Лекарственная комбинация для лечения рассеянного склероза Российский патент 2024 года по МПК A61K31/44 A61K38/24 A61P25/28 A61P37/00 

[01] Область техники

[02] Группа изобретений относится к области медицины, а именно неврологии, и характеризует лекарственную комбинацию и способ ее применения для лечения демиелинизирующих заболеваний, в частности рассеянного склероза.

[03] Уровень техники

[04] Рассеянный склероз (PC) является одним из наиболее социально и экономически значимых демиелинизирующих заболеваний, которое поражает преимущественно лиц молодого возраста и в отсутствии адекватной терапии приводит к инвалидизации, нетрудоспособности и значительному снижению качества жизни.

[05] В основе данного заболевания лежат аутоиммунные и нейродегенеративные процессы, при которых аутоагрессивные клетки и антитела преодолевают гематоэн-цефалический барьер, повреждают миелиновые оболочки нейронов и вызывают диссе-минированное поражение центральной нервной системы.

[06] В настоящее время данная патология регистрируется во всех странах мира. В РФ по современным данным количество заболевших PC превышает 150 тысяч человек, причем основной возраст заболевших приходится на 15-45 лет, а частота заболеваемости у женщин в 2 раза выше по сравнению с мужчинами [1]. Согласно данным специализированного клинического руководства [2], а также информации патента RU 2631887, в Европе проживает более полумиллиона больных, причем ежегодные затраты на лечение на одного пациента составляют от 16 до 44 тыс.евро, которые растут по мере прогрессиро-вания патологии.

[07] Основными направлениями фармакотерапии PC являются: 1) купирование обострений путем воздействия на воспаление и демиелинизацию в ЦНС для уменьшения степени повреждения нервной ткани; 2) урежение частоты обострений, а также замедление темпов нарастания неврологического дефицита и инвалидизации; 3) предотвращение аксональной дегенерации, т.е. нейропротективная терапия; 4) уменьшение накопившегося неврологического дефицита путем подбора соответствующих симптоматических средств [2, 13].

[08] Для купирования тяжелых обострений болезни безальтернатиным способом лечения является применение глюкокортикоидных препаратов (метилпреднизолона, дексаметазона) в виде достаточно коротких курсов пульс-терапии. Эти препараты оказывают иммуносупрессивное и противовоспалительное действие, восстанавливают гематоэнцефалический барьер, блокируют цитокины и способны уменьшить продолжительность обострений, однако не влияют на процесс ремелинизации и течение заболевания в целом, а также не предупреждают обострений. Побочными эффектами пульс-дозглюкокортикоидов являются периферические отеки, глюкозурия, нейропсихические нарушения, дискомфорт в области желудка, инфекционные заболевания кожи и мочеполовой системы, колебания артериального давления [13].

[09] Современная фармакотерапия PC направлена в основном на урежение обострений данного заболевания. Она представлена иммунотропными препаратами, изменяющими течение PC (ПИТРС), которые снижают частоту обострений в среднем на 30% и в разной степени замедляют скорость прогрессирования необратимых нарушений, приводящих к инвалидности. Важно отметить, что позитивные клинические данные при применении этих средств подтверждаются данными МРТ в виде достоверного снижения количества активных очагов и уменьшения общего объема очагового поражения головного мозга. Лекарственные препараты из группы ПИТРС в зависимости от активности клинических и томографических изменений, а также результативности предшествующей терапии и степени тяжести побочных эффектов подразделяются на средства первой, второй или третьей линии. При этом средства первого и второго рядов являются иммуномодуляторам, а резервный третий ряд составляют иммунодепрессанты [3, 13, 14, 15].

[010] Лекарственными средствами первой линии являются человеческие реком-бинантные интерфероны и глатирамера ацетат, а также терифлунамид и диметилфумарат. Общим недостатком средств первого ряда является высокая стоимость. Основными противопоказаниями для указанных препаратов являются беременность и высокая степень тяжести заболевания [15,19].

