СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ Российский патент 2017 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, педиатрии и аллергологии, и может использоваться для прогнозирования степени тяжести атопического дерматита у детей.

Атопический дерматит - хронический нейродерматоз с выраженной генетической предрасположенностью к сенсибилизации специфическими и неспецифическими аллергенами и способностью к образованию аллергенспецифических IgE - антител. Атопический дерматит продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной дерматологии в связи с ростом заболеваемости, довольно широким распространением в популяции и хроническим течением. Проблема обусловлена не только его высокой распространенностью, но и особенностями течения заболевания, характеризующегося хроническим течением, выраженным кожным зудом, повышением чувствительности к одному или нескольким аллергенам и, в свою очередь, приводящим к социальной дезадаптации и инвалидизации пациентов.

Известен способ прогнозирования степени тяжести атопического дерматита, основанный на комплексной оценке клинических показателей в виде расчета индекса SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis) no формуле SCORAD=A/5+7⋅B/2+C, где A - распространенность кожных поражений (площадь поражения в %); В - интенсивность клинических проявлений (эритема /гиперемия), отек / папулообразование, мокнутие / корки, экскориация, лихенификация, сухость); С - субъективные симптомы (зуд, нарушения сна) (The SCORAD index. Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis Dermatology. - 1993; 186(1): 23-31).

Однако данный способ имеет ряд недостатков:

- он достаточно субъективен, так как при этом способе ряд показателей (нарушения сна, интенсивность кожного зуда) оценивается либо родителями, либо самим пациентом. У детей раннего возраста данный способ не применим в связи с отсутствием возможности оценить перечисленные субъективные показатели;

- способ не достаточно точен, поскольку оценка тяжести и характера течения атопического дерматита проводится на момент обращения пациента в период обострения;

- оценка интенсивности кожных проявлений, включенная в индекс SCORAD, также обладает достаточной субъективностью, поскольку основывается на личном опыте врача или пациента;

- способ достаточно трудоемок и не может широко использоваться в практическом здравоохранении, так как предусматривает на первом этапе определение пораженных участков кожи с расчетом площади поражения кожи и интенсивности клинических проявлений с их оценкой по балльной шкале;

- способ не позволяет точно оценивать прогноз течения заболевания.

Известен способ прогнозирования течения атопического дерматита [пат.RU 2310195], заключающийся в том, что одновременно выделяют эпителиоциты в браш-биоптатах слизистой ротоглотки - материала для интегральной оценки резистентности макроорганизма пациента по показателям, характеризующим микробиоценоз и морфофункциональное состояние слизистой, определяют электрокинетическую активность ядер буккальных эпителиоцитов (ЭлА), индекс инфицирования (ИИ), индекс адгезии (ИА) и берут смывы с пораженных участков кожи площадью 2 см², в которых определяют количество колониеобразующих единиц (КОЕ) S.aureus/см². При значении индекса инфицирования >70%, индекса адгезии >100-150 микробных клеток S.aureus на эпителиоцит, КОЕ>200/см² и ЭлА<20% при первичном осмотре прогнозируют тяжелое течение атопического дерматита, при значениях индекса инфицирования <30%, индекса адгезии <50 микробных клеток S.aureus / эпителиоцит, КОЕ<50/см² и ЭлА>30% при первичном осмотре прогнозируют легкое течение.

Недостатки способа: трудоемок, расчетная часть достаточно сложна, требует сложного микробиологического и лабораторного оборудования, в связи с чем не может широко использоваться в практическом здравоохранении.

Известен также способ оценки степени тяжести атопического дерматита, основанный на качественной и количественной оценке структурных компонентов липидной пленки с пораженных участков кожи: фосфолипидов (ФЛ), холестерина (ХС), жирных кислот (ЖК), триацилглицеридов (ТАГ), эфиров холестерина (ЭХС) [Огородова Л.М., Ходкевич Л.В., Нагаева Т.А., Рыжов СВ. Способ оценки степени тяжести атопического дерматита. Регистрационный номер заявки 2002122176/15, дата подачи заявки 15.08.2002, номер патента 2239837].

Однако данный способ имеет следующие недостатки:

- не обеспечивает точности прогноза основного заболевания;

- трудоемок, так как при его осуществлении производится большое количество технологических операций (экстрагирование, центрифугирование, выпаривание, хроматография);

- требует высоких материальных затрат в связи с необходимостью использования дорогостоящего оборудования и реактивов для выполнения множества лабораторных исследований.

