1. ПРАВА ПРАВИТЕЛЬСТВА США

Настоящее изобретение было создано при государственной поддержке в рамках гранта DA018151, присужденного Национальными институтами здравоохранения. Правительство имеет определенные права на данное изобретение.

2. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение в целом относится к применению налфурафина (NalF) для предотвращения и лечения демиелинизирующих заболеваний, в частности, рассеянного склероза.

3. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Миелиновая оболочка покрывает важные нервные волокна в центральной и периферической нервной системе млекопитающих, облегчая передачу нервных импульсов. Заболевания, поражающие миелин, прерывают такие процессы передачи нервных импульсов. На развивающуюся миелиновую оболочку могут негативно влиять врожденные метаболические нарушения, такие как фенилкетонурия, болезнь Тея-Сакса, болезнь Ниманна-Пика, синдром Гурлера и болезнь Краббе. Демиелинизация также может возникать у взрослых людей в результате травмы, метаболических нарушений, иммунной атаки, ишемии и воздействия токсичных веществ.

Демиелинизация нарушает передачу сигналов пораженным нервам, что приводит к недостаточности ощущения, движений, когнитивной недостаточности и недостаточности других функций. Демиелинизация центральной нервной системы связана с рассеянным склерозом (РС), болезнью Девика, острым рассеянным энцефаломиелитом, адренолейкодистрофией, лейкоэнцефалопатией и атрофией зрительного нерва Лебера. Демиелинизация симптома периферической нервной системы приводит к развитию таких заболеваний, как синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, болезнь Шарко-Мари-Тута (CMT) и прогрессирующая воспалительная нейропатия.

Рассеянный склероз (РС) представляет собой наиболее известное демиелинизирующее заболевание, от которого страдают примерно 2,5 миллионов человек во всем мире. Больные страдают от целого ряда симптомов, в том числе от усталости, проблем со зрением, онемения, когнитивного нарушения, недержания мочи, нарушения равновесия и мышечной слабости, что в конечном итоге приводит к параличу. РС может протекать согласно четырем основным типам развития заболевания, каждое из которых может быть легким, средним или тяжелым:

1. Рецидивирующе-ремиттирующий РС (RRMS) - четко выраженные приступы (обострения), приводящие к ухудшению неврологической функции, за которыми следует частичная или полная ремиссия.

2. Первично-прогрессирующий РС (PPMS) - медленное ухудшение неврологической функции с переменной скоростью, без отчетливой ремиссии.

3. Вторично-прогрессирующий РС (SPMS) - после начального периода RRMS следует устойчивое ухудшение, с обострениями и ремиссиями или без них.

4. Прогрессивно-рецидивирующий РС (PRMS) - постоянное ухудшение неврологической функции с явными обострениями и частичной ремиссией или без нее.

Хотя не существует лечения от РС, многие одобренные FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) препараты, такие как бета-интерферон и глатирамера ацетат, используют для снижения частоты рецидивов и уменьшения образования новых очагов поражения. К сожалению, современные методы лечения не очень успешны с точки зрения предотвращения инвалидизации, связанной с РС, и являются более успешными при лечении RRMS, чем других типов заболевания. Например, современные лекарственные препараты неспособны остановить или обратить вспять прогрессирование заболевания и инвалидизацию. Очевидно, что необходимы альтернативные способы лечения РС.

Соответственно, задача настоящего изобретения состоит в по меньшей мере некотором продвижении в сторону удовлетворения такой потребности в данной области техники, обеспечении продуктов и способов, подходящих для лечения инвалидизации, связанной с РС, и/или способных остановить и/или обратить вспять прогрессирование заболевания и инвалидизацию при РС, и/или в по меньшей мере предоставлении общественности подходящего выбора.

4. РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая налфурафин и фармацевтически приемлемые наполнители, для лечения демиелинизирующего заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.

Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая налфурафин и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, для применения для лечения демиелинизирующего заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложены стандартные лекарственные формы, содержащие от примерно 0,01 до примерно 5 мг налфурафина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Согласно одному из вариантов реализации стандартная лекарственная форма содержит от 0,05 до примерно 2,0 мг налфурафина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Согласно одному из вариантов реализации стандартная лекарственная форма содержит от примерно 0,15 до примерно 0,6 мг налфурафина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ лечения демиелинизирующего заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества налфурафина.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ лечения демиелинизирующего заболевания у субъекта, включающий выявление субъекта, который получит пользу от пониженного уровня демиелинизации, и введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества агента, снижающего уровень демиелинизации у субъекта по сравнению с уровнем демиелинизации до введения указанного агента, при этом указанный агент содержит налфурафин.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ лечения демиелинизирующего заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества агента, снижающего уровень демиелинизации у субъекта по сравнению с уровнем демиелинизации до введения указанного агента, при этом указанный агент содержит налфурафин.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ увеличения ремиелинизации у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества налфурафина.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ увеличения ремиелинизации у субъекта, включающий выявление субъекта, который получит пользу от повышенного уровня ремиелинизации, и введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества агента, повышающего уровень ремиелинизации у субъекта по сравнению с уровнем ремиелинизации до введения указанного агента, при этом указанный агент содержит налфурафин.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ увеличения ремиелинизации у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества агента, повышающего уровень ремиелинизации у субъекта по сравнению с уровнем ремиелинизации до введения указанного агента, при этом указанный агент содержит налфурафин.

В настоящем изобретении также предложено применение налфурафина при производстве лекарственного средства для лечения демиелинизирующего заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.

В настоящем изобретении также предложено применение налфурафина при производстве лекарственного средства для увеличения ремиелинизации у субъекта, нуждающегося в этом.

Кроме того, в настоящем изобретении предложен налфурафин для применения для лечения демиелинизирующего заболевания.

В настоящем изобретении также предложен налфурафин для применения для увеличения ремиелинизации.

Согласно одному из вариантов реализации заболевание представляет собой демиелинизирующее миелинокластическое заболевание.

Согласно одному из вариантов реализации заболевание представляет собой демиелинизирующее лейкодистрофическое заболевание.

Согласно одному из вариантов реализации демиелинизирующее заболевание представляет собой демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы. Согласно одному из вариантов реализации демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы выбрано из группы, включающей РС (в том числе клинически изолированный синдром; CIS), неврит зрительного нерва, болезнь Девика, воспалительные демиелинизирующие заболевания, нейропатии центральной нервной системы, миелопатии, такие как сухотка спинного мозга, лейкоэнцефалопатии, лейкодистрофии или их комбинацию.

Согласно одному из вариантов реализации демиелинизирующее заболевание представляет собой РС.

Согласно другому варианту реализации демиелинизирующее заболевание представляет собой демиелинизирующее заболевание периферической нервной системы. Согласно одному из вариантов реализации демиелинизирующее заболевание периферической нервной системы выбрано из группы, включающей синдром Гийена-Барре и его хронический аналог, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, периферическую нейропатию с антимиелин-ассоциированным гликопротеином (MAG), болезнь Шарко-Мари-Тута (CMT), дефицит меди и прогрессирующую воспалительную нейропатию.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ ослабления демиелинизации у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества налфурафина и, тем самым, снижение уровня демиелинизации у субъекта по сравнению с уровнем демиелинизации в отсутствие введения налфурафина.

