение в ткани (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутрикостно), в сосуды (внутривенно, внутриартериально, в лимфатические сосуды), в полости (в плевральную, брюшную, сердечную и суставную полости), в субарахноидальное пространство, а также ингаляционное, интраназальное и субконъюнктивальное введение.

Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инфузионный раствор.

Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инъекционный раствор.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся наличием диффузных гало без отчетливых пиков на картине порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, form 5), для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, состоящей из тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения фармацевтической композиции, представляющей собой по существу фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, или лекарственного средства, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Более предпочтительно вирусная инфекция по настоящему изобретению представляет собой пикорнавирус, норовирус, вирус ящура, вирус гепатита А, поливирус, риновирус, энтеровирус, калицивирус или коронавирус.

Более предпочтительно вирусная инфекция по настоящему изобретению представляет собой вирус SARS-CoV-2.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, состоящая из тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, form 1), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50 (WO2021250648, form 1), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50 (WO2021250648, form 1), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, по существу состоящая из смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция по существу представляющая собой смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, которая представляет собой фармацевтическую субстанцию.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 0.01 до 70.00 масс. %, от 0.01 до 65.00 масс. %, от 0.01 до 60.00 масс. %, от 0.01 до 55.00 масс. %, от 0.01 до 50.00 масс. %, от 0.01 до 45.00 масс. %, от 0.01 до 40.00 масс. %, от 0.01 до 35.00 масс. %, от 0.01 до 30.00 масс. %, от 0.01 до 25.00 масс. %, от 0.01 до 20.00 масс. %, от 0.01 до 15.00 масс. %, от 0.01 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 0.10 до 70.00 масс. %, от 0.10 до 65.00 масс. %, от 0.10 до 60.00 масс. %, от 0.10 до 55.00 масс. %, от 0.10 до 50.00 масс. %, от 0.10 до 45.00 масс. %, от 0.10 до 40.00 масс. %, от 0.10 до 35.00 масс. %, от 0.10 до 30.00 масс. %, от 0.10 до 25.00 масс. %, от 0.10 до 20.00 масс. %, от 0.10 до 15.00 масс. %, от 0.10 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 0.50 до 70.00 масс. %, от 0.50 до 65.00 масс. %, от 0.50 до 60.00 масс. %, от 0.50 до 55.00 масс. %, от 0.50 до 50.00 масс. %, от 0.50 до 45.00 масс. %, от 0.50 до 40.00 масс. %, от 0.50 до 35.00 масс. %, от 0.50 до 30.00 масс. %, от 0.50 до 25.00 масс. %, от 0.50 до 20.00 масс. %, от 0.50 до 15.00 масс. %, от 0.50 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. %, от 1.00 до 45.00 масс. %, от 1.00 до 40.00 масс. %, от 1.00 до 35.00 масс. %, от 1.00 до 30.00 масс. %, от 1.00 до 25.00 масс. %, от 1.00 до 20.00 масс. %, от 1.00 до 15.00 масс. %, от 1.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 55.00 до 70.00 масс. %, от 60.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. %, от 5.00 до 30.00 масс. %, от 5.00 до 25.00 масс. %, от 5.00 до 20.00 масс. %, от 5.00 до 15.00 масс. %, от 5.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. %, от 10.00 до 30.00 масс. %, от 10.00 до 25.00 масс. %, от 10.00 до 20.00 масс. %, от 10.00 до 15.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. %, от 15.00 до 30.00 масс. %, от 15.00 до 25.00 масс. %, от 15.00 до 20.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. %, от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 0.50 до 99.50 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 1.00 до 99.50 масс. %, от 1.00 до 95.00 масс. %, от 1.00 до 90.00 масс. %, от 1.00 до 85.00 масс. %, от 1.00 до 80.00 масс. %, от 1.00 до 75.00 масс. %, от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. % или от 1.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 99.50 масс. %, от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. % или от 5.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 99.50 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. % или от 10.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 99.50 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. % или от 15.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 99.50 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. % или от 20.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 99.50 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. % или от 25.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 99.50 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. % или от 30.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, составляет до 70.00 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, составляет до 70.00 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 0.01 до 70.00 масс. %, от 0.01 до 65.00 масс. %, от 0.01 до 60.00 масс. %, от 0.01 до 55.00 масс. %, от 0.01 до 50.00 масс. %, от 0.01 до 45.00 масс. %, от 0.01 до 40.00 масс. %, от 0.01 до 35.00 масс. %, от 0.01 до 30.00 масс. %, от 0.01 до 25.00 масс. %, от 0.01 до 20.00 масс. %, от 0.01 до 15.00 масс. %, от 0.01 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 0.10 до 70.00 масс. %, от 0.10 до 65.00 масс. %, от 0.10 до 60.00 масс. %, от 0.10 до 55.00 масс. %, от 0.10 до 50.00 масс. %, от 0.10 до 45.00 масс. %, от 0.10 до 40.00 масс. %, от 0.10 до 35.00 масс. %, от 0.10 до 30.00 масс. %, от 0.10 до 25.00 масс. %, от 0.10 до 20.00 масс. %, от 0.10 до 15.00 масс. %, от 0.10 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. %, от 1.00 до 45.00 масс. %, от 1.00 до 40.00 масс. %, от 1.00 до 35.00 масс. %, от 1.00 до 30.00 масс. %, от 1.00 до 25.00 масс. %, от 1.00 до 20.00 масс. %, от 1.00 до 15.00 масс. %, от 1.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 55.00 до 70.00 масс. %, от 60.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. %, от 5.00 до 30.00 масс. %, от 5.00 до 25.00 масс. %, от 5.00 до 20.00 масс. %, от 5.00 до 15.00 масс. %, от 5.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. %, от 10.00 до 30.00 масс. %, от 10.00 до 25.00 масс. %, от 10.00 до 20.00 масс. %, от 10.00 до 15.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. %, от 15.00 до 30.00 масс. %, от 15.00 до 25.00 масс. %, от 15.00 до 20.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. %, от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 0.50 до 99.50 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 0.50 до 99.50 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 1.00 до 99.50 масс. %, от 1.00 до 95.00 масс. %, от 1.00 до 90.00 масс. %, от 1.00 до 85.00 масс. %, от 1.00 до 80.00 масс. %, от 1.00 до 75.00 масс. %, от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. % или от 1.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 99.50 масс. %, от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. % или от 5.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 10.00 до 99.50 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. % или от 10.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 15.00 до 99.50 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. % или от 15.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 20.00 до 99.50 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. % или от 20.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 25.00 до 99.50 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. % или от 25.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 30.00 до 99.50 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. % или от 30.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах, и при необходимости дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 5.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и при необходимости дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 5.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.00 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. % или от 20.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. % или от 25.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 35.00 до 95.00 масс. %, от 35.00 до 90.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что содержит примеси.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе не превышает 1.50 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе менее 1.50 масс. %, но более 0.01 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50 (WO2021250648, form 1), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50 (WO2021250648, form 1), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, form 1), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL содержащее в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, содержится в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, содержится в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание соединения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором указанная смесь содержится в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению с кристаллической формой (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению с кристаллической формой (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. % или от 5.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. % или от 10.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. % или от 15.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 20.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. % или от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 25.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. %, от 25.00 до 35.00 масс. % или от 25.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, содержится в количестве от 30.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 300.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 35.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. % или от 5.00 до 30.00 масс. % от массы лекарственного вышеупомянутого средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. % или от 10.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. % или от 15.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 20.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. % или от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 25.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. %, от 25.00 до 35.00 масс. % или от 25.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 30.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 35.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 40.00 до 85.00 масс. %, от 45.00 до 85.00 масс. %, от 50.00 до 85.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 40.00 до 75.00 масс. %, от 45.00 до 75.00 масс. %, от 50.00 до 75.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 50.00 до 65.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 50.00 до 60.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения эффективная дозировка активного агента (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз находится в пределах примерно от 30 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 6500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 6000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 5500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 5000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 4500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 3500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 100 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 200 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 50 до 7000, от 100 до 7000, от 150 до 7000, от 200 до 7000, от 300 до 7000, от 400 до 7000, от 500 до 7000, от 1000 до 7000, от 1200 до 7000, от 1500 до 7000, от 2000 до 7000, от 2200 до 7000, от 2500 до 7000, от 3000 до 7000, от 3200 до 7000, от 3500 до 7000, от 4000 до 7000, от 4200 до 7000, 4500 до 7000, от 5000 до 7000 или от 5500 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 30 до 6700, от 30 до 6500, от 30 до 6200, от 30 до 6000, от 30 до 5500, от 30 до 5200, от 30 до 5000, от 30 до 4700, от 30 до 4500, от 30 до 4200, от 30 до 4000, от 30 до 3700, от 30 до 3500, от 30 до 3200, от 30 до 3000, от 30 до 2700, от 30 до 2500, от 30 до 2200, от 30 до 2000, от 30 до 1700, от 30 до 1500, от 30 до 1200, от 30 до 1000, от 30 до 700, от 30 до 500, от 30 до 400, 30 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 4000, от 40 до 3500, от 40 до 3000, от 40 до 2500, от 40 до 2000, от 40 до 1500, от 40 до 1200, от 40 до 1000, от 40 до 800, от 40 до 600, от 40 до 400, от 40 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 50 до 4000, от 70 до 3500, от 100 до 3000, от 120 до 2500, от 150 до 2000, от 170 до 1500, от 200 до 1200, от 200 до 1000, от 200 до 800, от 200 до 600 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

При необходимости дозы, как правило, разделяют на несколько меньших доз для введения в течение дня.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, состоящую из тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 40.00 до 4000.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, состоящую из тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 5.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. % или от 5.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 10.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. % или от 10.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. % или от 15.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 20.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. % или от 20.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 25.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 30.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 35.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 40.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 85.00 масс. %, от 40.00 до 80.00 масс. %, от 40.00 до 75.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 45.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 45.00 до 85.00 масс. %, от 45.00 до 80.00 масс. %, от 45.00 до 75.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 50.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 50.00 до 85.00 масс. %, от 50.00 до 80.00 масс. %, от 50.00 до 75.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 65.00 масс. %, от 50.00 до 60.00 масс. % или от 50.00 до 55.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание по меньшей мере одного эксципиента составляет от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание дополнительного по меньшей мере одного эксципиента составляет от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание дополнительного по меньшей мере одного эксципиента составляет от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание дополнительного по меньшей мере одного эксципиента составляет от 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой твердое лекарственное средство.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой твердое лекарственное средство.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/пролонгированным/ модифицированным высвобождением.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/пролонгированным/ модифицированным высвобождением.

Лиофилизация (лиофильная сушка) представляет собой процесс удаления растворителя из замороженного материала путем возгонки (сублимации) кристаллов растворителя в условиях вакуума, т.е. превращения его в пар, минуя жидкую фазу. Лекарственное средство в форме лиофилизата полностью сохраняет свою фармакологическую активность.

Удаление растворителя при лиофилизационной сушке осуществляется главным образом за счет сублимации. Сублимация - это удаление растворителя из замороженного объекта без образования жидкой фазы, она проводится под вакуумом или значительно реже в инертном газе. Стадия замораживания является одной из определяющих стадий для получения качественного лекарственного средства в форме лиофилизата.

К вспомогательным фармацевтически приемлемым эксципиентам, используемым в лиофильно высушенных лекарственных средствах по настоящему изобретению, относятся: растворители, солюбилизаторы (ЭДТА, α-циклодекстрин и др.), наполнители (маннит, глицин, глюкоза, сахароза, лактоза, молоко и др.), консерванты (бензиловый спирт, этил- и метилпарагидроксибензоат и др.), регуляторы рН (буферные растворы, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота), стабилизаторы, криопротекторы (декстран, желатин, гидроксиэтилкрахмал и др.).

В форме лиофилизатов по настоящему изобретению могут быть представлены как индивидуальные активные агенты, так и их смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой пероральное лекарственное средство.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой пероральное лекарственное средство.

Более предпочтительно пероральное лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, порошок, сироп или раствор.

Более предпочтительно пероральное лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, порошок, сироп или раствор.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой жидкое лекарственное средство.

Более предпочтительно жидкое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, раствор, концентрат для приготовления раствора, сироп, суспензию.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой парентеральное лекарственное средство.

Парентеральное введение лекарственных средств - это такие пути введения лекарственных средств в организм, при которых они минуют желудочно-кишечный тракт, в отличие от перорального способа применения лекарств. Парентеральные лекарственные средства-это стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий, ингаляций или имплантаций в организм человека или животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, аэрозоли, порошки и таблетки для получения растворов и имплантации, порошки для ингаляций, лиофилизированные препараты для получения лекарственных форм, вводимых в организм парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости).

Парентеральные пути введения включают введение в ткани (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутрикостно), в сосуды (внутривенно, внутриартериально, в лимфатические сосуды), в полости (в плевральную, брюшную, сердечную и суставную полости), в субарахноидальное пространство, а также ингаляционное, интраназальное и субконъюнктивальное введение.

Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инфузионный раствор.

Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инъекционный раствор.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, form 1) для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, состоящей из тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения фармацевтической композиции, представляющей собой по существу фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, или лекарственного средства, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Более предпочтительно вирусная инфекция по настоящему изобретению представляет собой пикорнавирус, норовирус, вирус ящура, вирус гепатита А, поливирус, риновирус, энтеровирус, калицивирус или коронавирус.