Наиболее близким аналогом - прототипом - является способ прогнозирования тяжелого течения атопического дерматита по уровню специфических IGG-аутоантител у детей старше 3-х лет [заявка RU 2009130183, 06.08.2009], согласно которому при исходном уровне аутоантител к кератину более 333,68 МЕ/мл прогнозируют тяжелое персистирующее течение атопического дерматита через 6 мес.

Недостатками прототипа являются следующие:

- способ основан на учете показателя, отражающего наличие аутоиммунных механизмов в патогенезе атопического дерматита, тогда как преобладающим патогенетическим механизмом являются атопические (аллергические) механизмы;

- данный способ не используется у детей до трех лет, в то время как именно у детей этой группы ограничено использование шкалы SCORAD, и отсутствует объективная оценка степени тяжести атопического дерматита;

- требует специфического диагностического оборудования и дорогостоящих тест-систем, что ограничивает использование в реальной клинической практике.

Главной задачей, решаемой изобретением, является улучшение прогнозирования степени тяжести атопического дерматита у детей.

Изобретение направлено на повышение точности прогноза атопического дерматита у детей.

Указанный технический результат достигается тем, что в сыворотке крови у ребенка с атопическим дерматитом при поступлении в стационар определяют концентрацию неоптерина в сыворотке крови и при концентрации неоптерина от 2,6 нг/мл до 4,0 нг/мл прогнозируют легкую степень тяжести атопического дерматита, при концентрации от 4,1 нг/мл до 5,9 нг/мл прогнозируют среднюю степень, а при концентрации 6,0 нг/мл и выше прогнозируют тяжелую степень тяжести атопического дерматита.

В предлагаемым способе используется определение концентрации неоптерина [2-амино-4-гидрокси-6-(D-эритро-1',2',3'-тригидроксипропил)-птеридин], являющегося низкомолекулярным соединением, производным гуанозинтрифосфата (ГТФ).

Определение оптической плотности и концентрации неоптерина осуществляли с использованием набора Neopterin ELISA фирмы IBL International (Германия). Тест разработан на основании следующих работ: 1. Westermann J., Thiemann F., Gerstner L. et al. Evalution of a New Simple and Rapid Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Kit for Neopterin Determination/ Clin Chem Lab Med 38(4):345-353 (2000), 2. Bayer M., Schmitz S., Westermann J et al/ Evalution of a New-Linked Immunosorbent Assay for the Determination of Neopterin/ Clin Lab/ 51 (2005).

По современным представлениям неоптерин (НП) является неспецифическим высокочувствительным маркером активации моноцитарного звена клеточного иммунитета и биохимических изменений, индуцируемых цитокинами, которые определяют активность воспаления различной этиологии [Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Орлова О.В. Использование неоптерина для оценки активации клеточного иммунитета.// Лаборатория. - 2004. - №48. – С.6]. Высокий уровень неоптерина является индикатором активности иммунопатологического процесса и, по данным некоторых исследователей, предшествует клиническим проявлениям заболевания [Oldhafer K.J., Schafer О., Wonigeit К. et al. Monitoring of serum neopterin levels after liver transplantation.// Transplantation Proc. - 1988. - Vol. 20.1. - P.671-673, Werner-Fermayer G., Werner E.R., Fuchs D. et al. Tumor necrosis factor-alpha and lipopolysaccaride enhance interferon-induced tryptophan degradation and pteridine synthesis in human cells.// Biol. Chem. Hoppe-Seyler. - 1989. - Vol. 370. - P. 1 063-1069], что определяет высокую прогностическую значимость выявленных изменений.

Определение НП в биологических жидкостях ранее применялось для диагностики, прогнозирования, а также оценки эффективности лечения целого ряда заболеваний у взрослых [Фукс Д., Самсонов М.Ю., Вейс Г. И др. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека, Fuchs D., Weiss G., Reibnegger G. et al. The role of neopterin as a monitor of cellular immune activation in transplantation, inflammatory, infection and malignant disease.//Crit.Rev.Clin.Lab.Sci. - 1992. - Vol. 29. - P. 307-341, Murr C., Bergant A., Widschwendter M. Neopterin is an independent prognostic variable in females with breast cancer.// Clin. Chem. - 2002. - Vol. 75. - P. 1999-2001].

Из патентно-технической литературы и практики обследования и лечения детей с атопическим дерматитом неизвестно о способе прогнозирования степени тяжести атопического дерматита у детей с использованием определения уровня НП.

