КОНТАКТНАЯ ЛИНЗА, ДЕМОНСТРИРУЮЩАЯ УЛУЧШЕННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЗРЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК G02C7/04 G02B1/04 B29D11/00 G02B5/22 

Смежные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент США № 16/938 117, поданной 24 июля 2020 г., и предварительной заявке на патент США № 62/893 996, поданной 30 августа 2019 г., которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.

1. Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к контактным линзам, содержащим соединения, поглощающие видимый свет высокой энергии (HEV), и их применению для улучшения одного или более показателей зрения.

2. Предпосылки создания изобретения

Известно, что солнечное высокоэнергетическое излучение, такое как УФ-излучение или высокоэнергетическое излучение синей части видимого света, вызывает повреждение клеток. В то время как большая часть излучения с длиной волны менее 280 нм поглощается атмосферой Земли, фотоны, имеющие длину волны в диапазоне от 280 нм до 400 нм, приводят к ряду заболеваний глаз, включая дегенеративные изменения роговицы, возрастные катаракты и дегенерацию желтого пятна. (См. Statement on Ocular Ultraviolet Radiation Hazards in Sunlight (Заявление о риске повреждения глаз вследствие солнечного ультрафиолетового излучения), Американская оптометрическая ассоциация, 10 ноября 1993 г.). The human cornea absorbs some radiation up to 320 nm in wavelength (30% transmission) (Doutch, J.J., Quantock, A.J., Joyce, N.C., Meek, K.M, Biophys. J, 2012, 102, 1258–1264), but is inefficient in protecting the back of the eye from radiation ranging from 320 to 400 nm in wavelength.

Стандарты в части контактных линз определяют верхний предел диапазона длины волны УФ-излучения, составляющий 380 нм. В соответствии с современными критериями поглощения УФ-излучения класса I, определенными Американской оптометрической ассоциацией, контактная линза должна поглощать > 99% излучения в диапазоне от 280 до 315 нм (УФ-B) и > 90% излучения в диапазоне от 316 до 380 нм (УФ-A). Хотя эти критерии являются эффективными для защиты роговицы (< 1% поглощения излучения УФ-B), они мало учитывают более низкоэнергетическое УФ-излучение (> 380 < 400 нм), приводящее к повреждению сетчатки (Ham, W.T, Mueller, H. A., Sliney, D. H. Nature 1976; 260 (5547): 153-5) или высокоэнергетическое излучение синей части видимого спектра.

Высокоэнергетическое излучение синей части видимого спектра (HEV-излучение) может вызывать зрительный дискомфорт или нарушение циркадного ритма. Например, известно,что экраны компьютеров и электронных устройств, плоскоэкранные телевизоры, энергосберегающие светильники и светодиодные лампы испускают HEV-излучение. Длительное воздействие таких источников излучение синей части видимого спектра может вызвать перенапряжение зрения. Предполагается, что просмотр устройств, испускающих HEV-излучение, в ночное время вызывает нарушение природного циркадного ритма, что приводит, например, к недостаточному сну.

Поглощение высокоэнергетического излучения синей части видимого спектра до того, как оно достигает глаза, остается желаемой целью в офтальмологии. Однако также важно, в какой степени поглощается определенный диапазон длин волн. Например, в диапазонах излучения УФ-A и УФ-B может быть желательным поглощение как можно большего количества излучения. С другой стороны, поскольку HEV-излучение образует часть видимого спектра, полное поглощение HEV-излучения может отрицательно влиять на зрение. Таким образом, в случае HEV-излучения более желательным может являться частичное поглощение.

Существует потребность в материалах, которые обеспечивают целенаправленное поглощение нежелательных длин волн высокоэнергетического излучения и которые пригодны для производства функциональных продуктов. Соединения, которые поглощают или ослабляют высокоэнергетическое излучение при использовании в офтальмологических устройствах, могут помочь защитить роговицу, а также клетки внутренних структур глаза от деградации, перенапряжения и/или нарушения циркадного ритма.

3. Изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к контактным линзам, которые фильтруют высокоэнергетический видимый (HEV) свет и необязательно УФ-свет, при этом по существу пропускают (например, более 80% пропускания) при длинах волны более около 450 нм. Контактные линзы обеспечивают значительное улучшение ряда показателей зрения, включая улучшение одного или более из времени восстановления после фотостресса, дискомфорта от бликов, порога недееспособности от бликов, порога гетерохроматического контраста, размера гало, размера искры и рассеяния света по сравнению с контактными линзами, которые не фильтруют HEV-излучение.

Соответственно, в одном аспекте изобретения предложена контактная линза. Контактная линза по настоящему изобретению, представляющая собой продукт свободнорадикальной реакции реакционной смеси, содержащей один или более соединений, подходящих для изготовления контактной линзы; и поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение (HEV) соединение (которое может представлять собой полимеризуемое соединение, поглощающее HEV-излучение). Контактная линза может пропускать от 0 процентов до 70 процентов или от 1 процента до 70 процентов света в диапазоне длин волн от 400 до 409 нм.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ улучшения показателя зрения у пользователя контактной линзы. Способ включает обеспечение пользователя контактной линзы контактной линзой, которая является продуктом свободнорадикальной реакции реакционной смеси, содержащей одно или более полимеризуемых соединений, подходящих для изготовления контактной линзы; и улучшение показателя зрения посредством светопоглощающего соединения с высокой энергией видимого излучения (HEV), причем показатель зрения выбирают из одного или более из времени восстановления после фотостресса, дискомфорта от бликов, порога недееспособности от бликов, порога гетерохроматического контраста, размера гало, размера искры и рассеяния света.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение контактных линз для улучшения по меньшей мере одного показателя зрения, выбранного из времени восстановления после фотостресса, дискомфорта от бликов, порога недееспособности от бликов, порога гетерохроматического контраста, размера ореола, размера искры и рассеяния света, при этом контактная линза является продуктом свободнорадикальной реакции реакционной смеси, содержащей одно или более полимеризуемых соединений, подходящих для изготовления контактных линз; и улучшающее показатель зрения количество соединения, поглощающего высокоэнергетическое видимое излучение.

4. Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 показан спектр пропускания в УФ- и видимой областях иллюстративных силикон-гидрогелевых контактных линз 4A и 4B.

На фиг. 2 показан спектр пропускания в УФ- и видимой областях иллюстративных силикон-гидрогелевых контактных линз 4A и 4C.

На фиг. 3 показан спектр пропускания в УФ- и видимой областях иллюстративных силикон-гидрогелевых контактных линз 4A и 4D.

На фиг. 4 представлены клинические результаты по дискомфорту от бликов для испытываемой линзы по сравнению с контрольной линзой в различных возрастных группах.

На фиг. 5 представлены клинические результаты для порога недееспособности от бликов испытываемой линзы по сравнению с контрольной линзой в различных возрастных группах.

На фиг. 6 представлены клинические результаты для порога гетерохроматического контраста испытываемой линзы по сравнению с контрольной линзой в различных возрастных группах.

На фиг. 7 представлены клинические результаты для гало испытываемой линзы по сравнению с контрольной линзой в различных возрастных группах.

На фиг. 8 представлены клинические результаты для искр испытываемой линзы по сравнению с контрольной линзой в различных возрастных группах.

На фиг. 9 представлены клинические результаты рассеивания света испытываемой линзы по сравнению с контрольной линзой в различных возрастных группах.

На фиг. 10 представлены клинические результаты по времени восстановления после фотостресса для испытываемой линзы по сравнению с контрольной линзой в различных возрастных группах.

5. Подробное описание изобретения

Следует понимать, что изобретение не ограничивается деталями конструкции или этапов способа, изложенными в последующем описании. Изобретение допускает другие варианты реализации изобретения и может быть осуществлено или осуществляется различными способами, используя изложенное в данном документе.

В том, что касается терминов, используемых в настоящем описании, предоставлены следующие определения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту в области, к которой относится изобретение. Определения для полимеров согласуются с описанными в справочнике Compendium of Polymer Terminology and Nomenclature, IUPAC Recommendations 2008 под редакцией: Richard G. Jones, Jaroslav Kahovec, Robert Stepto, Edward S. Wilks, Michael Hess, Tatsuki Kitayama и W. Val Metanomski. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем документе, включены в него путем ссылки.

Используемый в настоящем документе термин «(мет)» обозначает возможное наличие необязательного метильного заместителя. Таким образом, термин «(мет)акрилаты» обозначает как метакрилаты, так и акрилаты.

Следует учитывать, что везде, где даны химические структуры, варианты, представленные как заместители в структуре, могут сочетаться в любой комбинации. Таким образом, если структура содержит заместители R* и R**, каждый из которых имеет три списка потенциальных групп, возможны 9 комбинаций. То же самое относится и к комбинации свойств.

При использовании нижнего индекса, такого как «n» в стандартной формуле [***]_n, для указания количества повторяющихся звеньев в химической формуле полимера, такую формулу следует понимать как представляющую среднечисловую молекулярную массу макромолекулы.

Используемый в настоящем документе термин «субъект» подразумевает людей и позвоночных животных.

Термин «контактная линза» означает офтальмологическое устройство, которое может быть размещено на роговице глаза пациента. Контактная линза может обеспечивать корректирующий, косметический или терапевтический эффект, включая заживление ран, доставку лекарственных средств или нутрицевтиков, диагностическую оценку или контроль, поглощение ультрафиолетового света, сокращение влияния видимого или слепящего света или любую их комбинацию. Контактная линза может быть изготовлена из любого подходящего материала, известного в данной области техники, и может представлять собой мягкую линзу, жесткую линзу или гибридную линзу, содержащую по меньшей мере две отдельные части с разными физическими, механическими или оптическими свойствами, такими как модуль упругости, содержание воды, светопроницаемость или их комбинации.

Линзы по настоящему изобретению могут быть выполнены из силиконовых гидрогелей или традиционных гидрогелей. Силиконовые гидрогели обычно содержат по меньшей мере один гидрофильный мономер и по меньшей мере один силиконсодержащий компонент, которые ковалентно связаны друг с другом в полимеризованном устройстве.

Термин «целевая макромолекула» представляет собой макромолекулу, синтезированную из реакционной мономерной смеси, содержащей мономеры, макромеры, форполимеры, сшивающие агенты, инициаторы, добавки, разбавители и т. п.

Термин «полимеризуемое соединение» означает соединение, содержащее одну или более полимеризуемых групп. Термин охватывает, например, мономеры, макромеры, олигомеры, форполимеры, сшивающие агенты и т. п.

«Полимеризируемые группы» представляют собой группы, которые могут подвергаться полимеризации с ростом цепи, такой как свободнорадикальная и/или катионная полимеризация, например группа с двойной углеродной связью, которая может полимеризоваться при воздействии условий инициации радикальной полимеризации. Не имеющие ограничительного характера примеры способных к свободнорадикальной полимеризации групп включают (мет)акрилаты, стиролы, виниловые эфиры, (мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, O-винилкарбаматы, O-винилкарбонаты и другие винильные группы. Свободнорадикальные полимеризуемые группы предпочтительно содержат (мет)акрилат, (мет)акриламид, N-виниллактам, N-виниламид, стирильные функциональные группы или смеси любых из вышеперечисленного. Свободнорадикальные полимеризуемые группы более предпочтительно содержат (мет)акрилаты, (мет)акриламиды и их смеси. Полимеризуемая группа может быть замещенной или незамещенной. Например, атом азота в (мет)акриламиде может быть связан с водородом, или водород может быть замещен алкилом или циклоалкилом (которые сами могут быть дополнительно замещены).

Может быть использован любой тип свободнорадикальной полимеризации, включая, без ограничений, массу, раствор, суспензию и эмульсию, а также любые способы контролируемой радикальной полимеризации, такие как полимеризация, инициированная стабильным свободным радикалом, нитроксид-опосредованная живая полимеризация, радикальная полимеризация с переносом атома, полимеризация путем обратимого присоединения и фрагментирования, опосредованная теллурорганическим соединением живая радикальная полимеризация и т.п.

«Мономер» представляет собой монофункциональную молекулу, которая может подвергаться полимеризации с ростом цепи и, в частности, свободнорадикальной полимеризации, создавая таким образом повторяющееся звено в химической структуре целевой макромолекулы. Некоторые мономеры имеют бифункциональные примеси, которые могут играть роль сшивающих агентов. «Гидрофильный мономер» также представляет собой мономер, который дает прозрачный однофазный раствор при смешивании с деионизированной водой при 25°C в концентрации 5% масс. «Гидрофильный компонент» представляет собой мономер, макромер, форполимер, инициатор, сшивающий агент, добавку или полимер, который дает прозрачный однофазный раствор при смешивании с деионизированной водой при 25°C в концентрации 5% масс. «Гидрофобный компонент» представляет собой мономер, макромер, форполимер, инициатор, сшивающий агент, добавку или полимер, который является незначительно растворимым или нерастворимым в деионизированной воде при 25°C.

«Макромолекула» представляет собой органическое соединение, имеющее среднечисленную молекулярную массу более 1500, и может быть реакционноспособной или нереакционноспособной.

«Макромономер» или «макромер» представляет собой макромолекулу, которая имеет одну группу, которая может подвергаться полимеризации с ростом цепи и, в частности, свободнорадикальной полимеризации, создавая тем самым повторяющееся звено в химической структуре целевой макромолекулы. Как правило, химическая структура макромера отличается от химической структуры целевой макромолекулы, то есть повторяющееся звено боковой группы макромера отличается от повторяющегося звена целевой макромолекулы или ее главной цепи. Разница между мономером и макромером заключается лишь в химической структуре, молекулярной массе и распределении молекулярных масс боковой группы. В результате этого и в контексте настоящего документа, в патентной литературе мономеры иногда определяют как полимеризуемые соединения, имеющие относительно низкую молекулярную массу приблизительно 1500 дальтон или менее, что заведомо включает некоторые макромеры. В частности, к мономерам и макромерам могут относиться полидиметилсилоксан с концевыми моно-н-бутилом и монометакрилоксипропилом (молекулярная масса = 500–1500 г/моль) (mPDMS) и полидиметилсилоксан с концевыми моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)-пропилэфирной группой и моно-н-бутилом (молекулярная масса = 500–1500 г/моль) (OH-mPDMS). Кроме того, в патентной литературе макромеры иногда определяют как имеющие одну или более полимеризуемых групп, по существу, расширяя общее определение макромера для включения форполимеров. В результате этого и при использовании в настоящем документе двухфункциональные и многофункциональные макромеры, форполимеры и сшиватели могут использоваться взаимозаменяемо.

«Силиконсодержащий компонент» представляет собой мономер, макромер, форполимер, сшивающий агент, инициатор, добавку или полимер в реакционноспособной композиции с по меньшей мере одной кремний-кислородной связью, обычно в форме силоксигрупп, силоксановых групп, карбосилоксановых групп и их смесей.

Примеры силиконсодержащих компонентов, которые применяют в настоящем изобретении, можно найти в патентах США № 3,808,178, 4,120,570, 4,136,250, 4,153,641, 4,740,533, 5,034,461, 5,070,215, 5,244,981, 5,314,960, 5,331,067, 5,371,147, 5,760,100, 5,849,811, 5,962,548, 5,965,631, 5,998,498, 6,367,929, 6,822,016, 6,943,203, 6,951,894, 7,052,131, 7,247,692, 7,396,890, 7,461,937, 7,468,398, 7,538,146, 7,553,880, 7,572,841, 7,666,921, 7,691,916, 7,786,185, 7,825,170, 7,915,323, 7,994,356, 8,022,158, 8,163,206, 8,273,802, 8,399,538, 8,415,404, 8,420,711, 8,450,387, 8,487,058, 8,568,626, 8,937,110, 8,937,111, 8,940,812, 8,980,972, 9,056,878, 9,125,808, 9,140,825, 9,156,934, 9,170,349, 9,217,813, 9,244,196, 9,244,197, 9,260,544, 9,297,928, 9,297,929 и европейском патенте № 080539. Содержание всех указанных патентов полностью включены в настоящий документ путем отсылки.

«Полимер» представляет собой целевую макромолекулу, состоящую из повторяющихся звеньев мономеров, используемых во время полимеризации.

«Гомополимер» представляет собой полимер, полученный из одного мономера; «сополимер» представляет собой полимер, полученный из двух или более мономеров; «терполимер» представляет собой полимер, полученный из трех мономеров. «Блок-сополимер» состоит из различных по своему составу блоков или сегментов. Диблок-сополимеры имеют два блока. Триблок-сополимеры имеют три блока. «Гребенчатые сополимеры» или «привитые сополимеры» состоят из по меньшей мере одного макромера.

«Повторяющееся звено» представляет собой наименьшую группу атомов в полимере, которая соответствует полимеризации конкретного мономера или макромера.

«Инициатор» представляет собой молекулу, которая может разлагаться на радикалы, которые могут последовательно вступать в реакцию с мономером с инициированием реакции свободнорадикальной полимеризации. Термический инициатор разлагается с определенной скоростью в зависимости от температуры; типовые примеры представляют собой азосоединения, такие как 1,1'-азобисизобутиронитрил и 4,4'-азобис(4-циановалериановая кислота), пероксиды, такие как бензоилпероксид, трет-бутилпероксид, трет-бутилгидропероксид, трет-бутилпероксибензоат, дикумилпероксид и лауроилпероксид, пероксикислоты, такие как перуксусная кислота и персульфат калия, а также разнообразные окислительно-восстановительные системы. Фотоинициатор разлагается в результате фотохимического процесса; типичные примеры представляют собой производные бензила, бензоина, ацетофенона, бензофенона, камфорхинона и их смеси, а также разнообразные моноацил- и бисацилфосфиноксиды и их комбинации.

«Сшивающий агент» представляет собой двухфункциональный или многофункциональный мономер или макромер, который может участвовать в свободнорадикальной полимеризации в двух или более местах в молекуле, таким образом создавая точки ветвления и образуя полимерную сетку. Распространенные примеры включают в себя этиленгликольдиметакрилат, тетраэтиленгликольдиметакрилат, триметилольпропантриметакрилат, метиленбисакриламид, триаллилцианурат и т. п.

«Форполимер» представляет собой продукт реакции мономеров, который содержит оставшиеся полимеризуемые группы, способные подвергаться дальнейшей реакции с образованием полимера.

«Полимерная сетка» представляет собой поперечносшитую макромолекулу, которая может набухать, но не может растворяться в растворителях. «Гидрогели» представляют собой полимерные сетки, которые набухают в воде или водных растворах, обычно поглощая по меньшей мере 10% масс. воды. «Силиконовые гидрогели» представляют собой гидрогели, которые получены из по меньшей мере одного силиконсодержащего компонента с по меньшей мере одним гидрофильным компонентом. Гидрофильные компоненты могут также включать в себя нереакционноспособные полимеры.