В настоящем изобретении также предложено применение налфурафина при производстве лекарственного средства для ослабления демиелинизации у субъекта, нуждающегося в этом. Согласно одному из вариантов реализации субъект представляет собой человека с РС.

В настоящем изобретении также предложен налфурафин для применения для ослабления демиелинизации у субъекта, нуждающегося в этом.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ лечения РС у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества налфурафина.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ лечения РС у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества агента, снижающего уровень демиелинизации у субъекта по сравнению с уровнем до введения указанного агента и/или повышающего уровень ремиелинизации у субъекта по сравнению с уровнем до введения указанного агента, при этом указанный агент содержит налфурафин.

В настоящем изобретении также предложено применение налфурафина при производстве лекарственного средства для лечения РС у субъекта, нуждающегося в этом.

Кроме того, в настоящем изобретении предложен налфурафин для применения для лечения РС у субъекта, нуждающегося в этом.

Согласно одному из вариантов реализации субъект страдает от RRMS. Согласно одному из вариантов реализации субъект страдает от PPMS. Согласно одному из вариантов реализации субъект страдает от SPMS или у него диагностирован SPMS. Согласно одному из вариантов реализации субъект страдает от PRMS или у него диагностирован PRMS. Согласно одному из вариантов реализации субъект страдает от клинически изолированного синдрома (CIS) или у него диагностирован клинически изолированный синдром (CIS).

Согласно одному из вариантов реализации лечение РС приводит к одному или более клиническим результатам по сравнению с субъектами, не подвергавшимися лечению с помощью налфурафина, выбранным из группы, состоящей из:

(а) уменьшения прогрессирования заболевания РС;

(b) снижения тяжести заболевания РС;

(c) уменьшения демиелинизации нервных клеток;

(d) уменьшения частоты или тяжести приступов рецидивирующего РС;

(e) уменьшения клинических симптомов РС;

(е) заживления поврежденной нервной ткани (восстановления функции нервной ткани);

(g) увеличения ремиелинизации демиелинизированных нервов в центральной нервной системе (восстановления функции нервной ткани/нейропротекции);

(h) защиты поврежденной нервной ткани от дальнейшей активности заболевания (нейропротекции);

(i) стимулирования удлинения нейронов (нейрорегенерации) в центральной нервной системе;

(j) уменьшения проявления инвалидизации, вызванной РС;

(k) улучшения функции нервной системы; и

(k) повышенной скорости ремиссии.

Согласно другому варианту реализации лечение РС приводит к уменьшению одного или более клинических симптомов РС, включающих, но не ограниченных ими, потерю чувствительности или изменения ощущения, такие как звон в ушах, покалывание булавками и иглами или онемение, мышечную слабость или паралич различной степени тяжести, сильно выраженные рефлексы, мышечные спазмы или затруднение при движении; трудности с координацией и равновесием (атаксия); спастичность; проблемы с речью или глотанием, проблемы со зрением (нистагм, неврит зрительного нерва или двоение в глазах), усталость, острую или хроническую боль, нейропатическую боль, лицевую боль (невралгию тройничного нерва), проблемы с мочевым пузырем и кишечником, недержание мочи, снижение когнитивных способностей, депрессию, беспокойство и другие эмоциональные отклонения, сексуальную дисфункцию, феномен Утхоффа (ухудшение симптомов вследствие воздействия более высоких, чем обычно, температур) и симптом Лермитта (ощущение воздействия электрического тока, которое проходит по спине при сгибании шеи).

Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложен способ ускорения ремиссии при РС у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества налфурафина.

Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложен способ ускорения ремиссии при РС у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества агента, снижающего уровень демиелинизации у субъекта по сравнению с уровнем демиелинизации до введения указанного агента, при этом указанный агент содержит налфурафин.

Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложен способ ускорения ремиссии при РС у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества агента, повышающего уровень ремиелинизации у субъекта по сравнению с уровнем ремиелинизации до введения указанного агента, при этом указанный агент содержит налфурафин.

В настоящем изобретении также предложено применение налфурафина при производстве лекарственного средства для ускорения ремиссии при РС у субъекта, нуждающегося в этом.

В настоящем изобретении также предложен налфурафин для применения для ускорения ремиссии при РС у субъекта, нуждающегося в этом.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ лечения демиелинизирующего заболевания у субъекта, включающий выявление субъекта, который получит пользу от пониженного уровня демиелинизации, и введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества агента, снижающего уровень демиелинизации по сравнению с уровнем демиелинизации до введения указанного агента, при этом указанный агент содержит налфурафин.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ увеличения ремиелинизации у субъекта, включающий выявление субъекта, который получит пользу от повышенного уровня ремиелинизации, и введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества агента, повышающего уровень ремиелинизации по сравнению с уровнем ремиелинизации до введения указанного агента, при этом указанный агент содержит налфурафин.

В описанных выше способах настоящего изобретения:

Согласно одному из вариантов реализации терапевтически эффективное количество для субъекта эквивалентно дозе от примерно 0,003 до примерно 0,3 мг/кг/сутки при введении мышам.

Согласно одному из вариантов реализации субъект представляет собой человека. Согласно одному из вариантов реализации предложенный способ включает введение от примерно 0,01 до примерно 5 мкг налфурафина в сутки, от примерно 0,01 до примерно 4 мкг, от примерно 0,01 до примерно 3 мкг, от примерно 0,01 до примерно 2,5 мкг, от примерно 0,01 до примерно 2 мкг, от примерно 0,01 до примерно 1,5 мкг, от примерно 0,01 до примерно 1 мкг, от примерно 0,01 до примерно 0,75 мкг, от примерно 0,01 до примерно 0,5 мкг или примерно 0,25 мкг налфурафина в сутки.

Согласно некоторым вариантам реализации предложенный способ включает введение менее примерно 1 мкг налфурафина, предпочтительно менее 1 мкг налфурафина в сутки.

Согласно некоторым вариантам реализации предложенный способ включает длительную терапию.

Согласно некоторым вариантам реализации длительная терапия включает введение терапевтически эффективной дозы налфурафина субъекту, нуждающемуся в этом, в течение по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней или по меньшей мере 7 дней.

Согласно некоторым вариантам реализации длительная терапия включает введение терапевтически эффективной дозы налфурафина субъекту, нуждающемуся в этом, в течение по меньшей мере недели, по меньшей мере 2 недель, по меньшей мере 3 недель, по меньшей мере 4 недель, по меньшей мере 6 недель или по меньшей мере 8 недель.

Согласно некоторым вариантам реализации длительная терапия включает введение в течение по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 21 дня, по меньшей мере 28 дней, по меньшей мере 35 дней, по меньшей мере 42 дней, по меньшей мере 45 дней, по меньшей мере 60 дней, по меньшей мере 120 дней, по меньшей мере 240 дней или по меньшей мере 360 дней.

Согласно некоторым вариантам реализации длительная терапия включает определенный интервал дозирования, составляющий по меньшей мере 1 день.