Отсюда правомерен вывод о соответствии заявляемого решения критерию «новизна».

Указанная выше совокупность существенных признаков необходима и достаточна для получения технического результата - прогноза степени тяжести атопического дерматита у детей.

Между существенными признаками и решаемой задачей существует причинно-следственная связь, где каждый признак необходим и влияет на получение технического результата, а вместе взятые признаки достаточны для его получения. Правомерен вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию «изобретательский уровень».

Предлагаемый способ может быть реализован многократно с использованием присущих ему существенных признаков, а, значит, заявляемое техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость».

Предлагаемый способ повышает объективность и точность прогнозирования течения атопического дерматита, прост, не требует затрат на приобретение дорогостоящего оборудования, является высокоинформативным.

Изобретение апробировано на 20-ти детях в аллергологическом отделении ГБУЗ АО «Областная детская клиническая больница им. Н.Н. Силищевой» г. Астрахани.

Ниже приводятся результаты апробации.

Клинический пример 1. Ребенок Д., 5 лет.

Анамнез заболевания: поступил в стационар с жалобами на кожные высыпания, зуд кожных покровов, заложенность носа, скудное слизистое отделяемое, сухой кашель, рецидивирующие отеки глаз, частые вирусные инфекции (ежемесячно). Первые высыпания в виде яркой гиперемии щек на фоне приема сиропа парацетамола в 10-месячном возрасте, затем мокнутия в шейных складках и подмышечной области на употребление клубники, персиков, рыбы. В течение 3-х месяцев беспокоит заложенность носа, покраснение глаз после прогулки и контакта с травой.

Ребенок от II беременности на фоне гестоза, отеков, II срочных родов. Наследственность отягощена: у отца акродерматит, у матери медикаментозная аллергия (цефтриаксон), у бабушки поллиноз (лебеда).

При поступлении: Состояние средней тяжести. Кожные покровы бледные, пятнисто-папулезная сыпь в локтевой области, на ушах, расчесы. В зеве нерезкая гиперемия дужек. Периферические лимфоузлы эластичной консистенции, не спаяны друг с другом и окружающими тканями, безболезненные. Носовое дыхание слегка затруднено слизистым отделяемым. Коньюнктивы глаз гиперемированы. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. ЧДД 20 в 1 минуту. Границы относительной сердечной тупости по возрасту. Тоны сердца ясные, ритмичные, систолический шум в 5 точке. ЧСС 95 ударов в минуту. Живот мягкий, безболезненный. Печень +0,5 см из-под ребра, край эластичный, безболезненный. Селезенка не пальпируется. Стул, диурез не нарушены.

Проведено комплексное лабораторное обследование. Анализ крови на общий IgE - 523 МЕ/мл.

Концентрация неоптерина в сыворотке крови 3,83 нг/мл. Прогнозировано легкое течение атопического дерматита, хотя по шкале SCORAD показатели между легкой и средней степенью тяжести. Установлен диагноз: Атопический дерматит, детская форма, ограниченный, легкой степени, период обострения, смешанной сенсибилизации. Аллергический риноконъюнктивит, персистирующий, средней тяжести.

Назначено лечение без использования топических ГКС, в т.ч. эмоленты, антигистаминные препараты внутрь. Через 3 мес динамика положительная, стойкая. Обострения основного заболевания не отмечено. В динамике концентрация неоптерина в сыворотке крови 0,96 нг/мл, что в пределах нормальных значений.

Клинический пример 2. Ребенок Е., 7 лет.

Анамнез заболевания: Девочка от I беременности, I срочных родов. Мать ребенка во время беременности диету не соблюдала, употребляла много коровьего молока, творога. Наследственность отягощена: у матери в детстве аллергический диатез, у отца крапивница на укусы насекомых и антибиотики пенициллинового ряда.

Девочка больна с 6-месячного возраста, когда на фоне перевода на молочные смеси (НАН, Нутрилон) и введения прикорма гречневой молочной кашей появилась гиперемия щек, голеней, затем мокнутие в шейных и паховых складках. Установлен диагноз: Атопический дерматит, младенческая форма, средне-тяжелое течение, с пищевой сенсибилизацией к БКМ. Переведена на высокогидролизованные смеси, гипоаллергенные монокомпонентные прикормы. Периодически отмечалось ухудшение состояния в связи с нарушением диеты, в связи с чем девочка получала антигистаминные препараты I и II поколения, элидел, топические ГКС (адвантан, элоком) с положительным эффектом.

