СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ В ПЕРВЫЕ ЧЕТЫРЕ НЕДЕЛИ ЖИЗНИ Российский патент 2024 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к области клинической медицины, а именно к педиатрии и аллергологии-иммунологии, используется для первичной профилактики атопического дерматита (далее – АтД), одного из самых первых проявлений атопии у детей раннего возраста.

На сегодняшний день существующая неблагоприятная ситуация, связанная с наличием пандемии аллергических заболеваний, связана с отсутствием научно обоснованной концепции лечения и особенно первичной профилактики (Всемирная статистика здравоохранения 2022: мониторинг состояния здоровья для достижения ЦУР, целей устойчивого развития, https://www.who.int/publications/i/item/9789240051157).

Ежегодное увеличение числа детей, страдающих кожными и респираторными формами аллергии, тенденция раннего дебютирования и тяжелого течения заболевания в начале XXΙ века показали отсутствие эффективных программ профилактики. Исследования, проводимые во всем мире, фрагментарно отражают проблему лечения и профилактики аллергических заболеваний у детей. Успехи последних лет, основанные на традиционных подходах к лечению аллергии, регламентированные перечнем согласительных документов, к сожалению, не влияют на снижение эпидемических показателей (Тренева М.С., Пампура А.Н. Первичная профилактика атопического дерматита у детей: состояние проблемы и перспективы выхода из кризиса. Педиатрия. 2015; 4 (94):8–13).

В настоящее время существует три направления профилактики аллергических заболеваний: первичная - предупреждение сенсибилизации с последующим развитием аллергических реакций по IgE-зависимому типу; вторичная - предупреждение клинических проявлений бронхообструктивного синдрома у детей, уже имеющих аллергическое заболевание, атопический дерматит, аллергический ринит; третичная - предупреждение обострений, прогрессирования уже сформировавшегося заболевания и профилактика осложнений (Атопический дерматит у детей: обновление 2019 (на правах руководства). Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России/ Москва; АДАИР, 2019; ООО «Полиграфическое объединение «Стандарт»,2019.-222 с.).

До настоящего времени считалось, что меры, направленные на устранение контакта с причинно-значимыми аллергенами, послужат предотвращению развития аллергического заболевания в будущем. Однако анализ результатов крупномасштабных когортных исследований, проведенных в Европе за последние пятнадцать лет, подтвердил отсутствие убедительных доказательств.

В последнее десятилетие наиболее перспективным и интенсивно изучаемым является направление изучения механизмов формирования толерантности на периферическом уровне в кишечнике. Эволюция микробиоты кишечника ребенка направлена на формирование баланса и динамического равновесия симбиотной флоры, что является основным механизмом формирования пищевой толерантности и поддержания Th1/Th2 равновесия (Крутихина С.Б., Яблокова Е.А., Галстян Л.А., Горелов А.В. Роль пребиотиков в формировании микробиома у детей первого года жизни // Фарматека. - 2022. - Т. 29. - №2. - C. 38-41. doi: 10.18565/pharmateca.2022.2.38-41. Харитонова Л.А., Григорьев К.И., Папышева О.В., Борзакова С.Н. Микробиота и здоровье ребенка: задачи медицинской практики. Рос вестн перинатол и педиатр 2022; 67:(1): 5–13. DOI: 10.21508/1027–4065–2022–67–1–5–13).

Имея большой клинический опыт превентивного лечения детей с АтД, установлено, что временной промежуток формирования заболевания составляет не более 4-6 недель с момента рождения (Макарова С.Г., Намазова-Баранова Л.С., Ерешко О.А., Ясаков Д.С., Садчиков П.Е. Кишечная микробиота и аллергия. Про- и пребиотики в профилактике и лечении аллергических заболеваний. Педиатрическая фармакология. 2019; 16 (1): 7–18. doi: 10.15690/pf.v16i1.1999). Обратившись на прием к аллергологу-иммунологу с первыми морфологическими элементами АтД на 2-3 месяце жизни, это свидетельство уже сформированной формы иммунного ответа и время, отведенное для профилактических мер, к большому сожалению, упущено. Таким образом, главной задачей профилактики дебютирования АтД является превентивное лечение, направленное на формирование нормофлоры микробиоты кишечника ребенка первых недель жизни посредством проведения селективной фаговой деконтаминации (далее – СФД) госпитальных штаммов Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumonieae с наследственной предрасположенностью на основании клинических биомаркеров (Кашинская Т.С., Шахова Н.В. Ассоциация уровня специфических иммуноглобулинов Е к аллергенам и энтеротоксинам золотистого стафилококка со степенью тяжести атопического дерматита у детей 3-6 лет. Российский педиатрический журнал. 2022;3(1):139.).