[011] Из человеческих рекомбинантных интерферонов для лечения PC применяются интерферон бета-1а и интерферон бета-lb. Механизм действия этих средств основан на антипролиферативных и иммуномодулирующих реакциях, при которых ингибируется активность СВ4+Т-лимфоцитов, увеличивается синтез противовоспалительных цитокинов, что по данным МРТ резко уменьшает количество патологических очагов, накапливающих контраст. Кроме того, предполагается, что группа интерферонов снижает проницаемость гематоэнцефалического барьера, а также стимулирует выработку нейтротрофических факторов: BDNF, NGF, увеличивая выживаемость нейронов [4]. Главным недостатком данной лекарственной группы является наличие ярко выраженных нежелательных побочных эффектов: гриппоподобного синдрома, депрессии, снижение массы тела и анорексии, лейкопении, тромбоцитопении, что нередко приводит к самостоятельной отмене терапии и дальнейшему прогрессированию заболевания. По стоимости лечения среди препаратов первого ряда эта группа занимает второе место. В частности, цена курса при условии 3 инъекций в неделю препаратом «Ребиф» обойдется в $5650 в год.

[012] Другой препарат первой линии глатирамера ацетат («Копаксон») имеет менее выраженные побочные эффекты по сравнению с группой интерферонов, однако эффективность терапии с использованием данного препарата оказывается существенно ниже, что нередко осложняется дальнейшим прогрессированием заболевания. Механизм действия этого средства основан на конкурентном связывании с основным белком миелина на поверхности главного комплекса гистосовместимости антиген-презентирующих клеток, что подавляет развитие воспаления в нервной ткани. На проницаемость гематоэнцефалического барьера глатирамера ацетат не влияет [13]. По цене этот препарат дешевле представителей группы человеческих интерферонов, однако стоимость лечения этим средством все равно достаточно высока и, поэтому малодоступна для большинства пациентов.

[013] В случаях низкой эффективности средств первой линии или при особо агрессивном течении PC для предупреждения обострений рекомендуется переходить на лекарства второй линии, наиболее перспективными из которых являются препараты моноклональных антител, например натализумаб, окрелизумаб, алемтузумаб. Терапевтический эффект натализумаба основан на связывании с молекулами адгезии (VLA-4, α-4 интегрина), что препятствует прикреплению лимфоцитов к эндотелию и прохождению через гематоэнцефалический барьер, ограничивая иммунный ответ. Окрелизумаб и алемтузумаб вызывают деплецию соответственно CD20+ и CD52+ -лимфоцитов, имеющих важное значение в патогенезе рассеянного склероза, и вызывают драматическое снижение частоты обострений и радиологической активности заболевания [5].

[014] Одной из существенных проблем, связанных с клиническим использованием препаратов монклональных антител, является вероятность проявления их нежелательной иммуногенности с формированием у пациентов антител к этим препаратам, что может быть причиной снижения или сведения до минимума клинической эффективности этих средств. Также возможно развитие неконтролируемой иммуносупрессии, что приводит к инфекционным осложнениям (в частности, спровоцированной вирусом, прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии) или активации опухолевого процесса. С другой стороны, не исключена возможность чрезмерной активации компонентов иммунной системы, что угрожает развитием вторичных аутоиммунных процессов (заболевания щитовидной железы, аутоиммунные нефропатии) или аллергии, чаще в виде инфузионных реакций [5, 15, 16]. Кроме того, отмеченная линия препаратов является самой дорогостоящей. Так, например, терапия Натализумабом в год будет составлять порядка $14120.

[015] К резервной группе ПИТРС относятся цитостатики - митоксантрон (но-вантрон), циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, они являются мощными супрессо-рами иммунной системы, воздействующими на многие аспекты иммунопатогенеза PC, но эта супрессия недифференцирована, отсюда высокий риск тяжелых осложнений (кар-диотоксичность, инфекции, малигнизация). В связи с этим применение цитостатиков показано только при очень быстро прогрессирующем, злокачественном течении заболевания [13].