Последнее ухудшение после перенесенного ОРЗ и использования антибиотиков.

При поступлении в стационар девочка предъявляет жалобы на кожный зуд, высыпания на верхних и нижних конечностях, кистях рук. Состояние средней тяжести. Кожа сухая, с участками эритемы, лихенификации, экскориации, корочки. Подкожно-жировая клетчатка развита умеренно. Видимые слизистые чистые. Зев не гиперемирован. Лимфатические узлы не увеличены. ЧДД 20 в 1 мин. Носовое дыхание свободно. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Артериальное давление 100/60 мм рт.ст. ЧСС 88 уд./мин. Пульс удовлетворительного наполнения, ритм правильный, тоны - звучные, ритмичные. Язык чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под реберной дуги, безболезненная. Желчный пузырь не пальпируется. Селезенка не пальпируется. Мочеполовая система развита по женскому типу. Стул, диурез не нарушены.

При дополнительном обследовании в сыворотке крови определена умеренно высокая концентрация неоптерина 4,27 нг/мл. Прогнозировано средне-тяжелое течение заболевания, период обострения. Установлен диагноз: Атопический дерматит, детская форма, средне-тяжелый, период обострения, с пищевой сенсибилизацией. Проведено лечение с учетом международных рекомендаций курс топических ГКС не более 2-х недель, с дальнейшим переходом на пимекролимул (элидел), эмоленты (эмолиум, липикар), антигистаминные препараты (ксизал). Через 3 месяца в динамике при обследовании в сыворотке крови определено незначительное повышение концентрации неоптерина 2,86 нг/мл. Прогнозировано легкое течение заболевания. Рекомендовано в дальнейшем ограничить объем терапии, без использования топических ГКС.

Клинический пример 3. Серафим К., 1 год 10 месяцев.

Анамнез заболевания: Ребенок болен с 3-недельного возраста с появления папулезных высыпаний на коже туловища, конечностей, затем эритематозных очагов, мокнутия, экскориаций, корочек, выраженного зуда, беспокойства.

Анамнез жизни: Мальчик от 5 беременности (1 - самопроизвольный аборт, 2, 3 - срочные роды, 4 - внематочная), физиологически протекавшей, 3 срочных родов в срок, с массой при рождении 4100, ростом 50 см. Период ранней адаптации протекал гладко. Нарастание веса и психомоторное развитие на 1 году жизни по возрасту. Ребенок с рождения на грудном вскармливании. Первые проявления аллергии - с 3 недель в виде папулезных высыпаний. Гипоаллергенная диета кормящей матери - без эффекта. С 8 месяцев ребенок переведен на вскармливание Нутрилоном Пепти Аллергия. Получал длительную терапию антигистаминными препаратами и топическими ГКС с положительным, но кратковременным эффектом. Отмечалось дальнейшее распространение высыпаний, появление очагов покраснения и мокнутия. В 1 год установлен диагноз атопический дерматит, младенческая форма, распространенный, средней степени тяжести, с пищевой сенсибилизацией. По результатам аллергического обследования выявлен повышенный уровень IgE (выше 1080 МЕ/мл), высокий уровень специфических IgE к белкам коровьего молока, глютену, гречке, рису, пшенице. Неоднократно ребенок получал лечение стационарно, где на фоне парентерального и местного использования гормональных препаратов отмечалось некоторое улучшение состояния кожи. Однако через несколько дней после выписки из стационара - вновь появлялись распространенные высыпания, усиление кожного зуда.

В рационе ребенка: кукурузная, гречневая каша, картофель, говядина, кролик, индейка. Гипоаллергенный быт соблюдают.

При поступлении: состояние средне-тяжелое по заболеванию. Кожные покровы бледно-розовые, распространенные эритематозно-сквамозные высыпания, сухость, расчесы. В области голеностопных суставов - очаги лихенификации, эрозии под геморрагическими корочками. На лице - очаги мокнутия под серозно-геморрагическими корками. Видимые слизистые чистые. Зев разрыхлен, подкожно-жировая клетчатка развита умеренно. Лимфатические узлы не увеличены. ЧДД 25 в 1 мин. Носовое дыхание свободно. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет. Артериальное давление 90/60 мм рт.ст. ЧСС=115 уд./мин. Пульс удовлетворительного наполнения, ритм правильный, тоны - звучные, на верхушке выслушивается мягкий систолический шум. Язык чистый. Живот умеренно вздут, мягкий. Печень выступает из-под реберной дуги на 1,5 см, край ровный. Желчный пузырь не пальпируется. Селезенка не пальпируется. Мочеполовая система развита по мужскому типу. Стул, диурез не нарушены.