«Традиционные гидрогели» относятся к полимерным сеткам, полученным из мономеров без каких-либо силоксильных, силоксановых или карбосилоксановых групп. Традиционные гидрогели получают из реакционных смесей, содержащих гидрофильные мономеры. Примеры включают 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), N-винилпирролидон (NVP), N,N-диметилакриламид (DMA) или винилацетат. В патентах США №№ 4,436,887, 4,495,313, 4,889,664, 5,006,622, 5,039,459, 5,236,969, 5,270,418, 5,298,533, 5,824,719, 6,420,453, 6,423,761, 6,767,979, 7,934,830, 8,138,290 и 8,389,597 описано получение традиционных гидрогелей. Коммерчески доступные традиционные гидрогели включают в себя, без ограничений, этафилкон, генфилкон, гилафилкон, ленефилкон, несофилкон, омафилкон, полимакон и вифилкон, включая все их варианты.

Термин «силиконовые гидрогели» относится к полимерным сеткам, изготовленным из по меньшей мере одного гидрофильного компонента и по меньшей мере одного силиконсодержащего компонента. Примеры коммерчески доступных силиконовых гидрогелей включают аквафилкон, асмофилкон, балафилкон, комфилкон, делефилкон, энфилкон, фанфилкон, формофилкон, галифилкон, лотрафилкон, нарафилкон, риофилкон, самфилкон, сенофилкон, сомофилкон, и стенфилкон, включая все их варианты, а также силиконовые гидрогели, изготовленные в соответствии с патентами США №№ 4,659,782, 4,659,783, 5,244,981, 5,314,960, 5,331,067, 5,371,147, 5,998,498, 6,087,415, 5,760,100, 5,776,999, 5,789,461, 5,849,811, 5,965,631, 6,367,929, 6,822,016, 6,867,245, 6,943,203, 7,247,692, 7,249,848, 7,553,880, 7,666,921, 7,786,185, 7,956,131, 8,022,158, 8,273,802, 8,399,538, 8,470,906, 8,450,387, 8,487,058, 8,507,577, 8,637,621, 8,703,891, 8,937,110, 8,937,111, 8,940,812, 9,056,878, 9,057,821, 9,125,808, 9,140,825, 9156,934, 9,170,349, 9,244,196, 9,244,197, 9,260,544, 9,297,928, 9,297,929, а также WO 03/22321, WO 2008/061992 и US 2010/0048847. Содержание всех указанных патентов полностью включены в настоящий документ путем отсылки.

«Взаимопроникающая полимерная сетка» содержит две или более полимерных сеток, которые по меньшей мере частично переплетены на молекулярном уровне, но не связаны друг с другом ковалентно и при этом не могут быть разделены без разрыва химических связей. «Полувзаимопроникающая полимерная сетка» содержит одну или более сеток и один или более полимеров, характеризующихся некоторым смешиванием на молекулярном уровне между по меньшей мере одной сеткой и по меньшей мере одним полимером. Смесь различных полимеров представляет собой «полимерную смесь». Полувзаимопроникающая сетка технически представляет собой полимерную смесь, но в некоторых случаях полимеры так сильно переплетены, что их невозможно удалить с легкостью.

Термины «реакционная смесь» и «реакционная смесь мономеров» относятся к смеси компонентов (как реакционноспособных, так и нереакционноспособных), которые смешивают вместе, и которые при воздействии условий полимеризации образуют традиционные или силиконовые гидрогели по настоящему изобретению, а также изготовленные из них биомедицинские устройства, офтальмологические устройства и контактные линзы. Реакционная мономерная смесь может содержать реакционноспособные компоненты, такие как мономеры, макромеры, форполимеры, сшивающие агенты, инициаторы, добавки, такие как смачивающие агенты, полимеры, красители, светопоглощающие соединения, такие как УФ-поглотители, пигменты, красители и фотохромные соединения, любой из которых может быть реакционноспособным или нереакционноспособным, но при этом способен удерживаться в получаемой контактной линзе, также как и лекарственные и нутрицевтические соединения, и любые разбавители. Следует понимать, что широкий спектр добавок может быть добавлен в зависимости от типа изготавливаемой линзы и ее предполагаемого применения. Концентрации компонентов реакционной смеси выражены в массовых долях всех компонентов реакционной смеси, за исключением разбавителя. При использовании разбавителей их концентрации выражены в массовых долях от общего количества всех компонентов в реакционной смеси и разбавителе.

«Реакционноспособные компоненты» представляют собой компоненты в реактивной смеси, которые становятся частью химической структуры полимерной сетки получаемого гидрогеля за счет ковалентного связывания, образования водородной связи, электростатических взаимодействий, образования взаимопроникающих полимерных сеток или любых других средств.

Термин «силикон-гидрогелевая контактная линза» относится к гидрогелевой контактной линзе, изготовленной из по меньшей мере одного силиконсодержащего соединения. Контактные линзы из силиконового гидрогеля по существу имеют повышенную кислородную проницаемость по сравнению с обычными гидрогелями. Для передачи кислорода к глазу контактные линзы из силиконового гидрогеля применяют как свою водную, так и полимерную составляющие.

Термин «многофункциональный» относится к компоненту, имеющему две или более полимеризуемые группы. Термин «монофункциональный» относится к компоненту, имеющему одну полимеризуемую группу.

Термины «галоген» или «гало-» обозначают фтор, хлор, бром и иод.

«Алкил» относится к необязательно замещенной алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей указанное число атомов углерода. Если число не указано, то алкил (необязательно включающий любые заместители в алкиле) может содержать от 1 до 16 атомов углерода. Алкильная группа предпочтительно содержит от 1 до 10 атомов углерода, в другом варианте от 1 до 8 атомов углерода, в другом варианте от 1 до 6 атомов углерода или в другом варианте от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкила включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор-и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил и т. п. Примеры заместителей в алкильной группе включают 1, 2 или 3 группы, независимо выбранные из гидрокси, амино, амидо, окса, карбокси, алкилкарбокси, карбонила, алкокси, тиоалкила, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила и их комбинаций. «Алкилен» означает двухвалентную алкильную группу, такую как –CH₂–, –CH₂CH₂–, –CH₂CH₂CH₂–, –CH₂CH(CH₃)CH₂– и –CH₂CH₂CH₂CH₂–.

Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, как определено выше, которая замещена одним или более атомами галогена, причем каждый галоген независимо представляет собой F, Cl, Br или I. Предпочтительный галоген представляет собой F. Предпочтительные галогеналкильные группы содержат 1–6 атомов углерода, более предпочтительно, 1–4 атомов углерода и еще более предпочтительно 1–2 атомов углерода. Термин «галогеналкил» включает в себя пергалогеналкильные группы, такие как –CF₃– или –CF₂CF₃–. Термин «галогеналкилен» означает двухвалентную галогеналкильную группу, такую как –CH₂CF₂–.

«Циклоалкил» относится к необязательно замещенному циклическому углеводороду, содержащему указанное число атомов углерода в кольце. Если число не указано, то циклоалкил может содержать от 3 до 12 атомов углерода в кольце. Предпочтительными являются циклоалкильные группы C₃–C₈, C₃–C₇ циклоалкил, более предпочтительно C₄–C₇ циклоалкил, и еще более предпочтительно C₅–C₆ циклоалкил. Примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Примеры заместителей в циклоалкильной группе включают 1, 2 или 3 группы, независимо выбранные из алкила, гидрокси, амино, амидо, окса, карбонила, алкокси, тиоалкила, амидо, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила и их комбинаций. Термин «циклоалкилен» означает двухвалентную циклоалкильную группу, такую как 1,2-циклогексилен, 1,3-циклогексилен или 1,4-циклогексилен.

Термин «гетероциклоалкил» относится к циклоалкильному кольцу или кольцевой системе, как определено выше, в которой по меньшей мере один углерод в кольце замещен гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы. Гетероциклоалкильное кольцо необязательно слито или иным образом соединено с другими гетероциклоалкильными кольцами, и/или неароматическими углеводородными кольцами, и/или фенильными кольцами. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы имеют от 5 до 7 членов. Более предпочтительные гетероциклоалкильные группы имеют от 5 до 6 членов. Термин «гетероциклоалкилен» означает двухвалентную гетероциклоалкильную группу.

«Арил» относится к необязательно замещенной ароматической углеводородной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Арильная группа содержит указанное число атомов углерода в кольце. Если число не указано, арил может содержать от 6 до 14 атомов углерода в кольце. Ароматическое кольцо необязательно может быть слито или иным образом присоединено к другим ароматическим углеводородным кольцам или неароматическим углеводородным кольцам. Примеры арильных групп включают в себя фенил, нафтил и бифенил. Предпочтительные примеры арильных групп включают в себя фенил. Примеры заместителей в арильной группе включают 1, 2 или 3 группы, независимо выбранные из алкила, гидрокси, амино, амидо, окса, карбокси, алкилкарбокси, карбонила, алкокси, тиоалкила, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила и их комбинаций. Термин «арилен» означает двухвалентную арильную группу, например 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен.

Термин «гетероарил» относится к арильному кольцу или кольцевой системе, как определено выше, в которой по меньшей мере один атом углерода в кольце замещен гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы. Гетероарильное кольцо может быть слито или иным образом присоединено к одному или более гетероарильным кольцам, ароматическим или неароматическим углеводородным кольцам или гетероциклоалкильным кольцам. Примеры гетероарильных групп включают в себя пиридил, фурил и тиенил. Термин «гетероарилен» означает двухвалентную гетероарильную группу.

Термин «алкокси» означает алкильную группу, присоединенную к исходному фрагменту молекулы через кислородный мостик. Примеры алкоксигрупп включают в себя, например, метокси, этокси, пропокси и изопропокси. «Тиоалкил» означает алкильную группу, присоединенную к родительской молекуле через серосодержащий мостик. Примеры тиоалкильных групп включают, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио и изопропилтио. Термин «арилокси» означает арильную группу, присоединенную к исходному фрагменту молекулы через кислородный мостик. Примеры включают в себя фенокси. Термин «циклическая алкоксигруппа» означает циклоалкильную группу, присоединенную к исходному фрагменту через кислородный мостик.

Термин «алкиламин» относится к алкильной группе, присоединенной к исходному фрагменту молекулы через мостик –NH. Термин «алкиленамин» означает двухвалентную алкиламиновую группу, такую как –CH₂CH₂NH–.

Термин «силоксанил» относится к структуре, имеющей по меньшей одну связь Si–O–Si. Таким образом, например, силоксанильная группа означает группу, имеющую по меньшей мере одну группу Si–O–Si (т. е. силоксановую группу), а силоксанильное соединение означает соединение, имеющее по меньшей мере одну группу Si–O–Si. Термин «силоксанил» охватывает мономерные (например, Si–O–Si), а также олигомерные/полимерные структуры (например, –[Si–O]_n–, где n составляет 2 или более). Каждый атом кремния в силоксанильной группе замещен независимо выбранными группами R^A (где R^A определен, как указано в (b)–(i) формулы A) для заполнения валентности.

Термин «силил» относится к структуре формулы R₃Si–, а «силокси» относится к структуре формулы R₃Si–O–, где каждый R в силиле или силокси независимо выбран из триметилсилокси, C₁–C₈ алкила (предпочтительно, C₁–C₃ алкила, более предпочтительно, алкила или метила) и C₃–C₈ циклоалкила.

Термин «алкиленокси» относится к группам общей формулы -(алкилен–O)_p– или –(O-алкилен)_p–, причем алкилен определен, как указано выше, и p составляет от 1 до 200, или от 1 до 100, или от 1 до 50, или от 1 до 25, или от 1 до 20, или от 1 до 10, причем каждый алкилен независимо необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из гидроксила, галогена (например, фтора), амино, амидо, простого эфира, карбонила, карбоксила и их комбинаций. Если p больше 1, то все алкилены могут быть одинаковыми или разными, а алкиленокси может иметь блочную или случайную конфигурацию. Если алкиленокси образует концевую группу в молекуле, конец алкиленокси может, например, представлять собой гидрокси или алкокси (например, HO–[CH₂CH₂O]_p– или CH₃O–[CH₂CH₂O]_p–). Примеры алкиленокси включают в себя полиэтилениокси, полипропиленокси, полибутиленокси и поли(этиленокси-со-пропиленокси).

Термин «оксаалкилен» относится к алкиленовой группе, как определено выше, в которой одна или более несмежных групп CH₂ замещены атомом кислорода, например –CH₂CH₂OCH(CH₃)CH₂–. Термин «тиаалкилен» относится к алкиленовой группе, как определено выше, в которой одна или более несмежных групп CH₂ замещены атомом серы, например –CH₂CH₂SCH(CH₃)CH₂–.

Термин «связующая группа» относится к функциональной группе, которая связывает полимеризуемую группу с исходной молекулой. Связующая группа может представлять собой любую функциональную группу, которая совместима с соединением, частью которого она является, и которая не оказывает нежелательного влияния на полимеризацию соединения, является стабильной в условиях полимеризации, а также в условиях обработки и хранения готового продукта. Например, связующая группа может представлять собой связь или может представлять собой одно или более из алкилена, галогеналкилена, амида, амина, алкиленамина, карбамата, сложного эфира (–CO₂–), арилена, гетероарилена, циклоалкилена, гетероциклоалкилена, алкиленокси, оксаалкилена, тиаалкилена, галогеналкиленокси (алкиленокси, замещенная одной или более галогеновых групп, например –OCF₂–, –OCF₂CF₂–, –OCF₂CH₂–), силоксанила, алкиленсилоксанила или их комбинаций. Связующая группа может необязательно быть замещена 1 или более группами. Приемлемые заместители могут включать в себя группы, независимо выбранные из алкила, галогена (например, фтора), гидроксила, HO-алкиленокси, MeO-алкиленокси, силоксанила, силокси, силокси-алкиленокси-, силокси-алкилен-алкиленокси- (в которой может присутствовать более одной алкиленоксигруппы, и в которой каждый метилен в алкилене или алкиленокси независимо необязательно замещен гидроксилом), простого эфира, амина, карбонила, карбамата и их комбинаций. Связующая группа также может быть замещена полимеризуемой группой, такой как (мет)акрилат (в дополнение к полимеризуемой группе, с которой связана связующая группа).

Предпочтительные связующие группы включают в себя C₁–C₈ алкилен (предпочтительно, C₂–C₆ алкилен) и C₁–C₈ оксаалкилен (предпочтительно, C₂–C₆ оксаалкилен), каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из гидроксила и силокси. Предпочтительные связующие группы также включают в себя карбоксилат, амид, C₁–C₈ алкилен-карбоксилат-C₁–C₈ алкилен или C₁–C₈ алкилен-амид-C₁–C₈ алкилен.

Если связующая группа состоит из комбинаций функциональных групп, описанных выше (например, алкилена и циклоалкилена), то эти функциональные группы могут присутствовать в любом порядке. Например, если в формуле E ниже L указан как -алкилен-циклоалкилен-, то Rg–L может представлять собой либо Rg-алкилен-циклоалкилен-, либо Rg-циклоалкилен-алкилен-. При этом порядок перечисления представляет собой предпочтительный порядок, в котором функциональные группы появляются в соединении, начиная с концевой полимеризуемой группы (Rg или Pg), к которой присоединена связующая группа. Например, если в формуле E L и L² оба указаны как алкилен-циклоалкилен, то Rg–L предпочтительно представляет собой Rg-алкилен-циклоалкилен-, а –L²–Rg предпочтительно представляет собой -циклоалкилен-алкилен-Rg.

Термин «электроноакцепторная группа» (EWG) относится к химической группе, которая оттягивает электронную плотность от атома или группы атомов, к которой присоединена электроноакцепторная группа. Примеры EWG включают, помимо прочего, циано, амид, сложный эфир, кето или альдегид. Предпочтительной EWG является циано (CN).

Термины «соединение, поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение» или «соединение, поглощающее HEV-излучение» относятся к химическим материалам, поглощающим свет одной или более длин волны высокоэнергетического видимого света, например, в диапазоне от 400 до 450 нм. Способность материала к поглощению света определенных длин волн может быть определена путем измерения его спектра пропускания в УФ-/видимой областях. Соединения, которые не показывают поглощения на определенной длине волны, будут показывать по существу 100% пропускания на этой длине волны. И наоборот, соединения, которые полностью поглощают излучение на определенной длине волны, будут показывать, по существу, 0% пропускания на этой длине волны. В контексте данного документа, если степень пропускания контактной линзы указана в процентах для конкретного диапазона длин волн, следует понимать, что контактная линза демонстрирует процент пропускания на всех длинах волн в пределах данного диапазона. Для целей настоящего изобретения материал, имеющий пропускание более 80 процентов в диапазоне длин волн от 400 до 450 нм, не является материалом, поглощающим HEV-излучение.

Термины «фотостабильный», «фотостабильность» или аналогичные выражения означают, что контактная линза (содержащая поглощающее HEV-излучение соединение) не проявляет существенного изменения в спектре пропускания видимого света после воздействия света при упаковке в прозрачную блистерную упаковку, в условиях Руководства по техническим требованиям к регистрации фармацевтических препаратов для человека Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (ICH) Q1B Испытание фотостабильности новых лекарственных веществ и продуктов, опубликованных в ноябре 1996 г. Предпочтительно воздействие проводят в соответствии с руководством ICH по изучению фотостабильности с использованием источника света из варианта 2 с расчетной освещенностью 1,5192 x 10⁶ люкс/ч (168,8 ч времени воздействия) и расчетной энергетической освещенностью ультрафиолетового излучения 259,4 Вт·ч/м² (16,2 ч времени воздействия), предпочтительно в камере для испытаний фотостабильности, стабилизированной при температуре 25 °C и относительной влажности окружающей среды. При измерении линз внутри блистерной упаковки экспозиция блистерной упаковки производится фольгированной стороной вниз для максимального повышения интенсивности излучения от источника света во время фотовоздействия. После воздействия собирают спектр УФ-излучения/излучения испытываемой линзы и сравнивают с контрольной линзой (линзой, которая не подвергалась воздействию условий Q1B). Фотостабильность может быть представлена в виде процентного изменения среднего пропускания испытываемой линзы относительно контрольной линзы в выбранном диапазоне длин волн. Изменение можно рассчитать в виде абсолютного значения различия в среднем пропускании (в выбранном диапазоне длин волн) между контрольной линзой и испытываемой линзой, разделенного на среднее пропускание контрольной линзы (в выбранном диапазоне длин волн). Для целей настоящего изобретения контактная линза считается фотостабильной, если изменение среднего пропускания в выбранном диапазоне длин волн (например, от 380 до 450 нм) составляет 20 процентов или менее, или 15 процентов или менее, или 10 процентов или менее, или 7 процентов или менее, или 5 процентов или менее, или 2 процента или менее. Измерение можно выполнять, например, на контактной линзе -1,00 диоптрий.

Термин «фотохромное соединение» относится к материалу, который обратимо изменяет свои поглощающие свойства (т. е. цвет), вызванные фотохимической реакцией внутри материала при воздействии электромагнитного излучения определенной длины волны. В качестве примера, фотохромное соединение может демонстрировать обратимое изменение среднего пропускания на 5% или более, или на 10% или более, или на 20% или более в видимой части электромагнитного спектра (например, в диапазоне длин волн от около 380 нм до около 760 нм) при воздействии УФ-излучения или HEV-излучения. «Статическое соединение» представляет собой материал, который не является фотохромным, поэтому материал не подвергается фотохимической реакции, обратимо изменяющей его цвет.