Другие аспекты настоящего изобретения могут стать понятными из следующего описания, которое приведено только в качестве примера и со ссылкой на прилагаемые фигуры.

В настоящем описании изобретения, в котором были даны ссылки на описания патентов, другие внешние документы или другие источники информации, такое цитирование в общем случае сделано с целью обеспечения контекста для обсуждения особенностей настоящего изобретения. Если специально не указано иное, ссылку на такие внешние документы не следует толковать как признание того, что указанные документы или указанные источники информации, в любой юрисдикции, являются предшествующим уровнем техники или составляют часть общих знаний в данной области техники. Однако все такие внешние документы и ссылки приведены в настоящем документе посредством ссылки в полном объеме или по меньшей мере в той степени, в которой они описаны в настоящем документе.

Подразумевают, что ссылка на диапазон чисел, приведенный в настоящем документе (например, от 1 до 10), также включает ссылку на все рациональные числа в таком диапазоне (например, 1, 1,1, 2, 3, 3,9, 4, 5, 6, 6,5, 7, 8, 9 и 10), а также любой диапазон рациональных чисел внутри данного диапазона (например, от 2 до 8, от 1,5 до 5,5 и от 3,1 до 4,7) и, следовательно, все поддиапазоны внутри всех диапазонов, явно описанных в настоящем документе, тем самым, тоже описаны явным образом. Выше приведены только примеры того, что конкретно подразумевается, при этом все возможные комбинации числовых значений между перечисленными наименьшим и наибольшим значениями следует рассматривать как явно указанные в настоящей заявке аналогичным образом.

Всякий раз, когда в настоящем описании указан диапазон, например диапазон температур, диапазон времени или диапазон состава, подразумевается, что все промежуточные диапазоны и поддиапазоны, а также все отдельные значения, включенные в приведенные диапазоны, включены в описание настоящего изобретения. В описании и формуле изобретения «и/или» означает дополнительно или альтернативно. Кроме того, любое применение термина в единственном числе также включает формы множественного числа.

5. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Далее настоящее изобретение будет описано только в качестве примера и со ссылкой на чертежи, на которых:

Фигура 1 представляет собой график, на котором показано прогрессирование заболевания у мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (ЭАЭ) на протяжении 45 дней, при этом в примере 1 такие мыши получали 0,01, 0,03, 0,1 или 0,3 мг/кг налфурафина в сутки с начала заболевания (день 17).

Фигура 2 представляет собой два графика, на которых показана полная инвалидизация мышей с ЭАЭ в течение (A) 45 дней и (B) 18 дней, при этом в примере 2 такие мыши получали 0,03, 0,1 или 0,3 мг/кг налфурафина в сутки с начала заболевания (день 17).

Фигура 3 представляет собой график, на котором показано % изменение массы мышей с ЭАЭ в примере 3 в течение 45 дней, при этом такие мыши получали 0,03, 0,1 или 0,3 мг/кг налфурафина в сутки с начала заболевания (день 17).

Фигура 4 представляет собой три графика, на которых показана инфильтрация иммунных клеток в головной мозг мышей с ЭАЭ в примере 4 через 45 дней, при этом такие мыши получали 0,03, 0,1 или 0,3 мг/кг налфурафина в сутки с начала заболевания (день 17).

Фигура 5 представляет собой график, на котором показано прогрессирование заболевания у мышей с ЭАЭ в примере 5 в течение 45 дней, при этом указанные мыши, у которых еще не развился ЭАЭ, получали 0,03, 0,1 или 0,3 мг/кг налфурафина в сутки с начала заболевания (день 17).

Фигура 6 представляет собой серию полученных с помощью просвечивающей электронной микроскопии (TEM) изображений срезов спинного мозга мышей с ЭАЭ в примере 6 через 45 дней, при этом такие мыши получали 0,03 мг/кг налфурафина в сутки с начала заболевания (день 17).

Фигура 7 представляет собой график, на котором показано увеличение массы в течение 65 дней у мышей в примере 7, получавших 0,3% купризона в течение 5 недель, при этом таких мышей лечили с применением 0,1 мг/кг налфурафина в сутки, начиная с 4 недели.

Фигура 8 представляет собой график, на котором показаны результаты оценки способности мышей удерживаться на вращающемся стержне в примере 8 через 9 недель, получавших купризон в течение 5 недель, при этом таких мышей лечили с применением 0,1 мг/кг налфурафина в сутки, начиная с 4 недели.

Фигура 9 представляет собой серию TEM изображений мозолистого тела мышей в примере 9 через 9 недель, получавших купризон в течение 5 недель, при этом таких мышей лечили с применением 0,1 мг/кг налфурафина в сутки, начиная с 4 недели.

На фигуре 10 показано, что налфурафин способствует функциональному восстановлению от паралича при терапевтическом введении (в начале заболевания) в модели РС на основе экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ).

На фигуре 11 показано, что налфурафин не является эффективным при терапевтическом введении в течение короткого 4-дневного курса с момента начала заболевания в модели РС на основе ЭАЭ.

На фигуре 12 показано, что налфурафин не изменяет пик заболевания при терапевтическом введении в модели РС на основе ЭАЭ.

На фигуре 13 показано, что налфурафин способствует полному восстановлению от паралича, вызванного ЭАЭ, при терапевтическом введении.

На фигуре 14 показано, что налфурафин способствует полному восстановлению от паралича, вызванного ЭАЭ, при терапевтическом введении с ЕС₅₀ для восстановления (%), составляющей <0,001 мг/кг.

На фигуре 15 показано, что налфурафин способствует устойчивому восстановлению от паралича, вызванного ЭАЭ, при терапевтическом введении.

На фигуре 16 показано, что налфурафин также способствует функциональному восстановлению самцов мышей от паралича при терапевтическом введении в модели РС на основе ЭАЭ.

На фигуре 17 показано, что налфурафин также способствует полному восстановлению самцов мышей при терапевтическом введении в модели РС на основе ЭАЭ.

На фигуре 18 показано, что налфурафин способствует устойчивому восстановлению самцов мышей от паралича, вызванного ЭАЭ, при терапевтическом введении.

На фигуре 19 показано, что налфурафин уменьшает инфильтрацию иммунных клеток в головной мозг при терапевтическом введении в модели РС на основе ЭАЭ (A), тогда как U 50488 не уменьшает (B).

На фигуре 20 показано улучшение миелинизаци у мышей, получавших налфурафин после начала паралича, в модели РС на основе ЭАЭ.

На фигуре 21 показано, что налфурафин не изменяет долю основных популяций лимфоцитов в селезенке во время хронической фазы ЭАЭ.

На фигуре 22 показано, что налфурафин не изменяет общее количество CD4 Т-клеток-хелперов в селезенке, но переключает CD4 Т-клетки от фенотипа эффекторных клеток к фенотипу клеток памяти, что указывает на разрешение иммунного ответа во время хронической фазы ЭАЭ.

На фигуре 23 показано, что налфурафин уменьшает проявление заболевания, но не может привести к полному восстановлению при блокировке опиоидного каппа-рецептора (KOR).

На фигуре 24 показано, что активация KOR необходима для полного восстановления от паралича, опосредованного налфурафином.