Из уровня техники известен способ прогнозирования степени тяжести атопического дерматита у детей (патент RU 2711746, опубл.: 21.01.2020, Бюл. № 3). У ребенка с атопическим дерматитом при поступлении в стационар определяют концентрацию интерлейкина-22 в сыворотке крови и при концентрации интерлейкина-22 от 35 пг/мл до 62 пг/мл прогнозируют легкую степень тяжести атопического дерматита, при концентрации от 63 пг/мл до 90 пг/мл прогнозируют среднюю степень, а при концентрации 91 пг/мл и выше прогнозируют тяжелую степень тяжести атопического дерматита.

Недостатками данного способа являются:

- прогнозирование тяжести уже развившегося заболевания, что исключает возможность прогнозировать дебют атопического дерматита у условно здорового ребенка;

- способ является инвазивным;

- является трудоемким для лабораторного и поликлинического кластера поликлинической сети;

- является дорогостоящим.

Известен способ вероятностного прогнозирования риска развития атопии у детей (патент RU 2477474, опубл. 10.03.2013, Бюл. № 7). Сущность изобретения заключается в определении функциональной активности рибосомных генов, локализованных в хромосомах группы D. При этом учитывают ряд анкетных данных, которым присваивают значения по балльной системе оценки пациента. Далее все показатели анкеты подставляют в формулу линейно-дискриминантной функции: y=b0+b1X1+b2X2+…+biXi, а затем полученное значение y подставляют в уравнение расчета вероятности развития атопии P=ey/(1+ey). По полученному значению P в % прогнозируют вероятность развития атопии у детей.

Недостатками данного способа являются:

- сложный и трудоемкий для первичного периодического звена здравоохранения (работа и анализ опросника);

- инвазивный метод;

- трудоемкий логистически (лаборатории, проводящие генетические исследования находятся в крупных медицинских центрах);

- дорогостоящий.

Из уровня техники известен способ прогнозирования риска развития атопического дерматита у детей (патент RU 2703546, опубл.: 21.10.2019, Бюл. № 30). В сыворотке крови определяют уровень эндотелина-1 и при его содержании более 0,62 фмоль/мл прогнозируют высокий риск развития атопического дерматита.

Недостатками данного способа являются:

- не прогнозирует дебют атопического дерматита у условно здорового ребенка;

- является инвазивным;

- является дорогостоящим.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является разработка способа, позволяющего проводить полноценную первичную профилактику АтД и атопии в целом у детей с наследственной предрасположенностью.

Техническим результатом является абсолютная точность прогнозирования не только АтД как дебютного заболевания, но и атопических заболеваний в целом.

Данный результат достигается тем, что способ прогнозирования риска развития атопического дерматита у детей на основании клинических биомаркеров заключается в определении клинических признаков заболевания, определяют наследственную предрасположенность, характеризующуюся определением генеалогического индекса, уровень эозинофилов периферической крови первого послеродового скрининга и наличие функциональных гастроинтестинальных расстройств, при показателе генеалогического индекса 0-0,2 прогнозируют низкую группу риска, при показателе 0,3-0,5 – умеренную, при показателе 0,6-0,8 – выраженную и при показателе 0,9 – высокую, при уровне эозинофилов периферической крови первого послеродового скрининга, равному или превышающему 2%, прогнозируют формирование клинических признаков атопического дерматита в дальнейшем, при наличии функциональных гастроинтестинальных расстройств прогнозируют предрасположенность к атопии.

Существенными принципиальными отличиями способа являются:

- отсутствие инвазивных методов взятия биоматериалов у ребенка и параклинических методов исследования,

- простота в исполнении и применении в рутинной работе педиатра первичного звена здравоохранения, так как определяется только на основании анамнеза заболевания и клинических проявлений.

Базовым принципом изобретения является определение клинических признаков (биомаркеров) заболевания.

У детей с наследственной предрасположенностью к АтД в первые четыре недели жизни идентифицируются клинические биомаркеры, на основании которых принимается решение для проведения превентивного лечения, позволяющего остановить дебютирование клинических симптомов заболевания.

