Способ прогнозирования эффективности лечения атопического дерматита у беременных женщин при использовании комбинации эмолента и топического противозудного средства Российский патент 2024 года по МПК A61B5/00 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к аллергологии, иммунологии и дерматовенерологии, и предназначено для прогнозирования эффективности лечения обострения атопического дерматита во время беременности комбинацией «эмолент + топическое противозудное средство».

Атопический дерматит это мультифакториальное воспалительное заболевание кожи, в патогенезе которого имеет место предрасположенность к атопии, дисфункция кожного покрова и каскад иммунных реакций, лежащих в основе аллергического воспаления. Актуальность проблемы терапии атопического дерматита обусловлена его широкой распространенностью и ростом числа больных среди беременных женщин, а также отсутствием единой тактики ведения и лечения обострения атопического дерматита в период беременности.

Беременные женщины с обострением атопического дерматита представляют особую когорту, поскольку в период беременности невозможно использование большинства лекарственных препаратов, необходимых для лечения в виду неблагоприятных фармакологических эффектов на организм плода.

На сегодняшний день активно изучается иммунопатогенез атопического дерматита. В основе атопического дерматита лежит совокупность сложных путей взаимодействия иммунной системы, нервной системы, кожи. Одним из важных звеньев патогенеза является дисфункция иммунной системы, проявляющаяся в дисбалансе цитокинов. Для атопического дерматит при беременности характерно повышенное содержание интерлейкина 31 в сыворотке крови. Другим не менее важным звеном патогенеза атопического дерматита является нарушение кожного барьера. Одной из возможных причин дисфункции кожного барьера является нарушение процессов метаболизма защитных белков кожи. Белок филаггрин, в настоящее время, рассматривается как маркер дисфункции кожного барьера.

Мы предлагаем применять дополнительные маркеры атопического дерматита при беременности, такие как индекс SCORAD, интерлейкин 31, филаггрин, которые позволяют персонализированно подходить к выбору терапии.

Известен способ прогноза течения и оценки эффективности лечения атопического дерматита на основании определения уровня белков- лактоферрина, альфа-1-антитрипсина, альфа-2- макроглобумина в сыворотке крови и вычисления коэффициент К по определенной формуле (патент РФ № 2603463С1, МПК G01N 33/48, A61B 5/00).

Недостатком данного способа в отношении лечения беременных женщин является ограниченная возможность применения стандартной терапии, а также особенности метаболизма белков при беременности.

Другой способ оценки эффективности лечения атопического дерматита основан на оценке до и после лечения доли суммарной площади кожных покровов, занятых основным элементом сыпи Sэс с определением интегрального индекса. При уменьшении интегрального индекса атопического дерматита после лечения на 50% и более делают заключение о высокой эффективности лечения; при уменьшении указанного индекса на 10-49% - об умеренной эффективности лечения; при уменьшении индекса менее чем на 10% - о недостаточной эффективности лечения (патент РФ № 2445921C1, МПК A61B 5/107).

Недостатком данного способа является невозможность прогнозирования эффективности лечения на начальных этапах терапии.

Задачей нашего изобретения является создание точного способа прогнозирования эффективности наружной терапии атопического дерматита при беременности комбинацией эмолента и топического противозудного средства.

Результат достигается путем создания математической модели, включающий в себя определение индекса SCORAD, уровня цитокина- интерлейкина 31 и защитного белка кожи - филаггрина в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Выявлено, что данные показатели являются наиболее значимыми для определения эффективности комбинированной терапии эмолентом и топическим противозудным средством. Способ реализуется следующим образом.

Математическая модель, позволяющая прогнозировать эффективность лечения атопического дерматита при беременности комбинацией «эмолент + топическое противозудное средство», построена с помощью статистического анализа данных проведенного исследования в результате многофакторного анализа.

Математическая модель, позволяющая прогнозировать эффективность лечения атопического дерматита при беременности комбинацией «эмолент + топическое противозудное средство», построена с помощью статистического анализа данных проведенного исследования в результате многофакторного анализа. Первым этапом многофакторного анализа стала оценка корреляционной связи независимых факторов – предикторов и эффективности проведенного лечения. Наиболее значимые корреляционные связи представлены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты корреляционного анализа

Пара переменных Ранговые корреляции Спирмена
Отмеченные корреляции значимы на уровне р<0,05 Число наблюдений Спирмена R р – уровень Эффективность лечения & Индекс SCORAD 76 0,725 0,001 Эффективность лечения & филаггрин 76 0,735 0,001 Эффективность лечения & интерлейкин 31 76 0,619 0,001

Корреляционный анализ показал наличие сильной достоверной зависимости критерия эффективности от параметров индекса SCORAD (баллы) (R = 0,725, р = 0,001, прямая связь), филаггрина (уровень в сыворотке крови, пг/мл) (R = 0,735, р = 0,001, прямая связь), интерлейкина 31 (уровень в сыворотке крови, пг/мл) ( R=0,619, p=0,001).