[016] Воспаление и демиелинизация, возникающие при PC, несмотря на возможность обратимости, оказывают повреждающее действие на олигодендроциты, аксоны и нейроны, что приводит к накоплению неврологического дефицита, грозящего инвалидизацией. В связи с этим, третьим важным направлением фармакотерапии PC в последние годы считается нейропротекция, которая с учетом первичного и вторичного вариантов аксональной дегенерации, должна быть направлена на предотвращение развития демиелинизации и дегенерации [6]. Данный вид терапии может быть востребован в качестве самостоятельной лечебной меры для купирования нетяжелых обострений на начальных этапах заболевания, а также в качестве дополнения к ПИТРС для снижения частоты обострений у больных с развернутой клинической картиной болезни. К нейропротекторам могут быть отнесены лекарственные препараты из различных фармакологических групп: средства с антиагрегантной и вазодилатирующей активностью - пентоксифиллин (трентал), антиоксиданты (альфа-липоевая кислота, мексидол), нейротрофические средства (церебролизин, актовегин, кортексин), средства ремиелинизирующей терапии (иммуноглобулины, нейромультивит, лецитин, церебролизин). Основными преимуществами нейропротективной терапии является ценовая доступность и хорошая переносимость. К недостаткам препаратов из этой группы можно отнести недостаточно выраженную эффективность при изолированном применении. Отмеченные характерные особенности данной группы препаратов обосновывают целесообразность их использования при лечении PC в качестве потенциирующих агентов для других препаратов, терапевтическую эффективность которых требуется усилить для достижения необходимой результативности.

[017] Четвертое направление фармакотерапии PC предполагает применение симптоматической терапии, которая всегда индивидуальна и не является универсальной. В частности, для различных категорий пациентов в качестве первостепенной лечебной меры может выступать применение специализированных препаратов для снижения спастичности, болевого синдрома, тазовых или половых расстройств, тремора, головокружений, хронической усталости, психических нарушений виде неврозов или депрессии [7, 13].

[018] В целом, несмотря на достигнутый прогресс, в настоящее время фармакологическое сдерживание данного заболевания является только частичным и полностью остановить его развитие не удается. В связи с этим возникает острая необходимость в дальнейшем совершенствовании лекарственной терапии обозначенной патологии за счет экспериментального выявления новых эффективных и более доступных лекарственных средств.

[019] Среди перспективных, безопасных и относительно доступных по цене, но пока не используемых в практике лечения PC субстанций, следует отметить полипептидный лекарственный препарат хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), который является структурным аналогом лютеинизирующего гормона гипофиза (ЛГ) и применяется в клинической практике в качестве заменителя последнего для лечения половых дисфункций и проведения процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Основной предпосылкой для использования данного средства по новому назначению для лечения PC является известный, но неоднозначно объясняемый факт о том, что частота обострений этого заболевания во время беременности снижается от 13 до 29 раз [17,18,19]. Отмеченную ремиссию чаще связывают с влиянием половых стероидов - прогестерона или эстрогенов (патент CAN WO 2014/127139 А1), хотя, возможно, более логично было бы связать с влиянием специфического гормона беременности ХГЧ. Из открытых опубликованных данных, касающихся нового направления применения ХГЧ в качестве средства для лечения PC, можно отметить только научно-популярную публикацию в Интернете, где не приводится каких-либо ссылок на результаты научных или клинических исследований (https://rskleroz.ru/rs-news-2017/novosti-2018-beremennosti.html). Более обоснованная информация о возможном терапевтическом эффекте ХГЧ при PC представлена в международном патенте США-Канада WO 2007106986 A1 от 2007 г., где защищаются права на состав комбинации ХГЧ с эритропоэтином, предлагаемую для лечения целого ряда заболеваний ЦНС, включая PC, хотя эффективность этой комбинации в данном патенте подтверждена лишь результатами экспериментов на крысах с ишемическим повреждением головного мозга, которое имеет ряд существенных отличий от демиелинизирующей патологии. Основанием для отмеченного нового показания у ХГЧ авторы указанного патента считают лютеинизирующую активность, проявляющуюся стимуляцией выработки половых стероидов, которые в свою очередь обладают выраженным общим анаболическим действием, а также иммуномодуляцией, которая проявляется активацией Т-супрессоров, что приводит к снижению аутоагрессии [8,9]. Еще более инновационной следует считать аргументацию авторов патента США от 2006 г. US 20060089309 A1 о способности ХГЧ напрямую через гомологичные с ЛГ рецепторы стимулировать дифференцировку полипотентных стволовых клеток в направлении регенерации нервной ткани, что обосновывает возможность применения ХГЧ в качестве универсального стимулятора регенерации нейронов ЦНС при многих дегенеративных и демиелинизирующих процессах. Согласно другим источникам ХГЧ обладает прямой иммунодепрессивной активностью, способной даже предотвратить реакцию отторжения трансплантата [8], что, в частности, предлагается к использованию при пересадке печени (патент РФ 2425646). Отмеченное свойство ХГЧ однозначно должно иметь важное терапевтическое значение в случае применении этого средства для лечения PC, относящегося к категории аутоиммунных заболеваний.