Если не указано иное, соотношения, проценты, доли и т. п. даны по массе.

Если не указано иное, числовые диапазоны, например в «от 2 до 10», включают числа, определяющие диапазон (например, 2 и 10).

Как отмечалось выше, в одном аспекте в настоящем изобретении предложена контактная линза, которая представляет собой продукт свободнорадикальной реакции реакционной смеси, содержащий одно или более полимеризуемых соединений, подходящих для изготовления контактной линзы; и соединение, поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение (HEV).

Контактная линза может пропускать от 0 процентов до 70 процентов или от 1 до 70 процентов света в диапазоне длин волны от 400 до 409 нм. Пропускание контактной линзы в диапазоне длин волн от 400 до 409 нм может составлять по меньшей мере 2 процента, по меньшей мере 3 процента или по меньшей мере 4 процента. Пропускание контактной линзы в диапазоне от 400 до 409 нм может составлять до 60 процентов, или до 50 процентов, или до 40 процентов, или до 30 процентов, или до 20 процентов.

Контактная линза может пропускать 10 процентов или менее света в диапазоне длин волн от 200 до 279 нм. Пропускание контактной линзы в диапазоне длин волн от 200 до 279 нм может составлять 5 процентов или менее, или 1 процент или менее, или менее 1 процента.

Контактная линза может пропускать 45 процентов или менее света в диапазоне длин волн от 280 до 399 нм. Пропускание контактной линзы в диапазоне длин волн от 280 до 399 нм может составлять 35 процентов или менее, или 25 процентов или менее, или 20 процентов или менее, или 10 процентов или менее, или 5 процентов или менее, или 1 процент или менее.

Контактная линза может пропускать по меньшей мере 10 процентов света в диапазоне длин волн от 410 до 424 нм. Пропускание контактной линзы в диапазоне длин волн от 410 до 424 нм может составлять по меньшей мере 15 процентов. Пропускание контактной линзы в диапазоне длин волн от 410 до 424 нм может составлять до 95 процентов, до 85 процентов, до 75 процентов или до 65 процентов.

Контактная линза может пропускать по меньшей мере 50 процентов света в диапазоне длин волн от 425 до 449 нм. Пропускание контактной линзы в диапазоне от 425 до 449 нм может составлять по меньшей мере 60 процентов.

Контактная линза может пропускать по меньшей мере 80 процентов света в диапазоне длин волн от 450 до 800 нм. Пропускание контактной линзы в диапазоне длин волн от 450 до 800 нм может составлять по меньшей мере 85 процентов.

Контактная линза может пропускать от 1 до 70 процентов света в диапазоне длин волн от 400 до 409 нм; и 45 процентов или менее излучения в диапазоне длин волн от 280 до 399 нм;

Контактная линза может пропускать от 1 до 70 процентов света в диапазоне длин волн от 400 до 409 нм; 45 процентов или менее излучения в диапазоне длин волн от 280 до 399 нм; и по меньшей мере 80 процентов излучения в диапазоне длин волн от 450 до 800 нм.

Контактная линза может пропускать от 1 до 70 процентов света в диапазоне длин волн от 400 до 409 нм; 45 процентов или менее излучения в диапазоне длин волн от 280 до 399 нм; от 10 до 95 процентов излучения в диапазоне длин волн от 410 до 424 нм; по меньшей мере 50 процентов излучения в диапазоне длин волн от 425 до 449 нм. и по меньшей мере 80 процентов излучения в диапазоне длин волн от 450 до 800 нм.

Контактная линза может представлять собой мягкую гидрогелевую контактную линзу, предпочтительно силикон-гидрогелевую контактную линзу. Вышеуказанные длины волн пропускания и процентные величины могут быть измерены на различной толщине линз. Например, толщина центральной части может составлять от 70 до 300 микрон, или от 80 до 230 микрон, или от 80 до 110 микрон, или от 90 до 110 микрон. Концентрацию одного или более соединений, поглощающих высокоэнергетическое видимое излучение, можно регулировать для достижения вышеупомянутых свойств пропускания света. Например, концентрация может находиться в диапазоне, составляющем по меньшей мере 0,01 процента, или по меньшей мере 0,1 процента, или по меньшей мере 1 процент, или по меньшей мере 2 процента; и до 10 процентов или до 5 процентов, основываясь на массовой доле всех компонентов в реакционной смеси, за исключением разбавителя. Как правило, концентрация может находиться в диапазоне от 1 до 5 процентов.

Соединение, поглощающее HEV-излучение и предназначенное для применения в контактных линзах, составляющих предмет настоящего изобретения, может представлять собой соединение формулы I:

где:

m и n независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;

T представляет собой связь, O или NR;

Y представляет собой связующую группу;

P_g представляет собой полимеризуемую группу;

R в каждом случае независимо представляет собой H, C₁–C₆ алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или Y–P_g; и

R¹ и R², при наличии, независимо в каждом случае представляют собой C₁–C₆ алкил, C₁–C₆ алкокси, C₁–C₆ тиоалкил, C₃–C₇ циклоалкил, арил (предпочтительно незамещенный фенил или фенил, замещенный алкилом или галогеном), галоген, гидрокси, амино, NR³R⁴ или бензил, при этом R³ и R⁴ независимо представляют собой H или C₁–C₆ алкил, или две смежные группы R¹ или R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильное или арильное кольцо. Соединения формулы I предпочтительно содержат одну или две группы Y-P_g. Более предпочтительно соединения содержат одну группу Y–P_g.

I-1. Соединения формулы I могут включать соединения формулы I-1, представляющие собой соединения формулы I, при этом m и n независимо равны 0 или 1, или в качестве альтернативы оба равны 0.

I-2. Соединения формул I и I-1 могут включать соединения формулы I-2, представляющие собой соединения формулы I или I-1, при этом m равно 1 и R¹ представляет собой C₁-C₆ алкил, предпочтительно этил или метил.

I-3. Соединения формул I, I-1 и I-2 могут включать соединения формулы I-3, представляющие собой соединения формулы I, I-1 или I-2, при этом m равно 1 и R² представляет собой C₁-C₆ алкил, предпочтительно этил или метил.

I-4. Соединения формул I, I-1, I-2 и I-3 включают в себя соединения формулы I-4, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2 или I-3, в которых R представляет собой H или C₁-C₆алкил. R в группе T предпочтительно представляет собой H.

I-5. Соединения формул I, I-1, I-2, I-3 и I-4 могут включать в себя соединения формулы I-5, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3 или I-4, где P_g (полимеризуемая группа) в каждом случае независимо содержит стирил, винилкарбонат, простой виниловый эфир, винилкарбамат, N-виниллактам, N-виниламид, (мет)акрилат или (мет)акриламид. Полимеризуемая группа позволяет соединениям, составляющим предмет настоящего изобретения, образовывать ковалентные связи при взаимодействии с мономерами, сшивающими агентами и другими компонентами, по существу применяемыми для изготовления контактных линз. Совместимость соединений с реакционной смесью можно контролировать посредством выбора полимеризуемой группы (и связующей группы). Предпочтительные полимеризуемые группы включают (мет)акрилат или (мет)акриламид. Более предпочтительной полимеризуемой группой является метакрилат.

I-6. Предпочтительные соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4 и I-5 включают соединения формулы I-6, которые представляют собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4 или I-5, где Y (связующая группа) представляет собой алкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен (например, фенилен), гетероарилен, оксаалкилен, тиалкилен, алкиленамид, алкилен-амид-алкилен, алкилен-амин-алкилен или комбинации любых вышеуказанных групп. К предпочтительным связующим группам относятся C₁–C₈ алкилен (например, этилен или пропилен), C₁–C₈ оксаалкилен, C₁–C₈ алкилен-амид-C₁–C₈ алкилен и C₁–C₈ алкилен-амин-C₁–C₈ алкилен. Особенно предпочтителен C₁–C₈ алкилен, в особенности этилен (–CH₂CH₂–). Если T в соединении формулы I представляет собой O, предпочтительно, чтобы атом углерода в связывающей группе, к которой присоединен O, был пространственно затруднен. Например, если T представляет собой O и Y представляет собой алкилен, предпочтительным алкиленом является –C(R^H)₂(CH–₂)_x–, где R^H независимо представляет собой C₁–C₆ алкил (предпочтительно независимо метил или этил), а x равен величине от 1 до 5.

I-7. Соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5 и I-6 могут включать соединения формулы I-7, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4, I-5 или I-6, при этом T представляет собой связь или является NR (предпочтительно NH).

Соединения формулы I могут включать соединения формулы II:

где:

m и n независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;

Y представляет собой связующую группу;

P_g представляет собой полимеризуемую группу;

R в каждом случае независимо представляет собой H, C₁–C₆ алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или Y–P_g; и

R¹ и R², при наличии, независимо в каждом случае представляют собой C₁–C₆ алкил, C₁–C₆ алкокси, C₁–C₆ тиоалкил, C₃–C₇ циклоалкил, арил (предпочтительно незамещенный фенил или фенил, замещенный алкилом или галогеном), галоген, гидрокси, амино, NR³R⁴ или бензил, при этом R³ и R⁴ независимо представляют собой H или C₁–C₆ алкил, или две смежные группы R¹ или R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильное или арильное кольцо. Соединения формулы II предпочтительно содержат одну или две группы Y-P_g. Более предпочтительно соединения содержат одну группу Y–P_g.

II-1. Соединения формулы II могут включать соединения формулы II-1, представляющие собой соединения формулы II, при этом m и n независимо равны 0 или 1, или в качестве альтернативы оба равны 0.

II-2. Соединения формул II и II-1 могут включать соединения формулы II-2, представляющие собой соединения формулы II или II-1, при этом m равно 1 и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, предпочтительно этил или метил.

II-3. Соединения формул II, II-1 и II-2 могут включать соединения формулы II-3, представляющие собой соединения формулы II, II-1 или II-2, при этом m равно 1 и R² представляет собой C₁–C₆ алкил, предпочтительно этил или метил.

II-4. Соединения формул II, II-1, II-2 и II-3 могут включать соединения формулы II-4, представляющие собой соединения формулы II, II-1, II-2 или II-3, при этом R в каждом случае независимо представляет собой H, или C₁-C₆алкил. Предпочтительно R в каждом случае представляет собой H. R в группе T предпочтительно представляет собой H.

II-5. Соединения формул II, II-1, II-2, II-3 и II-4 могут включать в себя соединения формулы II-5, представляющие собой соединения формулы II, II-1, II-2, II-3 или II-4, где P_g (полимеризуемая группа) в каждом случае независимо содержит стирил, винилкарбонат, простой виниловый эфир, винилкарбамат, N-виниллактам, N-виниламид, (мет)акрилат или (мет)акриламид. Полимеризуемая группа позволяет соединениям, составляющим предмет настоящего изобретения, образовывать ковалентные связи при взаимодействии с мономерами, сшивающими агентами и другими компонентами, по существу применяемыми для изготовления полимерных устройств. Совместимость соединений с реакционной смесью можно контролировать посредством выбора полимеризуемой группы (и связующей группы). Предпочтительные полимеризуемые группы включают (мет)акрилат или (мет)акриламид. Более предпочтительной полимеризуемой группой является метакрилат.

II-6. Предпочтительные соединения формул II, II-1, II-2, II-3, II-4 и II-5 включают соединения формулы II-6, которые представляют собой соединения формулы II, II-1, II-2, II-3, II-4 или II-5, где Y (связующая группа) представляет собой алкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен (например, фенилен), гетероарилен, оксаалкилен, тиалкилен, алкиленамид, алкилен-амид-алкилен, алкилен-амин-алкилен или комбинации любых вышеуказанных групп. К предпочтительным связующим группам относятся C₁–C₈ алкилен (например, этилен или пропилен), C₁–C₈ оксаалкилен, C₁–C₈ алкилен-амид-C₁–C₈ алкилен и C₁–C₈ алкилен-амин-C₁–C₈ алкилен. Особенно предпочтителен C₁–C₈ алкилен, в особенности этилен (–CH₂CH₂–).

Конкретные примеры соединений формулы I включают, помимо прочего, соединения, приведенные в таблице 1.

Таблица 1

2-(2-циано-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат
2-(2-циано-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилакрилат
N-(2-(2-циано-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этил)метакриламид
N-(2-(2-циано-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этил)акриламид
2-(2-циано-N-метил-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат
2-циано-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)-N-(2-(N - винилацетамидо)этил)ацетамид
2-(2-циано-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)-2-метилпропилметакрилат
(E)-2-(2-циано-2-(2,4-дихлоро-9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат
(E)-2-(2-(2-хлоро-9H-тиоксантен-9-илиден)-2-цианоацетамидо)этилметакрилат
(E)-2-(2-циано-2-(2-изопропил-9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат
(E)-2-(2-циано-2-(4-изопропил-9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат
2-(2-циано-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)ацетокси)этилметакрилат

Соединения, поглощающие высокоэнергетическое видимое (HEV) излучение, предназначенные для применения в настоящем изобретении, предпочтительно являются фотостабильными. Таким образом, контактные линзы по настоящему изобретению, содержащие поглощающие HEV-излучение соединения, предпочтительно демонстрируют 20% или менее, в качестве альтернативы 15% или менее, в качестве альтернативы 10% или менее, в качестве альтернативы 7% или менее, в качестве альтернативы 5% или менее или в качестве альтернативы 2% или менее изменения их среднего пропускания в диапазоне длин волн от 380 до 450 нм после воздействия в условиях ICH Q1B по сравнению с контрольной линзой.

Контактные линзы по настоящему изобретению помимо соединений, поглощающих HEV-излучение, могут содержать другие поглощающие соединения для обеспечения необходимых характеристик поглощения. Например, предпочтительные композиции могут содержать соединение, поглощающее HEV-излучение, и соединение, поглощающее УФ-излучение. Подходящие соединения, поглощающие УФ-излучение, известны в данной области и относятся к нескольким классам, включающим, помимо прочего, бензофеноны, бензотриазолы, триазины, замещенные акрилонитрилы, производные салициклической кислоты, производные бензоевой кислоты, производные коричной кислоты, производные халькона, производные дипнона, производные кротоновой кислоты или любые их смеси. Предпочтительным классом соединений, поглощающих УФ-излучение, являются бензотриазолы, такие как Norbloc (2-(2'-гидрокси-5-метакрилилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол).

Особенно предпочтительная композиция содержит 2-(2-циано-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат и соединение, поглощающее УФ, такое как бензотриазол, например, (2-(2’-гидрокси-5-метакрилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол).

Соединения формулы I могут быть получены специалистами в данной области с использованием способов, описанных в литературе. В качестве примера, различные соединения формулы I можно получить, как показано на схеме 1 и соответствующем описании. Примеры реагентов и процедур для этих реакций представлены в демонстрационных примерах.

Схема 1

На схеме 1 показан способ получения иллюстративных соединений по настоящему изобретению. Так, карбонильная функциональная группа исходного материала преобразуется в реакционноспособное дигалоидное промежуточное соединение, которое далее вступает в реакцию с активным метиленовым соединением без дополнительной очистки или выделения. Реакционную смесь защищают от воздействия воздуха и влаги до завершения реакции с производным цианометиламида. Специалисты в данной области могут изготовить другие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, с использованием процедур, аналогичных описанным в схеме 1, с надлежащим замещением реагентов.

Поглощающие высокоэнергетическое видимое излучение соединения, такие как соединения формулы I, могут быть включены в реакционные смеси для образования контактных линз. Как правило, поглощающие высокоэнергетическое видимое излучение соединения могут присутствовать в любом количестве, как правило, вплоть до предела их растворимости. Например, соединения могут присутствовать в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе, или от приблизительно 0,5 до приблизительно 5% по массе, или от приблизительно 0,75% до приблизительно 4% по массе. Верхний предел, как правило, определяется растворимостью соединения с другими сомономерами и/или разбавителями в реакционной мономерной смеси.

Могут быть получены различные контактные линзы, включая жесткие контактные линзы и мягкие контактные линзы. Контактная линза предпочтительно представляет собой мягкую контактную линзу, которая может быть изготовлена из традиционных или силикон-гидрогелевых составов. Контактная линза представляет собой торическую контактную линзу, такую как торическая гидрогелевая контактная линза или торическая силикон-гидрогелевая контактная линза. Такие линзы можно применять для коррекции астигматизма у пользователей, нуждающихся в коррекции астигматизма.

Контактные линзы по настоящему изобретению содержат продукт свободнорадикальной реакции реакционной смеси, содержащий одно или более из поглощающих высокоэнергетическое видимое излучение (HEV) соединений, таких как соединения формулы I, один или более полимеризуемых соединений, подходящих для изготовления желаемого офтальмологического устройства (также называемых в настоящем документе образующими устройство полимеризуемыми соединениями или образующими гидрогель полимеризуемыми соединениями), и дополнительные компоненты. Таким образом, реакционная смесь может, например, помимо поглощающего высокоэнергетическое видимое излучение соединения, описанного выше, включать один или более из: гидрофильных компонентов, гидрофобных компонентов, силиконсодержащих компонентов, смачивающих агентов, таких как полиамиды, сшивающих агентов и других компонентов, таких как разбавители и инициаторы.

Гидрофильные компоненты

Примеры подходящих семейств гидрофильных мономеров включают (мет)акрилаты, стиролы, виниловые эфиры, (мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, N-винилимиды, N-винилмочевины, O-винилкарбаматы, O-винилкарбонаты, другие гидрофильные винильные соединения и их смеси.

Неограничивающие примеры гидрофильных (мет)акрилатных и (мет)акриламидных мономеров включают: акриламид, N-изопропилакриламид, N,N-диметиламинопропил(мет)акриламид, N,N-диметилакриламид (DMA), 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), 2-гидроксипропил(мет)акрилат, 3-гидроксипропил(мет)акрилат, 2,3-дигидроксипропил(мет)акрилат, 2-гидроксибутил(мет)акрилат, 3-гидроксибутил(мет)акрилат, 4-гидроксибутил(мет)акрилат, N-(2-гидроксиэтил)(мет)акриламид, N,N-бис(2-гидроксиэтил)(мет)акриламид, N-(2-гидроксипропил)(мет)акриламид, N,N-бис(2-гидроксипропил)(мет)акриламид, N-(3-гидроксипропил)(мет)акриламид, N-(2-гидроксибутил) (мет)акриламид, N-(3-гидроксибутил)(мет)акриламид, N-(4-гидроксибутил)(мет)акриламид, 2-аминоэтил(мет)акрилат, 3-аминопропил(мет)акрилат, 2-аминопропил(мет)акрилат, N-2-аминоэтил(мет)акриламиды, N-3-аминопропил(мет)акриламид, N-2-аминопропил(мет)акриламид, N,N-бис-2-аминоэтил(мет)акриламиды, N,N-бис-3-аминопропил(мет)акриламид, N,N-бис-2-аминопропил(мет)акриламид, глицеринметакрилат, полиэтиленгликольмонометакрилат, (мет)акриловую кислоту, винилацетат, акрилонитрил и их смеси.