Следующим этапом стало построение непосредственно модели для прогнозирования эффективности лечения комбинацией «эмолент+ топическое противозудное средство», методом пошагового регрессионного анализа. Коэффициенты модели (В) для факторов, включенных в модель, и их значимость приведены в табл. 2.

Таблица 2. Результаты регрессионного анализа (Переменные в уравнении)

Параметр В
(Коэффициент регрессии В) (S.E.)
Стандартная ошибка Wald (Вальд) df Sig.
(Значимость) Exp (B) Индекс SCORAD –0,138 0,064 4,658 1 0,031 0,871 FLG –0,468 0,197 5,659 1 0,017 0,626 IL-31 -0,008 0,007 1,330 1 0,149 0,992 Constant 12,293 3,259 14,229 1 0,011 218104,750

Таким образом, была получена математическая модель прогнозирования эффективности лечения комбинацией эмолента и топического противозудного средства

У = 12,293 – 0,138x₁ –0,468х₂ – 0,008х₃,

где у – коэффициент вероятности эффективного лечения комбинацией «эмолент + топическое противозудное средство»,

х₁ – Индекс SCORAD, баллы,

х₂ – Уровень филаггрина в сыворотке крови, пг/мл,

х₃ - Уровень интерлейкина 31 в сыворотке крови, пг/мл,

вероятность эффективности

При значении р<0,5 – лечение комбинацией «эмолент+ топическое противозудное средство» атопического дерматита у беременных женщин будет неэффективно, при р >0,5 – эффективно.

На основании рассчитанной модели приводится классификационная таблица (таблица 3), в которой наблюдаемые показатели принадлежности к группе противопоставляются предсказанным.

Таблица 3. Классификационная таблица

Observed (Наблюдаемый показатель) Predicted (Спрогнозировано) Группа Percentage Correct (Процентный показатель верных показателей) Неэффективное лечение Эффективное лечение Шаг 1 Группа Неэффективное лечение 15 3 83,3% Эффективное лечение 1 57 98,3% Overall Percentage (Суммарный показатель) 94,7%

Из таблицы можно сделать вывод о том, что из общего числа с эффективным лечением, равным 58 случаям, тестом были признаны таковыми только 57, и только 1 были определены как «ложноотрицательный» результат. Из числа случаев с неэффективным лечением, равным 18, неэффективное лечение признано тестом в 15 случаях, а 3 – как ложноположительный результат. В общем, правильно распознаны 72 случаев из 76, что составляет 94,7%.

Таким образом, процент правильного прогноза достигает 94,7%, в результате чего данную модель можно использовать для прогнозирования эффективности лечения атопического дерматита при беременности комбинацией эмолента и топического противозудного средства.

Клинические примеры

Пример 1

Беременная М., 23 года, 26 недель беременности, жалобы на высыпания на коже, кожный зуд различной интенсивности, сопровождающийся бессонницей.

Из анамнеза: вышеперечисленные жалобы беспокоят с 12 недель, аллергоанамнез отягощен, дебют АтД в детском возрасте (2 года), отмечает до 2-х обострений в год, преимущественно в весенний и осенний периоды. Беременность - 1, без особенностей.

Объективно: состояние удовлетворительное. Кожный покров обычной окраски, отмечаются эритематозные высыпания в области лица, груди, живота, спины, верхних конечностей, бедер.

Индекс SCORAD =52,9 баллов (тяжелая степень тяжести).

Шкала тревоги Бека= 18 баллов.

Шкала зуда 5 D=25 баллов.

ДИКЖ=25 баллов.

Диагноз: Атопический дерматит, тяжелая степень тяжести, обострение.

Проведено обследование, в результате которого получены следующие показатели: уровень FLG в сыворотке крови –19,72 пг/мл, уровень SP в сыворотке крови –121,64 пг/мл, уровень IL–31 в сыворотке крови –254,88 пг/мл, уровень IL–33 в сыворотке крови –9,59 пг/мл.

y=12,293 – 0,138*52,9–0,468*19,72 – 0,008*254,88=-6,25

р=0,002.

Выявлен неблагоприятный прогноз эффективности лечения данной пациентки комбинацией эмолента и топического противозудного средства.

Пример 2

Беременная М., 24 года, 19 недель беременности, жалобы на высыпания на коже тыльной поверхности ладоней, предплечий, плеч, груди, живота, бедер, спины, сопровождающийся кожным зудом.

Из анамнеза: вышеперечисленные жалобы беспокоят с 15 недель, аллергоанамнез не отягощен, АтД впервые выявлен. Беременность – 1, без особенностей.

Объективно: состояние удовлетворительное. Кожный покров обычной окраски, отмечаются экзематозные высыпания в области тыльной поверхности ладоней, предплечий, плеч, живота, груди, спины, бедер.

Индекс SCORAD =51,3 балла (тяжелая степень тяжести).

Шкала тревоги Бека= 10 баллов.

Шкала зуда 5 D=25 баллов.

ДИКЖ=20 баллов.

Диагноз: Атопический дерматит, тяжелая степень тяжести, обострение.