На фигуре 25 показано улучшение миелинизаци у мышей, получавших налфурафин после начала паралича, в модели РС на основе ЭАЭ.

На фигуре 26 показано, что лечение с помощью налфурафина уменьшает клеточную инфильтрацию в спинной мозг при терапевтическом введении в модели РС на основе ЭАЭ.

На фигуре 27 показано, что лечение с помощью налфурафина снижает уровень активированных астроцитов в спинном мозге при терапевтическом введении в модели РС на основе ЭАЭ.

На фигуре 28 показано, что лечение с помощью налфурафина усиливает восстановление от потери массы при терапевтическом введении в купризоновой модели РС.

На фигуре 29 показано, что лечение с помощью налфурафина усиливает ремиелинизацию головного мозга при введении после демиелинизации в купризоновой модели демиелинизирующего заболевания РС.

На фигуре 30 показано, что налфурафин является более эффективным при стимулировании функционального восстановления, чем клемастина фумарат, известный ремиелинизирующий препарат.

На фигуре 31 показано, что налфурафин способствует большему и более устойчивому восстановлению, чем клемастина фумарат, известный ремиелинизирующий препарат.

На фигуре 32 показано, что налфурафин способствует восстановлению болевого порога при введении после демиелинизации в купризоновой модели демиелинизирующего заболевания РС.

6. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

6. 1 Налфурафин

Налфурафин представляет собой лекарственный препарат, обычно назначаемый для лечения уремического зуда у людей с хроническим заболеванием почек. Такой препарат представляет собой ненаркотический опиоид с активностью селективного агониста κ-опиоидных рецепторов (KOR). В ходе работы авторы изобретения обнаружили, что налфурафин является неожиданно эффективным средством лечения демиелинизирующих заболеваний.

Общее название «налфурафин» относится к соединению:

Названием налфурафина в номенклатуре IUPAC является (E)-N-[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)-3-(циклопропилметил)-4a,9-дигидрокси-1,2,4,5,6,7,7a,13-октагидро-4,12-метанобензофуро[3,2-e]изохинолин-7-ил]-3-(фуран-3-ил)-N-метилпроп-2-енамид. Его номер в реестре Chemical Abstracts Service (CAS) соответствует 152657-84-6. Налфурафин HCl также можно назвать 17-циклопропилметил-3,14-бета-дигидрокси-4,5-альфа-эпокси-6бета-(N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо)морфинан гидрохлоридом, TRK 820, AC-820 и MT-9938.

В настоящем документе термин «налфурафин» относится к соединению, определенному выше, а также к его фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, в том числе неорганических или органических оснований и неорганических или органических кислот. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, марганца, двухвалентный марганец, калий, натрий, цинк и тому подобное. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в более чем одной кристаллической структуре, а также могут быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда налфурафин является основным, соли можно получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, этансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная, фумаровая и винная кислоты.

Термин «сольват» относится к агрегату, который состоит из иона или молекулы растворенного вещества с одной или более молекулами растворителя. «Сольваты» включают гидраты, то есть агрегаты исследуемого соединения с водой.

Налфурафин можно приобрести у поставщиков малых молекул, таких как Med Chem Express, Монмут Джанкшен и Нью-Джерси, США; AdooQ BioScience, Ирвин, Калифорния, США.

6. 2. Фармацевтические композиции налфурафина

Эффективные способы лечения демиелинизирующих заболеваний, в том числе РС, отсутствуют, и, в частности, имеется мало эффективных агентов, действие которых направлено на снижение демиелинизации и/или увеличение ремиелинизации. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что фармацевтические композиции, содержащие налфурафин, можно применять для лечения демиелинизующих заболеваний, в том числе, но не ограничиваясь ими, РС, путем действия, направленного на увеличение ремиелинизации и/или снижение демиелинизации.

Соответственно, согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая налфурафин и фармацевтически приемлемые наполнители, для лечения демиелинизирующего заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая налфурафин и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, для применения для лечения демиелинизирующего заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.

В настоящем документе термин «фармацевтическая композиция» включает продукт, содержащий один или более активных агентов и фармацевтически приемлемые наполнители, содержащие инертные ингредиенты, а также любой продукт, который получают, прямо или косвенно, в результате объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. В общем случае, фармацевтические композиции получают путем объединения активного агента с жидким носителем, мелкоизмельченным твердым носителем или с обоими, а затем, при необходимости, путем придания продукту формы с получением требуемого состава. Указанные композиции получают в соответствии с общепринятыми способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и имеют определенное процентное содержание (%) активного ингредиента и могут быть определены квалифицированным специалистом, исходя из уровня техники.

В настоящем документе термин «содержащий» означает «состоящий по меньшей мере частично из». В настоящем описании при интерпретации каждого утверждения, включающего термин «содержащий», могут также присутствовать признаки, отличные от признака или признаков, которым предшествует данный термин. Связанные термины, такие как «содержат» и «содержит», следует интерпретировать аналогичным образом.

В настоящем документе термин «состоящий по существу из» означает указанные материалы или стадии, а также такие материалы или стадии, которые существенно не влияют на основную и новую характеристику(и) заявленного изобретения.

В настоящем документе термин «состоящий из» означает указанные материалы или стадии заявленного изобретения, за исключением любого элемента, стадии или ингредиента, не указанного в пункте формулы изобретения.

Под «фармацевтически приемлемым наполнителем» или «фармацевтически приемлемым носителем» подразумевают, что наполнитель или носитель должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не причинять вред субъекту, которому вводят такую композицию.

Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно вводить местно, перорально или парентерально.

Например, фармацевтические композиции можно вводить перорально, в том числе сублингвально, в форме капсул, таблеток, эликсиров, растворов, суспензий или болюсов, приготовленных таким образом, чтобы они растворялись, например, в толстой или двенадцатиперстной кишке. Указанные составы могут содержать наполнители, такие как крахмал или лактоза, или ароматизаторы, консерванты или красители.

Фармацевтические композиции можно инъецировать парентерально, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения композиции могут быть приготовлены в виде стерильного водного раствора или суспензии, которая необязательно содержит другие вещества, такие как соль или глюкоза.

Композиции можно вводить местно в форме стерильных кремов, гелей, составов для поливания или точечного нанесения, суспензий, лосьонов, мазей, присыпок, повязок, содержащих лекарственный препарат, шампуней, воротников или трансдермальных пластырей. Например, описанные в настоящем документе композиции могут быть включены в крем, содержащий водную или масляную эмульсию полиэтиленгликолей или жидкого парафина; мазь, содержащую мягкую парафиновую основу в виде белого воска; гидрогель с производными целлюлозы или полиакрилата или другими подходящими модификаторами вязкости; сухой порошок; аэрозоль с пропеллентами в виде бутана, пропана, HFA (гидрофторалкана) или CFC (хлорфторуглерода); повязку, такую как сетчатый перевязочный материал, с марлевыми повязками, пропитанными белым мягким парафином или полиэтиленгликолем, или гидрогелевыми повязками, гидроколлоидными повязками или повязками в виде альгинатной пленки. Композиции также можно вводить внутриглазным способом в виде глазных капель с соответствующими буферными растворами, модификаторами вязкости (например, производными целлюлозы) и консервантами (например, хлоридом бензалкония).

Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции также могут быть включены в трансдермальный пластырь, содержащий налфурафин. Подробную информацию о таких пластырях можно найти, например, в WO2015/025766, WO2015/025767, WO2016/208729, WO2017/094337 и WO2017/170933, подробное описание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

В случае перорального введения капсулы, болюсы или таблетки можно приготовить путем смешивания фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, с подходящим мелкоизмельченным разбавителем или носителем, дополнительно содержащим вещество для улучшения распадаемости таблеток и/или связующее вещество, такое как крахмал, лактоза, тальк или стеарат магния.

В случае парентерального введения составы для инъекций можно приготовить в форме стерильного раствора или эмульсии.

Описанные в настоящем документе композиции могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Термин «стандартная лекарственная форма» означает однократную дозу, в которой все активные и неактивные ингредиенты объединены в подходящей системе, так что пациент или человек, вводящий лекарственный препарат, может открыть один контейнер или упаковку с содержащейся в ней всей дозой и не должен смешивать вместе какие-либо компоненты из двух или более контейнеров или упаковок. Типичными примерами стандартных лекарственных форм являются таблетки или капсулы для перорального введения или трансдермальные пластыри, содержащие однократную дозировку. Приведенные примеры стандартных лекарственных форм никоим образом не предназначены для ограничения, а просто представляют собой типичные примеры стандартных лекарственных форм в области фармацевтики.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложены стандартные лекарственные формы, содержащие от примерно 0,01 до примерно 5 мг налфурафина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Согласно одному из вариантов реализации стандартная лекарственная форма содержит от 0,05 до примерно 2,0 мг налфурафина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Согласно одному из вариантов реализации стандартная лекарственная форма содержит от примерно 0,15 до примерно 0,6 мг налфурафина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложена стандартная лекарственная форма, содержащая от примерно 0,1 до примерно 10 мкг налфурафина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Согласно одному из вариантов реализации стандартная лекарственная форма содержит от примерно 0,5 до примерно 7,5 мкг налфурафина, от примерно 0,75 до примерно 5 мкг налфурафина, примерно от 1 до 4 мкг налфурафина, примерно от 2 до 3 мкг налфурафина, примерно 2 мкг налфурафина, примерно 3 мкг налфурафина, примерно 4 мкг налфурафина или примерно 5 мкг налфурафина.

Согласно одному из вариантов реализации стандартная лекарственная форма содержит менее примерно 2 мкг, 1,5 мкг, 1,0 мкг, 0,5 мкг, 0,25 мкг или 0,1 мкг, предпочтительно менее 2 мкг, 1,5 мкг, 1,0 мкг, 0,5 мкг, 0,25 мкг или 0,1 мкг.

Согласно другому варианту реализации стандартная лекарственная форма предназначена для лечения демиелинизирующего заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, при этом указанный субъект предпочтительно болен РС. Согласно другому варианту реализации однократную дозировку приготавливают для лечения демиелинизирующего заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. Согласно одному из вариантов реализации демиелинизирующее заболевание представляет собой РС.

Согласно другому варианту реализации однократную дозу приготавливают для увеличения ремиелинизации у субъекта, нуждающегося в этом, при этом указанный субъект предпочтительно болен РС.

Согласно одному из вариантов реализации стандартная лекарственная форма предназначена для перорального введения, стандартную лекарственную форму предпочтительно приготавливают для перорального введения. Согласно другому варианту реализации стандартная лекарственная форма представляет собой трансдермальный пластырь.

В настоящем документе термин «примерно» означает разумную величину отклонения модифицированного термина, так что конечный результат существенно не изменяется. Например, при применении к определенному значению указанный термин следует толковать как включающий отклонение +/- 5% относительно данного значения.

Фармацевтические композиции налфурафина можно использовать в комбинации с другими терапевтическими средствами для лечения демиелинизирующих заболеваний.

6. 3. Терапевтическое применение налфурафина

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что налфурафин вызывает множество положительных эффектов при демиелинизации в мышиных моделях РС. Например, авторы изобретения обнаружили, что налфурафин является эффективным при лечении демиелинизации в мышиных моделях ЭАЭ и купризон-индуцированной демиелинизации, результаты, которые можно использовать для лечения демиелинизирующих заболеваний, таких как РС, у людей. Авторы изобретения также обнаружили, что налфурафин неожиданно является эффективным в отношении увеличения ремиелинизации у субъектов, нуждающихся в этом. Соответственно, такой препарат, имеющий доказанные показатели безопасности, может быть очень полезным при лечении демиелинизирующих заболеваний и/или для увеличения ремиелинизации.

Как показано в примерах 1, 10 и 12-18, налфурафин способствует функциональному (в том числе полному и устойчивому) восстановлению от паралича, вызванного ЭАЭ, у самцов и самок мышей. Налфурафин также приводит к уменьшению полной инвалидизации, вызванной ЭАЭ (см. пример 2), и способствует восстановлению от потери массы, вызванной ЭАЭ (см. пример 3). Важно отметить, что в описанных в настоящем документе примерах индекс заболевания полностью уменьшается до <0,5, что, как считается в данной области техники, соответствует «полному восстановлению» от паралича, за одним исключением. Короткий 4-дневный курс, начатый в начале заболевания, не был эффективен в отношении стимулирования восстановления (пример 11), что демонстрирует эффективность длительной терапии, как описано в настоящем документе.

Налфурафин уменьшает инфильтрацию иммунных клеток в головной мозг в модели РС на основе ЭАЭ (см. пример 4) и является более эффективным, чем препарат сравнения U-50488, который не уменьшает инфильтрацию (пример 19). При введении до начала заболевания налфурафин способствует функциональному восстановлению от паралича в модели РС на основе ЭАЭ (см. пример 5). Миелинизация также улучшается у мышей, получавших налфурафин после начала паралича, в модели РС на основе ЭАЭ (примеры 6, 20 и 25).

С помощью описанных в настоящем документе примеров авторы изобретения ясно показывают, что налфурафин вызывает и/или увеличивает ремиелинизацию в модели ЭАЭ. В примере 6 TEM изображения спинного мозга мышей с ЭАЭ, получавших налфурафин, напоминают изображения здорового животного контрольной группы.

Результаты ЭАЭ были подтверждены исследованиями с применением купризона, описанными в примерах 7-9 и 11. В примерах 7 и 28 налфурафин улучшал увеличение массы при введении после демиелинизации, вызванной купризоном. В примере 8 налфурафин усиливал функциональное восстановление координации и равновесия у демиелинизированных мышей. При введении налфурафина мышам, получавшим купризон, происходила ремиелинизация мозолистого тела (см. примеры 9 и 29).

В примере 15 демонстрация устойчивого восстановления заслуживает особого внимания и показывает совершенно неожиданную способность налфурафина устойчиво обращать вспять симптомы демиелинизации. Такой неожиданный результат указывает на то, что налфурафин может опосредовать устойчивое восстановление при демиелинизирующих заболеваниях, в том числе РС.