Гидрофильные мономеры также могут быть ионными, включая анионные, катионные, цвиттерионы, бетаины и их смеси. Не имеющие ограничительного характера примеры таких заряженных мономеров включают (мет)акриловую кислоту, N-[(этенилокси)карбонил]-β-аланин (VINAL), 3-акриламидопропановую кислоту (ACA1), 5-акриламидопентановую кислоту (ACA2), 3-акриламидо-3-метилбутановую кислоту (AMBA), 2- (метакрилоилокси)этилтриметиламмонийхлорид (Q-соль или METAC), 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновую кислоту (AMPS), 1-пропанаминий, N-(2-карбоксиэтил)-N, N-диметил-3-[(1-оксо-2-пропен-1-ил) амино]-, внутреннюю соль (СBT), 1-пропанаминий, N,N-диметил-N-[3-[(1-оксо-2-пропен-1-ил) амино]пропил]-3-сульфо-, внутреннюю соль (SBT), 3,5-диокса-8-аза-4-фосфонаундек-10-ен-1-аминий, 4-гидрокси-N,N,N-триметил-9-оксо-, внутреннюю соль, 4-оксид (9CI) (PBT), 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, 3-(диметил(4-винилбензил)аммонио)пропан-1-сульфонат (DMVBAPS), 3-((3-акриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (AMPDAPS), 3-((3-метакриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAPDAPS), 3-((3-(акрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (APDAPS) и метакрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAPDAPS).

Не имеющие ограничительного характера примеры гидрофильных N-виниллактамовых и N-виниламидных мономеров включают в себя: N-винилпирролидон (NVP), N-винил-2-пиперидон, N-винил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-пиперидон, N-винил-4-метил-2-пиперидон, N-винил-4-метил-2-капролактам, N-винил-3-этил-2-пирролидон, N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон, N-винилацетамид (NVA), N-винил-N-метилацетамид (VMA), N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид, N-винил-N-метилпропионамид, N-винил-N-метил-2-метилпропионамид, N-винил-2-метилпропионамид, N-винил-N,N’-диметилмочевина, 1-метил-3-метилен-2-пирролидон, 1-метил-5-метилен-2-пирролидон, 5-метил-3-метилен-2-пирролидон; 1-этил-5-метилен-2-пирролидон, N-метил-3-метилен-2-пирролидон, 5-этил-3-метилен-2-пирролидон, 1-N-пропил-3-метилен-2-пирролидон, 1-N-пропил-5-метилен-2-пирролидон, 1-изопропил-3-метилен-2-пирролидон, 1-изопропил-5-метилен-2-пирролидон, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид, N-винилизопропиламид, N-винилкапролактам, N-винилимидазол и их смеси.

Не имеющие ограничительного характера примеры гидрофильных мономеров O-винилкарбаматов и O-винилкарбонатов включают N-2-гидроксиэтилвинилкарбамат и N-виниловый эфир N-карбокси-β-аланина. Дополнительные примеры гидрофильных винилкарбонатных или винилкарбаматных мономеров описаны в патенте США № 5,070,215. Гидрофильные оксазолоновые мономеры описаны в патенте США № 4,910,277.

Другие гидрофильные винильные соединения включают в себя этиленгликольвиниловый эфир (EGVE), ди(этиленгликоль)виниловый эфир (DEGVE), аллиловый спирт, 2-этилоксазолин.

Гидрофильные мономеры также могут представлять собой макромеры или форполимеры поли(этиленгликоля) с линейной или разветвленной цепью, поли(пропиленгликоля) или статистически случайных или блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, имеющих полимеризуемые фрагменты, такие как (мет)акрилаты, стиролы, виниловые эфиры, (мет)акриламиды, N-виниламиды и т. п. Макромеры этих простых полиэфиров имеют одну полимеризуемую группу; форполимеры могут иметь две или более полимеризуемых групп.

Предпочтительные гидрофильные мономеры по настоящему изобретению представляют собой DMA, NVP, HEMA, VMA, NVA и их смеси. Предпочтительные гидрофильные мономеры включают смеси DMA и HEMA. Специалистам в данной области будут очевидны другие приемлемые гидрофильные мономеры.

В целом в отношении количества присутствующего в реакционной смеси гидрофильного мономера нет никаких особых ограничений. Количество гидрофильного мономера может быть выбрано на основании необходимых характеристик получаемого гидрогеля, включая содержание воды, прозрачность, смачиваемость, поглощение белков и т. п. Смачиваемость может быть измерена с помощью угла смачивания. Желаемые углы смачивания составляют менее чем около 100˚, менее чем около 80˚ и менее чем около 60˚. Гидрофильный мономер может присутствовать в количестве в диапазоне, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 100% масс., в другом варианте в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 80% масс., в другом варианте в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 65% масс., в другом варианте в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 60% масс. или в другом варианте в диапазоне от приблизительно 55 до приблизительно 60% масс. от общей массы реакционноспособных компонентов в реакционной мономерной смеси.

Силиконсодержащие компоненты

Силиконсодержащие компоненты, подходящие для применения в изобретении, содержат одно или более полимеризуемых соединений, причем каждое соединение независимо содержит по меньшей мере одну полимеризуемую группу, по меньшей мере одну силоксановую группу и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемую(-ые) группу(-ы) с силоксановой(-ыми) группой(-ами). Силиконсодержащие компоненты могут, например, содержать от 1 до 220 силоксановых повторяющихся звеньев, таких как описанные ниже группы. Силиконсодержащий компонент может также содержать по меньшей мере один атом фтора.

Силиконсодержащий компонент может содержать: одну или более полимеризуемых групп, как определено выше; одно или более необязательно повторяющихся силоксановых звеньев; и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемые группы с силоксановыми звеньями. Силиконсодержащий компонент может содержать: одну или более полимеризуемых групп, которые независимо представляют собой (мет)акрилат, стирил, простой виниловый эфир, (мет)акриламид, N-виниллактам, N-виниламид, O-винилкарбамат, O-винилкарбонат, винильную группу или смеси вышеперечисленного; одно или более необязательно повторяющихся силоксановых звеньев; и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемые группы с силоксановыми звеньями.

Силиконсодержащий компонент может содержать: одну или более полимеризуемых групп, которые независимо представляют собой (мет)акрилат, (мет)акриламид, N-виниллактам, N-виниламид, стирил или смеси вышеперечисленного; одно или более необязательно повторяющихся силоксановых звеньев; и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемые группы с силоксановыми звеньями.

Силиконсодержащий компонент может содержать: одну или более полимеризуемых групп, которые независимо представляют собой (мет)акрилат, (мет)акриламид или смеси вышеперечисленного; одно или более необязательно повторяющихся силоксановых звеньев; и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемые группы с силоксановыми звеньями.

Формула A. Силиконсодержащий компонент может содержать одну или более полимеризуемых групп формулы A:

Формула A

где:

по меньшей мере один R^A представляет собой группу формулы R_g–L–, где R_g представляет собой полимеризуемую группу и L представляет собой связующую группу, и каждый из оставшихся R^A независимо представляет собой:

(a) R_g–L–,

(b) C₁–C₁₆ алкил, необязательно замещенный одним или более из гидрокси, амино, амидо, окса, карбокси, алкилкарбокси, карбонила, алкокси, амидо, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила или их комбинаций,

(c) C₃–C₁₂ циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из алкила, гидрокси, амино, амидо, окса, карбонила, алкокси, амидо, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила или их комбинаций,

(d) C₆–C₁₄ арил, необязательно замещенный одним или более из алкила, гидрокси, амино, амидо, окса, карбокси, алкилкарбокси, карбонила, алкокси, амидо, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила или их комбинаций,

(e) галоген,

(f) алкокси, циклический алкокси или арилокси,

(g) силокси,

(h) алкиленоксиалкил или алкоксиалкиленоксиалкил, такой как полиэтиленоксиалкил, полипропиленоксиалкил или поли(этиленокси-сопропиленоксиалкил), или

(i) одновалентную силоксановую цепь, содержащую от 1 до 100 силоксановых повторяющихся звеньев, необязательно замещенных алкилом, алкокси, гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбаматом, галогеном или их комбинациями; и

n составляет от 0 до 500, или от 0 до 200, или от 0 до 100, или от 0 до 20, причем предполагается, что, если n отлично от 0, то по n представляет собой распределение, имеющее моду, равную заявленному значению. Если n равно 2 или более, SiO-звенья могут содержать одинаковые или разные заместители R^A, и если присутствуют различные заместители R^A, то группы n могут иметь случайную или блочную конфигурацию.

В формуле A каждый из трех R^A может содержать полимеризуемую группу, альтернативно, каждый из двух R^A может содержать полимеризуемую группу, или альтернативно, один R^A может содержать полимеризуемую группу.

Примеры силиконсодержащих компонентов, приемлемых для применения в изобретении, включают, помимо прочего, соединения, перечисленные в таблице 2. Если соединения, приведенные в Таблице 2, содержат полисилоксановые группы, то количество повторяющихся звеньев SiO в таких соединениях, если не указано иное, составляет предпочтительно от 3 до 100, более предпочтительно от 3 до 40 или еще более предпочтительно от 3 до 20.

Таблица 2

1 полидиметилсилоксаны с монометакрилоксипропильными и моно-н-бутильными концевыми группами (mPDMS) (предпочтительно содержащие от 3 до 15 повторяющихся звеньев SiO) 2 полидиметилсилоксан с моноакрилоксипропильными и моно-н-бутильными концевыми группами 3 полидиметилсилоксан с моно(мет)акрилоксипропильными и моно-н-метильными концевыми группами 4 полидиэтилсилоксан с моно(мет)акрилоксипропильными и моно-н-бутильными концевыми группами 5 полидиэтилсилоксан с моно(мет)акрилоксипропильными и моно-н-метильными концевыми группами 6 моно(мет)акриламидоалкилполидиалкилсилоксаны 7 моноалкилполидиарилсилоксаны с моно(мет)акрилоксиалкильными концевыми группами 8 3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан (TRIS) 9 3-метакрилоксипропилбис(триметилсилокси)метилсилан 10 3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан 11 моно(мет)акриламидоалкилполидиалкилсилоксаны 12 моно(мет)акриламидоалкилполидиметилсилоксаны 13 N-(2,3-дигидроксипропан)-N’-(пропилтетра(диметилсилокси)диметилбутилсилан)акриламид 14 N-[3-трис(триметилсилокси)силил]пропилакриламид (TRIS-Am) 15 2-гидрокси-3-[3-метил-3,3-ди(триметилсилокси) силилпропокси]пропилметакрилат (SiMAA) 16 2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан 17
полидиметилсилоксаны с моно(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)-пропилэфирными и моно-н-бутильными концевыми группами (OH-mPDMS) (содержащие от 4 до 30, или от 4 до 20, или от 4 до 15 повторяющихся звеньев SiO) 18 19 20 21 22 23 24

Дополнительные неограничивающие примеры подходящих силиконсодержащих компонентов перечислены в таблице 3. Если не указано иное, где применимо, j2 предпочтительно составляет от 1 до 100, более предпочтительно от 3 до 40 или еще более предпочтительно от 3 до 15. В соединениях, содержащих j1 и j2, сумма j1 и j2 предпочтительно составляет от 2 до 100, более предпочтительно от 3 до 40 или еще более предпочтительно от 3 до 15.

Таблица 3

25 26
p составляет от 1 до 10 27
p составляет от 5 до 10 28 29 30 1,3-бис[4-(винилоксикарбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан 31 3-(винилоксикарбонилтио)пропил[трис(триметилсилокси)силан] 32 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилаллилкарбамат 33 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилвинилкарбамат 34 трис(триметилсилокси)силилстирол (Styryl-TRIS) 35 36 37 38 39 40 41

Возможно использование смесей силиконсодержащих компонентов. В качестве примера подходящие смеси могут включать, помимо прочего: смесь полидиметилсилоксана с концевыми моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропилокси)-пропильной и моно-н-бутильной группами (OH mPDMS) с различными молекулярными массами, такими как смесь OH mPDMS, содержащая 4 и 15 повторяющихся звеньев SiO; смесь OH mPDMS с различными молекулярными массами (например, содержащая 4 и 15 повторяющихся звеньев SiO) вместе с силиконовым сшивающим агентом, таким как бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропил полидиметилсилоксан (ac-PDMS); смесь 2-гидрокси-3-[3-метил-3,3-ди(триметилсилокси)силилпропокси]-пропилметакрилат (SiMAA) и полидиметилсилоксана (mPDMS) с концевыми монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной группами, такого как mPDMS 1000.

Силиконсодержащие компоненты для применения в настоящем изобретении могут иметь среднюю молекулярную массу от около 400 до около 4000 дальтон.

Силиконсодержащий(-ие) компонент(-ы) могут входить в состав в количестве, составляющем до около 95 масс.%, от около 10 масс.% до около 80 масс.%, от около 20 до около 70 масс.% от общего содержания реакционноспособных компонентов в реакционной смеси (за исключением разбавителей).

Полиамиды

Реакционная смесь может включать по меньшей мере один полиамид. Используемый в настоящем документе термин «полиамид» относится к полимерам и сополимерам, содержащим повторяющиеся звенья, в состав которых входят амидные группы. Полиамид может содержать циклические амидные группы, ациклические амидные группы и их комбинации и может представлять собой любой полиамид, известный специалистам в данной области техники. Ациклические полиамиды содержат боковые амидные группы и способны вступать в ассоциацию с гидроксильными группами. Циклические полиамиды содержат циклические амидные группы и способны вступать в ассоциацию с гидроксильными группами.

Примеры подходящих ациклических полиамидов включают полимеры и сополимеры, содержащие повторяющиеся звенья формул G1 и G2:

где X представляет собой непосредственную связь, –(CO)– или –(CONHR₄₄)–, причем R₄₄ представляет собой C₁–C₃ алкильную группу; R₄₀ выбирают из H, замещенных или незамещенных алкильных групп C₁–C₄ с линейной или разветвленной цепью; R₄₁ выбирают из H, замещенных или незамещенных C₁–C₄ алкильных групп с линейной или разветвленной цепью, аминогрупп, содержащих не более двух атомов углерода, амидных групп, содержащих не более четырех атомов углерода, и алкоксильных групп, содержащих не более двух атомов углерода; R₄₂ выбирают из H, замещенных или незамещенных алкильных групп C₁–C₄ с линейной или разветвленной цепью; или метила, этокси, гидроксиэтила и гидроксиметила; R₄₃ выбирают из H, замещенных или незамещенных алкильных групп C₁–C₄ с линейной или разветвленной цепью; или метила, этокси, гидроксиэтила и гидроксиметила; в котором количество атомов углерода в R₄₀ и R₄₁, взятых вместе, равно 8 или менее, включая 7, 6, 5, 4, 3 или менее; и где число атомов углерода в R₄₂ и R₄₃ взятых вместе, равно 8 или менее, включая 7, 6, 5, 4, 3 или менее. Количество атомов углерода в R₄₀ и R₄₁, взятых вместе, может составлять 6 или менее, или 4 или менее. Количество атомов углерода в R₄₂ и R₄₃, взятых вместе, может составлять 6 или менее. В контексте настоящего документа замещенные алкильные группы включают алкильные группы, замещенные амино, амидными, эфирными, гидроксильными, карбонильными, карбоксильными группами или их комбинациями.

R₄₀ и R₄₁ могут быть независимо выбраны из H, замещенных или незамещенных C₁–C₂ алкильных групп. X может представлять собой непосредственную связь, а R₄₀ и R₄₁ могут быть независимо выбраны из H, замещенных или незамещенных C₁–C₂ алкильных групп. R₄₂ и R₄₃ могут быть независимо выбраны из H, замещенных или незамещенных алкильных групп C₁-C₂, метила, этокси, гидроксиэтила и гидроксиметила.

Ациклические полиамиды по настоящему изобретению могут содержать большинство повторяющихся звеньев формулы LV или формулы LVI, или ациклические полиамиды могут содержать по меньшей мере 50 мольных процентов повторяющихся звеньев формулы G или формулы G1, включая по меньшей мере 70 мольных процентов и по меньшей мере 80 мольных процентов. Конкретные примеры повторяющихся звеньев формулы G и формулы G1 включают повторяющиеся звенья, являющиеся производными N-винил-N-метилацетамида, N-винилацетамида, N-винил-N-метилпропионамида, N-винил-N-метил-2-метилпропионамида, N-винил-2-метилпропионамида, N-винил-N,N’-диметилмочевины, N,N-диметилакриламида, метакриламида и ациклических амидов формул G2 и G3:

Примеры приемлемых циклических амидов, которые могут быть использованы для получения циклических полиамидов настоящего изобретения, включают α-лактам, β-лактам, γ-лактам, δ-лактам и ε-лактам. Примеры приемлемых циклических полиамидов включают полимеры и сополимеры, содержащие повторяющиеся звенья формулы G4:

в которых R₄₅ представляет собой атом водорода или метильную группу; где f равно целому числу от 1 до 10; где X представляет собой непосредственную связь, –(CO)– или –(CONHR₄₆)–, где R₄₆ представляет собой C₁–C₃ алкильную группу. В формуле LIX f может быть равно 8 или менее, включая 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1. В формуле G4 f может быть равно 6 или менее, включая 5, 4, 3, 2 или 1. В формуле G4 f может быть равно от 2 до 8, включая 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В Формуле LIX f может быть равно 2 или 3. Если X представляет собой прямую связь, f может составлять 2. В таких случаях циклический полиамид может представлять собой поливинилпирролидон (PVP).

Циклические полиамиды по настоящему изобретению могут содержать 50 мольных процентов или более повторяющегося звена формулы G4, или циклические полиамиды могут включать по меньшей мере 50 мольных процентов повторяющегося звена формулы G4, включая по меньшей мере 70 мольных процентов, и по меньшей мере 80 мольных процентов.

Полиамиды также могут представлять собой сополимеры, содержащие повторяющиеся звенья циклических и ациклических амидов. Дополнительные повторяющиеся звенья могут быть образованы из мономеров, выбранных из гидроксиалкил(мет)акрилатов, алкил(мет)акрилатов или других гидрофильных мономеров, и силоксанов, замещенных (мет)акрилатами. Любой из мономеров, указанных выше в качестве подходящих гидрофильных мономеров, может быть использован в качестве сомономера для образования дополнительных повторяющихся звеньев. Конкретные примеры дополнительных мономеров, которые могут использоваться для образования полиамидов, включают 2-гидроксиэтил(мет)акрилат, винилацетат, акрилонитрил, гидроксипропил(мет)акрилат, метил(мет)акрилат и гидроксибутил(мет)акрилат, дигидроксипропил(мет)акрилат, полиэтиленгликольмоно(мет)акрилат и т. п., и их смеси. Также могут быть введены ионные мономеры. Примеры ионных мономеров включают (мет)акриловую кислоту, N-[(этенилокси)карбонил]-β-аланин (VINAL, номер CAS 148969-96-4), 3-акриламидопропионовую кислоту (ACA1), 5-акриламидопентановую кислоту (ACA2), 3-акриламидо-3-метилбутановую кислоту (AMBA), 2-(метакрилоилокси)этилтриметиламмония хлорид (Q соль или METAC), 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновую кислоту (AMPS), 1-пропанаминий, N-(2-карбоксиэтил)-N,N-диметил-3-[(1-оксо-2-пропен-1-ил)амино]-, внутреннюю соль (CBT, карбоксибетаин; CAS 79704-35-1), 1-пропанаминий, N,N-диметил-N-[3-[(1-оксо-2-пропен-1-ил)амино]пропил]-3-сульфо-, внутреннюю соль (SBT, сульфобетаин, CAS 80293-60-3), 3,5-диокса-8-аза-4-фосфаундец-10-ен-1-аминий, 4-гидрокси-N,N,N-триметил-9-оксо-, внутреннюю соль, 4-оксид (9CI) (PBT, фосфобетаин, CAS 163674-35-9), 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, 3-(диметил(4-винилбензил)аммонио)пропан-1-сульфонат (DMVBAPS), 3-((3-акриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (AMPDAPS), 3-((3-метакриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAMPDAPS), 3-((3-(акрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (APDAPS), метакрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAPDAPS).