Более предпочтительно вирусная инфекция по настоящему изобретению представляет собой вирус SARS-CoV-2.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, form 1), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50 (WO2021250648, form 1), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50 (WO2021250648, form 1), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, по существу состоящая из смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция по существу представляющая собой смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, которая представляет собой фармацевтическую субстанцию.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективном количестве.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, состоящая из тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 0.01 до 70.00 масс. %, от 0.01 до 65.00 масс. %, от 0.01 до 60.00 масс. %, от 0.01 до 55.00 масс. %, от 0.01 до 50.00 масс. %, от 0.01 до 45.00 масс. %, от 0.01 до 40.00 масс. %, от 0.01 до 35.00 масс. %, от 0.01 до 30.00 масс. %, от 0.01 до 25.00 масс. %, от 0.01 до 20.00 масс. %, от 0.01 до 15.00 масс. %, от 0.01 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 0.10 до 70.00 масс. %, от 0.10 до 65.00 масс. %, от 0.10 до 60.00 масс. %, от 0.10 до 55.00 масс. %, от 0.10 до 50.00 масс. %, от 0.10 до 45.00 масс. %, от 0.10 до 40.00 масс. %, от 0.10 до 35.00 масс. %, от 0.10 до 30.00 масс. %, от 0.10 до 25.00 масс. %, от 0.10 до 20.00 масс. %, от 0.10 до 15.00 масс. %, от 0.10 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 0.50 до 70.00 масс. %, от 0.50 до 65.00 масс. %, от 0.50 до 60.00 масс. %, от 0.50 до 55.00 масс. %, от 0.50 до 50.00 масс. %, от 0.50 до 45.00 масс. %, от 0.50 до 40.00 масс. %, от 0.50 до 35.00 масс. %, от 0.50 до 30.00 масс. %, от 0.50 до 25.00 масс. %, от 0.50 до 20.00 масс. %, от 0.50 до 15.00 масс. %, от 0.50 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. %, от 1.00 до 45.00 масс. %, от 1.00 до 40.00 масс. %, от 1.00 до 35.00 масс. %, от 1.00 до 30.00 масс. %, от 1.00 до 25.00 масс. %, от 1.00 до 20.00 масс. %, от 1.00 до 15.00 масс. %, от 1.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. %, от 5.00 до 30.00 масс. %, от 5.00 до 25.00 масс. %, от 5.00 до 20.00 масс. %, от 5.00 до 15.00 масс. %, от 5.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. %, от 10.00 до 30.00 масс. %, от 10.00 до 25.00 масс. %, от 10.00 до 20.00 масс. %, от 10.00 до 15.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. %, от 15.00 до 30.00 масс. %, от 15.00 до 25.00 масс. %, от 15.00 до 20.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. %, от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 55.00 до 70.00 масс. %, от 60.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 0.50 до 99.50 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 1.00 до 99.50 масс. %, от 1.00 до 95.00 масс. %, от 1.00 до 90.00 масс. %, от 1.00 до 85.00 масс. %, от 1.00 до 80.00 масс. %, от 1.00 до 75.00 масс. %, от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. % или от 1.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 99.50 масс. %, от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. % или от 5.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 99.50 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. % или от 10.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 99.50 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. % или от 15.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 99.50 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. % или от 20.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 99.50 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. % или от 25.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 99.50 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. % или от 30.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, состоящая из тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 0.01 до 70.00 масс. %, от 0.01 до 65.00 масс. %, от 0.01 до 60.00 масс. %, от 0.01 до 55.00 масс. %, от 0.01 до 50.00 масс. %, от 0.01 до 45.00 масс. %, от 0.01 до 40.00 масс. %, от 0.01 до 35.00 масс. %, от 0.01 до 30.00 масс. %, от 0.01 до 25.00 масс. %, от 0.01 до 20.00 масс. %, от 0.01 до 15.00 масс. %, от 0.01 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 0.10 до 70.00 масс. %, от 0.10 до 65.00 масс. %, от 0.10 до 60.00 масс. %, от 0.10 до 55.00 масс. %, от 0.10 до 50.00 масс. %, от 0.10 до 45.00 масс. %, от 0.10 до 40.00 масс. %, от 0.10 до 35.00 масс. %, от 0.10 до 30.00 масс. %, от 0.10 до 25.00 масс. %, от 0.10 до 20.00 масс. %, от 0.10 до 15.00 масс. %, от 0.10 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. %, от 1.00 до 45.00 масс. %, от 1.00 до 40.00 масс. %, от 1.00 до 35.00 масс. %, от 1.00 до 30.00 масс. %, от 1.00 до 25.00 масс. %, от 1.00 до 20.00 масс. %, от 1.00 до 15.00 масс. %, от 1.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 55.00 до 70.00 масс. %, от 60.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. %, от 10.00 до 30.00 масс. %, от 10.00 до 25.00 масс. %, от 10.00 до 20.00 масс. %, от 10.00 до 15.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. %, от 15.00 до 30.00 масс. %, от 15.00 до 25.00 масс. %, от 15.00 до 20.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. %, от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 0.50 до 99.50 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 1.00 до 99.50 масс. %, от 1.00 до 95.00 масс. %, от 1.00 до 90.00 масс. %, от 1.00 до 85.00 масс. %, от 1.00 до 80.00 масс. %, от 1.00 до 75.00 масс. %, от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. % или от 1.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 99.50 масс. %, от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. % или от 5.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 10.00 до 99.50 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. % или от 10.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 15.00 до 99.50 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. % или от 15.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 20.00 до 99.50 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. % или от 20.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 25.00 до 99.50 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. % или от 25.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание кристаллической й формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 30.00 до 99.50 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. % или от 30.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах и при необходимости дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 5.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 5.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. % или от 20.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. % или от 25.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 35.00 до 95.00 масс. %, от 35.00 до 90.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующаяся тем, что содержит примеси.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе не превышает 1.50 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе менее 1.50 масс. %, но более 0.01 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50 (WO2021250648, form 1) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующейся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, form 1) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего вышеупомянутую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL содержащее в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в эффективных количествах.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, содержится в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, содержится в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание соединения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором указанная смесь содержится в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению с кристаллической формой (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению с кристаллической формой (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. % или от 5.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. % или от 10.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. % или от 15.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 20.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. % или от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 25.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. %, от 25.00 до 35.00 масс. % или от 25.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, содержится в количестве от 30.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 300.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 35.00 до 90.99 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 40.00 до 4000.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. % или от 5.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. % или от 10.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. % или от 15.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 20.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. % или от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 25.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. %, от 25.00 до 35.00 масс. % или от 25.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 30.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида составляет от 35.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 40.00 до 85.00 масс. %, от 45.00 до 85.00 масс. %, от 50.00 до 85.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 40.00 до 75.00 масс. %, от 45.00 до 75.00 масс. %, от 50.00 до 75.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 50.00 до 65.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 50.00 до 60.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения эффективная дозировка активного агента (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз находится в пределах примерно от 30 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 6500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 6000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 5500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 5000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 4500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 3500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 100 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 200 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 50 до 7000, от 100 до 7000, от 150 до 7000, от 200 до 7000, от 300 до 7000, от 400 до 7000, от 500 до 7000, от 1000 до 7000, от 1200 до 7000, от 1500 до 7000, от 2000 до 7000, от 2200 до 7000, от 2500 до 7000, от 3000 до 7000, от 3200 до 7000, от 3500 до 7000, от 4000 до 7000, от 4200 до 7000, 4500 до 7000, от 5000 до 7000 или от 5500 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и м формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 30 до 6700, от 30 до 6500, от 30 до 6200, от 30 до 6000, от 30 до 5500, от 30 до 5200, от 30 до 5000, от 30 до 4700, от 30 до 4500, от 30 до 4200, от 30 до 4000, от 30 до 3700, от 30 до 3500, от 30 до 3200, от 30 до 3000, от 30 до 2700, от 30 до 2500, от 30 до 2200, от 30 до 2000, от 30 до 1700, от 30 до 1500, от 30 до 1200, от 30 до 1000, от 30 до 700, от 30 до 500, от 30 до 400, 30 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 40 до 4000, от 40 до 3500, от 40 до 3000, от 40 до 2500, от 40 до 2000, от 40 до 1500, от 40 до 1200, от 40 до 1000, от 40 до 800, от 40 до 600, от 40 до 400, от 40 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида) составляет от 50 до 4000, от 70 до 3500, от 100 до 3000, от 120 до 2500, от 150 до 2000, от 170 до 1500, от 200 до 1200, от 200 до 1000, от 200 до 800, от 200 до 600 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

При необходимости дозы, как правило, разделяют на несколько меньших доз для введения в течение дня.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, состоящую из тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 5.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. % или от 5.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 10.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. % или от 10.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. % или от 15.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 20.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. % или от 20.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 25.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 30.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 35.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 40.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 85.00 масс. %, от 40.00 до 80.00 масс. %, от 40.00 до 75.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 45.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 45.00 до 85.00 масс. %, от 45.00 до 80.00 масс. %, от 45.00 до 75.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 50.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 50.00 до 85.00 масс. %, от 50.00 до 80.00 масс. %, от 50.00 до 75.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 65.00 масс. %, от 50.00 до 60.00 масс. % или от 50.00 до 55.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание по меньшей мере одного эксципиента составляет от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание дополнительного по меньшей мере одного эксципиента составляет от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание дополнительного по меньшей мере одного эксципиента составляет от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание дополнительного по меньшей мере одного эксципиента составляет от 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой твердое лекарственное средство.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой твердое лекарственное средство.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/пролонгированным/ модифицированным высвобождением.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/пролонгированным/ модифицированным высвобождением.

Лиофилизация (лиофильная сушка) представляет собой процесс удаления растворителя из замороженного материала путем возгонки (сублимации) кристаллов растворителя в условиях вакуума, т.е. превращения его в пар, минуя жидкую фазу. Лекарственное средство в форме лиофилизата полностью сохраняет свою фармакологическую активность.

Удаление растворителя при лиофилизационной сушке осуществляется главным образом за счет сублимации. Сублимация- это удаление растворителя из замороженного объекта без образования жидкой фазы, она проводится под вакуумом или значительно реже в инертном газе. Стадия замораживания является одной из определяющих стадий для получения качественного лекарственного средства в форме лиофилизата.

К вспомогательным фармацевтически приемлемым эксципиентам, используемым в лиофильно высушенных лекарственных средствах по настоящему изобретению, относятся: растворители, солюбилизаторы (ЭДТА, α-циклодекстрин и др.), наполнители (маннит, глицин, глюкоза, сахароза, лактоза, молоко и др.), консерванты (бензиловый спирт, этил- и метилпарагидроксибензоат и др.), регуляторы рН (буферные растворы, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота), стабилизаторы, криопротекторы (декстран, желатин, гидроксиэтилкрахмал и др.).

В форме лиофилизатов по настоящему изобретению могут быть представлены как индивидуальные активные агенты, так и их смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой пероральное лекарственное средство.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляющее собой пероральное лекарственное средство.

Более предпочтительно пероральное лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, порошок, сироп или раствор.

Более предпочтительно пероральное лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, порошок, сироп или раствор.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой жидкое лекарственное средство.

Более предпочтительно жидкое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, раствор, концентрат для приготовления раствора, сироп, суспензию.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой парентеральное лекарственное средство.

Парентеральное введение лекарственных средств - это такие пути введения лекарственных средств в организм, при которых они минуют желудочно-кишечный тракт, в отличие от перорального способа применения лекарств. Парентеральные лекарственные средства-это стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий, ингаляций или имплантаций в организм человека или животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, аэрозоли, порошки и таблетки для получения растворов и имплантации, порошки для ингаляций, лиофилизированные препараты для получения лекарственных форм, вводимых в организм парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости).

Парентеральные пути введения включают введение в ткани (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутрикостно), в сосуды (внутривенно, внутриартериально, в лимфатические сосуды), в полости (в плевральную, брюшную, сердечную и суставную полости), в субарахноидальное пространство, а также ингаляционное, интраназальное и субконъюнктивальное введение.

Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инфузионный раствор.

Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инъекционный раствор.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, характеризующуюся определенной картиной порошковой рентгеновской дифракции (WO2021250648, form 1) для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения фармацевтической композиции, представляющей собой по существу фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, по настоящему изобретению, в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, или лекарственного средства, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллическую форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Более предпочтительно вирусная инфекция по настоящему изобретению представляет собой пикорнавирус, норовирус, вирус ящура, вирус гепатита А, поливирус, риновирус, энтеровирус, калицивирус или коронавирус.