[020] Одним из факторов, сдерживающих дальнейшее продвижение препарата ХГЧ в качестве средства для лечения PC, является отсутствие полноценной доказательной базы его выраженного терапевтического эффекта в условиях данной патологии. Для устранения этого фактора в рамках создания настоящего изобретения была проведена специальная серия экспериментальных исследований, обнаружившая достоверную, но относительно небольшую терапевтическую активность ХГЧ в отношении демиелинизирующего повреждения нейронов головного мозга, которую удалось повысить до уровня эталонного способа лечения при помощи потенцирующего влияния со стороны препарата, представляющего группу нейропротекторных средств. Потенцирующим агентом, позволившим достичь сверхсуммарного усиления лечебного эффекта ХГЧ в условиях смоделированной демиелинизирующей патологии, выступил известный антиоксидантный препарат - «Мексидол», основным механизмом которого является противодействие окислительному стрессу, выступающего в роли одного из важнейших патогенетических факторов в рамках в развития PC (патент РФ RU2674286) [10].

[021] Согласно данным, приведенных в патенте RU2443704, изолированное применение «Мексидола» так же, как и отмеченное в наших исследованиях изолированное применение ХГЧ, способно вызывать относительно слабый терапевтический эффект в условиях демиелинизирующего поражения ЦНС. Вместе с тем «Мексидол» и ХГЧ в отличие от многих других лекарственных средств, предлагаемых для лечения PC, имеют существенные преимущества по критериям ценовой доступности и безопасности применения.

[022] Таким образом, технической проблемой, на решение которой направлено заявленное изобретение, является невозможность обеспечения эффективного способа лечения демиелинизирующих заболеваний ЦНС, предполагающего применение безопасных и доступных лекарственных средств.

[023] Раскрытие сущности изобретения

[024] Техническим результатом группы изобретений является повышение терапевтической активности фармацевтической комбинации в виде защиты нейронов центральной нервной системы от повреждения миелиновых оболочек, а также снижение тяжести и вероятности возникновения побочных эффектов, характерных для препаратов, применяемых для лечения рассеянного склероза.

[025] Приведенная техническая проблема решается, а технический результат достигаются в фармацевтической комбинации для защиты нейронов центральной нервной системы от поражения миелиновых оболочек, за счет того, что она включает хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в эффективных количествах. Комбинация, предпочтительно, выполнена в виде набора инъекционных форм для подкожного или внутримышечного введения.

[026] Указанный технический результат также достигается в способе лечения рассеянного склероза, за счет того, что он предусматривает введение пациенту комбинации 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и ХГЧ в эффективных количествах. Указанные вещества, предпочтительно, вводят подкожно или внутримышечно в виде инъекций.

[027] Краткое описание чертежей

[028] Изобретение поясняется фигурами, где:

[029] На фигурах 1 и 2 показаны результаты теста «Приподнятый крестообразный лабиринт» по влиянию исследуемых препаратов на процент сдвига горизонтальной активности лабораторных мышей (фиг.1), а также на процент сдвига длительности нахождения мышей в закрытом участке лабиринта (фиг.2) после хронической интоксикации купризоном.