Реакционная смесь мономера может содержать как ациклический полиамид, так и циклический полиамид или их сополимеры. Ациклический полиамид может быть любым из описанных в настоящем документе ациклических полиамидов или их сополимеров, а циклический полиамид может быть любым из описанных в настоящем документе циклических полиамидов или их сополимеров. Полиамид может быть выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона (PVP), поливинилметацетамида (PVMA), полидиметилакриламида (PDMA), поливинилацетамида (PNVA), поли(гидроксиэтил(мет)акриламида), полиакриламида и их сополимеров и смесей. Полиамид может представлять собой смесь PVP (например, PVP K90) и PVMA (например, имеющий M_w равное приблизительно 570 кДа).

Общее количество полиамидов в реакционной смеси может быть в диапазоне от 1 масс.% до около 35 масс.%, включая в диапазоне от около 1 масс.% до около 15 масс.%, и в диапазоне от около 5 масс.% до около 15 масс.% во всех случаях от общей массы реакционноспособных компонентов в реакционной мономерной смеси.

Безотносительно к какой-либо теории при использовании с силиконовым гидрогелем полиамид выступает в качестве как внутреннего смачиваемого агента. Полиамиды по настоящему изобретению могут быть неполимеризуемыми, и в этом случае их вводят в силиконовые гидрогели в качестве полувзаимопроникающих полимерных сеток. Полиамиды захватываются или физически удерживаются внутри силиконовых гидрогелей. Альтернативно полиамиды по настоящему изобретению могут быть полимеризуемыми, например представлять собой полиамидные макромеры или форполимеры, и в данном случае, являются ковалентно встроенными в силиконовые гидрогели. Также могут быть использованы смеси полимеризуемых и неполимеризуемых полиамидов.

Когда полиамиды вводят в состав реакционной мономерной смеси, они могут иметь среднечисленную молекулярную массу по меньшей мере 100 000 дальтон; более приблизительно 150 000; между от приблизительно 150 000 дальтон до приблизительно 2 000 000 дальтон; между от приблизительно 300 000 дальтон до приблизительно 1 800 000 дальтон; Могут быть использованы более высокомолекулярные полиамиды, если они совместимы с реакционной мономерной смесью.

Сшивающие агенты

По существу, в реакционную смесь желательно добавить один или более сшивающих агентов, также называемых сшивающими мономерами, многофункциональными макромерами и форполимерами. Сшивающие агенты могут быть выбраны из бифункциональных сшивающих агентов, трифункциональных сшивающих агентов, тетрафункциональных сшивающих агентов и их смесей, включая кремнийорганические и не являющиеся кремнийорганическими сшивающие агенты. Несиликонсодержащие сшивающие агенты включают этиленгликольдиметакрилат (EGDMA), тетраэтиленгликольдиметакрилат (TEGDMA), триметилолпропанатриметакрилат (TMPTMA), триаллилцианурат (TAC), глицеринметакрилат, метакрилоксиэтилвинилкарбонат (HEMAVc), аллилметакрилат, метиленбисакриламид (MBA) и полиэтиленгликольдиметакрилат, причем полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу до приблизительно 5000 дальтон. Сшивающие агенты применяются в обычных количествах, например, от приблизительно 0,000415 до приблизительно 0,0156 моль на 100 грамм реакционноспособных формул в реакционной смеси. В другом варианте, если гидрофильные мономеры и/или силиконсодержащие компоненты являются многофункциональными благодаря структуре молекулы или из-за наличия примесей, то дополнительное введение в реакционную смесь сшивающего агента является необязательным. Примеры гидрофильных мономеров и макромеров, которые могут выступать в роли сшивающих агентов и при их наличии которых не требуется введение в реакционную смесь дополнительных сшивающих агентов, включают полиэфиры с (мет)акрилатными и (мет)акриламидными концевыми группами. Специалистам в данной области известны и другие сшивающие агенты, которые могут быть использованы для получения силиконовых гидрогелей настоящего изобретения.

Может быть желательным выбирать сшивающие агенты с той же реакционной способностью, что у одного или более других реакционноспособных компонентах в составе. В некоторых случаях может быть желательным выбирать смесь сшивающих агентов с различной реакционной способностью для контроля некоторого физического, механического или биологического свойства полученного силиконового гидрогеля. На структуру и морфологию силиконового гидрогеля может также оказывать влияние разбавитель(-и) и используемые условия полимеризации.

Многофункциональные силиконсодержащие компоненты, включая макромеры, сшивающие агенты, форполимеры, также могут быть использованы для дополнительного повышения модуля упругости при сохранении прочности на разрыв. Силиконсодержащие сшивающие агенты могут быть использованы самостоятельно или в комбинации с другими сшивающими агентами. Примером силиконсодержащего компонента, который действует в качестве сшивающего агента, и при наличии которого не требуется добавления дополнительных сшивающих агентов в реакционную смесь, является α,ω-бисметакрилоксипропил полидиметилсилоксан. Другой пример представляет собой бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропил полидиметилсилоксан (ac PDMS).

Также могут быть использованы сшивающие агенты, которые имеют жесткие химические структуры и полимеризуемые группы, участвующие в свободнорадикальной полимеризации. Не имеющие ограничительного характера примеры подходящих жестких структур включают сшивающие агенты, содержащие фенильное и бензильное кольцо, такие как 1,4-фенилендиакрилат, 1,4-фенилендиметакрилат, 2,2-бис(4-метакрилоксифенил)-пропан, 2,2-бис[4-(2-акрилоксиэтокси)фенил]пропан, 2,2-бис[4-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропокси)фенил]пропан и 4-винилбензилметакрилат и их комбинации. Жесткие сшивающие агенты могут быть введены в количествах между приблизительно 0,5 и приблизительно 15, или 2–10, 3–7 в расчете на суммарную массу всех реакционных компонентов. Физические и механические свойства силиконовых гидрогелей настоящего изобретения могут быть оптимизированы для конкретного применения путем корректирования компонентов реакционной смеси.

Не имеющие ограничительного характера примеры силиконовых сшивающих агентов также включают описанные выше многофункциональные силиконсодержащие компоненты, такие как соединения формулы E (и ее подформул) и многофункциональные соединения, представленные в таблице 3.

Дополнительные составляющие

Реакционная смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как, помимо прочего, разбавители, инициаторы, УФ-поглотители, поглотители видимого света, фотохромные соединения, лекарственные препараты, нутрицевтики, противомикробные вещества, красители, пигменты, сополимеризуемые красители и неполимеризуемые красители, разделительные агенты и их комбинации.

Классы подходящих разбавителей для реакционных смесей силиконовых гидрогелей включают спирты, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, имеющие от 10 до 20 атомов углерода, полученные из первичных аминов, и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. Разбавители могут представлять собой первичные, вторичные и третичные спирты.

По существу, реакционноспособные компоненты смешивают с разбавителем для образования реакционной смеси. Приемлемые разбавители известны специалистам в данной области. Приемлемые разбавители для силиконовых гидрогелей описаны в WO 03/022321 и US 6020445, описание которых включено в настоящий документ путем ссылки.

Классы приемлемых разбавителей для реакционных смесей силиконовых гидрогелей включают спирты, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, имеющие от 10 до 20 атомов углерода, полученные из первичных аминов, и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. Могут быть использованы первичные и третичные спирты. Предпочтительные классы включают в себя спирты, имеющие от 5 до 20 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 10 до 20 атомов углерода.

Конкретные разбавители, которые могут быть использованы, включают в себя 1-этокси-2-пропанол, диизопропиламиноэтанол, изопропанол, 3,7-диметил-3-октанол, 1-деканол, 1-додеканол, 1-октанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-пропанол, 1-пропанол, этанол, 2-этил-1-бутанол, (3-ацетокси-2-гидроксипропилокси)пропилбис(триметилсилокси)метилсилан, 1-трет-бутокси-2-пропанол, 3,3-диметил-2-бутанол, трет-бутоксиэтанол, 2-октил-1-додеканол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, 2-(диизопропиламино)этанол, их смеси и т. п. Примеры амидных разбавителей включают N,N диметил пропионамид и диметилацетамид.

Предпочтительные разбавители включают в себя 3,7-диметил-3-октанол, 1-додеканол, 1-деканол, 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил-1-бутанол, этанол, 3,3-диметил-2-бутанол, 2-октил-1-додеканол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, их смеси и т. п.

Более предпочтительные разбавители включают в себя 3,7-диметил-3-октанол, 1-додеканол, 1-деканол, 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 1-додеканол, 3-метил-3-пентанол, 1-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил-1-бутанол, 3,3-диметил-2-бутанол, 2-октил-1-додеканол, их смеси и т. п.

По существу, нет никаких специальных ограничений на количество присутствующего разбавителя, если разбавитель наличествует. Если использован разбавитель, он может присутствовать в количестве в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 70% масс., включая в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 50% масс., и в диапазоне от приблизительно 15 до приблизительно 40% масс. от общей массы реакционных смесей (включая реакционноспособные и нереакционноспособные формулы). Могут быть использованы смеси разбавителей.

В реакционной смеси может быть использован инициатор полимеризации. Инициаторы полимеризации могут включать по меньшей мере один из лауроилпероксида, бензоилпероксида, изопропилперкарбоната, азобисизобутиронитрила и т. п., которые генерируют свободные радикалы при умеренно повышенных температурах, и фотосенсибилизирующие системы, такие как ароматические альфа-гидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, акрилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды и третичный амин плюс дикетон, их смеси и т. п. Иллюстративными примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилпентилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый эфир и комбинация камфорхинона и этил-4-(N,N-диметиламино)бензоата.

Реализуемые на рынке (компанией IGM Resins B.V., Нидерланды) чувствительные к воздействию видимого света системы инициаторов включают Irgacure® 819, Irgacure® 1700, Irgacure® 1800, Irgacure® 819, Irgacure® 1850 и инициатор Lucrin® TPO. Реализуемые на рынке (компанией IGM Resins B.V.) чувствительные к УФ-излучению фотоинициаторы включают Darocur® 1173 и Darocur® 2959. Эти и другие фотоинициаторы, которые могут применяться, описаны в томе III Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, том III, 2-е издание J. V. Crivello и K. Dietliker; edited by G. Bradley; John Wiley and Sons; New York; 1998. Инициатор используют в реакционной смеси в эффективных количествах для инициирования фотополимеризации реакционной смеси, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 частей по массе на 100 частей реакционной мономерной смеси. Полимеризация реакционной смеси может быть инициирована с помощью грамотно подобранного нагрева, или воздействия видимого или ультрафиолетового света, или других способов в зависимости от используемого инициатора полимеризации. В другом варианте инициирование может быть проведено с помощью электронного луча без фотоинициатора. Однако если используют фотоинициатор, то предпочтительными инициаторами являются бисацилфосфиноксиды, такие как бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure® 819) или комбинация 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксида (DMBAPO).

Реакционная смесь для изготовления офтальмологических устройств по настоящему изобретению помимо поглощающего высокоэнергетическое видимое излучение соединения может содержать любое из полимеризуемых соединений и дополнительных компонентов, описанных выше.

Предпочтительные реакционные смеси могут содержать поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение, такое как соединение формулы I, и гидрофильный компонент.

Предпочтительные реакционные смеси могут содержать поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение, такое как соединение формулы I, и гидрофильный компонент, выбранный из DMA, NVP, HEMA, VMA, NVA, метакриловой кислоты и их смесей. Предпочтительными являются смеси HEMA и метакриловой кислоты.

Предпочтительные реакционные смеси могут содержать: поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение, например, соединение формулы I, гидрофильный компонент и силиконсодержащий компонент.

Предпочтительные реакционные смеси могут содержать: соединение, поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение, такое как соединение формулы I, гидрофильный компонент и силиконсодержащий компонент, содержащий соединение формулы A.

Предпочтительные реакционные смеси могут содержать: поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение, например, соединение формулы I, гидрофильный компонент, выбранный из DMA, NVP, HEMA, VMA, NVA, метакриловой кислоты и их смесей; силиконосодержащий компонент, такой как соединение формулы A; и внутренний смачивающий агент.

Предпочтительные реакционные смеси могут содержать: поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение, например, соединение формулы I, гидрофильный компонент, выбранный из DMA, HEMA и их смесей; силиконсодержащий компонент, выбранный из 2-гидрокси-3-[3-метил-3,3-ди(триметилсилокси)силилпропокси]пропилметакрилата (SiMAA), полидиметилсилоксана с концевыми монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной группами (mPDMS), полидиметилсилоксана с концевыми моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропилокси)-пропильной и моно-н-бутильной группами (OH-mPDMS) и их смесей; и смачивающий агент (предпочтительно PVP или PVMA). Для гидрофильного компонента предпочтительными являются смеси DMA и HEMA. Для силиконсодержащего компонента предпочтительными являются смеси SiMAA и mPDMS.

Предпочтительные реакционные смеси могут содержать: поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение, например, соединение формулы I, гидрофильный компонент, содержащий смесь DMA и HEMA; силиконсодержащий компонент, содержащий смесь OH-mPDMS, имеющую от 2 до 20 повторяющихся единиц (предпочтительно смесь, имеющую от 4 до 15 повторяющихся единиц). Реакционная смесь предпочтительно дополнительно содержит силиконсодержащий сшивающий агент, такой как ac-PDMS. Также предпочтительно, чтобы реакционная смесь содержала смачивающий агент (предпочтительно DMA, PVP, PVMA или их смеси).

Предпочтительные реакционные смеси могут содержать: поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение, например, соединение формулы I; от около 1% масс. до около 15% масс. по меньшей мере одного полиамида (например, ациклического полиамида, циклического полиамида или их смесей); по меньшей мере один первый монофункциональный гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан), содержащий от 4 до 8 силоксановых повторяющихся звеньев (например, OH-mPDMS, где n составляет от 4 до 8, предпочтительно n равно 4); по меньшей мере один второй гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан), представляющий собой монофункциональный гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан), имеющий от 10 до 200 или 10–100, или 10–50 или 10–20 силоксановых повторяющихся звеньев (например, OH-mPDMS, где n равно от 10 до 200 или 10–100, или 10–50, или 10–20, или предпочтительно n равно 15); от около 5 масс.% до около 35 масс.% по меньшей мере одного гидрофильного мономера; и в некоторых случаях многофункциональный гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан), имеющий от 10 до 200 или от 10 до 100 силоксановых повторяющихся звеньев (например, ac-PDMS). Первый монофункциональный гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан) и второй гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан) предпочтительно присутствуют в концентрациях, обеспечивающих отношение массовой доли первого монофункционального гидроксилзамещенного поли(двузамещенного силоксана) к массовой доле второго гидроксилзамещенного поли(двузамещенного силоксана), равное 0,4–1,3 или 0,4–1,0.

Вышеупомянутые реакционные смеси могут содержать необязательные ингредиенты, такие как, помимо прочего, один или более инициаторов, внутренние смачивающие агенты, сшивающие агенты, другие поглотители УФ-/ HEV- излучения и разбавители.

Отверждение гидрогелей и изготовление линзы

Реакционные смеси могут быть образованы любым способом, известным в данной области техники, таким как взбалтывание или перемешивание, и применяться для образования полимерных изделий или устройств известными способами. Реакционноспособные компоненты смешивают вместе с разбавителем или без него с образованием реакционной смеси.

Например, офтальмологические устройства могут быть получены путем смешивания реакционноспособных компонентов и в некоторых случаях необязательно разбавителя(-ей) с инициатором полимеризации и отверждением в надлежащих условиях с образованием продукта, которому впоследствии можно придать соответствующую форму путем токарной обработки, фрезеровки и т. п. В другом варианте реакционная смесь может быть помещена в пресс-форму и впоследствии полимеризована в соответствующее изделие.

Способ изготовления отформованного офтальмологического устройства, такого как силикон-гидрогелевая контактная линза, может содержать: подготовку реакционной мономерной смеси; перемещение реакционной мономерной смеси в первую пресс-форму; помещение второй пресс-формы наверх первой пресс-формы, заполненной реакционной мономерной смесью; и отверждение реакционной мономерной смеси путем свободнорадикальной сополимеризации с образованием силиконового гидрогеля в форме контактной линзы.

Реакционная смесь может быть отверждена посредством любого известного способа формования реакционной смеси при изготовлении контактных линз, включая центробежное литье и статическое литье. Способы центробежного литья описаны в патентах США № 3408429 и 3660545, а способы статического литья описаны в патентах США № 4113224 и 4197266. Контактные линзы настоящего изобретения могут быть образованы путем прямого формования силиконовых гидрогелей, что является экономичным и позволяет точно контролировать окончательную форму гидратированной линзы. При использовании данного способа реакционную смесь помещают в пресс-форму, имеющую форму готового силиконового гидрогеля, и реакционную смесь подвергают воздействию условий, в которых полимеризуют мономеры, получая таким образом полимер, форма которого приблизительно соответствует желаемой форме готового продукта.

После полимеризации линзу могут подвергать экстрагированию для удаления непрореагировавших компонентов, после чего линзу извлекают из пресс-формы. Экстрагирование может быть проведено с использованием обычных экстрагентов, таких как органические растворители, например спирты, или может быть проведено с использованием водных растворов.

Водные растворы представляют собой растворы, содержащие воду. Водные растворы по настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере приблизительно 20% масс. воды или по меньшей мере приблизительно 50% масс. воды, или по меньшей мере приблизительно 70% масс. воды, или по меньшей мере около 95% масс. воды. Водные растворы могут также включать дополнительные водорастворимые формулы, такие как неорганические соли или разделительные агенты, смачивающие агенты, антифрикционные добавки, лекарственные и нутрицевтические формулы, их комбинации и т. п. Разделительные агенты представляют собой соединения или смеси соединений, которые в сочетании с водой сокращают время, необходимое для извлечения контактной линзы из пресс-формы, по сравнению со временем, необходимым для извлечения такой линзы с использованием водного раствора, не содержащего разделительный агент. Водные растворы могут не требовать специального обращения, например очистки, переработки или специальных процедур утилизации.