Более предпочтительно вирусная инфекция по настоящему изобретению представляет собой вирус SARS-CoV-2.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, по существу состоящая из смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция по существу представляющая собой смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, которая представляет собой фармацевтическую субстанцию.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в эффективных количествах.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в эффективных количествах.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 0.01 до 70.00 масс. %, от 0.01 до 65.00 масс. %, от 0.01 до 60.00 масс. %, от 0.01 до 55.00 масс. %, от 0.01 до 50.00 масс. %, от 0.01 до 45.00 масс. %, от 0.01 до 40.00 масс. %, от 0.01 до 35.00 масс. %, от 0.01 до 30.00 масс. %, от 0.01 до 25.00 масс. %, от 0.01 до 20.00 масс. %, от 0.01 до 15.00 масс. %, от 0.01 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 0.10 до 70.00 масс. %, от 0.10 до 65.00 масс. %, от 0.10 до 60.00 масс. %, от 0.10 до 55.00 масс. %, от 0.10 до 50.00 масс. %, от 0.10 до 45.00 масс. %, от 0.10 до 40.00 масс. %, от 0.10 до 35.00 масс. %, от 0.10 до 30.00 масс. %, от 0.10 до 25.00 масс. %, от 0.10 до 20.00 масс. %, от 0.10 до 15.00 масс. %, от 0.10 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 0.50 до 70.00 масс. %, от 0.50 до 65.00 масс. %, от 0.50 до 60.00 масс. %, от 0.50 до 55.00 масс. %, от 0.50 до 50.00 масс. %, от 0.50 до 45.00 масс. %, от 0.50 до 40.00 масс. %, от 0.50 до 35.00 масс. %, от 0.50 до 30.00 масс. %, от 0.50 до 25.00 масс. %, от 0.50 до 20.00 масс. %, от 0.50 до 15.00 масс. %, от 0.50 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. %, от 1.00 до 45.00 масс. %, от 1.00 до 40.00 масс. %, от 1.00 до 35.00 масс. %, от 1.00 до 30.00 масс. %, от 1.00 до 25.00 масс. %, от 1.00 до 20.00 масс. %, от 1.00 до 15.00 масс. %, от 1.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 55.00 до 70.00 масс. %, от 60.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. %, от 5.00 до 30.00 масс. %, от 5.00 до 25.00 масс. %, от 5.00 до 20.00 масс. %, от 5.00 до 15.00 масс. %, от 5.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. %, от 10.00 до 30.00 масс. %, от 10.00 до 25.00 масс. %, от 10.00 до 20.00 масс. %, от 10.00 до 15.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. %, от 15.00 до 30.00 масс. %, от 15.00 до 25.00 масс. %, от 15.00 до 20.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. %, от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 0.50 до 99.50 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 1.00 до 99.50 масс. %, от 1.00 до 95.00 масс. %, от 1.00 до 90.00 масс. %, от 1.00 до 85.00 масс. %, от 1.00 до 80.00 масс. %, от 1.00 до 75.00 масс. %, от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. % или от 1.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 99.50 масс. %, от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. % или от 5.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 99.50 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. % или от 10.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 99.50 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. % или от 15.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 99.50 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. % или от 20.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 99.50 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. % или от 25.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 99.50 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. % или от 30.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 0.01 до 70.00 масс. %, от 0.01 до 65.00 масс. %, от 0.01 до 60.00 масс. %, от 0.01 до 55.00 масс. %, от 0.01 до 50.00 масс. %, от 0.01 до 45.00 масс. %, от 0.01 до 40.00 масс. %, от 0.01 до 35.00 масс. %, от 0.01 до 30.00 масс. %, от 0.01 до 25.00 масс. %, от 0.01 до 20.00 масс. %, от 0.01 до 15.00 масс. %, от 0.01 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 0.10 до 70.00 масс. %, от 0.10 до 65.00 масс. %, от 0.10 до 60.00 масс. %, от 0.10 до 55.00 масс. %, от 0.10 до 50.00 масс. %, от 0.10 до 45.00 масс. %, от 0.10 до 40.00 масс. %, от 0.10 до 35.00 масс. %, от 0.10 до 30.00 масс. %, от 0.10 до 25.00 масс. %, от 0.10 до 20.00 масс. %, от 0.10 до 15.00 масс. %, от 0.10 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляет от 0.50 до 70.00 масс. %, от 0.50 до 65.00 масс. %, от 0.50 до 60.00 масс. %, от 0.50 до 55.00 масс. %, от 0.50 до 50.00 масс. %, от 0.50 до 45.00 масс. %, от 0.50 до 40.00 масс. %, от 0.50 до 35.00 масс. %, от 0.50 до 30.00 масс. %, от 0.50 до 25.00 масс. %, от 0.50 до 20.00 масс. %, от 0.50 до 15.00 масс. %, от 0.50 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. %, от 1.00 до 45.00 масс. %, от 1.00 до 40.00 масс. %, от 1.00 до 35.00 масс. %, от 1.00 до 30.00 масс. %, от 1.00 до 25.00 масс. %, от 1.00 до 20.00 масс. %, от 1.00 до 15.00 масс. %, от 1.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 55.00 до 70.00 масс. %, от 60.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. %, от 5.00 до 30.00 масс. %, от 5.00 до 25.00 масс. %, от 5.00 до 20.00 масс. %, от 5.00 до 15.00 масс. %, от 5.00 до 10.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. %, от 10.00 до 30.00 масс. %, от 10.00 до 25.00 масс. %, от 10.00 до 20.00 масс. %, от 10.00 до 15.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. %, от 15.00 до 30.00 масс. %, от 15.00 до 25.00 масс. %, от 15.00 до 20.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. %, от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и аморфную форму (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, в которой содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 0.50 до 99.50 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 1.00 до 99.50 масс. %, от 1.00 до 95.00 масс. %, от 1.00 до 90.00 масс. %, от 1.00 до 85.00 масс. %, от 1.00 до 80.00 масс. %, от 1.00 до 75.00 масс. %, от 1.00 до 70.00 масс. %, от 1.00 до 65.00 масс. %, от 1.00 до 60.00 масс. %, от 1.00 до 55.00 масс. %, от 1.00 до 50.00 масс. % или от 1.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 99.50 масс. %, от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. % или от 5.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 99.50 масс. %, от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. % или от 10.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 99.50 масс. %, от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. % или от 15.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 99.50 масс. %, от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. % или от 20.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 99.50 масс. %, от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. % или от 25.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 99.50 масс. %, от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. % или от 30.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, и при необходимости дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в эффективных количествах и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 5.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 5.00 до 95.00 масс. %, от 5.00 до 90.00 масс. %, от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 10.00 до 95.00 масс. %, от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 95.00 масс. %, от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 20.00 до 95.00 масс. %, от 20.00 до 90.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. % или от 20.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 25.00 до 95.00 масс. %, от 25.00 до 90.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. % или от 25.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 30.00 до 95.00 масс. %, от 30.00 до 90.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. % или от 30.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 35.00 до 95.00 масс. %, от 35.00 до 90.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, характеризующаяся тем, что содержит примеси.

Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе не превышает 1.50 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе менее 1.50 масс. %, но более 0.01 масс. % от массы фармацевтической композиции.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в эффективных количествах.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективных количествах тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL содержащее в качестве активных агентов тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в эффективных количествах.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, содержится в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание соединения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной формы по настоящему изобретению, в котором указанная смесь содержится в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению с тетрагидрофурановым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению с тетрагидрофурановым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной формой по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, содержится в количестве от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Более предпочтительно содержание соединения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 100.00 до 400.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. % или от 5.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. % или от 10.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. % или от 15.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 20.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. % или от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 25.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. %, от 25.00 до 35.00 масс. % или от 25.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, содержится в количестве от 30.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 300.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 35.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. %, от 5.00 до 35.00 масс. % или от 5.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. %, от 10.00 до 35.00 масс. % или от 10.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. %, от 15.00 до 35.00 масс. % или от 15.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 20.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. %, от 20.00 до 35.00 масс. % или от 20.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 25.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. %, от 25.00 до 35.00 масс. % или от 25.00 до 30.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, содержится в количестве от 30.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 300.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержится в количестве от 35.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 10.00 до 90.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 15.00 до 90.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 85.00 масс. %, от 40.00 до 85.00 масс. %, от 45.00 до 85.00 масс. %, от 50.00 до 85.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 40.00 до 75.00 масс. %, от 45.00 до 75.00 масс. %, от 50.00 до 75.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 50.00 до 65.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве составляет от 5.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 50.00 до 60.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения эффективная дозировка активного агента (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению) для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз находится в пределах примерно от 30 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению) составляет от 40 до 6500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению) составляет от 40 до 6000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению) составляет от 40 до 5500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению) составляет от 40 до 5000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению) составляет от 40 до 4500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению) составляет от 40 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению) составляет от 40 до 3500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению) составляет от 100 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению) составляет от 200 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению) составляет от 50 до 7000, от 100 до 7000, от 150 до 7000, от 200 до 7000, от 300 до 7000, от 400 до 7000, от 500 до 7000, от 1000 до 7000, от 1200 до 7000, от 1500 до 7000, от 2000 до 7000, от 2200 до 7000, от 2500 до 7000, от 3000 до 7000, от 3200 до 7000, от 3500 до 7000, от 4000 до 7000, от 4200 до 7000, 4500 до 7000, от 5000 до 7000 или от 5500 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению) составляет от 30 до 6700, от 30 до 6500, от 30 до 6200, от 30 до 6000, от 30 до 5500, от 30 до 5200, от 30 до 5000, от 30 до 4700, от 30 до 4500, от 30 до 4200, от 30 до 4000, от 30 до 3700, от 30 до 3500, от 30 до 3200, от 30 до 3000, от 30 до 2700, от 30 до 2500, от 30 до 2200, от 30 до 2000, от 30 до 1700, от 30 до 1500, от 30 до 1200, от 30 до 1000, от 30 до 700, от 30 до 500, от 30 до 400, 30 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению) составляет от 40 до 4000, от 40 до 3500, от 40 до 3000, от 40 до 2500, от 40 до 2000, от 40 до 1500, от 40 до 1200, от 40 до 1000, от 40 до 800, от 40 до 600, от 40 до 400, от 40 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению (смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению) составляет от 50 до 4000, от 70 до 3500, от 100 до 3000, от 120 до 2500, от 150 до 2000, от 170 до 1500, от 200 до 1200, от 200 до 1000, от 200 до 800, от 200 до 600 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.

При необходимости дозы, как правило, разделяют на несколько меньших доз для введения в течение дня.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, и по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 40.00 до 4000.00 мг.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 3800.00 мг, от 40.00 до 3600.00 мг, от 40.00 до 3400.00 мг от 40.00 до 3200.00 мг, от 40.00 до 3000.00 мг, от 40.00 до 2800.00 мг, от 40.00 до 2600.00 мг, от 40.00 до 2400.00 мг, от 40.00 до 2200.00 мг, от 40.00 до 2000.00 мг, от 40.00 до 1800.00 мг, от 40.00 до 1600.00 мг, от 40.00 до 1400.00 мг, от 40.00 до 1200.00 мг, от 40.00 до 1000.00 мг, от 40.00 до 800.00 мг, от 40.00 до 600.00 мг, от 40.00 до 400.00 мг, от 40.00 до 200.00 мг или от 40.00 до 100.00 мг.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 5.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. %, от 5.00 до 40.00 масс. % или от 5.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 10.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. %, от 10.00 до 40.00 масс. % или от 10.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 15.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. %, от 15.00 до 40.00 масс. % или от 15.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 20.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 20.00 до 85.00 масс. %, от 20.00 до 80.00 масс. %, от 20.00 до 75.00 масс. %, от 20.00 до 70.00 масс. %, от 20.00 до 65.00 масс. %, от 20.00 до 60.00 масс. %, от 20.00 до 55.00 масс. %, от 20.00 до 50.00 масс. %, от 20.00 до 45.00 масс. %, от 20.00 до 40.00 масс. % или от 20.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 25.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 25.00 до 85.00 масс. %, от 25.00 до 80.00 масс. %, от 25.00 до 75.00 масс. %, от 25.00 до 70.00 масс. %, от 25.00 до 65.00 масс. %, от 25.00 до 60.00 масс. %, от 25.00 до 55.00 масс. %, от 25.00 до 50.00 масс. %, от 25.00 до 45.00 масс. %, от 25.00 до 40.00 масс. % или от 25.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 30.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 30.00 до 85.00 масс. %, от 30.00 до 80.00 масс. %, от 30.00 до 75.00 масс. %, от 30.00 до 70.00 масс. %, от 30.00 до 65.00 масс. %, от 30.00 до 60.00 масс. %, от 30.00 до 55.00 масс. %, от 30.00 до 50.00 масс. %, от 30.00 до 45.00 масс. %, от 30.00 до 40.00 масс. % или от 30.00 до 35.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 35.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 35.00 до 85.00 масс. %, от 35.00 до 80.00 масс. %, от 35.00 до 75.00 масс. %, от 35.00 до 70.00 масс. %, от 35.00 до 65.00 масс. %, от 35.00 до 60.00 масс. %, от 35.00 до 55.00 масс. %, от 35.00 до 50.00 масс. %, от 35.00 до 45.00 масс. % или от 35.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 40.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 40.00 до 85.00 масс. %, от 40.00 до 80.00 масс. %, от 40.00 до 75.00 масс. %, от 40.00 до 70.00 масс. %, от 40.00 до 65.00 масс. %, от 40.00 до 60.00 масс. %, от 40.00 до 55.00 масс. %, от 40.00 до 50.00 масс. % или от 40.00 до 45.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 45.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 45.00 до 85.00 масс. %, от 45.00 до 80.00 масс. %, от 45.00 до 75.00 масс. %, от 45.00 до 70.00 масс. %, от 45.00 до 65.00 масс. %, от 45.00 до 60.00 масс. %, от 45.00 до 55.00 масс. % или от 45.00 до 50.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, в котором содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции составляет от 50.00 до 99.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание вышеупомянутой фармацевтической композиции в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 50.00 до 85.00 масс. %, от 50.00 до 80.00 масс. %, от 50.00 до 75.00 масс. %, от 50.00 до 70.00 масс. %, от 50.00 до 65.00 масс. %, от 50.00 до 60.00 масс. % или от 50.00 до 55.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание дополнительного по меньшей мере одного эксципиента составляет от 5.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 5.00 до 85.00 масс. %, от 5.00 до 80.00 масс. %, от 5.00 до 75.00 масс. %, от 5.00 до 70.00 масс. %, от 5.00 до 65.00 масс. %, от 5.00 до 60.00 масс. %, от 5.00 до 55.00 масс. %, от 5.00 до 50.00 масс. %, от 5.00 до 45.00 масс. % или от 5.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание дополнительного по меньшей мере одного эксципиента составляет от 10.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 10.00 до 85.00 масс. %, от 10.00 до 80.00 масс. %, от 10.00 до 75.00 масс. %, от 10.00 до 70.00 масс. %, от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 60.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 50.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в котором содержание дополнительного по меньшей мере одного эксципиента составляет от 15.00 до 90.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в вышеупомянутом лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 15.00 до 85.00 масс. %, от 15.00 до 80.00 масс. %, от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 70.00 масс. %, от 15.00 до 65.00 масс. %, от 15.00 до 60.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. %, от 15.00 до 50.00 масс. %, от 15.00 до 45.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы вышеупомянутого лекарственного средства.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, представляющее собой твердое лекарственное средство.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, представляющее собой твердое лекарственное средство.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, порошок, лиофилизат.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/пролонгированным/ модифицированным высвобождением.

Более предпочтительно твердое лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/пролонгированным/ модифицированным высвобождением.

Лиофилизация (лиофильная сушка) представляет собой процесс удаления растворителя из замороженного материала путем возгонки (сублимации) кристаллов растворителя в условиях вакуума, т.е. превращения его в пар, минуя жидкую фазу. Лекарственное средство в форме лиофилизата полностью сохраняет свою фармакологическую активность.

Удаление растворителя при лиофилизационной сушке осуществляется главным образом за счет сублимации. Сублимация - это удаление растворителя из замороженного объекта без образования жидкой фазы, она проводится под вакуумом или значительно реже в инертном газе. Стадия замораживания является одной из определяющих стадий для получения качественного лекарственного средства в форме лиофилизата.

К вспомогательным фармацевтически приемлемым эксципиентам, используемым в лиофильно высушенных лекарственных средствах по настоящему изобретению, относятся: растворители, солюбилизаторы (ЭДТА, α-циклодекстрин и др.), наполнители (маннит, глицин, глюкоза, сахароза, лактоза, молоко и др.), консерванты (бензиловый спирт, этил- и метилпарагидроксибензоат и др.), регуляторы рН (буферные растворы, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота), стабилизаторы, криопротекторы (декстран, желатин, гидроксиэтилкрахмал и др.).

В форме лиофилизатов по настоящему изобретению могут быть представлены как индивидуальные активные агенты, так и их смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, представляющее собой пероральное лекарственное средство.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, представляющее собой пероральное лекарственное средство.

Более предпочтительно пероральное лекарственное средство, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, порошок, сироп или раствор.

Более предпочтительно пероральное лекарственное средство, содержащее тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, порошок, сироп или раствор.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой жидкое лекарственное средство.

Более предпочтительно жидкое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, раствор, концентрат для приготовления раствора, сироп, суспензию.

Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой парентеральное лекарственное средство.