В примере 21 налфурафин не приводит к истощению основных популяций иммунных клеток на периферии, несмотря на снижение инфильтрации иммунных клеток в головной мозг. В примере 22 налфурафин способствует переключению Т-клеток-хелперов от эффекторных клеток к клеткам памяти, что указывает на разрешение иммунного ответа.

В примерах 23 и 24 для обеспечения полного эффекта налфурафина требуется KOR, но налфурафин является эффективным в отношении уменьшения проявления заболевания независимо от KOR, что позволяет предположить, что полный механизм, посредством которого налфурафин обеспечивает свои эффекты, является более сложным, чем активация KOR.

Положительное воздействие налфурафина на мышей было особенно неожиданным при дозировках от 0,003 мг/кг до 0,3 мг/кг, которые можно преобразовать в эквивалентную дозу для человека с помощью уравнения Рейгана-Шоу (Reagan-Shaw S; Nihal M; Ahmad N: Dose translation from animal to human studies revisited, FASEB J. 2007, Oct 17).

Альтернативно, дозы от 0,003 до 0,3 мг/кг можно преобразовать в эквивалентную дозу для человека, используя описанный в настоящем документе способ межвидового сравнения.

Квалифицированный специалист в данной области техники понимает, что существуют альтернативные алгоритмы, которые можно использовать для преобразования наблюдаемой терапевтической дозы, полученной при применении мышиной модели, в эквивалентную дозу для человека после демонстрации эффективной дозировки для мыши. Такие алгоритмы могут эффективно использоваться специалистом в данной области техники для определения подходящей дозы для человека.

Например, используя способ межвидового сравнения, квалифицированный специалист применяет отношение эффективной дозы для лечения зуда к эффективной дозе для лечения РС у одного и того же вида. Такое отношение может быть применимо к дозе для человека для преобразования дозы для лечения зуда в дозу для лечения РС. В этом случае имеются данные о дозах для лечения зуда, как в мышиной модели, так и модели человека, и это позволяет проводить расчеты, описанные ниже.

Данные, описывающие дозу лекарственного препарата, обеспечивающую 50% от максимального эффекта (ED₅₀).

Мышиная модель Способ введения ED₅₀
(мкг/кг) Максимальный эффект
(мкг/кг) Примечание Расчесывание, индуцированное веществом P Внутривенно 3,77 7,5-10 Winfuran - Assessment report European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (EMA/CHMP/138212/2014) Расчесывание, индуцированное веществом P Подкожно 1,65 10 Расчесывание, индуцированное веществом P Перорально 9,61 100 (66%) Расчесывание, индуцированное морфином Подкожно 2,34 5-10 Расчесывание, индуцированное гистамином Перорально 7,3 30-100 Togashi et al. (2002). Antipruritic activity of the κ-opioid receptor agonist, TRK-820. Eur J Pharmacol 435:259 Расчесывание, индуцированное веществом P Перорально 19,6 100

Для модели зуда средняя эффективная доза ED₅₀ in vivo составляет ~ 2,71 мкг/кг (округлено до 3 мкг/кг) при подкожном или внутривенном введении (в данном расчете использовали только данные в двух верхних строках приведенной выше таблицы). Обоснованием этого является:

• Введение в проведенном исследовании ЭАЭ было внутрибрюшинным (i.p.)

• Биодоступность налфурафина (описанная в Winfuran - Assessment report European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (EMA/CHMP/138212/2014):

o при пероральном (PO) введении составляет ~ 32%

o при подкожном (s. c.) введении составляет 96%

o при внутривенном (IV) введении составляет 100%

• Следовательно, подкожное и внутривенное введение будут характеризоваться биодоступностью, аналогичной внутрибрюшинному введению, тогда как пероральное введение не будет вследствие эффекта первого прохождения печеночного метаболизма, и поэтому оно было исключено из расчетов. Кроме того, модель расчесывания, вызванного морфином, работает посредством механизма действия, не связанного с механизмом действия зуда, вызванного веществом P, и поэтому была исключена.

Преобразование дозировки для лечения зуда в сравнении с ЭАЭ

При таком расчете предполагают, что реакция в виде зуда является биомаркером (суррогатом) для ЭАЭ.

1. Доза для мышей для лечения зуда составляет 3 мкг/кг/сутки.

2. Доза для мышей для лечения ЭАЭ составляет 3 мкг/кг/сутки (эффективная доза, показанная на фигуре 10).

3. Следовательно, отношение дозы для лечения зуда к дозе для лечения ЭАЭ у мыши = 1.

4. Применение показателя эффективности для лечения зуда в сравнении с ЭАЭ у одного и того же вида (мыши), составляющего 1.

5. Эффективная доза для людей для лечения зуда составляет 2,5 мкг/тело/сутки.

6. Расчет для преобразования дозы для мыши с ЭАЭ в прогнозируемую дозу для человека:

Доза для мыши с ЭАЭ /(3 мкг/кг/сутки для лечения зуда у мыши × 2,5 мкг/тело/сутки для лечения зуда у человека) = доза для лечения РС у человека.

7. Преобразование дозы для мыши с ЭАЭ в прогнозируемую дозу для лечения РС у человека:

1. 3 мкг/кг/сутки для мыши = 2,5 мкг/тело/сутки для человека (фигура 10).

2. 10 мкг/кг/сутки для мыши = 8,33 мкг/тело/сутки для человека (фигура 1).

3. 30 мкг/кг/сутки для мыши = 25 мкг/тело/сутки для человека (фигура 1).

4. 100 мкг/кг/сутки для мыши = 83,33 мкг/тело/сутки для человека (фигура 1).

5. 300 мкг/кг/сутки для мыши = 250 мкг/тело/сутки для человека (фигура 1).

Поскольку многие демиелинизирующие заболевания вызывают ужасно изнуряющие симптомы, любое улучшение результатов лечения является важным достижением. Авторы изобретения обнаружили, что налфурафин представляет собой эффективное средство лечения демиелинизирующих заболеваний, и в частности РС. В одном из примеров авторы изобретения полагают, что лечение с помощью налфурафина будет эффективным в отношении облегчения изнуряющих симптомов, связанных с клинически изолированным синдромом (CIS). Будучи одним из течений заболевания РС, CIS в общем случае относится к первому эпизоду неврологических симптомов, связанных с РС. Как правило, такой начальный эпизод вызван воспалением или демиелинизацией в центральной нервной системе (ЦНС) и будет продолжаться 24 часа или более.

Следовательно, согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложен способ лечения демиелинизирующего заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества налфурафина.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ лечения демиелинизирующего заболевания у субъекта, включающий выявление субъекта, который получит пользу от пониженного уровня демиелинизации, и введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества агента, снижающего уровень демиелинизации у субъекта по сравнению с уровнем демиелинизации до введения указанного агента, при этом указанный агент содержит налфурафин.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ лечения демиелинизирующего заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества агента, снижающего уровень демиелинизации у субъекта по сравнению с уровнем демиелинизации до введения указанного агента, при этом указанный агент содержит налфурафин.