Экстрагирование может выполняться, например, путем погружения линзы в водный раствор или путем воздействия на линзу потока водного раствора. Экстракция может также включать в себя, например, одно или более из: нагревания водного раствора; перемешивания водного раствора; повышения уровня вспомогательного разделительного агента в водном растворе до уровня, достаточного для извлечения линзы; механического или ультразвукового перемешивания линзы; и введения в водный раствор по меньшей мере одного выщелачивающего или экстракционного вспомогательного средства до уровня, достаточного для облегчения адекватного удаления непрореагировавших компонентов из линзы. Вышеупомянутые процессы можно проводить последовательно или непрерывно с дополнительным воздействием или без дополнительного воздействия нагреванием, перемешиванием или и тем и другим.

Для облегчения выщелачивания и извлечения может потребоваться физическое перемешивание. Например, та часть пресс-формы, к которой прикреплена готовая линза, может быть подвергнута вибрации или движению вперед-назад внутри водного раствора. Другие способы могут включать в себя пропускание ультразвуковых волн через водный раствор.

Линзы могут быть стерилизованы известными способами, такими как, помимо прочего, автоклавирование.

Как указано выше, предпочтительные офтальмологические устройства представляют собой контактные линзы, более предпочтительно мягкие гидрогелевые контактные линзы. Длины волн и процентные значения пропускания, описанные в настоящем документе, могут быть измерены на различной толщине линз с использованием, например, методик, описанных в примерах. В качестве примера предпочтительная толщина центральной части для измерения спектров пропускания в мягкой контактной линзе может составлять от 80 до 100 микрон, или от 90 до 100 микрон, или от 90 до 95 микрон. Как правило, измерение может быть выполнено в центре линзы при помощи, например, прибора с прорезью шириной 4 нм. Различные концентрации одного или более высокоэнергетических соединений, поглощающих видимый свет, можно применять для достижения вышеупомянутых свойств пропускания света. Например, концентрация может находиться в диапазоне, составляющем по меньшей мере 1 процент или по меньшей мере 2 процента; и до 10 процентов или до 5 процентов от массовой доли всех компонентов в реакционной смеси, за исключением разбавителя. Как правило, концентрация может находиться в диапазоне от 3 до 5 процентов.

Силикон-гидрогелевые офтальмологические устройства (например, контактные линзы) в соответствии с изобретением предпочтительно обладают следующими свойствами. Все приведенные значения предваряются модификатором «приблизительно», и устройства могут иметь любую комбинацию из перечисленных свойств. Свойства могут быть определены способами, известными специалистам в данной области, например, как описано в патентной заявке США US20180037690, содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки.

Концентрация воды, %: по меньшей мере 20% или по меньшей мере 25%, и до 80% или до 70%

Мутность: 30% или менее или 10% или менее

Динамический краевой угол натекания (способ с использованием пластины Вильгельми): 100° или менее или 80° или менее; или 50° или менее

Модуль упругости при растяжении (фунтов на кв. дюйм): 150 или менее, или 135 или менее, 120 или менее, или от 80 до 135

Кислородопроницаемость (Dk, барреры): по меньшей мере 60 барреров, или по меньшей мере 80, или по меньшей мере 100, или по меньшей мере 150, или по меньшей мере 200

Удлинение при растяжении на разрыв: по меньшей мере 100

Для ионных силиконовых гидрогелей также могут быть предпочтительными следующие свойства (в дополнение к перечисленным выше):

Поглощение лизоцима (мкг/линза): по меньшей мере 100 или по меньшей мере 150, или по меньшей мере 500, или по меньшей мере 700

Поглощение поликватерния 1 (PQ1) (%): 15 или менее, или 10 или менее, или 5 или менее.

Контактные линзы по настоящему изобретению можно применять для улучшения одного или более показателей зрения пользователя контактных линз. Показателем зрения может быть время восстановления после фотостресса. Показателем зрения может быть дискомфорт от бликов. Показателем зрения может быть порог недееспособности от бликов. Показателем зрения может быть гетерохроматический контраст. Показателем зрения может быть размер гало. Показателем зрения может быть размер искры. Показателем зрения может быть рассеяние света. Показатель зрения может представлять собой одно или более из времени восстановления после фотостресса, дискомфорта от бликов, порога недееспособности от бликов, порога гетерохроматического контраста, размера гало, размера искры и рассеяния света. Дополнительные подробности, касающиеся улучшения показателей зрения, представлены в примерах ниже.

В следующих пунктах формулы изобретения перечислены не имеющие ограничительного характера варианты осуществления настоящего изобретения.

1. Способ улучшения показателя зрения пользователя линз, включающий обеспечение пользователя контактной линзы контактной линзой, которая является продуктом свободнорадикальной реакции реакционной смеси, содержащей одно или более полимеризуемых соединений, подходящих для изготовления контактной линзы; и светопоглощающее соединение с высокой энергией видимого излучения (HEV), причем показатель зрения выбирают из одного или более из времени восстановления после фотостресса, дискомфорта от бликов, порога недееспособности от бликов, порога гетерохроматического контраста, размера гало, размера искры и рассеяния света.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что линза пропускает от 0 процентов до 70 процентов излучения, имеющего длину волны от 400 до 409 нм;

3. Способ по любому из пп. 1–2, в котором контактная линза пропускает 45 процентов или менее света в диапазоне длин волн от 280 до 399 нм.

4. Способ по любому из пп. 1–3, в котором контактная линза пропускает по меньшей мере 80 процентов света в диапазоне длин волн от 450 до 800 нм.

5. Способ по любому из пп. 1–4, в котором контактная линза является фотостабильной.

6. Способ по любому из пп. 1–5, в котором поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение представляет собой статическое соединение.

7. Способ по любому из пп. 1–6, в котором поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение содержит соединение формулы I:

где:

m и n независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;

T представляет собой связь, O или NR;

Y представляет собой связующую группу;

P_g представляет собой полимеризуемую группу;

R в каждом случае независимо представляет собой H, C₁–C₆ алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или Y–P_g; и

R¹ и R², при наличии, независимо в каждом случае представляют собой C₁–C₆ алкил, C₁–C₆ алкокси, C₁–C₆ тиоалкил, C₃–C₇ циклоалкил, арил (предпочтительно незамещенный фенил или фенил, замещенный алкилом или галогеном), галоген, гидрокси, амино, NR³R⁴ или бензил, при этом R³ и R⁴ независимо представляют собой H или C₁–C₆ алкил, или две смежные группы R¹ или R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильное или арильное кольцо. Соединения формулы I предпочтительно содержат одну или две группы Y-P_g. Более предпочтительно соединения содержат одну группу Y–P_g.

8. Способ по п. 7, в котором каждое из m и n независимо равно 0 или 1.

9. Способ по любому из пп. 7–8, в котором Y в каждом случае независимо представляет собой алкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен, гетероарилен, оксаалкилен, алкилен-амид-алкилен, алкилен-амин-алкилен или их комбинации.

10. Способ по любому из пп. 7–9, в котором P_g содержит стирил, винилкарбонат, виниловый эфир, винилкарбамат, N-виниллактам, N-виниламид, (мет)акрилат или (мет)акриламид.

11. Применение контактных линз для улучшения по меньшей мере одного показателя зрения, выбранного из времени восстановления после фотостресса, дискомфорта от бликов, порога недееспособности от бликов, порога гетерохроматического контраста, размера ореола, размера искры и рассеяния света, при этом контактная линза является продуктом свободнорадикальной реакции реакционной смеси, содержащей одно или более полимеризуемых соединений, подходящих для изготовления контактных линз; и поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение;

12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что линза пропускает от 0 процентов до 70 процентов излучения в диапазоне длин волн от 400 до 409 нм;

13. Применение по любому из пп. 11–12, в котором контактная линза пропускает 45 процентов или менее света в диапазоне длин волн от 280 до 399 нм.

14. Применение по любому из пп. 11–13, в котором контактная линза пропускает по меньшей мере 80 процентов света в диапазоне длин волн от 450 до 800 нм.

15. Применение по любому из пп. 11–14, в котором контактная линза является фотостабильной.

16. Применение по любому из пп. 11–15, в котором поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение представляет собой статическое соединение.

17. Применение по любому из пп. 11–16, в котором поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение содержит соединение формулы I:

где:

m и n независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;

T представляет собой связь, O или NR;

Y представляет собой связующую группу;

P_g представляет собой полимеризуемую группу;

R в каждом случае независимо представляет собой H, C₁–C₆ алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или Y–P_g; и

R¹ и R², при наличии, независимо в каждом случае представляют собой C₁–C₆ алкил, C₁–C₆ алкокси, C₁–C₆ тиоалкил, C₃–C₇ циклоалкил, арил (предпочтительно незамещенный фенил или фенил, замещенный алкилом или галогеном), галоген, гидрокси, амино, NR³R⁴ или бензил, при этом R³ и R⁴ независимо представляют собой H или C₁–C₆ алкил, или две смежные группы R¹ или R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильное или арильное кольцо. Соединения формулы I предпочтительно содержат одну или две группы Y-P_g. Более предпочтительно соединения содержат одну группу Y–P_g.

18. Применение по п. 17, в котором каждое из m и n независимо равно 0 или 1.

19. Применение по любому из пп. 17–18, в котором Y в каждом случае независимо представляет собой алкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен, гетероарилен, оксаалкилен, алкилен-амид-алкилен, алкилен-амин-алкилен или их комбинации.

20. Применение по любому из пп. 17–19, в котором P_g содержит стирил, винилкарбонат, виниловый эфир, винилкарбамат, N-виниллактам, N-виниламид, (мет)акрилат или (мет)акриламид.

21. Контактная линза, которая представляет собой продукт реакционной смеси, содержащей

одно или более полимеризуемых соединений, подходящих для изготовления контактной линзы; и

соединение, поглощающее высокоэнергетическое видимое (HEV) излучение, причем контактная линза представляет собой торическую контактную линзу.

22. Контактная линза по п. 21, которая пропускает от 0 процентов до 70 процентов света в диапазоне длин волн от 400 до 409 нм.

23. Контактная линза по любому из пп. 21–22, которая пропускает 45 процентов или менее света в диапазоне длин волн от 280 до 399 нм.

24. Контактная линза по любому из пп. 21–23, которая пропускает по меньшей мере 80 процентов света в диапазоне длин волн от 450 до 800 нм.

25. Контактная линза по любому из пп. 21–24, которая является фотостабильной.

26. Контактная линза по любому из пп. 21–25, в которой поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение представляет собой статическое соединение.

27. Контактная линза по любому из пп. 21–26, в которой поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение содержит соединение формулы I:

где:

m и n независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;

T представляет собой связь, O или NR;

Y представляет собой связующую группу;

P_g представляет собой полимеризуемую группу;

R в каждом случае независимо представляет собой H, C₁–C₆ алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или Y–P_g; и

R¹ и R², при наличии, независимо в каждом случае представляют собой C₁–C₆ алкил, C₁–C₆ алкокси, C₁–C₆ тиоалкил, C₃–C₇ циклоалкил, арил (предпочтительно незамещенный фенил или фенил, замещенный алкилом или галогеном), галоген, гидрокси, амино, NR³R⁴ или бензил, при этом R³ и R⁴ независимо представляют собой H или C₁–C₆ алкил, или две смежные группы R¹ или R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильное или арильное кольцо.

28. Контактная линза по п. 27, в которой каждое из m и n независимо равно 0 или 1.

29. Контактная линза по любому из пп. 27–28, в которой Y в каждом случае независимо представляет собой алкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен, гетероарилен, оксаалкилен, алкилен-амид-алкилен, алкилен-амин-алкилен или их комбинации.

30. Контактная линза по любому одному из пп. 27–29, в которой P_g содержит стирил, винилкарбонат, виниловый эфир, винилкарбамат, N-виниллактам, N-виниламид, (мет)акрилат или (мет)акриламид.

31. Контактная линза по любому из пп. 21–30, дополнительно содержащая УФ-поглощающее соединение.

32. Контактная линза по п. 31, в которой соединение, поглощающее УФ-излучение, содержит соединение формулы I, бензофенон, бензотриазол, триазин, замещенный акрилонитрил, производное салициклической кислоты, производное бензоевой кислоты, производное коричной кислоты, производное халкона, производное дипнона, производное кротоновой кислоты, или их смеси.

33. Контактная линза по любому из пп. 21–32, в которой полимеризуемое соединение, подходящее для изготовления контактной линзы, содержит гидрофильный компонент, силиконсодержащий компонент или их смеси.

Некоторые варианты осуществления изобретения будут подробно описаны в представленных ниже примерах.

ПРИМЕРЫ

Способы тестирования

Спектры соединений в растворе в УФ- и видимой области измеряли с помощью сканирующего спектрометра Perkin Elmer Lambda 45 или Agilent Cary 6000i UV/VIS. Перед использованием прибор термически уравновешивали в течение по меньшей мере тридцати минут. Для прибора Perkin Elmer диапазон сканирования составлял 200–800 нм; скорость сканирования составляла 960 нм в минуту; ширина прорези составляла 4 нм; режим был установлен на пропускание или поглощение; и выбрана коррекция базовой линии. Для прибора Cary диапазон сканирования составлял 200–800 нм; скорость сканирования составляла 600 нм/мин; ширина прорези составляла 2 нм; режим был на пропускание или поглощение; и выбрана коррекция базовой линии. Перед анализом образцов с использованием функции автоматической установки на нуль проводили коррекцию базовой линии.

Спектры контактных линз, сформированных частично из заявленных композиций, в УФ- и видимой области измеряли с помощью сканирующего спектрометра Perkin Elmer Lambda 45 UV/ VIS или Agilent Cary 6000i UV/VIS. Перед использованием прибор термически уравновешивали в течение по меньшей мере тридцати минут. Для прибора Perkin Elmer диапазон сканирования составлял 200–800 нм; скорость сканирования составляла 960 нм в минуту; ширина прорези составляла 4 нм; режим был установлен на пропускание; и выбрана коррекция базовой линии. Коррекцию базовой линии проводили с помощью кювет, содержащих двухгнездные пластмассовые держатели для линз и одинаковые растворители. Эти два двухгнездных держателя для контактных линз были выполнены с возможностью удержания образца в кварцевой кювете в месте, через которое проходит падающий свет. Контрольная кювета также содержала двухгнездный держатель. Для обеспечения постоянной толщины образцов все линзы были изготовлены с использованием идентичных пресс-форм. Толщину центра контактной линзы измеряли с помощью электронного толщиномера. Приведенные значения толщины центральной части и спектры пропускания получены путем усреднения данных по трем отдельным линзам.

Важно обеспечить полную чистоту и сухость наружных поверхностей кюветы и отсутствие пузырьков воздуха в ней. Воспроизводимость результатов измерения улучшается, когда контрольную кювету и ее держатель для линзы не заменяют на другие, и когда во всех образцах используют одну и ту же анализируемую кювету и ее держатель для линзы, убеждаясь при этом, что обе кюветы надлежащим образом вставлены в прибор.

В примерах и фигурах будут применяться следующие сокращения, значения которых приведены ниже:

BC: пластмассовая пресс-форма задней или основной криволинейной поверхности

FC: пластмассовая пресс-форма передней криволинейной поверхности

ДМА: N,N-диметилакриламид (Jarchem)

HEMA: 2-гидроксиэтилметакрилат (Bimax)

PVP: поли (N-винилпирролидон) (ISP Ashland)

PDMA: полидиметилакриламид

PVMA: поливинилметилацетамид

EGDMA: этиленгликольдиметакрилат (Esstech)

TEGDMA: тетраэтиленгликольдиметакрилат (Esstech)

Irgacure 819: бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (BASF или Ciba Specialty Chemicals)

Irgacure 1870: смесь бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4,4-триметилпентилфосфиноксида и 1-гидроксициклогексилфенилкетона (BASF или Ciba Specialty Chemicals)

mPDMS: полидиметилсилоксан с моно-н-бутильными и монометакрилоксипропильными концевыми группами (M_n = 800-1000 дальтон) (Gelest)

HO-mPDMS: полидиметилсилоксан с моно-н-бутильными и моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропилокси)пропильными концевыми группами (M_n = 400-1500 дальтон) (Ortec или DSM-Polymer Technology Group)

ac-PDMS: бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропил полидиметилсилоксан (Tegomer V-Si 2250 производства компании Evonik)

Голубой HEMA: 1-амино-4-[3-(4-(2-метакрилоилоксиэтокси)-6-хлортриазин-2-иламино)-4-сульфофениламино]антрахинон-2-сульфоновая кислота, как описано в патенте США № 5,944,853

Да: дальтон или г/моль

кДа: килодальтон или атомная единица массы, равная 1000 дальтон

SiMAA: 2-пропеновая кислота, 2-метил-2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир (Toray) или 3-(3-(1,1,1,3,5,5,5-гептаметилтрисилоксан-3-ил)пропокси)-2-гидроксипропилметакрилат

RB247: 1,4-Бис[2-метакрилоксиэтиламино]-9,10-антрахинон

BHT: бутилированный гидрокситолуол

D3O: 3,7-диметил-3-октанол (Vigon)

DIW: деионизированная вода

MeOH: метанол

IPA: изопропиловый спирт

HCl: соляная кислота

CH₂Cl₂ или DCM: метиленхлорид или дихлорметан

SOCl₂: тионил хлорид

mCPBA: m-хлорпербензойная кислота

EtOAc: этилацетат

NH₂CH₂CH₂OH: этаноламин или 2-аминоэтанол

Norbloc: 2-(2’-гидрокси-5-метакрилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол (Janssen)

PP: полипропилен, который представляет собой гомополимер пропилена

TT: Tuftec, который представляет собой гидрированный стирол-бутадиеновый блок-сополимер (Asahi Kasei Chemicals)

Z: Zeonor, который представляет собой полициклоолефиновый термопластичный полимер (Nippon Zeon Co Ltd)

TL03 источники света: Лампы Phillips TLK 40W/03

СИД: светодиод

¹N ЯМР: спектроскопия ядерного магнитного резонанса

УФ-ВИД: спектроскопия в видимой и ультрафиолетовой областях спектра

л: литр

мл: миллилитр

Эквив. или экв.: эквивалент

кг: килограмм

г: грамм

моль: моль

ммоль: миллимоль

мин: минута(-ы)

нм: нанометр (-ы)

ТСХ: тонкослойная хроматография

забуференный боратом раствор для хранения: 18,52 граммов (300 ммоль) борной кислоты, 3,7 граммов (9,7 ммоль) декагидрата бората натрия и 28 граммов (197 ммоль) сульфата натрия растворяли в количестве деионизированной воды, достаточном для заполнения 2-литровой мерной колбы.

Пример 1 – Синтез 2-(2-цианоацетамидо)этилметакрилата (A) и 2-(2-циано-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилата (B), как показано на схеме 2

Схема 2

Метилцианоацетат (40 г, 0,4037 моль) и 25 мл дихлорметана перемешивали в круглодонной колбе с 3 горловинами объемом 500 мл с обратным холодильником в азотной атмосфере. 2-аминоэтанол (23,8 грамм, 0,3897 моль, ~0,97 экв.) добавляли к раствору через капельную воронку, после чего температура повысилась, и метиленхлорид начал стекать. После прекращения экзотермической реакции проводили внешний нагрев для продолжения плавного обратного стока в течение двух часов в общей сложности, после чего не обнаруживали этаноламина при определении с помощью тонкослойной хроматографии.