Парентеральное введение лекарственных средств - это такие пути введения лекарственных средств в организм, при которых они минуют желудочно-кишечный тракт, в отличие от перорального способа применения лекарств. Парентеральные лекарственные средства-это стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий, ингаляций или имплантаций в организм человека или животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, аэрозоли, порошки и таблетки для получения растворов и имплантации, порошки для ингаляций, лиофилизированные препараты для получения лекарственных форм, вводимых в организм парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости).

Парентеральные пути введения включают введение в ткани (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутрикостно), в сосуды (внутривенно, внутриартериально, в лимфатические сосуды), в полости (в плевральную, брюшную, сердечную и суставную полости), в субарахноидальное пространство, а также ингаляционное, интраназальное и субконъюнктивальное введение.

Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инфузионный раствор.

Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство представляет собой инъекционный раствор.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, состоящей из тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, по настоящему изобретению в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за

счет применения фармацевтической композиции, представляющей собой по существу фармацевтическую композицию, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, по настоящему изобретению, в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается за счет применения фармацевтической композиции, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, или лекарственного средства, содержащего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.

Более предпочтительно вирусная инфекция по настоящему изобретению представляет собой пикорнавирус, норовирус, вирус ящура, вирус гепатита А, поливирус, риновирус, энтеровирус, калицивирус или коронавирус.

Более предпочтительно вирусная инфекция по настоящему изобретению представляет собой вирус SARS-CoV-2.

Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют изобретение, но не охватывают все возможные варианты его осуществления и не ограничивают изобретение.

Специалисту в данной области понятно, что возможны и другие частные варианты осуществления изобретения.

Примеры

Все реакции проводили в растворителях, очищенных по стандартным методикам. Для проведения реакций использовали магнитные мешалки с терморегуляцией Ika C-MAG HS 7 Package, лабораторный вакуумный насос Stegler 2VP-2, роторный испаритель BUCHI Rotavapor® R-300 с мембранным насосом Buchi V-600, ультразвуковую ванну Bandelin RK 1028 Sonorex Super.

Элементный анализ проводили на приборе PerkinElmer CHNS/O анализатор 2400 SeriesII.

ЯМР-спектры регистрировались при 25 °С на приборах Bruker Advance 600 с использованием дейтеродиметилсульфоксида (DMSO-d₆) в качестве растворителя и внутреннего стандарта (δH 2.50 м.д., δC 29.84, 206.26). Отнесение сигналов проводилось с использованием методик двумерной корреляционной спектроскопии COSY, HSQC.

Дифракционные данные регистрировали на монокристальном трехкружном дифрактометре Bruker Quest, год выпуска 2019, оснащенном микрофокусным молибденовым источником и координатным двумерным детектором Photon III с апертурой 10×14 см с возможностью автоматически управляемого изменения расстояния детектор-образец. Прибор работает под управлением комплекса Bruker APEX3.

Рентгенофазовый анализ проводили на порошковом дифрактометре Bruker D8 Advance, оснащенный Theta/2Theta гониометром для измерений в геометрии Брэга-Брентано «на отражение». Диаметр гониометрической оси Theta 500 мм. Прибор оснащен одномерным координатным детектором LynxEye с апертурой 3° и поворотным прободержателем для вращения образца с регулируемой скоростью.

Термическая стабильность образца была изучена с помощью термогравиметрического анализа (ТГА/ДСК) с использованием тепловизора SDT Q600 V8.3 Build 101 Module DSC-TGA. Образец нагревали при 10°С/мин от 25 до 300°C и потоком воздуха 250 мл/мин в открытой алюминиевой посуде.

Пример 1. Способ получения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и его смесей с известными формами(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

1.1. Способ получения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме.

Рассчитанное количество коммерчески доступного (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (ЯМР коммерчески доступного (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида соответствовал ЯМР (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (CAS: 2628280-40-8)) растворяли в смеси диоксана и тетрагидрофурана при массовом соотношении 1:1 - 1:8 соответственно при 20 - 35 °. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 10 - 15° со скоростью 1 °/час с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм при перемешивании. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 ° и в течение 1.5 - 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали полученный твердый осадок. Полученный кристаллический порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при температуре 40 - 50 ° на протяжении от 30 минут до 10 часов.

В частности, (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси диоксана и тетрагидрофурана (при массовом соотношении 1:7 соответственно) при 35 °. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 10° со скоростью 1 °/час с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм при перемешивании. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 ° и в течение 1.5 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали твердое вещество. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при температуре 45 ° на протяжении 2 часов.

Идентификацию полученного продукта проводили следующими аналитическими методами: ¹H ЯМР, ¹³C ЯМР спектроскопии, элементного анализа, порошковой рентгеновской дифракции, монокристальной рентгеновской дифракции, ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) и ТГА (термогравиметрический анализ). В результате исследований авторы изобретения неожиданно обнаружили, что продукт, полученный указанным выше способом, представляет собой именно тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1).

По результатам проведенных анализов удалось установить качественный и фазовый составы полученного описанным выше способом тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме. Результаты анализов представлены ниже.

Указанный способ получения был адоптирован под промышленное производство, в результате которого получили субстанцию тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме, пригодную для фармацевтического производства.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 4H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 6H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H).

¹³C ЯМР (151 МГц, DMSO-d₆) δ 177.5, 170.7, 167.4, 157.1, 156.8, 119.5, 118.8, 116.7, 115.0, 113.1, 67.0, 60.1, 58.2, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 25.1, 18.9, 12.3.

Элементный анализ C₂₃H₃₂F₃N₅O₄∙C₄H₈O: рассчитано C 56.73%, H 7.05%, N 12.25%, O 13.99%; найдено C 56.61%, H 7.20%, N 12.39%, O 13.82%.

ДСК и ТГА эксперименты проводили в режиме: нагрев до 300 ° (10 град./мин) в токе воздуха (250 мл/мин). Результаты исследований представлены на Фиг. 1. При исследовании образца методом ДСК был зафиксирован эндотермический пик, с высокой вероятностью относящийся к десорбции кристаллизационного растворителя в районе 80 °, и последующее изменение кристаллической решетки. Предположительно после десольватации происходит преобразование образца в аморфную фазу. Метод ТГА также позволил зафиксировать потерю массы образца в районе 80 ° обусловленную десорбцией кристаллизационного растворителя.

Данные монокристальной рентгеновской дифракции позволили точно установить такие характеристики кристалла тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), как: сингония, пространственная группа и параметры ячейки (Табл. 1), а также фракционные координаты атомов, эквивалентные тепловые параметры (Табл. 2) и расположение молекул в элементарной ячейке (Фиг. 2). Анализ проводился при температуре 140 К, что соответствует - 133.15 °.

Таблица 1. Параметры элементарной ячейки кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида. Характеристика кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) Параметры элементарной кристаллографической ячейки Температура эксперимента, K 140 Тип сингонии ромбическая Пространственная группа P2₁2₁2₁ Z 4 Длина ребра a, b, c, Å 9.18 ± 1.38* 14.60 ± 2.19* 23.57 ± 3.54* Угол между ребрами β, α, γ, ° 90.00** 90.00** 90.00** V, ų 3157.00±789.25 *- где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер a, b или c.
**- где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами α, β или γ.

Таблица 2. Фракционные координаты атомов и эквивалентные тепловые параметры элементарной ячейки U_eq тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1). Атом x y z U_eq F1 -971(5) 5980(3) 6275(2) 77.3(16) F2 666(6) 5016(3) 6521(2) 76.0(16) F3 -710(6) 4726(3) 5825(2) 79.2(17) O1 7163(6) 1494(3) 4097(2) 63.6(18) O2 6288(6) 5743(3) 3749(2) 54.4(16) O3 3966(5) 4469(3) 4647.0(19) 41.8(14) O4 785(7) 6644(4) 5517(3) 92(2) N1 8267(8) 2200(4) 4832(3) 55(2) N2 5850(7) 4404(4) 3309(2) 38.6(16) N3 3479(6) 5760(4) 4175(3) 34.8(15) N4 2235(7) 5390(4) 5538(3) 41.8(17) N5 8289(9) 4272(5) 2217(3) 82(3) C1 7386(9) 3164(4) 4138(3) 44(2) C2 8409(10) 3715(5) 4519(3) 53(2) C3 8563(12) 3126(4) 5057(3) 66(3) C4 7580(10) 2190(5) 4352(4) 48(2) C5 7664(9) 3216(4) 3506(3) 43(2) C6 7362(9) 4172(5) 3260(3) 37.8(19) C7 5428(9) 5181(5) 3574(3) 37(2) C8 3783(8) 5314(5) 3635(3) 36.2(19) C9 3197(9) 5945(5) 3189(3) 43(2) C10 2760(9) 6827(5) 3482(4) 48(2) C11 3067(9) 6745(4) 4103(3) 43(2) C12 1618(9) 6201(5) 3216(3) 50(2) C13 3634(8) 5302(5) 4656(3) 35.8(19) C14 3423(8) 5803(5) 5213(3) 37.9(19) C15 4851(8) 5867(4) 5574(3) 41(2) C16 1078(10) 5874(5) 5677(3) 48(2) C17 -1(10) 5392(5) 6079(4) 51(2) C18 4553(10) 6542(5) 6065(3) 69(3) C19 5308(9) 4937(5) 5832(4) 55(2) C20 6062(8) 6240(5) 5191(3) 52(2) C21 531(9) 5686(5) 3560(4) 63(3) C22 995(10) 6553(6) 2657(3) 75(3) C23 7891(9) 4243(5) 2672(4) 49(2) O1SA 4070(30) 2985(13) 2970(7) 89(4) C1SA 3570(30) 2679(14) 2434(8) 83(4) C2SA 3030(40) 1699(15) 2576(8) 100(4) C3SA 2450(30) 1797(15) 3184(8) 95(4) C4SA 3520(30) 2478(17) 3448(8) 101(4) O1SB 3390(18) 3183(8) 3094(5) 89(4) C1SB 2920(20) 3244(9) 2528(6) 83(4) C2SB 3210(30) 2363(9) 2247(6) 100(4) C3SB 3320(30) 1664(9) 2727(6) 95(4) C4SB 3350(30) 2230(9) 3243(6) 101(4)

Дифрактограмма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме была получена с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Кα-излучения меди, оборудованного позиционно-чувствительным детектором при комнатной температуре (20 - 25 °). Ниже приведены дифракционные максимумы (Табл. 3) и дифрактограмма (Фиг. 3) тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме.

Таблица 3. Характеристики основных дифракционных максимумов кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1). Межплоскостное расстояние (d), ° Угол 2θ (± 0.20), ° Относительная интенсивность, % 11.84 7.46 30 8.68 10.18 45 7.86 11.25 32 7.45 11.87 43 7.31 12.10 36 7.19 12.30 39 7.01 12.61 37 6.90 12.83 37 6.51 13.60 39 6.29 14.07 35 6.02 14.70 36 5.59 15.85 67 5.49 16.13 74 5.21 16.99 100 5.17 17.15 72 5.12 17.31 62 5.01 17.69 62 4.87 18.21 73 4.79 18.52 80 4.70 18.85 77 4.65 19.07 81 4.44 20.00 61 4.38 20.24 59 4.26 20.85 64 4.18 21.23 84 3.93 22.60 53 3.88 22.91 46 3.80 23.42 46 3.73 23.86 40 3.64 24.42 39 3.56 25.02 36 3.52 25.26 37 3.44 25.86 36 3.28 27.16 34 3.11 28.71 39 3.00 29.75 32 2.96 30.15 32 2.89 30.93 34 2.40 37.45 31 2.20 41.00 30

На дифрактограмме кристаллической формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) наблюдали характерные пики в области углов 2θ (± 0.20°): 15.85, 18.52, 20.00 (Фиг. 3).

1.2. Способ получения смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной в уровне техники аморфной форме.

Рассчитанное количество коммерчески доступного (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (ЯМР коммерчески доступного (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида соответствовал ЯМР (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (CAS: 2628280-40-8)) растворяли в смеси метанола и тетрагидрофурана при массовом соотношении 1:2 - 1:10 соответственно при 35°. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 5° со скоростью 10 °/час. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до комнатной, спустя полчаса фильтровали твердое вещество. Полученный кристаллический порошок сушили методом сублимационной сушки. При регулировании условий сублимационной сушки (-25 - 10 °, 0.1 - 20 мбар, от 30 минут до 10 часов) удавалось варьировать соотношениями тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной в уровне техники аморфной форме (результаты РФА совпадают с результатами анализа соединения «form 5» по WO2021250648), в частности, удавалось фиксировать содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в указанной двухкомпонентной смеси в количестве до 70 масс. % от массы двухкомпонентной смеси.

В частности, (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси метанола и тетрагидрофурана (6 мл) при массовом соотношении 1:8 соответственно при 35°. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 5° со скоростью 10 °/час. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до комнатной, спустя полчаса фильтровали твердое вещество. Полученный кристаллический порошок сушили методом сублимационной сушки. При регулировании условий сублимационной сушки (-5 °, 10 мбар, 1,5 часов) удавалось достичь массового соотношения в смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме 1:2 соответственно.

Идентификацию полученного продукта проводили следующими аналитическими методами: ¹H ЯМР, ¹³C ЯМР спектроскопии, элементного анализа и методом порошковой рентгеновской дифракции. В результате исследований авторы изобретения неожиданно обнаружили, что продукт, полученный указанным выше способом, представляет собой смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме (результаты ЯМР, РФА совпадают результатами исследований соединения «form 5» (WO2021250648)).

В частности, эксперименты ¹H ЯМР, ¹³C ЯМР позволяли установить наличие характерных сигналов (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и сольватационного тетрагидрофурана и их интенсивности, что позволяло сделать вывод о составе указанной смеси, элементный анализ позволял установить соотношение компонентов в указанной смеси, метод порошковой рентгеновской дифракции позволял установить фазовый состав указанной смеси по наличию характерных максимумов на порошковой дифрактограмме (углов 2θ и/или межплоскостных расстояний (d)) тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме в суперпозиции с диффузными гало без отчетливых пиков в области углов 2θ (± 2.0°): 8 - 25, характеризующими (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной в уровне техники аморфной форме (соединение «form 5» согласно WO2021250648).

Указанный способ получения был адаптирован под промышленное производство, в результате которого получили субстанцию, содержащую смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме, включающую до 70 масс.% тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме от массы указанной двухкомпонентной смеси, пригодную для фармацевтического производства.