[030] На фигурах 3 и 4 показан способ оценки степени выраженности демиелинизации нейронов головного мозга мышей, подвергнутых хронической интоксикации купризоном, на примерах оценки величины площади мозолистого тела для животного из группы «Интактные» (фиг.3) и «Контроль» (фиг.4)

[031] На фигурах 5-10 показаны примеры МРТ-снимков головного мозга лабораторных мышей, подвергшихся хронической интоксикации купризоном, для групп «Интактные» (фиг.5), «Контроль» (фиг.6), «ХГЧ» (фиг.7), «Мексидол» (фиг.8), «Интерферон» (фиг.9) и «ХГЧ + Мексидол» (фиг.10)

[032] На фигуре 11 показана диаграмма сравнительного анализа терапевтической эффективности исследуемых препаратов, оцениваемой по изменению площади мозолистого тела головного мозга лабораторных мышей с купризоновой интоксикацией при помощи МРТ.

[033] Осуществление изобретения

[034] В рамках настоящей заявки термин «фармацевтическая комбинация» относится к системе из нескольких препаратов для комбинированного использования. Препараты комбинации могут представлять собой раздельные фармацевтические лекарственные формы (нефиксированная комбинация) или образовывать единую фармацевтическую композицию (фиксированная комбинация).

[035] Согласно заявленной группе изобретений предлагается комбинированное применение двух лекарственных субстанций: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (Мексидола) и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в эффективных количествах. Комбинация может представлять собой набор в виде двух раздельных лекарственных форм ХГЧ и мексидола (нефиксированная комбинация) или композицию, объединяющую ХГЧ и мексидол в единую лекарственную форму (фиксированная комбинация / комбинированный лекарственный препарат). Комбинация может вводится, в частности, подкожно или внутримышечно в виде инъекций.

[036] Целесообразность использования комбинации обосновывается описанными выше существенными различиями в механизмах терапевтического эффекта ХГЧ и Мексидола при PC, что в ситуации аутоиммунной воспалительной патологии нейронов головного и спинного мозга создает условия для возникновения феномена потенцирования, т.е. сверх суммарного результата от сочетанного применения этих средств, достигаемого без необходимости повышения дозировок и усиления побочных эффектов. Помимо отсутствия выраженных побочных эффектов, характерных для значительной части наиболее популярных средств, применяющихся для терапии PC, предлагаемая комбинация будет обходиться существенно дешевле.

[037] Для подтверждения эффективности изобретения была проведена серия экспериментов, поставленная на лабораторных животных.

[038] Указанные эксперименты доказывают безопасность и эффект потенцирования терапевтической активности при совместном инъекционном применении ХГЧ и Мексидола в условиях смоделированной демиелинизирующей патологии головного мозга.

[039] Эксперимент был поставлен на 48 беспородных белых мышах-самках весом от 28 до 35 граммов. Все животные были разделены на 6 групп по 8 особей в каждой. С первой группой никаких манипуляций не производилось, и она обозначалась как «Интактные». Остальные 5 опытных групп мышей с целью моделирования у них демиелинизирующего поражения головного мозга ежедневно в течение 8 недель получали 0,33% водный раствор купризона в качестве единственного источника питья. Данный способ моделирования демиелинизирующей патологии головного мозга согласно патенту РФ 2631887, а также данным открытых источников является наиболее корректным экспериментальным аналогом PC в случаях постановки опытов на лабораторных грызунах [11, 20]. В качестве экспериментального лечения мыши опытных групп каждый день в течение всего срока опыта получали подкожные инъекции исследуемых лекарственных средств. Первая группа мышей с модельной патологией получала вместо лечения 0,9% раствор NaCl и обозначалась как «Контроль». Вторая группа на фоне купризоновой интоксикации в качестве эталонной фармакотерапии получала инъекции Интерферон бета-1а («Ребиф») в дозировке 5 мкг/кг и обозначалась как «Интерферон». Следующие две группы получали инъекции препаратов Мексидол в дозировке 50 мг/кг и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в дозировке 500 МЕ/кг и обозначались соответственно «Мексидол» и «ХГЧ». Последняя группа мышей в качестве лечения получала комбинацию Мексидола и ХГЧ в указанных дозировках в виде композиции (смеси) и обозначалась как «ХГЧ + Мексидол».

[040] Безопасность проводимого лечения оценивали по показателю выживаемости и среднему приросту массы тела животных в группе к концу эксперимента.