Реакцию можно также проводить при комнатной температуре и выполнять в течение нескольких часов.

Смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали весь метиленхлорид при пониженном давлении. Остаточное масло трижды промывали 50 мл этилацетата для удаления непрореагировавшего исходного материала и неполярных примесей. Затем остаточный этилацетат удаляли при пониженном давлении и полученное масло использовали для ацилирования без какой-либо дополнительной очистки.

Неочищенное производное N-2-гидроксиэтилацетамида растворяли в 150 мл дихлорметана, содержащего 40 г пиридина (~0,5 моль), в трехгорлой круглодонной колбе, оснащенной оросительным конденсатором, дополнительной воронкой и магнитной мешалкой. Колбу погружали на ледяную баню и оставляли остывать до около 0 °C. Метакрилоилхлорид (45,76 г, ~0,44 моль) добавляли по каплям из капельной воронки, оставляли полученную реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры при постоянном помешивании системы. В колбу добавляли метанол (20 мл) для остановки реакции любого непрореагировавшего метакрилоилхлорида. Летучие компоненты удаляли путем выпаривания на ротационном испарителе при пониженном давлении и сырой продукт растворяли в 800 мл разбавленной водной HCl. Полученный водный раствор трижды экстрагировали 100 мл гексана в делительной воронке для удаления любых неполярных примесей. Органические слои отбрасывали. К водному слою прибавляли хлорид натрия, который затем трижды экстрагировали 300 мл этилацетата. Около 50 миллиграмм BHT прибавляли к комбинированным органическим фракциям в качестве ингибитора, а этилацетат удаляли путем выпаривания на ротационном испарителе при пониженном давлении. Полученный сырой продукт кристаллизовали из раствора во время удаления растворителя. После того как в колбе оставалось около 100 мл этилацетата, добавляли 250 мл гексана и отделяли сырой продукт вакуумным фильтрованием с помощью воронки из фриттованного стекла. При анализе методом тонкослойной хроматографии обнаружено одно соединение. Фильтрационный осадок дважды промывали 150 мл гексана, а затем сушили в вакууме при температуре 40 °C с получением 53 грамм (выход около 70%) 2-(2-цианоацетамидо)этилметакрилата (A). ¹Р-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 1,93 (3H, s, CH₃), 3,36 (2H, s, CNCH₂), 3,60 (2H, dd, CH₂NH), 4,26 (2H, t, CH₂OC=O), 5,59 (1H, m, винильный), 6,11 (1H, bs, винильный), 6,52 (1H, bs, NH).

Смесь 9H-тиоксантен-9-она (2,12 грамм, 0,01 моль) и тионилхлорида (5 мл, 8,2 грамм, ~0,07 моль) нагревали с обратным холодильником в круглодонной колбе объемом 50 мл в азотной атмосфере при постоянном помешивании. Через два часа раствор красного цвета выпаривали досуха, обеспечивая удаление из системы всего непрореагировавшего тионилхлорида. Прибавляли 2-(2-цианоацетамидо)этилметакрилата (A) (2,3 грамм, 0,0117 моль, ~1,17 экв.) и 15 мл дихлорметана, полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником под слоем азота. Реакцию мониторили с помощью тонкослойной хроматографии. Через два часа на хроматограмме не наблюдалось изменений, поэтому реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры. 2-(2-циано-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат (B) отделяли в виде кристаллов желтого цвета (3,2 грамм, выход 82%) после прохождения через короткую силикагелевую колонку (CH₂Cl₂, затем 8% масс. EtOAc в СH₂Cl₂). Спектр пропускания УФ-ВИД раствора соединения B в метаноле с концентрацией 0,2 ммоль/л показан на Фиг. 1. ¹Р-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 1,84 (3H, s, CH₃), 3,47 (2H, m, CH₂NH), 4,01 (2H, t, CH₂OC=O), 5,55 (1H, m, винильный), 5,91 (1H, bs, NH), 5,98 (1H, bs, винильный), 7,24 (1H, t, Ar-H), 7,31 (1H, t, Ar-H), 7,39 (2H, m, Ar-H), 7,49 (1H, d, Ar-H), 7,55 (1H, m, Ar-H), 7,61 (1H, d, Ar-H), 8,04 (1H, m, Ar-H).

Пример 2 – Синтез 2-(2-цианоацетамидо)этилметакрилата (F) и N-(2-(2-циано-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этил)метакриламида (B), как показано на схеме 3

Схема 3

Метилцианоацетат (22 г, 0,22 моль) и 250 мл дихлорметана перемешивали в круглодонной колбе с 3 горловинами объемом 500 мл с обратным холодильником в азотной атмосфере. Раствор охлаждали на водяной бане и к смеси прибавляли 1,2-диааминоэтан (12 грамм, 0,2 моль, ~0,9 экв.). По мере протекания реакции смесь становится все более однородной, при этом продукт выделяется из раствора. После четырех часов перемешивания при комнатной температуре летучие вещества выпаривали при пониженном давлении, а остаток промывали этилацетатом с помощью воронки из фриттованного стекла и высушивали при температуре 50 °C перед последующим использованием. ¹H ЯМР H (500 МГц, D₂O) δ 2,74 (2H, t, CH₂NH₂), 3,29 (2H, t, CH₂NH), 3,38 (2H, s, CH₂CN).

2-аминоэтилцианоацетамид (12,7 грамм, 0,1 моль) и 12,0 грамм карбоната натрия в 150 мл метанола перемешивали при охлаждении на ледяной бане. К суспензии по каплям прибавляли метакрилоилхлорид (11,5 грамм, 1,1 экв.), поддерживая при этом температуру реакции ниже 30 °C в течение всего времени. После завершения реакции выпаривали все летучие вещества при пониженном давлении, повторно растворяли продукт в ацетонитриле и фильтровали раствор, чтобы удалить все присутствующие соли. Выпаривали ацетонитрил при пониженном давлении и промывали полученные твердые вещества этилацетатом с помощью воронки из фриттованного стекла с получением желаемого 2-(2-цианоацетамидо)этилметакриламида (F). ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 1,86 (3H, s, CH₃), 3,22–3,26 (4H, m, NH, CH₂CN), 3,29 (4H, m, CH₂NH), 5,31 (1H, m, винильный), 5,63 (1H, m, винильный).

Смесь тиоксантона (4,24 грамм, 0,02 моль) и 8 мл тионилхлорида (13,12 грамм, ~0,11 моль) плавно нагревали с обратным холодильником в азотной атмосфере при постоянном помешивании. Через два часа после нагревания раствор выпаривали досуха при пониженном давлении, обеспечивая удаление всего непрореагировавшего тионилхлорида. В колбу прибавляли 2-(2-цианоацетамидо)этилметакриламид (F) (4,2 грамм, ~1,1 экв.) и 20 мл дегазированного метиленхлорида и плавно нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов в азотной атмосфере, отслеживая прогресс с помощью ТСХ. Летучие вещества выпаривали под пониженным давлением, органические слои промывали этилацетатом. Наблюдали большое количество осадка, обогащенного основным продуктом. Суспензию фильтровали, и остаточные твердые вещества промывали этилацетатом перед сушкой в вакуумной печи. Спектр пропускания УФ-ВИД раствора соединения G в метаноле с концентрацией 0,2 ммоль/л показан на Фиг. 2. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl ₃) δ 1,89 (3H, s, CH₃), 3,26 (2H, m, CH₂NH), 3,32 (2H, m, CH₂NH), 5,33 (1H, m, винильный), 5,68 (1H, m, винильный), 6,63 (1H, m, NH), 6,49 (1H, m, NH), 7,25 (1H, m, Ar-H), 7,33 (1H, dt, Ar-H), 7,39 (2H, m, Ar-H), 7,51–7,59 (3H, m, Ar-H), 8,05 (1H, m, Ar-H).

Пример 3 – Синтез 2-(2-цианоацетокси)этилметакрилата (K) и 2-(2-циано-2-(9H-тиоксантен-9-илиден)ацетокси)этилметакрилата (L), как показано на схеме 4

Схема 4

2-(2-цианоацетокси)этилметакрилат (K) получали путем связывания цианоуксусной кислоты с 2-гидроксиэтилметакрилатом следующим образом. Цианоуксусную кислоту (9 г, 0,106 моль) и 13 г 2-гидроксиэтилметакрилата (HEMA, перемешивали в 250 мл дихлорметана, к суспензии прибавляли этил-диметиламинопропилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) 4-мя порциями по 5 грамм каждая (20 г, 0,104 моль). После формирования менее полярного производного смесь постепенно становится более однородной, и после завершения реакции летучие вещества выпаривают под пониженным давлением. Продукт повторно растворяли в смеси этилацетата и гексанов в соотношении 25:75 по массе и несколько раз экстрагировали деионизированной водой для удаления любых остаточных солей и непрореагировавшего HEMA. В органический слой прибавляют небольшое количество 4-метоксигидрохинона (< 20 мг), продукт получают в чистом виде после выпаривания растворителей при пониженном давлении. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 1,92 (3H, m, CH₃), 3,47 (2H, S, NCCH₂), 4,36 (2H, m, OCH₂), 4,44 (2H, m, OCH₂), 4,59 (1H, m, винильный), 6,10 (1H, m, винильный).

Смесь тиоксантона (4,24 грамм, 0,02 моль) и 8 мл тионилхлорида (13,12 грамм, ~0,11 моль) плавно нагревали с обратным холодильником в азотной атмосфере при постоянном помешивании. Через два часа после нагревания раствор выпаривали досуха при пониженном давлении, обеспечивая удаление всего непрореагировавшего тионилхлорида. В колбу прибавляли раствор 2-(2-цианоацетокси)этилметакриламида (K) (4,33 грамм, ~1,1 экв.) в 20 мл дегазированного метиленхлорида и плавно нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов в азотной атмосфере, отслеживая прогресс с помощью ТСХ. Остаток промывали метанолом для удаления большей части непрореагировавшего исходного тиоксантона, повторно концентрировали и сырой продукт очищали с помощью хроматографии, пропуская через пробку из силикагеля и сушили в вакууме в течение ночи. Спектр пропускания УФ-ВИД раствора соединения L в дихлорметане с концентрацией 0,2 ммоль/л показан на Фиг. 2. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl ₃) δ 1,92 (3H, s, CH₃), 4,36 (2H, m, CH₂), 4,44 (2H, m, CH₂), 5,59 (1H, m, винильный), 6,10 (1H, m, винильный), 7,24–7,62 (7H, m, Ar-H), 8,1 (1H, m, Ar-H).

Пример 4 – Силикон-гидрогелевые составы, содержащие соединение (B)

Реакционные смеси мономеров получали из 77 массовых процентов композиций, перечисленных в таблице 4, и 23 массовых процентов разбавителя D3O. Реакционные смеси мономеров по отдельности фильтровали через фильтр с размером пор 3 мкм с помощью шприца из нержавеющей стали под давлением.

ТАБЛИЦА 4

Компонент Пример 4A
(% масс.) Пример 4B
(% масс.) Пример 4C
(% масс.) Пример 4D
(% масс.) mPDMS 1000 30,85 30,7 30,55 30,39 SiMAA 27,61 27,48 27,35 27,2 DMA 23,76 23,6 23,53 23,4 HEMA 5,94 5,91 5,88 5,85 TEGDMA 1,52 1,52 1,51 1,5 PVP K90 6,9 6,9 6,8 6,8 Irgacure 1870 0,35 0,34 0,34 0,34 RB247 0,02 0,02 0,02 0,02 Соединение (B) 3,05 3,03 3,02 3 Norbloc® 0 0,5 1 1,5 Σ компонентов 100 100 100 100

Композиции 4A–4D дегазировали при температуре окружающей среды путем создания вакуума (40 торр) в течение 45 минут. В перчаточном боксе с атмосферой газообразного азота и газообразным кислородом с концентрацией приблизительно 0,1–0,2 процента приблизительно 75 мкл реакционной смеси дозировали при помощи пипетки Эппендорфа при комнатной температуре в FC, изготовленной из смеси Zeonor/TT в соотношении 90:10 (по массе). Затем BC, изготовленную из смеси Z:TT в соотношении 90:10 (по массе) помещали в FC. Пресс-формы выдерживали в перчаточном боксе не менее двенадцати часов перед нанесением. Все поддоны, каждый из которых содержал восемь пресс-форм для литья, переносили в смежный перчаточный бокс, в котором поддерживали температуру 65 °C, и линзы полимеризовали сверху и снизу в течение 15 минут с использованием светодиодных ламп с длиной волны 435 нм и интенсивностью 2 мВт/см² в месте поддона.

Линзы формовали вручную, при этом большинство линз, прилипало к FC, их извлекали путем суспендирования линз в приблизительно одном литре 70% IPA в течение приблизительно одного часа с последующим замачиванием дважды в 70% IPA в течение 30 минут; затем дважды в свежем DIW в течение 15 минут; затем дважды в с упаковочным растворе в течение 30 минут. Линзы уравновешивали и хранили в боратном буферном упаковочном растворе. Специалист обычной квалификации определит, что данный процесс извлечения линзы может быть изменен в зависимости от состава линзы и материалов пресс-формы, с учетом концентрации водных растворов изопропанола, количества промывок каждым растворителем и продолжительности каждого этапа. Целью процесса извлечения линз является извлечение всех линз без нанесения повреждений и переход от разбухших сеток разбавителя к разбухшим сеткам раствора для хранения. Измеряли среднюю толщину центральной части каждого набора линз; 4A=87,7 микрон, 4B=85,3 микрон, 4C=87,3 микрон и 4D=85,7 мкм микрон.

На Фиг. 1-3 показаны спектры УФ-ВИД линз, изготовленных из составов 4A–4D, которые демонстрируют, что соединение (B) или комбинации соединения (B) и Norbloc® могут обеспечивать полное или почти полное поглощение в диапазоне от 300 нм до 400 нм с некоторым поглощением высокоэнергетического излучения синей области видимого спектра в диапазоне от 400 нм до 450 нм.

Пример 5 - Фотостабильность

Силикон-гидрогелевые контактные линзы, изготовленные из реакционной смеси, содержащей соединение (В), подвергали испытанию фотостабильности, как описано выше. Результаты спектрального пропускания при длине волны от 380 до 450 нм для линзы, содержащей соединение (B), с различными длинами волн, которые подвергались фотовоздействию в условиях ICH-Q1B, по сравнению с контактной линзой, содержащей соединение (B), но без фотовоздействия, показаны в таблице 5. Данные показывают, что линзы, содержащие соединения, поглощающие HEV-излучение, как описано в настоящем документе, являются фотостабильными.

Таблица 5

Мощность Воздействие на линзу Упаковка %T
(380-450 нм) Изменение в % -3,00D Контроль Прозрачный блистер 37 5,4 ICH-Q1B Прозрачный блистер 39 -1,00D Контроль Прозрачный блистер 39 0 ICH-Q1B Прозрачный блистер 39 -6,00D Контроль Прозрачный блистер 38 0 ICH-Q1B Прозрачный блистер 38

Пример 6 — Клиническое испытание

Испытываемые линзы, которые представляют собой силикон-гидрогелевые контактные линзы, изготовленные из реакционной смеси, содержащей 3 процента по весу соединения (B), оценивали в различных клинических исследованиях, как описано ниже. Цель исследований заключалась в оценке визуальных эффектов ношения испытываемых линз, которые поглощают HEV-излучение, в том числе в диапазоне длин волн от 400 до 409 нм, при непосредственном сравнении с линзой, которая не содержит соединения, поглощающего при длине волны от 400 до 409 нм. Контрольная линза представляет собой линзу Acuvue® OASYS производства компании Johnson & Johnson Vision Care, Inc.

Исследование показывает, что линза по настоящему изобретению может обеспечивать улучшение показателей зрения у пользователя контактной линзы, например, за счет улучшения одного или более необходимых показателей, таких как снижение рассеяния света, искры, гало, дискомфорта от бликов или улучшение порога недееспособности пользователя от бликов, и/или порога гетерохроматического контраста, или времени восстановления после фотостресса относительно контрольной линзы. Следует понимать, что данные представлены в настоящем документе в целях иллюстрации и не должны толковаться как ограничивающие каким-либо образом объем описанной технологии или исключающие любые альтернативные или дополнительные варианты осуществления.

Исследование представляет собой одноцентровое исследование с одним посещением, контралатеральное исследование без дозирования, рандомизированное, контролируемое и одностороннее слепое исследование. При посещении 1 субъектов случайным образом распределяли в одну из двух групп ношения линз (слева: испытание, справа: контроль или оставшиеся: контроль, справа: испытание) и подвергали психофизическому испытанию, как описано ниже. В исследовании участвует приблизительно 60 субъектов.

Дискомфорт от бликов (GDC). GDC можно оценить по ответу на фотостресс в виде косоглазия. Для каждого глаза субъекта можно регистрировать ответ в виде косоглазия с использованием камеры высокого разрешения. Полученные видеозаписи затем можно анализировать в виде статических кадров. Ответ в виде косоглазия можно определить количественно как рассчитанное отношение (в мм) высоты глазной щели при нормальных условиях освещенности к максимальному косоглазию, полученному при воздействии фотостресса. Более конкретно, дискомфорт от бликов (GDC) будет определен количественно по реакции в виде косоглазия и анкеты. Дискомфорт, сопровождающий воздействие света, превышающее адаптивное состояние пациента, сопровождается сокращением глазных мышц (косоглазие). Показано, что реакция в виде косоглазия является действительным объективным показателем дискомфорта от бликов. Степень косоглазия рассчитывают как отношение высоты глазной щели в нормальных условиях освещения к максимальному косоглазию, полученному при воздействии фотостресса. Камеру высокого разрешения (цифровая камера AmScope MU300; г. Ирвайн, штат Калифорния, США) будут применять и калибровать по пространственному стандарту до начала каждого дня испытания. Полученные видео будут анализировать в виде статических кадров с использованием измерительного программного обеспечения AmScope (г. Ирвайн, штат Калифорния). Для определения субъективной оценки GDC субъектам будет предложено оценить степень дискомфорта от фотостресса с использованием одноэлементного опросника OD (правый глаз) и OS (левый глаз): Насколько беспокоящим был блик, который вы только что испытали? Субъекты будут иметь следующие варианты ответа: чрезвычайно беспокоящий, очень беспокоящий, несколько беспокоящий, незначительно беспокоящий, совсем не беспокоящий.