Также в одном из вариантов получения смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме использовали процесс сухого смешивания тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению с (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидом в аморфной форме, полученной способом, указанным в WO2021250648, PFIZER (form 5), при этом содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляло до 70 масс.% от общей массы указанной двухкомпонентной смеси.

В частности, не ограничиваясь указанным, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме, полученный в соответствии со способом по примеру 1.1, в количестве (50 г), и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид в аморфной форме, полученной способом, указанным в WO2021250648, PFIZER (form 5), в количестве (50 г) в массовом соотношении 1:1 соответственно перемешивали в смесителе около 30 мин. Далее полученную смесь просеивали через сито с размером отверстий 0,5 мм и расфасовывали.

1.3. Способ получения смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной в уровне техники кристаллической форме.

Рассчитанное количество коммерчески доступного (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (ЯМР коммерчески доступного (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида соответствовал ЯМР (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (CAS: 2628280-40-8)) растворяли в смеси ацетона и тетрагидрофурана при массовом соотношении 1:1 - 1:5 соответственно при 30 - 45°. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 15°С со скоростью 10 °/час. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до комнатной, спустя час выдерживания при постоянной температуре фильтровали твердое вещество. Полученный кристаллический порошок сушили в токе азота, затем при пониженном давлении 1 - 90 мбар. При регулировании условий сушки (25 - 50 °, 1 - 90 мбар, от 30 минут до 10 часов) удавалось варьировать массовыми соотношениями тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной в уровне техники кристаллической форме (результаты анализов, в том числе, РФА и ЯМР, совпадают с данными исследований соединения «form 1» по заявке WO2021250648), в частности удавалось фиксировать содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению в указанной двухкомпонентной смеси до 70 масс. % от массы двухкомпонентной смеси.

В частности, (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси ацетона и тетрагидрофурана (6 мл, при массовом соотношении 1:3 соответственно) при 40°. После полного растворения температуру смеси плавно понижали до 15° со скоростью 10 °/час. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до комнатной, спустя час выдерживания при постоянной температуре фильтровали твердое вещество. Полученный кристаллический порошок сушили в токе азота, затем при пониженном давлении 60 мбар при температуре 30 ° в течение 1 часа. Таким образом удавалось достичь массового соотношения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной в уровне техники кристаллической форме 1:3 соответственно.

Идентификацию полученного продукта проводили следующими аналитическими методами: ¹H ЯМР, ¹³C ЯМР спектроскопии, элементным анализом и методом порошковой рентгеновской дифракции. В результате исследований авторы изобретения неожиданно обнаружили, что продукт, полученный указанным выше способом, представляет собой смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме (результаты анализов, в том числе, РФА и ЯМР, совпадают с данными исследований соединения «form 1» по заявке WO2021250648).

В частности, эксперименты ¹H ЯМР, ¹³C ЯМР позволяли установить наличие характерных сигналов (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и сольватационного тетрагидрофурана и их интенсивности, что позволяло сделать вывод о составе указанной смеси, элементный анализ позволял установить соотношение компонентов в указанной смеси, метод порошковой рентгеновской дифракции позволял установить фазовый состав указанной смеси по наличию характерных максимумов на порошковой дифрактограмме (углов 2θ и/или межплоскостных расстояний (d)) тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме в суперпозиции с характерными основными пиками (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме на порошковой дифрактограмме при следующих углах 2θ, (±0.2): 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50, что характеризует соединение «form 1» согласно WO2021250648.

Указанный способ получения был адаптирован под промышленное производство, в результате которого получили субстанцию, содержащую смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме, включающую до 70 масс.% тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме от массы указанной двухкомпонентной смеси, пригодную для фармацевтического производства.

Также в одном из вариантов получения смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной в уровне техники кристаллической форме использовали процесс сухого смешивания тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению с (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидом в кристаллической форме, полученным способом, указанным в WO2021250648, PFIZER (form 1), при этом содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению составляло до 70 масс. % от общей массы указанной двухкомпонентной смеси.

В частности, не ограничиваясь указанным, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме, полученный в соответствии со способом по примеру 1.1, (40 г), и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме, полученной способом, указанным в WO2021250648, PFIZER (form 1), (60 г) в массовом соотношении 2:3 соответственно перемешивали в смесителе около 30 мин. Далее полученную смесь просеивали через сито с размером отверстий 0,5 мм и расфасовывали.

Пример 2. Способ получения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и его смесей с известными формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

2.1. Способ получения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме

Рассчитанное количество коммерчески доступного (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (ЯМР коммерчески доступного (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида соответствовал ЯМР (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (CAS: 2628280-40-8)) растворяли в смеси диоксана и тетрагидрофурана при массовом соотношении 1:4 - 1:8 соответственно при 25 - 35 °. После полного растворения добавляли толуол 20 - 45% от общего объема смеси, температуру смеси резко понижали до 8 - 15 ° с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм и обрабатывали ультразвуком. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 ° и в течение 1.5 - 3.0 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали твердое вещество. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при температуре 30 - 40 °.

В частности, (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси диоксана и тетрагидрофурана (5 мл массовое соотношение 1:7 соответственно) при 35 °. После полного растворения добавляли толуол 35% от общего объема смеси, температуру смеси резко понижали до 11 ° с сопутствующим снижением давления до 0.1 атм и обрабатывали ультразвуком. Наблюдали образование твердых частиц. Затем температуру плавно доводили до 20 ° и в течение 1.5 часов выдерживали при постоянной температуре. После чего фильтровали твердое вещество. Полученный порошок сушили методом сушки в псевдоожиженном слое при температуре 35 °.

Идентификацию полученного продукта проводили следующими аналитическими методами: ¹H ЯМР, ¹³C ЯМР, элементным анализом, методом порошковой рентгеновской дифракции, ДСК и ТГА. В результате исследований авторы изобретения неожиданно обнаружили, что продукт, полученный указанным выше способом, представляет собой именно тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1).

По результатам проведенных анализов удалось установить качественный и фазовый составы полученного описанным выше способом тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме. Результаты анализов представлены ниже.

Указанный способ получения был адаптирован под промышленное производство, в результате которого получили субстанцию тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме, пригодную для фармацевтического производства.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 4H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 6H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H).

¹³C ЯМР (151 МГц, DMSO-d₆) δ 177.5, 170.7, 167.4, 157.1, 156.8, 119.5, 118.8, 116.7, 115.0, 113.1, 67.0, 60.1, 58.2, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 25.1, 18.9, 12.3.

Элементный анализ C₂₃H₃₂F₃N₅O₄∙C₄H₈O: рассчитано C 56.73%, H 7.05%, N 12.25%, O 13.99%; найдено C 56.61%, H 7.20%, N 12.39%, O 13.82%.

Дифрактограмма аморфного тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) была получена с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Кα-излучения меди, оборудованного позиционно-чувствительным детектором при комнатной температуре (20 - 25 ^°). На Фиг. 4 приведена дифрактограмма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме. На дифрактограмме отчетливо виден максимум в виде гало в области углов 6.00 - 27.00 2θ (± 2.00°).

ДСК и ТГА эксперименты проводили в режиме: нагрев до 300 ° (10 град./мин) в токе воздуха (250 мл/мин). Кривые ДСК/ТГА демонстрировали фазовый переход, характерный для процесса десольватации.

2.2. Способ получения смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме.

Рассчитанное количество коммерчески доступного (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (ЯМР коммерчески доступного (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида соответствовал ЯМР (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (CAS: 2628280-40-8)) растворяли в смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана при массовом соотношении в смеси 1:5 - 1:10 соответственно при 40°. После полного растворения температуру смеси резко понижали до 0°. Наблюдали образование твердых частиц. Осадок фильтровали, промывали охлажденным до 10 ° гексаном, сушили в токе азота при комнатной температуре. Далее полученный порошок дополнительно сушили при пониженном давлении 1 - 90 мбар. При регулировании условий сушки (25 - 50 °, 1 - 90 мбар, от 30 минут до 10 часов) удавалось варьировать соотношения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и известного в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме ((form 5) по заявке WO2021250648), в частности, удавалось фиксировать содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в указанной двухкомпонентной смеси до 70 масс. % от массы двухкомпонентной смеси.

В частном случае исполнения, (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана (массовое соотношение 1:8 соответственно) при 40°. После полного растворения температуру смеси резко понижали до 0°. Наблюдали образование твердых частиц. Осадок фильтровали, промывали охлажденным до 10 ° гексаном, сушили в токе азота при комнатной температуре. Далее полученный порошок дополнительно сушили при пониженном давлении 70 мбар. При регулировании условий сушки (30 °, 20 мбар, 45 минут) удавалось достичь массового соотношения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме к (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамиду в известной аморфной форме 2:1.

Идентификацию полученного продукта проводили следующими аналитическими методами: ¹H ЯМР, ¹³C ЯМР спектроскопии и методом порошковой рентгеновской дифракции. В результате исследований авторы изобретения неожиданно обнаружили, что продукт, полученный указанным выше способом, представляет собой смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме с известным в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидом аморфной форме (результаты ЯМР, РФА совпадают с результатами анализов соединения «form 5» по заявке WO2021250648).

В частности, эксперименты ¹H ЯМР, ¹³C ЯМР позволяли установить наличие характерных сигналов (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и сольватационного тетрагидрофурана и их интенсивности, что позволяло сделать вывод о составе указанной смеси, элементный анализ позволял установить соотношение компонентов в указанной смеси, метод порошковой рентгеновской дифракции позволял установить фазовый состав указанной смеси по наличию на порошковой дифрактограмме характерных диффузных гало без отчетливых пиков, характеризующих тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме, в суперпозиции с раскрытыми в уровне техники характерными диффузными гало без отчетливых пиков в области углов 2θ (± 2.00°): 8.00 - 25.00, характеризующими (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид в известной аморфной форме, известной в уровне техники как «form 5» (WO2021250648).

Дополнительные исследования образцов смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме методом ТГА (термогравиметрического анализа) показали фазовый переход, сопровождавшийся потерей массы образца, равной содержанию сольватационного растворителя в тетрагидровурановом сольвате (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению в указанной смеси.

Указанный способ получения был адаптирован под промышленное производство, в результате которого получили субстанцию смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме, содержащей тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в количестве до 70 масс. % от массы указанной двухкомпонентной смеси, пригодную для фармацевтического производства.

Также в одном из вариантов получения смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме использовали процесс сухого смешивания тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению с (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидом в аморфной форме, полученной способом, указанным в WO2021250648, PFIZER («form 5»), где количество тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляло до 70 масс. % от общей массы указанной двухкомпонентной смеси.

В частности, не ограничиваясь указанным, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме, полученный в соответствии со способом по примеру 2.1, (50 г), и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме, полученной способом, указанным в WO2021250648, PFIZER («form 5»), (150 г) в массовом соотношении 1:3 соответственно перемешивали в смесителе около 30 мин. Далее полученную смесь просеивали через сито с размером отверстий 0,5 мм и расфасовывали.

2.2. Способ получения смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме.

Рассчитанное количество коммерчески доступного (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (ЯМР коммерчески доступного (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида соответствовал ЯМР (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (CAS: 2628280-40-8)) растворяли в смеси ацетона и тетрагидрофурана (при массовом соотношении 1:4 - 1:12 соответственно) при 30 - 50°. После полного растворения температуру смеси резко понижали до 15°. Наблюдали образование твердых частиц. Осадок фильтровали, промывали охлажденным до 10 ° пентаном, сушили при пониженном давлении 1 - 90 мбар при комнатной температуре от 30 минут до 10 часов. При регулировании условий сушки (1 - 90 мбар, 20 - 40 °, от 30 минут до 10 часов) удавалось варьировать соотношениями тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и известного в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме, в частности удавалось фиксировать содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению в указанной двухкомпонентной смеси до 70 масс. % от массы двухкомпонентной смеси.

В частности, (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) растворяли в смеси ацетон и тетрагидрофурана (5 мл, при массовом соотношении 1:9 соответственно) при 40°. После полного растворения температуру смеси резко понижали до 15°. Наблюдали образование твердых частиц. Осадок фильтровали, промывали охлажденным до 10 ° пентаном, сушили при пониженном давлении 50 мбар при температуре 30 ° в течение 50 минут. Таким образом удавалось достичь массового соотношения тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной в уровне техники кристаллической форме («form 1» по заявке WO2021250648) 1:4.

Идентификацию полученного продукта проводили следующими аналитическими методами: ¹H ЯМР, ¹³C ЯМР спектроскопии и методом порошковой рентгеновской дифракции. В результате исследований авторы изобретения неожиданно обнаружили, что продукт, полученный указанным выше способом, представляет собой смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме с известным в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидом в кристаллической форме (результаты ЯМР, РФА совпадают с результатами анализов соединения «form 1» по WO2021250648).

В частности, эксперименты ¹H ЯМР, ¹³C ЯМР позволяли установить наличие характерных сигналов (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и сольватационного тетрагидрофурана и их интенсивности, что позволяло сделать вывод о составе указанной смеси, элементный анализ позволял установить соотношение компонентов в указанной смеси, метод порошковой рентгеновской дифракции позволял установить фазовый состав указанной смеси по наличию на порошковой дифрактограмме диффузного гало без отчетливого пика, характеризующего тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме, в суперпозиции с известными характерными основными пиками (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной в уровне техники кристаллической форме на порошковой дифрактограмме при следующих углах 2θ, (±0.20): 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50 (что характеризует соединение «form 1» согласно WO2021250648).

Указанный способ получения был адаптирован под промышленное производство, в результате которого получили субстанцию смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме и известного в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме, пригодную для фармацевтического производства, где тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению содержался в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси.

Также в одном из вариантов получения смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме использовали процесс сухого смешивания тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению с (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидом в кристаллической форме, полученной способом, указанным в WO2021250648, («form 1»), где содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению составляло до 70 масс.% от общей массы указанной двухкомпонентной смеси.

В частности, не ограничиваясь указанным, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме, полученный в соответствии со способом по примеру 2.1, (75 г), и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме, полученный способом, указанным в WO2021250648 («form 1»), (50 г) в массовом соотношении 3:2 соответственно перемешивали в смесителе около 30 мин. Далее полученную смесь просеивали через сито с размером отверстий 0,5 мм и расфасовывали.

2.4. Способ получения смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме.