При дополнительном обследовании в сыворотке крови определена высокая концентрация неоптерина 7,6 нг/мл. Сделано заключение о необходимости пересмотра диагноза атопический дерматит в сторону повышения степени тяжести заболевания (на тяжелую степень), несмотря на то, что по шкале SCORAD по совокупности симптомов имелось основание для определения средней степени тяжести.

Ребенок был направлен для оказания высокотехнологичной медицинской помощи в НЦЗД (г. Москва), где был подтвержден диагноз: Атопический дерматит, распространенная форма, тяжелое непрерывно-рецидивирующее течение. Пищевая аллергия.

За время госпитализации ребенку было выполнено комплексное обследование по протоколу оказания высокотехнологичной медицинской помощи, включающего клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования, проведена поликомпонентная терапия с применением иммуносупрессивных и иммунобиологических препаратов.

Учитывая тяжелое непрерывно-рецидивирующиее течение атопического дерматита, отсутствие устойчивого эффекта от стандартных методов терапии (топические ГКС, антигистаминные препараты), к лечению был подключен иммуносупрессивный препарат Сандиммун Неорал из расчета 3,5 мг/кг/сут - по 0,2 мл ×2 раза. Однако в связи с отсутствием значимого клинического эффекта данный препарат был отменен с 23.12.2015 г., по решению врачебного консилиума к лечению был подключен иммубиологический препарат Ксолар в дозе 75 мг (0,6 мл) - однократно. На фоне проведенного лечения состояние кожи со значительной положительной динамикой, зуд купирован. Сохраняются остаточные проявления атопического дерматита, сухость кожных покровов. Выписан домой в удовлетворительном состоянии под наблюдение специалистов по месту жительства.

В динамике концентрация неоптерина в сыворотке крови снизилась до 5,6 нг/мл, что соответствует средней степени тяжести заболевания. Ребенок находится на «Д» наблюдении и лечении с использованием топических ГКС сильного действия.

Преимущества предлагаемого способа прогнозирования степени тяжести атопического дерматита:

- способ позволяет точно оценивать прогноз течения заболевания, так как является достоверным лабораторным критерием, отражающим наличие и выраженность воспалительного процесса;

- способ основан на учете показателя, отражающего преобладающие механизмы воспалительного процесса в патогенезе хронического атопического воспалительного заболевания (атопического дерматита);

- способ достаточно объективен, так как при его использовании отсутствует необходимость учета ряда субъективных показателей, которые не могут быть оценены ни родителями, ни пациентами, в т.ч. раннего возраста, ни практикующими врачами;

- может использоваться у пациентов разного возраста, в т.ч. раннего;

- возможно прогнозирование дальнейшей тяжести течения в разных периодах заболевания атопическим дерматитом (обострения, ремиссии и др.);

- способ не трудоемок и может широко использоваться в практическом здравоохранении, так как предусматривает проведение лабораторных исследований методом иммуноферментного анализа, являющегося доступным даже для амбулаторного звена здравоохранения.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, педиатрии и аллергологии, и может использоваться для прогнозирования степени тяжести атопического дерматита у детей. Сущность способа: в сыворотке крови у ребенка с атопическим дерматитом при поступлении в стационар определяют концентрацию неоптерина, и при концентрации неоптерина от 2,6 нг/мл до 4,0 нг/мл прогнозируют легкую степень тяжести атопического дерматита, при концентрации от 4,1 нг/мл до 5,9 нг/мл прогнозируют среднюю степень, а при концентрации 6,0 нг/мл и выше прогнозируют тяжелую степень тяжести атопического дерматита. Изобретение обеспечивает повышение точности прогноза атопического дерматита у детей. 3 пр.

Способ прогнозирования степени тяжести атопического дерматита у детей на основании иммунохимического исследования крови, отличающийся тем, что в сыворотке крови у ребенка при поступлении в стационар иммуноферментным методом определяют концентрацию неоптерина и при концентрации неоптерина от 2,6 нг/мл до 4,0 нг/мл прогнозируют легкую степень тяжести атопического дерматита, при от 4,1 нг/мл до 5,9 нг/мл прогнозируют среднюю степень, а при 6,0 нг/мл и выше прогнозируют тяжелую степень тяжести атопического дерматита у детей.