Термин «лечение», используемый в настоящем документе применительно к заболеванию или состоянию, относится к следующему: (а) ослаблению заболевания или состояния, например, путем устранения или инициирования регресса или уменьшения тяжести заболевания или медицинского состояния субъекта, подвергаемого лечению, по сравнению с субъектом, не получавшим лечение, согласно принятым в данной области техники критериям мониторинга заболевания или состояния (Wattjes et al. (2015). Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis--establishing disease prognosis and monitoring patients. Nat. Rev. Neurol. 11, 597–606; Traboulsee et al. (2016). Revised Recommendations of the Consortium of MS Centers Task Force for a Standardized MRI Protocol and Clinical Guidelines for the Diagnosis and Follow-Up of Multiple Sclerosis. AJNR Am. J. Neuroradiol. 37, 394–401; Toosy et al. (2014). Optic neuritis. Lancet Neurol. 13, 83–99; Ontaneda et al. (2017). Clinical outcome measures for progressive MS trials. Mult. Scler. 23, 1627–1635; Naismith et al. (2012). Diffusion tensor imaging in acute optic neuropathies: predictor of clinical outcomes. Arch. Neurol. 69, 65–71); (б) подавлению заболевания или состояния, например, путем замедления или прекращения развития заболевания или состояния по сравнению с субъектом, не получавшим лечение, согласно принятым в данной области техники критериям мониторинга заболевания или состояния (Oh et al. (2019). Imaging outcome measures of neuroprotection and repair in MS: A consensus statement from NAIMS. Neurology; Sormani et al. (2017). Assessing Repair in Multiple Sclerosis: Outcomes for Phase II Clinical Trials. Neurother. J. Am. Soc. Exp. Neurother. 14, 924–933; Zhang et al. (2018). Clinical trials in multiple sclerosis: milestones. Ther. Adv. Neurol. Disord. 11; Bjartmar et al. (2003). Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. J. Neurol. Sci. 206, 165–171; Toosy et al. (2014). Optic neuritis. Lancet Neurol. 13, 83–99), или (c) облегчению симптома заболевания или состояния у субъекта по сравнению с субъектом, не получавшим лечение, согласно принятым в данной области техники критериям мониторинга заболевания или состояния (van Munster et al. (2017). Outcome Measures in Clinical Trials for Multiple Sclerosis. CNS Drugs 31, 217–236; Uitdehaag (2018). Disability Outcome Measures in Phase III Clinical Trials in Multiple Sclerosis. CNS Drugs 32, 543–558; Toosy et al. (2014). Optic neuritis. Lancet Neurol. 13, 83–99). Согласно некоторым предпочтительным вариантам реализации «лечение» относится к статистически значимому ослаблению, как в (a), подавлению, как в (b), и/или облегчению, как в (c), по сравнению с соответствующим не получавшим лечение контрольным субъектом согласно принятым в данной области техники критериям мониторинга заболевания или состояния.

В определении «лечения» принятые в данной области техники критерии представляют собой один или более критериев измерения инвалидизации, которые могут включать расширенную шкалу инвалидизации, функциональную комплексную Z-оценку рассеянного склероза и шкалу влияния рассеянного склероза и краткий опросник на основании исследования течения заболевания, визуализацию головного мозга, спинного мозга или зрительного нерва, комплексную функциональную шкалу оценки рассеянного склероза и новые комплексные показатели инвалидизации, наряду с исследованиями, в которых оценивают ловкость руки, способность передвигаться, зрение (в том числе показатели осевой диффузивности, остроты зрения, контрастной чувствительности, вызванных зрительных потенциалов (VEP), толщину слоя нервных волокон сетчатки (RNFL)) и когнитивные способности.

Субъект может демонстрировать наблюдаемое или измеримое уменьшение одного или более симптомов, ассоциированных или связанных с заболеванием или состоянием, как известно специалистам в данной области техники, что указывает на улучшение. Согласно некоторым вариантам реализации заболевание или состояние представляет собой демиелинизирующее заболевание, предпочтительно РС, при этом у субъекта проявляется наблюдаемое и измеримое уменьшение одного или более симптомов, ассоциированных или связанных с РС, предпочтительно уменьшение демиелинизации, как известно специалистам в данной области техники, что указывает на улучшение. Согласно предпочтительным вариантам реализации улучшение представляет собой статистически значимое улучшение по сравнению с соответствующим не получавшим лечение контрольным субъектом согласно принятым в данной области техники критериям мониторинга заболевания или состояния.

Термины «уменьшение» и «уменьшенный» (и их грамматические варианты), используемые в настоящем документе применительно к демиелинизации, означают любое измеримое или наблюдаемое снижение степени или уровня демиелинизации или любого симптома демиелинизирующего заболевания, связанного с демиелинизацией, у подвергавшегося лечению субъекта по сравнению с уровнем демиелинизации у соответствующего (например, не получавшего лечение) контрольного субъекта. Согласно предпочтительным вариантам реализации измеримое или выявляемое уменьшение или снижение представляет собой статистически значимое уменьшение или снижение по сравнению с соответствующим контролем.

Термин «увеличение» (и его грамматические варианты), используемый в настоящем документе применительно к демиелинизации, означает любое измеримое или наблюдаемое увеличение степени или уровня ремиелинизации или улучшение любого симптома демиелинизирующего заболевания, связанного с ремиелинизацией, у подвергавшегося лечению субъекта по сравнению с уровнем ремиелинизации у соответствующего (например, не получавшего лечение) субъекта контрольной группы; например, получавшего плацебо или неактивный агент. Пример количественной оценки ремиелинизации продемонстрирован при лечении с помощью клемастина фумарата с применением показателей VEP для оценки ремиелинизации и восстановления (Green et al. (2017) Clemastine fumarate as a remyelinating therapy for multiple sclerosis (ReBUILD): a randomised, controlled, double-blind, crossover trial. Lancet. 390, 2481–2489; Jankowska-Lech et al. (2019). Peripapillary retinal nerve fiber layer thickness measured by optical coherence tomography in different clinical subtypes of multiple sclerosis. Mult. Scler. Relat. Disord. 27, 260–268; Naismith et al. (2012). Diffusion tensor imaging in acute optic neuropathies: predictor of clinical outcomes. Arch. Neurol. 69, 65–71; Oh et al. (2019). Imaging outcome measures of neuroprotection and repair in MS: A consensus statement from NAIMS. Neurology; Sormani et al. (2017). Assessing Repair in Multiple Sclerosis: Outcomes for Phase II Clinical Trials. Neurother. J. Am. Soc. Exp. Neurother. 14, 924–933). Согласно предпочтительным вариантам реализации измеримое или выявляемое снижение представляет собой статистически значимое снижение по сравнению с соответствующим контролем.

Под терминами «введение» или «прием» следует понимать предоставление налфурафина или фармацевтической композиции, содержащей, состоящей по существу из или состоящей из налфурафина, субъекту, нуждающемуся в лечении, в терапевтически полезной форме для определенного способа введения. Налфурафин можно вводить любым подходящим путем. Возможные пути введения включают, без ограничения, пероральный, парентеральный (в том числе внутримышечный, подкожный, внутрикожный, внутривенный, внутриартериальный, интрамедуллярный и интратекальный), внутрибрюшинный и местный (в том числе кожный/накожный, трансдермальный, мукозальный, трансмукозальный, интраназальный (например, с помощью назального спрея или капель), внутриглазной (например, с помощью глазных капель), пульмональный (например, путем ингаляции), буккальный, сублингвальный, ректальный и вагинальный.