Гомогенную смесь, пригодную для фармацевтического производства, в виде порошка, содержащую тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме, полученный согласно примеру 1.1, и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме, полученный согласно примеру 2.1, получали при использовании процесса сухого смешивания тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению с тетрагидрофурановым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме, где содержание тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме составляло до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси.

В частности, не ограничиваясь указанным, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме, полученный в соответствии со способом по примеру 1.1, в количестве 100 г, и тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме, полученный согласно примеру 2.1, в количестве 50 г, в массовом соотношении 2:1 соответственно перемешивали в смесителе около 30 мин. Далее полученную смесь просеивали через сито с размером отверстий 0,5 мм и расфасовывали.

Пример 3. Получение лекарственных форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах, их смесей, а также их смесей с известными формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

3.1. Капсулы

Для получения твердого лекарственного средства в форме капсулы, содержащего в качестве активного агента тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению или тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, или их смесь, или смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме (WO2021250648 «form 5»), или смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме (WO2021250648 «form 5»), или смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме (WO2021250648 «form 1»), или смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме (WO2021250648 «form 1») в сушилку-гранулятор загружали предварительно взвешенные компоненты, а именно, лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, указанный активный агент и часть кроскармеллозы натрия.

Полученную смесь перемешивали при нагревании. Далее смесь увлажняли раствором гидроксипропилцеллюлозы и натрия лаурилсульфатом. Процесс перемешивания продолжали до полного внесения увлажнителя. Полученную фармацевтическую композицию высушивали. Для получения готовой фармацевтической композиции для капсулирования, в полученную смесь при перемешивании добавляли вторую часть кроскармеллозы натрия. Далее проводили процесс опудривания стеаратом магния и тальком. Полученную фармацевтическую композицию для капсулирования дозировали в желатиновые капсулы.

В Табл. 4 представлен частный случай исполнения капсул по настоящему изобретению.

Таблица 4. Состав капсул, содержащих тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению. Компоненты Количество на 1 капсулу, мг тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению В пересчете на (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид 150.0 мг / 300.0 мг Лактозы моногидрат 43.0 мг / 86.0 мг Целлюлоза микрокристаллическая 70.0 мг / 140.0 мг Натрия лаурилсульфат 5.4 мг / 10.8 мг Гидроксипропилцеллюлоза 13.5 мг / 27.0 мг Кроскармелоза натрия 13.5 мг / 27.0 мг Стеарат магния 2.7 мг / 5.4 мг Тальк 1.9 мг / 3.8 мг

3.2. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Для получения твердого лекарственного средства в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей в качестве активного агента тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению или тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению, или их смесь, или смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме (WO2021250648 «form 5»), или смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме (WO2021250648 «form 5») или смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме (WO2021250648 «form 1»), или смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме (WO2021250648 «form 1») в качестве активного агента, в смеситель последовательно загружали лактозы моногидрат, указанный активный агент, в частности тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), гипролозу низкозамещенную и диоксид кремния. Полученную смесь перемешивали мешалкой при нагревании с последующим добавлением увлажнителя. В качестве увлажнителя использовали раствор сорбитана лаурата и коповидона VA 64. Процесс перемешивания продолжали до полного внесения увлажнителя.

Полученную фармацевтическую композицию гранулировали с последующей сушкой гранул. Для получения готовой фармацевтической композиции для таблетирования полученный гранулят смешивали с кроскармеллозой натрия. Полученную фармацевтическую композицию опудривали натрия стеарилфумаратом с последующим таблетированием на роторном таблетпрессе. Полученные ядра покрывали пленочной оболочкой.

В Табл. 5 представлен частный случай исполнения таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по настоящему изобретению.

Таблица 5. Состав таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению. Компоненты Количество на 1 таблетку, мг тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению В пересчете на (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид
150.00 мг / 300.00 мг Лактозы моногидрат 20.00 мг / 40.00 мг Гипролоза низкозамещенная 50.00 мг / 100.00 мг Кроскармеллоза натрия 10.00 мг / 20.00 мг Коповидон VA 64 150.00 мг / 300.00 мг Сорбитана лаурат 13.20 мг / 26.40 мг Кремния диоксид коллоидный 4.50 мг / 9.00 мг Натрия стеарилфумарат 2.30 мг / 4.60 мг Пленочная оболочка 12.00 мг / 24.00 мг Поливиниловый спирт 50.32 % (от массы пленочной оболочки) Тальк 18.47 % (от массы пленочной оболочки) Полиэтиленгликоль 25.21 % (от массы пленочной оболочки) Титана диоксид 6.00 % (от массы пленочной оболочки)

Аналогично были получены лекарственные формы других форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и их смесей, а также смесей форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению с известными формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (WO2021250648 «form 1, 5»).

Дополнительно были изучены физико-химические и технологические свойства лекарственных средств, в том числе, были проведены структурные исследования, в частности, методом рентгенофазового анализа, изучена стабильность и проанализированы показатели прессуемости смесей. В результате исследований обнаружили улучшенные показатели стабильности лекарственных средств и прессуемости смесей, содержащих новые формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, с сохранением оптимальных показателей сыпучести. При этом фазовые переходы одних кристаллических или аморфных форм в другие формы ни в одном полученном лекарственном средстве не фиксировались. Структура каждого соединения и/или их смесей по настоящему изобретению, а также количественные характеристики активного агента в лекарственном средстве, оставались неизменными, что подтверждалось комплексными исследованиями, в том числе РФА и ВЭЖХ.

В частности, на дифракционной картине образцов таблеток тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме фиксировались характерные максимумы в области углов 2θ (± 0.20°): 11.87, 12.83, 15.85, 18.52, 20.00, на дифракционной картине образцов таблеток тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме фиксировалось характерное гало в области углов 6.00 - 27.00 2θ (± 2.00°), на дифракционной картине образцов таблеток смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической и аморфной формах фиксировали суперпозицию максимумов в области углов 2θ (± 0.20°): 11.87, 12.83, 15.85, 18.52, 20.00 и гало в области углов 6.00 - 27.00 2θ (± 2.00°), на дифракционной картине образцов таблеток смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме фиксировали суперпозицию дифракционных максимумов фаз тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 11.87, 12.83, 15.85, 18.52, 20.00, и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50, на дифракционной картине образцов таблеток смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме фиксировали суперпозицию дифракционных максимумов фаз тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 11.87, 12.83, 15.85, 18.52, 20.00, и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме с характерным гало в области углов 2θ (± 2.00°), °: 8.00 - 25.00, на дифракционной картине образцов таблеток смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме фиксировали суперпозицию дифракционных максимумов фаз тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме с характерным гало в области углов 2θ (± 2.00°), °: 6.00 - 27.00, и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50, на дифракционной картине образцов таблеток смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме фиксировали суперпозицию дифракционных максимумов (на дифрактограмме) фаз в виде характерных перекрывающихся гало в области углов 2θ (± 2.00°), °: 6.00 - 27.00.

Пример 4. Исследование стабильности тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах, их смесей, а также их смесей с известными формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида при хранении.

Авторами настоящего изобретения была исследована стабильность в стрессовых условиях полученных в примерах 1 - 2 составов тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах, а также их смесей и их смесей с известными в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидом в кристаллической и аморфной формах (WO2021250648 (соединения «form 1» и «form 5» соответственно)) по сравнению с прототипом метил-трет-бутилэфировым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, полученным согласно методике, описанной в уровне техники (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-1593), по количественному содержанию (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, качественному составу и фазовой чистоте образцов. Данные по стабильности порошков представлены в Табл. 6.1 - 6.4.

Увеличение температуры экспериментального хранения составов на 20°С по сравнению с регламентированной температурой ускоренного хранения дает возможность быстрее (теоретически в 6 раз) установить негативные эффекты, которые могут протекать при хранении лекарственных веществ и препаратов.

Испытания устойчивости порошков проводили в стрессовых условиях при температуре 60±2°С и относительной влажности W= 75% в течении 59 дней.

Перед началом испытаний контролировали фазовый состав образцов методом РФА. Дифрактограммы образцов порошков тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах, а также их смесей, и их смесей с известными в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидом в кристаллической и аморфной формах (WO2021250648 (соединение «form 1» и «form 5» соответственно)), соответствовали указанным в примере 1. Дифрактограмма образца порошка метил-трет-бутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида соответствовала указанной в [Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-1593].

Для определения в том числе химической чистоты экспериментальных образцов содержание (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.

Для подтверждения того, что на протяжении всего эксперимента качественный, количественный и фазовый составы образцов не менялись (в том числе не происходил процесс десольватации), образцы содержали именно тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и/или аморфной форме, а также смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме или аморфной форме с (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидом в известной в уровне техники кристаллической или аморфной форме (WO2021250648 («form 1» и «form 5» соответственно)), в контрольных точках (15, 29, 44, 59 дней) проводили ряд экспериментов, которые позволяли идентифицировать качественный, количественный и фазовый составы образцов (комплексный подход): ¹H ЯМР, ¹³C ЯМР, элементный анализ, метод порошковой рентгеновской дифракции, монокристальной рентгеновской дифракции, ВЭЖХ, ДСК и ТГА. Аналогично контролировали образец метил-трет-бутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по прототипу.

Таблица 6.1. Результат исследования чистоты экспериментальных образцов (содержание (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в образцах тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах, их смесей, а также их смесей с известными формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в сравнении с прототипом метил-трет-бутилэфировым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида). Время хранения, сутки 0 15 29 44 59 Обнаруженное по данным ВЭЖХ количество (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в % от первоначального содержания (±0,2%) Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме 100.0 99.8 99.6 99.8 99.5 Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме 100.0 99.8 100.0 99.7 99.6 Метил-трет-бутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (прототип) в кристаллической форме 100.0 99.0 98.1 97.5 96.2 Смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме (1:1) и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме 2:3 100.0 100.0 99.8 99.6 99.6 Смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме 1:1 100.0 99.8 99.6 99.8 99.4 смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме 1:4 100.0 99.9 99.9 99.7 99.3 Смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме 1:3 100.0 99.8 99.4 99.1 98.8 Смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме 2:1 100.0 99.8 99.9 99.4 98.8

Следовательно, на протяжении всего эксперимента образцы по настоящему изобретению оставались химически чистыми, общее количество родственных примесей существенно не увеличилось.

Таблица 6.2. Результаты исследования фазового состава методом РФА образца тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме на протяжении эксперимента. Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме День 0 День 29 День 59 Угол 2θ (± 0.20°), ° Относительная интенсивность, % Угол 2θ (± 0.20°), ° Относительная интенсивность, % Угол 2θ (± 0.20°), ° Относительная интенсивность, % 7.46 30 7.46 38 7.45 26 10.18 45 10.19 40 10.18 48 11.25 32 11.25 31 11.24 32 11.87 43 11.86 49 11.87 43 12.10 36 12.11 32 12.10 36 12.30 39 12.30 37 12.30 36 12.61 37 12.61 38 12.61 39 12.83 37 12.83 37 12.83 37 13.60 39 13.61 40 13.60 39 14.07 35 14.07 32 14.08 38 14.70 36 14.69 36 14.70 32 15.85 67 15.84 67 15.85 67 16.13 74 16.13 71 16.13 77 16.99 100 16.99 100 16.99 100 17.15 72 17.15 70 17.16 72 17.31 62 17.32 65 17.31 61 17.69 62 17.69 62 17.69 65 18.21 73 18.22 73 18.21 73 18.52 80 18.52 81 18.52 81 18.85 77 18.85 77 18.84 77 19.07 81 19.08 84 19.07 81 20.00 61 20.01 61 20.00 62 20.24 59 20.24 59 20.25 59 20.85 64 20.85 64 20.84 62 21.23 84 21.23 85 21.23 84 22.60 53 22.61 57 22.60 53 22.91 46 22.91 42 22.91 47 23.42 46 23.43 41 23.42 49 23.86 40 23.86 40 23.87 40 24.42 39 24.42 39 24.41 33 25.02 36 25.01 36 25.02 36 25.26 37 25.25 39 25.26 37 25.86 36 25.86 40 25.87 35 27.16 34 27.16 34 27.16 34 28.71 39 28.72 32 28.71 39 29.75 32 29.75 36 29.75 32 30.15 32 30.15 31 30.15 31 30.93 34 30.94 34 30.93 34 37.45 31 37.44 31 37.45 35 41.00 30 41.01 29 41.00 30

Таблица 6.3. Результаты исследования фазового состава методом РФА образца тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме на протяжении эксперимента. Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме День 0 День 29 День 59 гало в области углов 6.00 - 27.00 2θ (± 2.00°). гало в области углов 6.00 - 27.00 2θ (± 2.00°). гало в области углов 6.00 - 27.00 2θ (± 2.00°).

Таблица 6.4. Результаты исследования фазового состава методом РФА образца метил-трет-бутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме на протяжении эксперимента. Метил-трет-бутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме День 0 День 29 День 59 Угол 2θ (± 0.20°), ° Относительная интенсивность, % Угол 2θ (± 0.20°), ° Относительная интенсивность, % Угол 2θ (± 0.20°), ° Относительная интенсивность, % 7.10 75 Частичная аморфизация Частичная аморфизация 10.40 10 11.30 15 11.80 36 12.50 49 13.00 4 14.20 30 15.70 17 16.00 24 16.80 100 17.00 41 18.50 50 18.80 7 19.20 29 19.90 9 20.20 8 20.80 21 21.10 9 21.40 4 21.70 9 22.20 24 22.60 16 22.90 10 23.00 5 23.50 6 23.70 21 25.30 14 27.30 3 27.90 6 28.30 9 28.50 18 29.00 10 29.50 19 30.20 3 30.80 5 32.00 4 33.30 7 33.80 2 35.40 7 36.30 9 38.00 5

Аналогично контролировали качественный, количественный (с помощью методов ¹H ЯМР, ¹³C ЯМР, элементного анализа, ДСК/ТГА, ВЭЖХ) и фазовый составы смесей тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах по настоящему изобретению, а также смесей их твердых форм с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида («form 1» и «form 5», полученные и охарактеризованные в WO2021250648), а именно, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме («form 1» по WO2021250648), смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме («form 5» по WO2021250648), смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме («form 1» по WO2021250648), смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме («form 5» по WO2021250648), смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме.

Контроль фазового состава (в том числе методом РФА) смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме в массовом соотношении 2:3 в контрольных точках 0 дней, 29 дней, 59 дней показывал (без существенных изменений во времени) на дифрактограмме суперпозицию дифракционных максимумов фаз тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 11.87, 12.83, 15.85, 18.52, 20.00, (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50.