Порог недееспособности от бликов (GD). Пороговое значение GD можно оценить посредством воздействия на субъектов различных интенсивностей кольцевой зоны белого света (диаметр ~ 10 градусов) и количественной оценки по логарифмическому уровню относительной энергии, необходимому для ухудшения видимости центральной мишени. Более конкретно, целевой стимул будет представлен в течение 2 секунд включения и 1 секунды выключения для снижения вероятности привыкания субъектов к стимулу. Второй канал образует кольцевую зону с внутренним диаметром приблизительно 11 градусов и внешним диаметром 12 градусов. Перед каждым испытанием кольцо будет устанавливаться на уровне значительно ниже того, при котором целевой стимул будет скрыт. Затем экспериментатор будет регулировать с помощью призмы нейтральной плотности интенсивность кольцевого пространства до тех пор, пока целевой стимул не перестанет быть видимым. Участники будут указывать на то, что мишень была видна посредством нажатия звукового сигнала. Фактически в данной задаче экспериментатор увеличивает интенсивность рассеяния света в испытываемых глазах субъектов до тех пор, пока субъект не сможет эффективно видеть. В отличие от обесцвечивании при фотострессе, установленного и стандартного для разных субъектов, интенсивность в данном испытании изменяется, а, следовательно, и избегание зависимой переменной.

Порог гетерохроматического контраста (HCC). Порог HCC можно оценить с использованием центральной мишени переменной длины волны, представленной на коротковолновом (460 нм) фоне света и количественно оценить по количеству света, поглощаемого макулой.

Гало. Гало может быть определено количественно по диаметру (мм) внешних краев гало изображения и может быть измерено с использованием того же микрометра, что и для искр и рассеивания света. Более конкретно, перед экспериментом субъекты будут иметь особенность гало, объясняемых посредством визуальных вспомогательных средств. При измерении гало будет применяться тот же источник света, что и для искры, и двухточечные меры для получения гало. Для определения внешних краев изображения гало (корректировка исследователя на основании обратной связи с субъектом) будет применяться тот же калиброванный микрометр, что и в испытании искры. Будут применяться способы возрастания и убывания пределов. Данное измерение занимает около 10–15 минут. Регистрируют значения OD (правый глаз) и OS (левый глаз), в мм (2 десятичных знака). Субъекты реагируют на один элемент анкеты OD и OS после гало: Насколько серьезным/интенсивным было гало, которое вы испытали? Субъекты будут иметь следующие варианты ответа: Серьезное, умеренное, легкое или отсутствующее.

Искры. Искры могут быть количественно определены по диаметру бокового распространения света. Калиброванный микрометр (две стороны с обратной резьбой) применяют для распределения двух опор из центральной средней точки). Затем данные опоры можно применять для образования внешних границ изображения икры (т. е. диаметра). Более конкретно, перед экспериментом субъекты будут иметь особенность искры, объясняемых посредством визуальных вспомогательных средств. Исследователь настраивает микрометр для распределения двух опор от центральной средней точки. Данные опоры применяют для задания внешних границ неупорядоченного изображения. На основании обратной связи с субъектом применяют способы возрастания и убывания пределов. Данное измерение занимает около 10–15 минут. Регистрируют значения OD (правый глаз) и OS (левый глаз), в мм (2 десятичных знака). Субъекты отвечают на анкету OD и OS из одного пункта после искры: Насколько серьезной/интенсивной была искра, которую вы испытали? Субъекты будут иметь следующие варианты ответа: Серьезное, умеренное, легкое или отсутствующее.

Рассеяние света. Рассеяние света (функция рассеяния света с двумя точками) определяется как минимальное расстояние (мм), при котором две точки света полностью различаются. Данные двухточечные пороги могут быть измерены с добавлением интерференционных фильтров и без них, которые изменяют длину волны света и, таким образом, появление рассеяния. Более конкретно, пороги определяются как минимальное расстояние, на котором две точки света полностью различаются. Далее применяют способ возрастания предельных значений. Испытание проводят при наличии в оптическом пути интерференционного фильтра с длиной волны 403 нм и без него. Вкратце, исследователь начинает с двух точек освещения 0 мм друг от друга. На расстоянии, на котором находится субъект, данное исходное положение будет выглядеть как единая точка света. Исследователь медленно увеличивает расстояние между двумя точками до тех пор, пока пользователь не увидит две отдельные точки света, разделенные черным пространством. Затем расстояние между двумя точками регистрируют как пороговое значение двух точек для субъекта.

Время восстановления после фотостресса (PRT). PRT можно оценить посредством воздействия на субъектов интенсивного источника света (10-градусный круглый широкополосный белый цвет при ~ 4,5 log Tds) и количественно оценить как время, необходимое для восстановления участка решетки после воздействия фотостресса. Более конкретно, для измерения PRT участников подвергают воздействию той же мишени, что и в каждом из других испытаний визуальной функции. После комфортного просмотра участником мишени экспериментатор направляет яркий обесцвечивающий свет в течение 5 секунд. Воздействие света обеспечивает мгновенную потерю видимости мишени, которая будет закрыта остаточным изображением. По мере исчезновения остаточного изображения участники постепенно смогут снова увидеть мишень. PRT регистрируют как время, необходимое после воздействия обесцвечивающего света для восстановления видимости мишени.

Психофизические показатели GD, HCC, PRT и GDC регистрируют в присутствии источника света, содержащего HEV-излучение. Применяют оптическую установку.

Статистические анализы

Все сводные данные и статистические анализы проводили с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (SAS Institute, Кэри, штат Северная Каролина, США). На протяжении всего анализа данных результаты для каждого субъекта/глаза применяли, если они доступны для обобщения и статистического анализа.

Рассеяние света (мм). Функцию двухточечного рассеяния света оценивали при двух условиях фильтра; с помощью фильтра расстояний и без фильтра расстояний. В данном исследовании было много высоко расположенных выбросов, вследствие которых распределение функции рассеяния света по двум точкам было смещено вправо. Таким образом, планируемый анализ линейной модели невозможно выполнить, поскольку распределение не удовлетворяет нормальному предположению для линейной смешанной модели. Вместо этого применяли логарифмическое преобразование для функции рассеяния света с двумя точками в обоих условиях (с фильтром расстояний и без него). Таким образом, преобразованные данные анализировали отдельно с использованием линейной модели смешивания с нормальным распределением.

Каждая модель включала в себя исследуемую линзу, ведущий глаз, возрастную группу, все возможные взаимодействия между исследуемой линзой и возрастной группой и взаимодействие между исследуемой линзой и ведущим глазом были включены в качестве фиксированных эффектов. Для знаменателей степени свободы применяли способ Кенварда и Роджера. Для моделирования остаточных ошибок между глазами у одного и того же субъекта применяли неструктурированную (UN) ковариационную структуру. Неструктурированную (UN) ковариационную структуру выбирали, поскольку данная структура возвращала самый низкий информационный критерий Акайке (AICC).

Гало. Гало (мм) анализировали с использованием линейной смешанной модели. Модель включала следующие фиксированные эффекты: тип линзы, ведущий глаз, возрастная группа и двусторонние взаимодействия (тип линзы по возрастной группе и тип линзы по ведущему глазу). Для знаменателей степени свободы применяли способ Кенварда и Роджера. Для моделирования остаточных ошибок между глазами у одного и того же субъекта применяли симметричную сложную (CS) ковариационную структуру. Выбирали симметричную для соединения ковариационную структуру, поскольку данная структура возвращала самый низкий информационный критерий Акайке (AICC).

Искры. Искры (мм) анализировали с использованием линейной модели со смешанными эффектами. Модель включала следующие фиксированные эффекты: тип линзы, ведущий глаз, возрастная группа и двусторонние взаимодействия (тип линзы по возрастной группе и тип линзы по ведущему глазу). Для знаменателей степени свободы применяли способ Кенварда и Роджера. Для моделирования остаточных ошибок между глазами у одного и того же субъекта применяли симметричную сложную (CS) ковариационную структуру. Выбирали симметричную для соединения ковариационную структуру, поскольку данная структура возвращала самый низкий информационный критерий Акайке (AICC).

Время восстановления после фотостресса (PR) (секунды). В данном исследовании было множество расположенных выше выбросов (длительное время PR), что приводило к смещению распределения времени PR вправо. Таким образом, планируемый анализ линейной модели невозможно выполнить, поскольку распределение времени PR больше не соответствовало предположению нормальности для линейной модели. Вместо этого анализировали время PR, используя генерализованную линейную смешанную модель с логарифмическим распределением. Исследуемые линзы, возрастная группа, ведущий глаз и взаимодействие между исследуемыми линзами и возрастной группой включали в модель в качестве фиксированных эффектов. Для моделирования остаточных ошибок между глазами у одного и того же субъекта применяли симметричную сложную (CS) ковариационную структуру. Для знаменателей степени свободы применяли способ Кенварда и Роджера.

Порог недееспособности от бликов. Порог недееспособности от бликов анализировали с использованием смешанной модели. Исследуемые линзы, возрастная группа, взаимодействие между исследуемыми линзами и возрастной группой и взаимодействие между исследуемой линзой и ведущим глазом были включены в качестве фиксированных эффектов. Для моделирования остаточных ошибок между глазами у одного и того же субъекта применяли симметричную сложную (CS) ковариационную структуру. Для знаменателей степени свободы применяли способ Кенварда и Роджера.

Дискомфорт от бликов (изменение высоты глазной щели). Дискомфорт от бликов анализировали с использованием смешанной модели. Исследуемые линзы, возрастная группа и взаимодействие между исследуемыми линзами и возрастной группой были включены в качестве фиксированных эффектов. Для моделирования остаточных ошибок между глазами у одного и того же субъекта применяли симметричную сложную (CS) ковариационную структуру. Для знаменателей степени свободы применяли способ Кенварда и Роджера. Порог гетерохроматического контраста

Порог гетерохроматического контраста. HCC анализировали с использованием смешанной модели. В качестве фиксированных эффектов включали тип линзы, возрастную группу и взаимодействие между типом линзы и возрастной группой. Для моделирования остаточных ошибок между глазами у одного и того же субъекта применяли симметричную сложную (CS) ковариационную структуру. Для знаменателей степени свободы применяли способ Кенварда и Роджера.

Результаты исследования

Результаты исследования дискомфорта от бликов, порога недееспособности от бликов, порога хроматического контраста, гало, искры, рассеяние света и время восстановления после фотостресса показаны на фиг. 4–10, соответственно. В каждом случае данные демонстрируют улучшение, а в некоторых случаях клинически значимое улучшение для испытываемой линзы по сравнению с контрольной линзой. Таким образом, на фиг. 4 показано, что у пациентов с испытываемой линзой наблюдалось меньшее косоглазие по сравнению с контрольной линзой. На фиг. 5 показано, что пациенты, носящие испытываемую линзу, могут подвергаться воздействию более высокой интенсивности света, чем с контрольной линзой, до исчезновения мишени. На фиг. 6 показано, что пациенты, носящие испытываемую линзу, могут подвергаться воздействию более высокой интенсивности света до исчезновения зеленого изображения с синего фона. На фиг. 7 показано, что у пациентов, носящих испытываемую линзу, наблюдалось меньшее количество гало, чем при ношении контрольной линзы. На фиг. 8 показано, что у пациентов, носящих испытываемую линзу, наблюдались меньшие искры, чем при ношении контрольной линзы. На фиг. 9 показано, что у пациентов, носящих испытываемую линзу, наблюдалось меньшее рассеяние света, чем при ношении контрольной линзы. На фиг. 10 показана тенденция к улучшению времени восстановления после фотостресса. Наблюдали клинически значимые улучшения в отношении дискомфорта от бликов, порога недееспособности от бликов, порога гетерохроматического контраста, размера гало, размера искры и рассеяния света.

Группа изобретений относится к контактным линзам, содержащим соединения, поглощающие видимый свет высокой энергии (HEV), и их применению для улучшения одного или более показателей зрения. Контактная линза, которая представляет собой продукт реакционной смеси, содержащей одно или более полимеризуемых соединений, подходящих для изготовления контактной линзы; и поглощающее высокоэнергетическое видимое (HEV) излучение соединение, причем поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение содержит соединение формулы I: где: m и n независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4; Т представляет собой связь, О или NR; Y представляет собой связующую группу; Рg представляет собой полимеризуемую группу; R в каждом случае независимо представляет собой Н, C1-С6 алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или Y-Рg; и R1 и R2, при наличии, независимо в каждом случае представляют собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 тиоалкил, С3-С7 циклоалкил, арил (предпочтительно незамещенный фенил или фенил, замещенный алкилом или галогеном), галоген, гидрокси, амино, NR3R4 или бензил, при этом R3 и R4 независимо представляют собой Н или C1-С6 алкил, или две смежные группы R1 или R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильное или арильное кольцо. Технический результат - обеспечение целенаправленного поглощения нежелательных длин волн высокоэнергетического излучения. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 10 ил., 5 табл.

1. Контактная линза, которая представляет собой продукт реакционной смеси, содержащей

одно или более полимеризуемых соединений, подходящих для изготовления контактной линзы; и

поглощающее высокоэнергетическое видимое (HEV) излучение соединение,

причем поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение содержит соединение формулы I:

где:

m и n независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;

Т представляет собой связь, О или NR;

Y представляет собой связующую группу;

Р_g представляет собой полимеризуемую группу;

R в каждом случае независимо представляет собой Н, C₁-С₆ алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или Y-Р_g; и

R¹ и R², при наличии, независимо в каждом случае представляют собой C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ тиоалкил, С₃-С₇ циклоалкил, арил (предпочтительно незамещенный фенил или фенил, замещенный алкилом или галогеном), галоген, гидрокси, амино, NR³R⁴ или бензил, при этом R³ и R⁴ независимо представляют собой Н или C₁-С₆ алкил, или две смежные группы R¹ или R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильное или арильное кольцо.

2. Контактная линза по п. 1, которая пропускает от 0 процентов до 70 процентов излучения в диапазоне длин волн от 400 до 409 нм.

3. Контактная линза по п. 1 или 2, которая пропускает 45 процентов или менее света в диапазоне длин волн от 280 до 399 нм.

4. Контактная линза по любому из пп. 1-3, которая пропускает по меньшей мере 80 процентов света в диапазоне длин волн от 450 до 8 00 нм.

5. Контактная линза по любому из пп. 1-4, которая является фотостабильной.

6. Контактная линза по любому из пп. 1-5, в которой поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение представляет собой статическое соединение, представляющее собой материал, который не является фотохромным.

7. Контактная линза по любому из пп. 1-6, в которой каждое из m и n независимо равно 0 или 1.

8. Контактная линза по любому из пп. 1-7, в которой Y в каждом случае независимо представляет собой алкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен, гетероарилен, оксаалкилен, алкилен-амид-алкилен, алкилен-амин-алкилен или их комбинации.

9. Контактная линза по любому из пп. 1-8, в которой Р_g содержит стирил, винилкарбонат, виниловый эфир, винилкарбамат, N-виниллактам, N-виниламид, (мет)акрилат или (мет)акриламид.

10. Контактная линза по любому из пп. 1-9, дополнительно содержащая Уф-поглощающее соединение.

11. Контактная линза по п. 10, в которой соединение, поглощающее УФ-излучение, содержит соединение формулы I, бензофенон, бензотриазол, триазин, замещенный акрилонитрил, производное салициловой кислоты, производное бензойной кислоты, производное коричной кислоты, производное халкона, производное дипнона, производное кротоновой кислоты, или их смеси.

12. Контактная линза по любому из пп. 1-11, в которой полимеризуемое соединение, подходящее для изготовления контактной линзы, содержит гидрофильный компонент, силиконсодержащий компонент или их смеси.

13. Контактная линза по любому из пп. 1-12, в которой поглощающее HEV-излучение соединение включает: 2-(2-циано-2-(9Н-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат; 2-(2-циано-2-(ЭН-тиоксантен- 9-илиден)ацетамидо)этилакрилат; N-(2-(2-циано-2-(ЭН-тиоксантен- 9-илиден)ацетамидо)этил)метакриламид; N-(2-(2-циано-2-(9Н-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этил)акриламид; 2-(2-циано-N-метил-2- (9Н-тиоксантен-9-илиден) ацетамидо) этилметакрилат; 2-циано-2-(9Н-тиоксантен-9-илиден)-N-(2-(N -винилацетамидо)этил)ацетамид; 2-(2-циано-2-(9Н-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)-2-метилпропилметакрилат; (Е)-2-(2-циано-2-(2,4-дихлоро-9Н-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат; (Е)-2-(2-(2-хлоро-9Н-тиоксантен-9-илиден)-2-цианоацетамидо)этилметакрилат; (Е)-2-(2-циано-2-(2-изопропил-ЭН-тиоксантен- 9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат; (Е)-2-(2-циано-2-(4-изопропил-9Н-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат; 2-(2-циано-2-(9Н-тиоксантен-9-илиден)ацетокси)этилметакрилат; или их смеси.

14. Применение контактной линзы по любому из пп. 1-13 для улучшения по меньшей мере одного показателя зрения, выбранного из времени восстановления после фотостресса, дискомфорта от бликов, порога недееспособности от бликов, порога гетерохроматического контраста, размера гало, размера искры эффекта StarBurst и рассеяния света.

15. Применение контактных линз по любому из пп. 1-13 для улучшения по меньшей мере одного показателя зрения, выбранного из времени восстановления после фотостресса, дискомфорта от бликов, порога недееспособности от бликов, порога гетерохроматического контраста, размера гало, размера искры эффекта StarBurst и рассеяния света, при этом контактная линза является продуктом свободнорадикальной реакции реакционной смеси, содержащей одно или более полимеризуемых соединений, подходящих для изготовления контактных линз; и поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение,

причем поглощающее высокоэнергетическое видимое излучение соединение содержит соединение формулы I:

где:

m и n независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;

Т представляет собой связь, О или NR;

Y представляет собой связующую группу;

Р_g представляет собой полимеризуемую группу;

R в каждом случае независимо представляет собой Н, C₁-C₆ алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил или Y-Р_g; и

R¹ и R², при наличии, независимо в каждом случае представляют собой С₁-С₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ тиоалкил, С₃-С₇ циклоалкил, арил (предпочтительно незамещенный фенил или фенил, замещенный алкилом или галогеном), галоген, гидрокси, амино, NR³R⁴ или бензил, при этом R³ и R⁴ независимо представляют собой Н или C₁-C₆ алкил, или две смежные группы R¹ или R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильное или арильное кольцо.

16. Применение по п. 15, в котором поглощающее HEV-излучение соединение включает: 2-(2-циано-2-(9Н-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат; 2-(2-циано-2-(9Н-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилакрилат; N-(2-(2-циано-2-(9Н-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этил)метакриламид; N-(2-(2-циано-2-(9Н-тиоксантен- 9-илиден)ацетамидо)этил)акриламид; 2-(2-циано-N-метил-2-(9Н-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат; 2-циано-2-(9Н-тиоксантен-9-илиден)-N-(2-(N - винилацетамидо)этил)ацетамид; 2-(2-циано-2-(9Н-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)-2-метилпропилметакрилат; (Е)-2-(2-циано-2-(2,4-дихлоро-9Н-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат; (Е)-2-(2-(2-хлоро-9Н-тиоксантен-9-илиден)-2-цианоацетамидо)этилметакрилат; (Е)-2-(2-циано-2-(2-изопропил-9Н-тиоксантен- 9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат; (Е)-2-(2-циано-2-(4-изопропил-9Н-тиоксантен-9-илиден)ацетамидо)этилметакрилат; 2-(2-циано-2-(9Н-тиоксантен-9-илиден)ацетокси)этилметакрилат; или их смеси.