Проведено обследование, в результате которого получены следующие показатели: уровень FLG в сыворотке крови – 7,3 пг/мл, уровень SP в сыворотке крови –122,83 пг/мл, уровень IL–31 в сыворотке крови –29,06 пг/мл, уровень IL–33 в сыворотке крови –9,5 пг/мл.

y=12,293 – 0,138*51,3 – 0,468*7,3 – 0,008*29,06=1,6

р=0,83.

Выявлен благоприятный прогноз эффективности лечения данной пациентки комбинацией эмолента и топического противозудного средства. Пациентке рекомендовано использование комбинации эмолента и топического противозудного средства.

Пример 3

Беременная К., 30 лет, 15 недель беременности, жалобы на высыпания в области предплечий, плеч, тыльной поверхности ладоней, кожный зуд.

Из анамнеза: вышеперечисленные жалобы беспокоят с 14 недель, аллергоанамнез отягощен, дебют АтД в детском возрасте, обострение АтД 1–2 раза в год. Беременность – 2, без особенностей.

Объективно: состояние удовлетворительное. Кожный покров обычной окраски, отмечаются лихеноидные высыпания в области тыльной поверхности ладони, предплечий, плеч.

Индекс SCORAD =26,2 балла (средняя степень тяжести).

Шкала тревоги Бека= 0 баллов.

Шкала зуда 5 D=20 баллов.

ДИКЖ=14 баллов.

Диагноз: Атопический дерматит, средняя степень тяжести, обострение.

Проведено обследование, в результате которого получены следующие показатели: уровень FLG в сыворотке крови – 9,34 пг/мл, уровень SP в сыворотке крови –134,50 пг/мл, уровень IL–31 в сыворотке крови –38,01 пг/мл, уровень IL–33 в сыворотке крови –7,42 пг/мл.

y=12,293 – 0,138*26,2 – 0,468*9,34 – 0,008*38,01=3,99

р=0,98.

Выявлен благоприятный прогноз эффективности лечения данной пациентки с использованием комбинации эмолента и топического противозудного средства.

Пример 4

Беременная Т., 36 лет, 35 недель беременности, жалобы на зуд и высыпания в области живота, груди, лица.

Из анамнеза: вышеперечисленные жалобы беспокоят с 34 недель, аллергоанамнез не отягощен, АтД впервые выявлен. Беременность – 3, без особенностей.

Объективно: состояние удовлетворительное. Кожный покров обычной окраски, отмечаются высыпания в области лица, живота и груди.

Индекс SCORAD =40,1 балла (средняя степень тяжести).

Шкала тревоги Бека= 0 баллов.

Шкала зуда 5 D=18 баллов.

ДИКЖ=16 баллов.

Диагноз: Атопический дерматит, средняя степень тяжести, обострение.

Проведено обследование, в результате которого получены следующие показатели: уровень FLG в сыворотке крови – 19,2 пг/мл, уровень SP в сыворотке крови –136,75 пг/мл, уровень IL–31 в сыворотке крови –96,01 пг/мл, уровень IL–33 в сыворотке крови –12,55 пг/мл.

y=12,293 – 0,138*40,1 – 0,468*19,2 – 0,008*96,01=-2,99

р=0,05.

Выявлен неблагоприятный прогноз эффективности лечения комбинацией эмолента и топического противозудного средства.

Изобретение относится к медицине, а именно к аллергологии, иммунологии и дерматовенерологии, и предназначено для прогнозирования эффективности лечения обострения атопического дерматита во время беременности комбинацией «эмолент + топическое противозудное средство». Cпособ прогноза эффективности лечения атопического дерматита у беременных женщин комбинацией эмолента и топического противозудного средства включает вычисление коэффициента вероятности р = 1/(1+е^-у), где е - экспонента, а y определяют по формуле у= 12,293 – 0,138x₁ – 0,468х₂ – 0,008х₃, где х₁ – степень тяжести заболевания, определяемая индексом SCORAD, измеряемая в баллах; х₂ – уровень филаггрина в сыворотке крови в пг/мл; х₃ – уровень интерлейкина 31 в сыворотке крови в пг/мл. При значениях коэффициента вероятности р больше 0,5 лечение считают эффективным, а при значениях меньше 0,5 лечение считают неэффективным. Способ позволяет персонализированно подходить к выбору терапии. 3 табл., 4 пр.

Способ прогноза эффективности лечения атопического дерматита у беременных женщин комбинацией эмолента и топического противозудного средства, с использованием оценки степени тяжести по индексу SCORAD, оценки уровня филаггрина в сыворотке крови, оценки уровня интерлейкина 31, отличающийся тем, что вычисляют коэффициент вероятности р = 1/(1+е^-у), где е – экспонента, y определяют по формуле у= 12,293 – 0,138x₁ – 0,468х₂ – 0,008х₃, где х₁ – степень тяжести заболевания, определяемая индексом SCORAD, измеряемая в баллах; х₂ – уровень филаггрина в сыворотке крови в пг/мл; х₃ – уровень интерлейкина 31 в сыворотке крови в пг/мл, и при значениях коэффициента вероятности р больше 0,5 лечение считают эффективным, при значениях меньше 0,5 лечение считают неэффективным.