[041] Оценка эффективности экспериментальной терапии проводилась по показателям поведенческого теста «Приподнятый крестообразный лабиринт», а также по данным МРТ головного мозга.

[042] Тестирование подопытных мышей в рамках указанного поведенческого теста производилось до начала моделирования токсического энцефаломиелита и через 8 недель эксперимента по показателям горизонтальной двигательной активности и времени нахождения лабораторных животных в закрытом участке лабиринта. При этом внутри каждой экспериментальной группы сначала рассчитывались индивидуальные сдвиги показателей теста на момент окончания опыта, а затем производился расчет средних величин этих сдвигов за вычетом сдвига, характерного для группы интактных животных.

[043] Для обнаружения морфологических изменений в ткани головного мозга использовалась магнитно-резонансная томография (МРТ), проведенная однократно в конце эксперимента. МРТ-исследование проводили на приборе ClinScan 7Т, Bruker Biospin, USA, адаптированном для работы с мелкими лабораторными грызунами. Для контрастирования вводили препарат Гадобутрол в дозе 0,2 ммоль/кг внутрибрюшинно. МРТ-снимки выполнялись на анестезированных лабораторных животных без респираторной поддержки. В исследованиях использовали Т2 взвешенную двумерную многослойную последовательность RARE, а также двумерный многослойный градиент восстановленного FLASH. У животных исследовалась степень и площадь демиелинизации в структурах головного мозга, оцениваемая по изменению площади наиболее показательного участка - мозолистого тела (corpus callosum). Именно такой подход к экспериментальной оценке терапевтического эффекта исследуемых средств, предлагаемых для лечения PC, считается наиболее доступным и объективным (патент РФ 2631887, а также открытые источники [20, 22]). Количественная оценка полученных МРТ-изображений проводилась в программе RadiAnt DICOM Viewer. Анализируемый участок мозга лабораторных грызунов - corpus callosum выделялся с помощью инструментов измерения программы («closed polygon» - замкнутый многоугольник), что позволяло автоматически производить расчет площади этого участка у каждой лабораторной мыши, задействованной в эксперименте.

[044] Результаты проведенного эксперимента показали, что терапия Мексидолом, ХГЧ и их комбинацией является вполне безопасной, поскольку в группах мышей, получавших эти препараты, как и при использовании эталонной фармакотерапии, была отмечена 100% выживаемость. Кроме того, все варианты терапии с использованием Мексидола и ХГЧ, а также Интерферона, не оказывали отрицательного влияния на скорость набора массы тела животных по сравнению с контролем.

[045] Результаты оценки изменений двигательной активности подопытных мышей при воздействии модельной патологии и применении исследуемых лекарственных препаратов приведены в таблице 1 и на диаграмме (фиг.1).

[046] Таблица 1. Влияния экспериментальной фармакотерапии на показатель двигательной активности подопытных мышей в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт».

[047] Согласно данным таблицы и диаграммы хроническая интоксикация купризоном провоцировала достоверное поражение ЦНС, выразившееся в резком угнетении на41,2% исследовательской активности контрольных мышей по сравнению синтактной группой. При этом курсовое применение Интерферона практически не предупреждало отмеченного негативного влияния со стороны задействованного нейротоксичного вещества, что согласуется с сообщениями некоторых исследователей о возможном неврозо-подобном побочном эффекте этого препарата, в случаях его длительного применения в больших дозировках [12]. Применение в качестве монотерапии Мексидола и ХГЧ снижало выраженность негативного сдвига исследуемого показателя на 32,8%и 30,6% соответственно, однако наиболее значительное повышении двигательной активности, превышающей таковую у контрольных животных на 69,4%, было зафиксировано в группе мышей, получавших комбинацию ХГЧ и Мексидола.

[048] Согласно результатам анализа второго показателя теста «Приподнять1Й крестообразный лабиринт», приведенных в таблице №2 и на диаграмме (фиг.2), хроническая интоксикация купризоном провоцировала у лабораторных мышей повышение уровня тревожности, что выражалось в увеличении длительности пребывания контрольных особей в закрытом участке лабиринта на 27,4% по сравнению с интактными. Повышенная тревожность была зафиксирована и в группе Интерферона, что может быть объяснено уже отмеченным невроз оподобным эффектом этого препарата.