Клиническими биомаркерами атопии, позволяющими инициировать проведение превентивного курса лечения, являются:

- наследственная предрасположенность с учетом даже незначительных проявлений у родственников до 3 степени родства и определение генеалогического индекса (Iо), который определяется по формуле: суммарное количество заболеваний у кровных родственников пробанда делится на общее число кровных родственников, где показатель 0-0,2 соответствует низкой группе риска, 0,3-0,5 – умеренной, 0,6-0,8 – выраженной и 0,9 – высокой. Расчет индекса генеалогической отягощённости проводился по формуле (З.С. Макарова, 1992):

Повышенный уровень эозинофилов периферической крови (далее – ОП ЕОS) первого послеродового скрининга, равный или превышающий 2%, отражает внутриутробную сенсибилизацию плода и возможность формирования клинических признаков АтД в дальнейшем. Определение уровня ОП ЕОS 2% и более как биологический маркер воспаления основано на клиническом опыте и проспективном анализе более чем у 30000 тысяч детей, который выявил, что дебютирование и последующее развитие АтД происходит только у детей, уровень ОП ЕОS которых при скрининговом исследовании в первые сутки составляет 2% и более. У детей, уровень ОП ЕОS которых при скрининговом исследовании в первые сутки составляет менее 2%, развитие каких-либо АЗ не зафиксировано.

Функциональные гастроинтестинальные расстройства (далее - ФГИР), проявляющиеся выраженными кишечными коликами, появлением патологических примесей в виде слизи, зелени, крови, снижением кратности дефекации, нарушением моторных функций. ФГИР у детей с наследственной предрасположенностью к атопии необходимо расценивать как проявления аллергической энтеропатии.

В практической работе целесообразней ограничиваться наличием первых двух биомаркеров (наследственная предрасположенность - уровень Iо и показателя ОП ЕОS).

Ограничение в рутинной практической работе двумя биомаркерами объясняется временным отсутствием клинических проявлений ФГИР, которые связаны с объективными причинами. К примеру, грудное вскармливание позволяет избежать проявлений у ребенка кишечных колик, патологических включений в кале (слизь, зелень, кровь), урежение кратности дефекации.

Уровень ОП ЕОS в первые сутки жизни, равный и выше 2%, является показанием для проведения бактериологического исследования кала на 3-4 неделе жизни для последующего проведения коррекции нарушений микробиоциноза кишечника ребенка.

Способ дает возможность на основании биомаркеров атопии проводить превентивную терапию детям из группы риска по развитию АтД, основой которой является СФД госпитальных штаммов Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumonieae. Формирование уникального и индивидуального состава микробиоты кишечника ребенка первых недель жизни сделает возможным сформирование иммунорегуляторного баланса и исключит возможность инициации атопического марша.

В качестве практического обоснования определения биомаркеров атопии у детей первых недель жизни предоставляются два клинических примера.

Пример №1

Пациент: В.

Дата осмотра: 20.06.2011 г.

Жалобы: На момент осмотра жалобы на сыпь кожных покровов преимущественно на лице, редкие кишечные колики, исчезающие при применении препаратов группы семетикона. Осмотр профилактический.

Allergic anamnesis: отец – аллергический ринит (АР), бабушка – пищевая аллергия (ПА), мама - хроническая крапивница (I биомаркер – наследственная предрасположенность Iо=0,4, что соответствует умеренному риску развития атопии).

Anamnesis morbi briefly: Ребенок от 5 беременности 2 родов. Беременность протекала на фоне ХФПН, анемия л/с, ХГВУП. Роды срочные м – 3820, дл. тела 54 см., окр. гол. 34 см., окр. гр. кл. 35 см. Апгар 8/9б.

Эр Hb Цп Рет Тр Лейк П С Э Б Лимф М 5,44 181 0,9 34 300 11,0 2 45 4 1 39 9

(II биомаркер – уровень ОП ЕОS скрининговой крови в первые сутки у ребенка составил 4%, то есть более 2%).

Вскармливание естественное, на 3 неделя жизни не яркие кишечные колики, исчезающие после приема эспумизаном (III биомаркер), на 3 месяце незначительные высыпания на лице, появляющиеся, по словам матери после употребления шоколада. Стул без патологических примесей регулярный.

Обоснование для превентивного лечения наличие 3 клинических биомаркеров атопии (наследственная отягощенность Iо=0,5, уровень ОП ЕОS – 4%, наличие ФГИР – кишечные колики).

От предложенной превентивной терапии мама отказалась, сославшись на хорошее общее состояние ребенка. Впоследствии были командированы в другой город на ПМЖ.

Дата осмотра: 12.05.2019 г.

Жалобы: На обильное слезотечение, заложенность носа, единичный кашель. Причина обращения - подбор адекватной базисной терапии.

Anamnesis morbi briefly: Из анамнеза девочка находилась на грудном вскармливании до двухлетнего возраста, до настоящего времени периодические ОРВИ. В 2018 г. дебютировал сезонный ринит, в 2019г. первые бронхообструкции.

Диагноз: Аллергический ринит, интермиттирующий (J30.1), Бронхиальная астма, атопическая, дебютирование. (J45).