В настоящем документе термин «терапевтически» означает «в начале заболевания».

Согласно определенным вариантам реализации налфурафин вводят с помощью лекарственных форм для перорального применения, таких как таблетки, капсулы, сиропы, суспензии и т. п. Согласно другому варианту реализации налфурафин вводят с помощью трансдермального пластыря.

Термин «терапевтически эффективное количество» относится к достаточному количеству активного агента в подходящей композиции и в подходящей лекарственной форме для лечения указанных болезненных состояний или для получения измеримого или наблюдаемого результата, такого как уменьшение демиелинизации или увеличение ремиелинизации. «Терапевтически эффективное количество» будет меняться в зависимости от соединения, тяжести демиелинизирующего заболевания и вида, возраста, массы и т. д. субъекта, подвергаемого лечению.

Согласно одному из вариантов реализации терапевтически эффективное количество налфурафина представляет собой количество, эквивалентное от примерно 0,003 до примерно 0,3 мг/кг при введении мыши, которое можно преобразовать в соответствии с принятой практикой в дозу для субъекта, представляющего собой животное или человека. Например, при применении уравнения Рейгана-Шоу терапевтически эффективное количество налфурафина для собаки будет составлять от примерно 0,67 до примерно 2 мг/кг.

Согласно одному из вариантов реализации терапевтически эффективное количество налфурафина представляет собой количество, эквивалентное от примерно 0,003 до примерно 0,3 мг/кг при введении мыши, преобразованное согласно способу межвидового сравнения, описанному в настоящем документе. Согласно одному из вариантов реализации терапевтически эффективное количество налфурафина для человека составляет от примерно 0,01 до примерно 5 мкг налфурафина в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 2,5 мкг налфурафина в сутки.

Согласно одному из вариантов реализации субъект представляет собой человека. Согласно одному из вариантов реализации предложенный способ включает введение от примерно 0,01 до примерно 5 мкг налфурафина в сутки, от примерно 0,01 до примерно 4 мкг, от примерно 0,01 до примерно 3 мкг, от примерно 0,01 до примерно 2,5 мкг, от примерно 0,01 до примерно 2 мкг, от примерно 0,01 до примерно 1,5 мкг, от примерно 0,01 до примерно 1 мкг, от примерно 0,01 до примерно 0,75 мкг, от примерно 0,01 до примерно 0,5 мкг или примерно 0,25 мкг налфурафина в сутки.

Согласно одному из вариантов реализации предложенный способ включает введение от примерно 0,01 до примерно 2,5 мкг налфурафина в сутки, от примерно 0,025 до примерно 2 мкг, от примерно 0,05 до примерно 1 мкг, от примерно 0,075 до примерно 0,75 мкг, от примерно 0,1 до примерно 0,5 мкг или от примерно 0,225 до примерно 0,325 мкг налфурафина в сутки.

Согласно некоторым вариантам реализации предложенный способ включает введение менее примерно 1 мкг налфурафина в сутки, предпочтительно менее 1 мкг налфурафина в сутки.

Согласно одному из вариантов реализации предложенный способ включает введение от примерно 0,01 до примерно 0,1 мкг налфурафина в сутки, от примерно 0,025 до примерно 0,075 мкг, от примерно 0,06 до примерно 0,04 мкг или примерно 0,05 мкг налфурафина в сутки.

Согласно одному из вариантов реализации предложенный способ включает длительную терапию.

Согласно некоторым вариантам реализации длительная терапия включает введение терапевтически эффективной дозы налфурафина субъекту, нуждающемуся в этом, в течение по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней или по меньшей мере 7 дней.

Согласно некоторым вариантам реализации длительная терапия включает введение терапевтически эффективной дозы налфурафина субъекту, нуждающемуся в этом, в течение по меньшей мере 5, предпочтительно по меньшей мере 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, предпочтительно по меньшей мере 90 дней.

Согласно некоторым вариантам реализации длительная терапия включает введение терапевтически эффективной дозы налфурафина субъекту, нуждающемуся в этом, в течение по меньшей мере недели, по меньшей мере 2 недель, по меньшей мере 3 недель, по меньшей мере 4 недель, по меньшей мере 6 недель или по меньшей мере 8 недель.

Согласно некоторым вариантам реализации длительная терапия включает введение в течение по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 21 дня, по меньшей мере 28 дней, по меньшей мере 35 дней, по меньшей мере по меньшей мере 42 дней, по меньшей мере 45 дней, по меньшей мере 60 дней, по меньшей мере 120 дней, по меньшей мере 240 дней или по меньшей мере 360 дней.

Согласно некоторым вариантам реализации длительная терапия включает введение терапевтически эффективной дозы налфурафина субъекту, нуждающемуся в этом, в течение по меньшей мере 1 недели, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 или по меньшей мере 52 недель.

Согласно некоторым вариантам реализации длительная терапия включает введение терапевтически эффективной дозы налфурафина субъекту, нуждающемуся в этом, в течение по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 или по меньшей мере 36 месяцев.

Согласно некоторым вариантам реализации длительная терапия включает определенный интервал дозирования, при этом указанный интервал дозирования предпочтительно составляет по меньшей мере 1 день.

Согласно некоторым вариантам реализации интервал дозирования составляет по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней.

Согласно некоторым вариантам реализации интервал дозирования составляет по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 недель.

Согласно некоторым вариантам реализации интервал дозирования составляет по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 месяцев.

Термин «демиелинизирующее заболевание» относится к заболеванию нервной системы, при котором повреждается миелиновая оболочка нейронов. Демиелинизирующие заболевания включают демиелинизирующие миелинокластические заболевания и демиелинизирующие лейкодистрофические заболевания. Лечение демиелинизирующего заболевания может включать лечение с помощью агента, уменьшающего демиелинизацию, и/или агента, усиливающего ремиелинизацию.

Демиелинизирующие заболевания могут влиять на центральную нервную систему и периферическую нервную систему. Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы включают рассеянный склероз, в том числе клинически изолированный синдром (CIS), неврит зрительного нерва, болезнь Девика, воспалительные демиелинизирующие заболевания, нейропатии центральной нервной системы, такие как нейропатии, вызванные дефицитом витамина B12, миелопатии, такие как сухотка спинного мозга, лейкоэнцефалопатии, такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, лейкодистрофии или их комбинацию. Демиелинизирующие заболевания периферической нервной системы включают синдром Гийена-Барре и его хронический аналог, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, анти-MAG периферическую нейропатию, болезнь Шарко-Мари-Тута (CMT), дефицит меди, прогрессирующую воспалительную нейропатию или их комбинацию. Термин «субъект» относится к млекопитающему, более предпочтительно к человеку или домашнему животному. Предпочтительные домашние животные включают кошек, собак и лошадей. Другие субъекты, представляющие собой млекопитающих, включают сельскохозяйственных животных, в том числе лошадей, свиней, овец, коз, коров, оленей или домашнюю птицу, и лабораторных животных, в том числе обезьян, крыс, мышей, кроликов и морских свинок.