Контроль фазового состава (в том числе методом РФА) смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме в массовом соотношении 1:1 в контрольных точках 0 дней, 29 дней, 59 дней показывал (без существенных изменений во времени) суперпозицию дифракционных максимумов (на дифрактограмме) фаз тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 11.87, 12.83, 15.85, 18.52, 20.00, (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме с характерным гало в области углов 2θ (± 2.00°), °: 8.00 - 25.00.

Контроль фазового состава (в том числе методом РФА) смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме в массовом соотношении 1:4 в контрольных точках 0 дней, 29 дней, 59 дней показывал (без существенных изменений во времени) суперпозицию дифракционных максимумов (на дифрактограмме) фаз тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме с характерным гало в области углов 2θ (± 2.00°), °: 6.00 - 27.00, и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 7.60, 15.70, 15.80, 18.30, 20.50.

Контроль фазового состава (в том числе методом РФА) смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме в массовом соотношении 1:3 в контрольных точках 0 дней, 29 дней, 59 дней показывал (без существенных изменений во времени) суперпозицию дифракционных максимумов (на дифрактограмме) фаз в виде характерных перекрывающихся гало в области углов 2θ (± 2.00°), °: 6.00 - 27.00.

Контроль фазового состава (в том числе методом РФА) смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме в массовом соотношении 2:1 по настоящему изобретению в контрольных точках 0 дней, 29 дней, 59 дней показывал (без существенных изменений во времени) суперпозицию дифракционных максимумов (на дифрактограмме) фаз тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме с характерными пиками в области углов 2θ (± 0.20°), °: 11.87, 12.83, 15.85, 18.52, 20.00, тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме с характерным гало в области углов 2θ (± 2.00°), °: 6.00 - 27.00.

Проведенные исследования позволяют сделать вывод о том, что тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах по настоящему изобретению не склонны к деструкции в результате воздействия повышенной температуры и влажности. Напротив, метил-трет-бутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по прототипу под действием повышенной температуры и влажности показал заметную деструкцию.

Анализ образцов методами, позволяющими идентифицировать качественный, количественный и фазовый составы, в течение эксперимента позволил установить улучшенную стабильность фазового состава тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах по настоящему изобретению, их смесей, а такжесмесей их твердых форм с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, а именно, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по сравнению с прототипом. Уже во второй контрольной точке эксперимента (15 дней) в образцах метил-трет-бутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по прототипу фиксировалась деструкция, сопровождающаяся изменением качественного и фазового состава, изменением внешнего вида образца, обводнением. На 29 сутки наблюдалась потеря однородности, массы и кристалличности образца. По результатам исследований зафиксирована десольватация образца по прототипу. Напротив, кристаллическая и аморфная формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, их смеси, а также их смеси с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, во всех контрольных точках продемонстрировали устойчивость и стабильность структуры (в условиях испытаний при температуре 60±2°С в течении 59 дней потеря сольватирующего растворителя не наблюдалась, образование родственных примесей и потеря массы образцов не фиксировались, фазовые переходы указанных составов по настоящему изобретению на протяжении всего эксперимента не фиксировались (результаты РФА и монокристальной рентгеновской дифракции на протяжении всего эксперимента не менялись), что подтверждает стабильность составов по настоящему изобретению).

Аналогичным образом проводились исследования стабильности смесей твердых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (кристаллической и/или аморфной), в том числе смесей твердых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению с известными твердыми формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (кристаллической или аморфной) при различном содержании указанных компонентов в смесях, в частности, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме.

Данные исследования показали улучшенную стабильность составов по настоящему изобретению по сравнению с прототипом.

Пример 5. Определение гигроскопичности тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах, их смесей, а также их смесей с известными формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Исследование гигроскопичности тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах по настоящему изобретению, их смесей, а также их смесей с известным (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидом в кристаллической или аморфной формах (WO2021250648 («form 1» и «form 5» соответственно)) проводилось путем воздействия на образцы воздуха, насыщенного водяными парами согласно методике, описанной в ОФС «Определение гигроскопичности». Эксперимент основан на хранении образцов в атмосфере с повышенным парциальным давлением водяного пара. Создание фиксированного парциального давления водяных паров или фиксированной относительной влажности воздуха проводилось за счет использования специального оборудования - климатических камер. В климатической камере устанавливали следующие условия хранения: температуру (25±1) °С и относительную влажность (80±2) %.

В качестве образцов сравнения в эксперименте участвовал метил-трет-бутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, полученный согласно методике, описанной в уровне техники (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - № 6575. - С. 1586-1593).

Навески анализируемого вещества помещали в предварительно взвешенные стеклянные бюксы (m₁) высотой 15 мм и внешним диаметром 50 мм. Закрывали бюксы крышкой и взвешивали (m₂).

Затем пробы помещали в климатическую камеру, снимали крышки с бюксов и выдерживали пробу в течение 24 ч. По истечении времени бюксы закрывали крышками, доставали из климатической камеры и взвешивали (m₃).

Увеличение массы исследуемого вещества в процентах (Х) рассчитывали по формуле:

где: m₁ - масса пустого стеклянного бюкса, г, m₂ - масса стеклянного бюкса с испытуемым образцом до экспозиции во влажной среде, г, m₃ - масса стеклянного бюкса с испытуемым образцом после экспозиции во влажной среде, г.

По полученным результатам интерпретировали гигроскопичность лекарственного средства, применяя следующие термины:

- расплывается на воздухе, если поглощает достаточное количество водяных паров с образованием жидкости;

- очень гигроскопичен, если увеличение в массе составляет 15% и более;

- гигроскопичен, если увеличение в массе составляет 2% и более, но менее 15%;

- слегка гигроскопичен, если увеличение в массе составляет 0,2% и более, но менее 2%.

Результаты измерений представлены в Табл. 7 ниже.

Таблица 7. Результаты исследования гигроскопичности тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах и их смесей, а также их смесей с известными формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамиам в кристаллической и аморфной формах в сравнении с прототипом. Исследуемые образцы X (%) Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме 0.70,
слегка гигроскопичен Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме 1.00,
слегка гигроскопичен Метил-трет-бутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (прототип) в кристаллической форме 2.45,
гигроскопичен Смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме 3:2 1.50,
слегка гигроскопичен Смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме 1:4 1.10,
слегка гигроскопичен Смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме 2:1 1.40,
слегка гигроскопичен Смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме 1:1 0.90,
слегка гигроскопичен Смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме 1:1 1.30,
слегка гигроскопичен

Полученные результаты наглядно демонстрируют заметное увеличение массы образцов прототипа при хранении в климатической камере, что подтверждает его гигроскопичность, в отличии от образцов тетрагидрофурановых сольватов (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах по настоящему изобретению, их смесей, а также смесей указанных форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, а именно, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и известного в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и известного в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и известного в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и известного в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме.

Аналогичным образом проводились исследования гигроскопичности смесей твердых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению (кристаллической и/или аморфной), их смесей, а также смесей, содержащих указанные формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (кристаллической или аморфной, WO2021250648 («form 1» и «form 5» соответственно)) при различном содержании указанных компонентов в смесях, в частности, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной кристаллической форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в известной аморфной форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме.

Данные исследования показали улучшенные характеристики гигроскопичности указанных составов по настоящему изобретению по сравнению с прототипом.

Пониженная гигроскопичность является большим преимуществом указанных форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, а также смесей указанных форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, при получении и хранении субстанций, а также лекарственных средств.

Пример 6. Определение растворимости тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах, их смесей, а также их смесей с известными формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Изучение растворимости тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах по настоящему изобретению, их смесей, а также смесей, содержащих указанные формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида с (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидом в известных в уровне техники кристаллической или аморфной формах (WO2021250648 («form 1» и «form 5» соответственно)), полученных согласно примерам 1-2, проводилось путем последовательных экспериментов, описанных в методике согласно ОФС.1.2.1.0005.15 «Растворимость».

В качестве образцов сравнения в эксперименте участвовал метил-трет-бутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, полученный согласно методике, описанной в уровне техники (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-1593).

Методика определения растворимости тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах по настоящему изобретению, их смесей, а также смесей, содержащих указанные формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида: к навеске образца в форме порошка (образцы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической или аморфной формах по настоящему изобретению, их смесей, а также их смесей с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и метил-трет-бутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по прототипу (1.0 г) прибавляли отмеренное количество растворителя - воды для инъекций (1.0 мл), и непрерывно встряхивали в течение 10 мин при (23±2) °C. В каждом растворе наблюдали частицы вещества. Образцы не растворились.

Далее к навеске образца в форме порошка (образцы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической или аморфной формах, их смесей, а также их смесей с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и метил-трет-бутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по прототипу) (100.0 мг) прибавляли 1.0 мл растворителя - воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Растворение каждого образца также не произошло.

Далее к навеске образца в форме порошок (образцы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической или аморфной формах, их смесей, а также их смесей с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и метил-трет-бутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по прототипу) (100.0 мг) прибавляли 1.0 мл растворителя и проводили растворение, как описано выше. Образцы также не растворились.

Далее к навеске образца в форме порошка (образцы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической или аморфной формах, их смесей, а также их смесей с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и метил-трет-бутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по прототипу) (100.0 мг) добавляли 2.0 мл растворителя и проводили растворение, как описано выше. Растворения каждого образца также не произошло.

Далее к навеске образца в форме порошка (образцы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической или аморфной формах, их смесей, а также их смесей с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, и метил-трет-бутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по прототипу) (100.0 мг) добавляли 7.0 мл растворителя и продолжали растворение. Образцы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах, их смесей, а также их смесей с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, растворились полностью. Образец по прототипу не растворился. В растворе при наблюдении в проходящем свете фиксировались частицы вещества.

Далее к навеске образца в форме порошка по прототипу (10.0 мг) прибавляли 10.0 мл растворителя и проводили растворение, как описано выше. Образец по прототипу растворился полностью.

В результате проведенных исследований удалось установить следующие характеристики растворимости тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической или аморфной формах, их смесей, а также их смесей с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Табл. 8):

Таблица 8. Результаты исследования растворимости тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической или аморфной формах, их смесей, а также их смесей с известными формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в сравнении с прототипом. Образцы тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме по настоящему изобретению метил-трет-бутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
(прототип) в кристаллической форме Характеристика умеренно растворим умеренно растворим мало растворим Образцы смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме 2:3 смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме 1:1 смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме 3:2 Характеристика умеренно растворим умеренно растворим умеренно растворим Образцы смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению 1:3 смесь тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в аморфной форме и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) в кристаллической форме по настоящему изобретению 2:1 Характеристика умеренно растворим умеренно растворим

Таблица 9. Характеристика растворимости веществ. Характеристика Примерное количество растворителя (мл), необходимое для растворения 1 г вещества Очень легко растворим До 1 включительно Легко растворим От 1 до 10 включительно Растворим От 10 до 30 включительно Умеренно растворим От 30 до 100 включительно Мало растворим От 100 до 1000 включительно Очень мало растворим От 1000 до 10000 включительно

Аналогичным образом проводились исследования растворимости других смесей форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (кристаллической и/или аморфной) по настоящему изобретению, а также смесей указанных форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (кристаллической или аморфной) при различном содержании указанных компонентов в смесях, в частности, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и известного в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и известного в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и известного в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и известного в уровне техники (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме в количестве до 70 масс.% от массы указанной двухкомпонентной смеси и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме.

Данные исследования показали улучшенные характеристики растворимости указанных смесей по настоящему изобретению по сравнению с прототипом.

Таким образом, можно заключить, что растворимость тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах, их смесей, а также смесей твердых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида с (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамидом в известных в уровне техники кристаллической и аморфной формах, а именно, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме и (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме, смеси тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме и тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению значительно превышают растворимость метил-трет-бутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по прототипу.

Пример 7. Исследование терапевтической и профилактической противовирусной активности тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах.

Противовирусная активность тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной формах по настоящему изобретению в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 in vitro была изучена на культуре клеток Vero E6. Полученные значения ЕС₅₀ (значение 50% максимальной эффективной концентрации) составляли 2090.0 ± 27.0 нМ (значения ЕС₅₀ метил-трет-бутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по прототипу составляли 4400.0 ± 47.0 нМ).

Изучение терапевтической и профилактической противовирусной активности в отношении вирусной инфекции SARS-Cov-2 на сирийских золотистых хомяках проводили на 80 особях, рандомизированно распределенных по восьми группам по 10 особей в каждой группе. В эксперименте участвовали самцы сирийских хомяков (8 - 9 недель) массой примерно 70 г. Хомяки имели свободный доступ к воде и пище, размещались в стандартной системе содержания животных в виварии.

Перед началом исследования все животные были взвешены и осмотрены для установления отсутствия внешних повреждений, нарушения волосяного покрова, признаков интоксикации, у всех животных был взят ротоглоточный смыв для проведения ПЦР наличие/отсутствие РНК коронавируса SARS-CoV2 (отрицательный контроль при заражении). Инфицирование SARS-Cov-2 проводили интраназально при анестезировании особей однократно в дозе 10⁵ TCID₅₀ в объеме 50 мкл.

В качестве прототипа в эксперименте участвовал метил-трет-бутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, полученный согласно методике, описанной в уровне техники (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-1593).

Введение препаратов проводили следующим образом: 1-ая и 5-ая группы получали тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической форме по настоящему изобретению; 2-ая и 6-ая группы получали тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в аморфной форме по настоящему изобретению. Указанные формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида были получены согласно примерам 1, 2. 3-я и 7-я группы получали метил-трет-бутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по прототипу. Особи 4-ой и 8-ой групп получали плацебо - суспензию микрокристаллической целлюлозы. Препараты вводили перорально через зонд два раза в день в дозировке 200 мг/кг. Размер зонда и диаметр оливы зонда были выбраны исходя из анатомо-физиологический особенностей хомяков. Объем для введения готовых доз не превышал рекомендованный для данного вида животных объем внутрижелудочного введения - 5 мл/кг. Первое введение препаратов в группах 1 - 4 было за 2 часа до инфицирования, а в группах 5 - 8 спустя 8 часов после инфицирования. Эксперимент проводили в течение 5 дней.