Подобрана базисная терапия.

Пример №2

Пациент: М.

Дата осмотра: 28.09.2017 г.

Жалобы: На момент осмотра на периодические кишечные колики, исчезающие при применении препаратов группы семетикона, наличие в кале слизи и зелени, урежение акта дефекации до отсутствия более 3 суток. Осмотр консультативный.

Allergic anamnesis: старший ребенок АтД в стадии ремиссии, отец АтД в детстве, бабушка БА, мама ПА (I биомаркер – наследственная предрасположенность Iо=0,5, что соответствует умеренному риску развития атопии).

Anamnesis morbi briefly: Ребенок от 2 беременности 2 родов. Беременность протекала на фоне ХФПН, ХГВУП. Роды срочные м – 3510, дл. тела 53 см., окр. гол. 33 см., окр. гр. кл. 34 см. Апгар 8/9б.

Эр Hb Цп Рет Тр Лейк П С Э Б Лимф М 6,34 198 1,0 35 323 16,0 4 47 3 1 39 6

(II биомаркер – уровень ОП ЕОS скрининговой крови в первые сутки у ребенка составил 3%, то есть более 2%).

Вскармливание естественное, на 4 неделя жизни периодические кишечные колики, исчезающие после приема эспумизаном (III биомаркер), на 2 месяце незначительные высыпания на лице, появляющиеся, по словам матери, после нарушения диеты «кормящей мамы». Стул – периодические задержки до 2 суток, периодически слизь, зелень.

Обоснование для превентивного лечения - наличие 3 клинических биомаркеров атопии (наследственная отягощенность Iо=0,5, уровень ОП ЕОS – 3%, наличие ФГИР – кишечные колики).

От предложенной превентивной терапии мама отказалась, сославшись на хорошее общее состояние ребенка. Далее ребенок наблюдался на педиатрическом участке.

Дата осмотра: 12.05.2023 г.

Жалобы: На обильное слезотечение, заложенность носа, единичный кашель. Причина обращения - подбор адекватной базисной терапии.

Anamnesis morbi briefly: Из анамнеза находился на грудном вскармливании до 1,5-летнего возраста, до настоящего времени периодические ОРВИ.

Диагноз: Аллергический ринит, интермиттирующий (J30.1),

Подобрана базисная терапия.

Таким образом, способ прогнозирования риска развития атопического дерматита у детей на основании клинических биомаркеров обеспечивает точность прогнозирования.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, аллергологии и иммунологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития атопического дерматита у детей в первые четыре недели жизни. Определяют генеалогический индекс, уровень эозинофилов периферической крови первого послеродового скрининга и наличие функциональных гастроинтестинальных расстройств: кишечные колики, появление патологических примесей в кале, снижение кратности дефекации, нарушение моторных функций, где при показателе генеалогического индекса 0-0,2 оценивают низкую отягощенность, при показателе 0,3-0,5 – умеренную, при показателе 0,6-0,8 – выраженную и при показателе 0,9 – высокую, и в случае определения у пациента выраженной или высокой отягощенности при уровне эозинофилов, равном или превышающем 2%, и при наличии функциональных гастроинтестинальных расстройств прогнозируют высокий риск развития атопического дерматита. Способ обеспечивает абсолютную точность прогнозирования не только атопического дерматита как дебютного заболевания, но и атопических заболеваний в целом за счет определения генеалогического индекса, уровня эозинофилов периферической крови первого послеродового скрининга и наличия функциональных гастроинтестинальных расстройств в первые четыре недели жизни. 2 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования риска развития атопического дерматита у детей в первые четыре недели жизни, характеризующийся тем, что определяют генеалогический индекс, уровень эозинофилов периферической крови первого послеродового скрининга и наличие функциональных гастроинтестинальных расстройств: кишечные колики, появление патологических примесей в кале, снижение кратности дефекации, нарушение моторных функций, где расчет генеалогического индекса проводят по формуле Iо = суммарное количество заболеваний у родственников пробанда/общее число родственников, о которых есть сведения о состоянии здоровья,

и при показателе генеалогического индекса 0-0,2 оценивают низкую отягощенность, при показателе 0,3-0,5 – умеренную, при показателе 0,6-0,8 – выраженную и при показателе 0,9 – высокую,

и в случае определения у пациента выраженной или высокой отягощенности при уровне эозинофилов периферической крови первого послеродового скрининга, равному или превышающему 2%, и при наличии функциональных гастроинтестинальных расстройств: кишечные колики, появление патологических примесей в кале, снижение кратности дефекации, нарушение моторных функций прогнозируют высокий риск развития атопического дерматита.