[049] Таблица 2. Влияния экспериментальной фармакотерапии на длительность нахождения подопытных мышей в закрытом участке лабиринта.

[050] Монотерапия Мексидолом и ХГЧ снижала уровень тревожности, оцениваемой по степени уменьшения пребывания в закрытом участке на 33,8% и 31,6% по сравнению с контролем, что в отношении Мексидола полностью согласуется с данными открытых источников [21]. Наиболее выраженный анксиолитический эффект был отмечен в группе мышей, получавших комбинацию ХГЧ и Мексидола, где длительность пребывания в закрытом участке по сравнению с контролем снижалась на 50,2%.

[051] Анализ результатов МРТ-исследования головного мозга подопытных мышей, подвергшихся хронической интоксикации купризоном, показал, что данный вид токсического воздействия вызывал появление в различных отделах головного мозга участков демиелинизации, что особенно сильно проявлялось в области мозолистого тела, площадь которого в контроле сокращалась вследствие этого патологического процесса в среднем в 2 раза по сравнению с интактными животными (фиг.3 и 4). Все исследованные варианты экспериментальной фармакотерапии активно тормозили процесс демиелинизации, однако с различной интенсивностью. Конкретные примеры МРТ-снимков, иллюстрирующие особенности проявления указанной патологии при курсовом применении исследуемых препаратов приведены на фигурах 5-10. Сравнительный анализ терапевтической эффективности исследуемых средств обобщен в виде диаграммы, на которой для большей наглядности средний показатель площади мозолистого тела у интактных мышей был взят за 100% (фиг.11). Согласно диаграмме, изолированное применение ХГЧ или Мексидола примерно с одинаковой эффекивностью предотвращало степень демиелинизации, повышая показатель площади анализируемого участка мозга в 1,3-1,35 раза по сравнению с контролем. Комбинированное назначение ХГЧ и Мексидола вызывало более существенный терапевтический эффект по сравнению с их изолированным применением и доводило показатель неповрежденной площади мозолистого тела до 87,8% от уровня интактных мышей, что практически совпадало с показателем эффективности эталонного препарата - Интерферона, введение которого защищало от демиелинизации 90,2% площади указанного анатомического образования головного мозга.

[052] Таким образом, комбинированное назначение ХГЧ и Мексидола за счет возникновения эффекта потенцирования по данным МРТ-исследования головного мозга в условиях смоделированной токсической демиелинизирующей энцефалопатии позволило довести эффективность лечения до уровня эталонной фармакотерапии в лице Интерферона, но при этом избежать неврозоподобных осложнений, проявившихся при применении эталонного средства по результатам поведенческих тестов.

[053] Список открытых источников:

1. Мирошникова В. В., Саранов А. А., Аракелян А. С, Рыбак В. А. Современная терапия рассеянного склероза//Лекарственный вестник. 2013, Т. 7, №1(49), С.20-34.

2. Рассеянный склероз: клиническое руководство / Под ред. Гусева, Е. И., За-валишина И. А., Бойко А. Н. - М: Реал Тайм, 2011, С.7-43.

3. Завалишин И. А., Переседова А.В. Современные представления о патогенезе и лечении рассеянного склероза// Нервные болезни. 2005, №2, С 11-16.

4. Kieseier ВС.The mechanism of action of interferon-p in relapsing multiple sclerosis // CNS Drugs. 2011. Vol.25, №6. P. 491-502.

5. Попова E.B. Моноклональные антитела в терапии рассеянного склероза // Медицинский совет, 2017, №10.

6. Одинак М.М., Бисага Г.Н. Направленная нейропротекция при рассеянном склерозе. //Материалы IX Всероссийского съезда неврологов, 2006 - Ярославль. - с. 335

7. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Симптоматическое лечение рассеянного склероза. // Журн. Лечение нервных болезней, №1(18), 2006, с. 3-9

8. Заморина С.А., Кочурова С.В. Иммунофармакологические аспекты применения хорионического гонадотропина // Вестник Пермского университета. Сер. Биология. 2019. Вып.4. С.471 481.