Для изучения вирусной нагрузки на экспериментальных животных на вторые сутки эксперимента проводили анализ содержания РНК вируса SARS-CoV-2 в ротоглоточных смывах особей. Для определения вирусной нагрузки в ротоглоточных смывах животных использовали систему ПЦР в реальном времени. У всех хомяков групп 1-8 вирусная РНК выявлена в ротоглоточных смывах уже на 2 сутки. Эти результаты подтверждают, что все животные групп 1-8 были заражены Дельта - штаммом вируса SARS-CoV-2.

В конце эксперимента животных подвергали одномоментной декапитации с учетом требований этического комитета. В ходе эксперимента ежедневно контролировали титры вируса в носоглоточном мазке у особей. Усредненные по группам результаты представлены на графике (Фиг. 5, 6). В группах 1, 2 фиксировалось достоверное отличие показателя титра вируса в носоглоточном мазке по сравнению с группой 3 (p<0.05); в группах 1-3 фиксировалось достоверное отличие показателя титра вируса в носоглоточном мазке по сравнению с группой 4 (p<0.05). В группах 5, 6 фиксировалось достоверное отличие показателя титра вируса в носоглоточном мазке по сравнению с группой 7 (p<0.05); в группах 5-7 фиксировалось достоверное отличие показателя титра вируса в носоглоточном мазке по сравнению с группой 8 (p<0.05).

На протяжении всего эксперимента также осуществляли клиническое наблюдение за животными, которое включало в себя также регистрацию массы тела животных. Каждое животное внутри группы было промаркировано. В соответствии с отметкой каждому отобранному в исследовании животному был присвоен индивидуальный номер. Животных наблюдали ежедневно, отмечая любые отклонения в общем состоянии у каждого животного. Средняя масса тела животных до начала эксперимента не различалась между группами. Массу тела животных измеряли ежедневно во время клинического осмотра на настольных весах типа ТВ. Фиксировали данные изменения массы тела относительно исходной в день заражения.

По результатам наблюдений в первые три дня в группах 1-8 фиксировалось относительное уменьшение средней по группам массы особей в пределах 7%. Однако на 3- е сутки снижение веса в группах 1,2 было достоверное меньше, чем в группах 3, 4; в группах 5,6 достоверное меньше, чем в группах 7, 8, по отношению к первоначальному весу животных (до начала эксперимента), что свидетельствует о том, что интоксикация, развивающаяся после заражения вирусом SARS-CoV-2 у особей в группах 1, 2, 5, 6, менее выражена, чем в группах 3, 4, 7, 8.

Изменение массы особей в группах 1-2, начало стабилизироваться, начиная с 3-го дня эксперимента, и на четвертые сутки показало положительный прирост до исходных значений, на пятые сутки средняя масса 80% особей групп 1-2 превысила исходные значения.

В группе 3 на четвертые сутки у 60 % животных продолжалось уменьшение средней массы тела вплоть до 9-11 %, что свидетельствует об интоксикации особей. У остальных особей вес начинал стабилизироваться. В группе 4, получавшей плацебо, наблюдалось падение средней массы тела особей по группе в пределах 11 - 15% вплоть до окончания эксперимента. На пятые сутки от момента заражения отмечались минимальные значения веса особей в группах 3, 4.

Изменение массы особей в группах 5-6 стабилизировалось на 4-ый день эксперимента, у 70 % особей фиксировали положительный прирост до исходных значений, на пятые сутки средняя масса 40% особей групп 5-6 превысила исходные значения.

В группе 7 на четвертые сутки у 50 % животных продолжалось уменьшение средней массы тела вплоть до 13 %, что свидетельствует об интоксикации особей. У остальных особей вес стабилизировался. В группе 8, получавшей плацебо, наблюдалось падение средней массы тела особей по группе в пределах 11 - 15% вплоть до окончания эксперимента.

У хомяков групп 1-8 на 1-3 сутки после заражения фиксировали: симптомы интоксикации; умеренное угнетение активности и реакции на раздражители; снижение двигательной активности, но без нарушений походки и координации; снижение тонуса мышц; взъерошенная, неопрятная шерсть, но без очагов облысения. Начиная с 3 дня в группах 1-2, 5-6 (у 50 % особей в группах 5-6 начиная с 4 дня) наблюдали нормализацию состояния животных, начиная с 5-го дня фиксировали полное возвращение состояния животных до первоначального (до заражения), в отличие от групп 3, 4, 7, 8, в которых на 4-5 дни отмечали снижение двигательной активности, сниженный тонус мышц, неопрятную шерсть, при этом у особей в группах 4, 8 фиксировали выраженную интоксикацию.

Также в ходе исследований контролировали показатель смертности животных в контрольных и опытных группах. На основании полученных результатов в каждой группе рассчитывали процент смертности (С) по формуле:

С = M : N,

где M - число павших за 6 дней животных, N - общее число зараженных особей в группе.

Также определяли параметр средней продолжительности жизни (СПЖ) особей в ходе эксперимента. При определении СПЖ в каждой группе учитывали число хомяков, проживших определенное количество дней после заражения до гибели, и число выживших животных. За максимальный срок жизни выживших животных принимали 6 суток.

Результаты исследований представлены в Табл. 10.

Таблица 10. Результаты измерения показателя смертности в группах 1 - 8. Группы Количество выживших животных спустя 6 суток Показатель смертности (%) СПЖ (дней) 1 группа 10/10 0* 6* 2 группа 10/10 0* 6* 3 группа 10/10 0* 6* 4 группа 7/10 30* 5,2* 5 группа 10/10 0* 6* 6 группа 10/10 0* 6* 7 группа 10/10 0* 6* 8 группа 7/10 30* 5.0* * - достоверное отличие показателя смертности от контрольной группы (р<0.05).

По результатам эксперимента можно заключить, что формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению проявляют терапевтическую и профилактическую противовирусную активность.

После эвтаназии на шестые сутки эксперимента отбирали легкие с проведением фотографирования, взвешивания на электронных весах типа RV214, и оценивали изменения цвета и структуры легочной ткани (отек, геморрагии и ателектаз).

В лёгких животных групп 4, 8 присутствовали признаки воспаления, отмечались петехии и экхимозы, которые были диффузно распространены по поверхности легких, цвет легкого - красного цвета (у некоторых особей бордового), поверхность выражено выпуклая, острота краев выражено снижена. Также наблюдалась инфильтрация нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов.

У животных групп 1, 2, 5, 6 анализ легких показал, что различные формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению проявляют выраженную защитную функцию легочной ткани от негативного воздействия вируса. Гистопатологические исследования легких показали незначительное поражение органа. Очаги воспаления затронули менее 6% легочной ткани, при этом поражения легких были легкой степени, у некоторых особей средней степени. Инфильтрация нейтрофилов и макрофагов в альвеолах не фиксировалась.

В группах 3, 7 отмечалось заметное улучшение гистопатологических показателей легких, в том числе, значительное снижение очагов воспаления в легких по сравнению с 4 и 8 группами, цвет легких насыщено розового цвета, однако, в отличие от 2, 3, 5, 6 групп, у особей по-прежнему фиксировались интерстициальная пневмония, характеризующаяся инфильтрацией воспалительных клеток, утолщением альвеолярной перегородки и характерным повреждением сосудистой системы (примерно 30% легочной ткани), острота краёв органа была несколько снижена.

Аналогичные результаты эффективности новых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению были получены при введении указанных форм в дозировках от 5 до 500 мг/кг (при пересчете на человека от 40 до 4000 мг) на особь при определенных режимах дозирования.

Также перед анализом активности заявленных в настоящем изобретении форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида были изучены их токсикологические свойства. Исследования проводили при пероральном введении на здоровых половозрелых особях крыс (белые крысы линии Wistar массой 180±5 г) и кроликов (массой 2.0-2.5 кг) обоего пола одного возраста, прошедших карантин в течение 10-14 дней. Разброс по исходным массам экспериментальных особей не превышал ±10% от средней массы по группе. Животные имели свободный доступ к воде и пище, размещались в стандартной системе содержания животных в виварии. Эксперименты проводились в соответствии с установленными этическими нормами. В ходе эксперимента фиксировали общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координации движений, тонус скелетных мышц, реакцию на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние шерстного и кожного покрова, окраску слизистых оболочек, размер зрачка, положение хвоста, количество и консистенцию фекальных масс, частоту мочеиспускания и окраску мочи, потребление корма и воды, изменение массы тела и другие показатели.

Исследовали дозировки новых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению до 1000 мг/кг/сутки в расчёте на одну особь. В результате проведенных исследований удалось установить полное отсутствие видимых проявлений токсикологических воздействий, интоксикации и гибели животных на фоне приема новых форм тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению.

Аналогичные исследования в отношении смесей кристаллической и/или аморфной формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению с известными в уровне техники формами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (WO2021250648 (form 1, form 5), полученных согласно Примеру 1 по настоящему изобретению, статистически значимых различий в результатах изучения терапевтической активности в отношении SARS-CoV-2 не показали (терапевтическая активность смесей по настоящему изобретению была соизмерима с активностью тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в кристаллической и аморфной форме по настоящему изобретению).

Таким образом, новые формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению демонстрируют улучшенную эффективность, в том числе защиту легочной ткан при поражении вирусной инфекции, по сравнению с метил-трет-бутилэфировым сольватам (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.

Представленные результаты исследований наглядно демонстрируют терапевтическую значимость кристаллической и аморфной формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению, их смесей, а также смесей кристаллической или аморфной формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению с известными в уровне техники кристаллической или аморфной формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (WO2021250648 (form 1, form 5)), выражающуюся в ускоренном выздоровлении зараженных вирусом SARS-CoV-2 особей с минимальным риском осложнений, в том числе на легкие.

Таким образом, указанные выше твердые формы тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и смеси по настоящему изобретению являются перспективными активными агентами в лечении вирусных заболеваний, обладающими протекторными свойствами в отношении легких.

Изобретение относится к кристаллической форме тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), характеризующейся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 2θ, ° (± 0.20°): 11.87, 12.83, 15.85, 18.52, 20.00, и порошковая дифрактограмма была получена с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Kα-излучения меди. Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективном количестве кристаллическую форму по изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Также изобретение относится к лекарственному средству для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащему в эффективном количестве кристаллическую форму по изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Кристаллическую форму тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по изобретению применяют для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз. Вирусное заболевание вызвано вирусом SARS-CoV-2. Технический результат − кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), проявляющая противовирусную активность, снижающая тяжесть клинического течения вирусной инфекции, обладающая стабильностью при хранении и уменьшенной гигроскопичностью. 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 7 ил., 10 табл., 7 пр.

1. Кристаллическая форма тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), характеризующаяся тем, что имеет на порошковой дифрактограмме пики при следующих углах 2θ, ° (± 0.20°): 11.87, 12.83, 15.85, 18.52, 20.00.

2. Кристаллическая форма соединения по п. 1, характеризующаяся ромбической сингонией.

3. Кристаллическая форма по п. 1, характеризующаяся количеством молекул в элементарной кристаллографической ячейке Z, равным 4.

4. Кристаллическая форма по п. 1, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 9.18 ± 1.38, 14.60 ± 2.19, 23.57 ± 3.54 , где каждый из параметров представляет собой длину одного из ребер a, b или c.

5. Кристаллическая форма по п. 1, характеризующаяся следующими значениями параметров элементарной кристаллографической ячейки: 90.00°, 90.00°, 90.00°, где каждый из параметров представляет собой один из углов между ребрами α, β или γ.

6. Кристаллическая форма по п. 1, характеризующаяся объемом элементарной кристаллографической ячейки, равным 3157.00 ± 789.25 ³.

7. Кристаллическая форма по п. 1, характеризующаяся пространственной группой элементарной кристаллографической ячейки P2₁2₁2₁.

8. Кристаллическая форма по п. 1, характеризующаяся тем, что порошковая дифрактограмма была получена с помощью дифрактометра с использованием монохроматического Kα-излучения меди.

9. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащая в эффективном количестве кристаллическую форму по пп. 1-8 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, которая содержит кристаллическую форму по пп. 1-8 в количестве от 0.01 до 99.99 масс. % от массы фармацевтической композиции.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, которая содержит кристаллическую форму по пп. 1-8 в количестве от 1.00 до 95.00 масс. % от массы фармацевтической композиции.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, которая содержит кристаллическую форму по пп. 1-8 в количестве от 1.00 до 75.00 масс. % от массы фармацевтической композиции.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, которая содержит кристаллическую форму по пп. 1-8 в количестве от 20.00 до 55.00 масс. % от массы фармацевтической композиции.

14. Фармацевтическая композиция по п. 13, которая содержит кристаллическую форму по пп. 1-8 в количестве от 25.00 до 50.00 масс. % от массы фармацевтической композиции.

15. Фармацевтическая композиция по п. 9, характеризующаяся тем, что по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент выбран из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, регуляторы пролонгированной доставки, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

16. Фармацевтическая композиция по п. 9, которая содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 0.01 до 99.99 масс. % от массы фармацевтической композиции.

17. Фармацевтическая композиция по п. 16, которая содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы фармацевтической композиции.

18. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащее в эффективном количестве кристаллическую форму по пп. 1-8 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

19. Лекарственное средство по п. 18, которое содержит кристаллическую форму по пп. 1-8 в количестве 200.00 мг.

20. Лекарственное средство по п. 18, которое содержит кристаллическую форму по пп. 1-8 в количестве от 10.00 до 85.00 масс. % от массы лекарственного средства.

21. Лекарственное средство по п. 20, которое содержит кристаллическую форму по пп. 1-8 в количестве от 10.00 до 65.00 масс. %, от 10.00 до 55.00 масс. %, от 10.00 до 45.00 масс. % или от 10.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

22. Лекарственное средство по п. 18, в котором количество по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента составляет от 15.00 до 90.00 масс. % от массы лекарственного средства.

23. Лекарственное средство по п. 22, в котором количество по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента составляет от 15.00 до 75.00 масс. %, от 15.00 до 55.00 масс. % или от 15.00 до 40.00 масс. % от массы лекарственного средства.

24. Лекарственное средство по п. 18, характеризующееся тем, что по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент выбран из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, регуляторы пролонгированной доставки, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.

25. Лекарственное средство по п. 18, характеризующееся тем, что представляет собой твердое лекарственное средство.

26. Лекарственное средство по п. 25, характеризующееся тем, что представляет собой порошок, таблетку или капсулу.

27. Применение кристаллической формы по пп. 1-8 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз.

28. Применение по п. 27, характеризующееся тем, что вирусное заболевание вызвано коронавирусом.

29. Применение по п. 28, характеризующееся тем, что вирусное заболевание вызвано вирусом SARS-CoV-2.