9. Mikhailova V.A., Markova К. L., Belikova М.Е. T-Lymphocyte proliferative activity in early pregnancy and outside pregnancy state // Gynecological Endocrinology. 2021, Vol.37. №1. P. 21-25.

10. Кротенко H.B., Алифирова B.M., Иванова С.А. Окислительный стресс - характерная особенность патогенеза рассеянного склероза // Бюллетень сибирской медицины. 2008, Т. 7, №5-1, С.208-213.

11. Hibbits, N., Yoshino, J., Le, Т. Q., & Armstrong, R. C. Astrogliosis during acute and chronic cuprizone demyelination and implications for remyelination. // ASN neuro. 2012. Vol.4. №6. P. 393-408.

12. Лосева E. В., Логинова H. А., Саркисова К. Ю. Поведенческие симптомы тревоги и депрессии и содержание моноаминов в мозге у крыс после хронического ин-траназального введения интерферона-альфа // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2017, Т. 103, №4, С.417-431.

13. Карнаух В.Н., Малкова Н.А., Барабаш И.А. Диагностика и лечение рассеянного склероза: методические рекомендации. / Благовещенск. Амурская государственная медицинская академия. 2007, 38 с.

14. Белова А. Н. Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза: взгляд в будущее // Неврологический вестник, 2020, Т. 52, №3, С.41-54.

15. Бойко А. Н. Выбор оптимального препарата для лечения рассеянного склероза// Медицинский совет, 2015, №5, С.78-79.

16. Алпатова Н.А., Авдеева Ж. И., Солдатов А. А./ Проблемы, связанные с проявлением иммуногенности лекарственных препаратов моноклональных антител при клиническом использовании // Иммунология, 2014, №1, С.28-32.

17. Якушина Т.И., Котов СВ., Якушин М.А. Анализ течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с рассеянным склерозом // Альманах клинической медицины, 2015, №39, С.82-88.

18. Овчаренко Д.В. Беременность и рассеянный склероз: взаимовлияние, определение тактики родоразрешения и прогнозов дальнейшего течения заболевания после родов // Архив акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева, 2016, №4, С.207-208.

19. Муравин А.И., Бойко А.Н., Попова Е.В., Мурашко А.В. Влияние беременности на течение рассеянного склероза// Медицинский совет, 2015, №7. С.23-27.

20. Кораблев А. Н., Попова Н. А., Предтеченская Е. В. МРТ головного мозга при токсической демиелинизации у экспериментальных моделей // Известия вузов. Физика. 2015, Т. 58, №12-2, С.85-89.

21. Богданова С.А., Варгоцкая Л. С, Замковая М. А. Влияние стресса на поведенческие параметры самцов белых крыс на фоне применения мексидола // Донецкие чтения 2018: образование, наука, инновации, культура и вызовы современности. 2018, Т.2, С.301-304.

22. Zaaraoui W, Deloire М, Merle М, et al. Monitoring demyelination and remye-lination by magnetization transfer imaging in the mouse brain at 9.4 T. // Magma. 2008. Vol.21. №5. P. 357-362.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно неврологии, и может быть использована для лечения демиелинизирующих заболеваний, в частности рассеянного склероза. Предложена фармацевтическая комбинация для защиты нейронов центральной нервной системы от поражения миелиновых оболочек, включающая хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в эффективных количествах. Также предложен способ лечения рассеянного склероза, включающий введение пациенту указанной комбинации. Изобретение обеспечивает защиту нейронов центральной нервной системы от повреждения миелиновых оболочек, а также снижение тяжести и вероятности возникновения побочных эффектов, характерных для препаратов, применяемых для лечения рассеянного склероза. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 11 ил., 2 табл.

1. Фармацевтическая комбинация для защиты нейронов центральной нервной системы от поражения миелиновых оболочек, включающая хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в эффективных количествах.

2. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что выполнена в виде набора инъекционных форм для подкожного или внутримышечного введения.

3. Способ лечения рассеянного склероза, включающий введение пациенту комбинации 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и ХГЧ в эффективных количествах.

4. Способ по п.3, в котором 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и ХГЧ вводят подкожно или внутримышечно в виде инъекций.