КАПСУЛЫ ЗАДЕРЖАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ИЗ МЯГКОГО ЖЕЛАТИНА В СРЕДЕ С БОЛЕЕ ВЫСОКИМ ЗНАЧЕНИЕМ pH Российский патент 2024 года по МПК A61K9/48 A61J3/07 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США №62/926681, поданной 28 октября 2019 г., которая во всей ее полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к капсулам задержанного высвобождения из мягкого желатина, где композиции оболочек на основе желатина содержат пектин и геллановую камедь.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Мягкие капсулы, в частности, капсулы из мягкого желатина (или мягкие желатиновые капсулы), представляют собой дозированную форму, которую охотно принимают пациенты, поскольку капсулы легко проглатывать и них не нужно ароматизировать для маскирования неприятного вкуса активного ингредиента. Капсулирование лекарственных средств в мягкие капсулы дополнительно обеспечивает возможность улучшения биологической доступности фармацевтических средств. Так, например, активные ингредиенты могут легко высвобождаться в жидкой форме после разрушения желатиновой оболочки.

Были предприняты попытки создания дозированных форм задержанного высвобождения. Дозированные формы задержанного высвобождения предназначены для обеспечения защиты содержимого дозированных форм от воздействия желудочного сока. Так, например, дозированные формы задержанного высвобождения можно изготовить путем нанесения зависящего от рН покрытия на поверхность изготовленной дозированной формы, такой как таблетка или капсула. Такие покрытия можно нанести путем его распыления на дозированную форму и последующей сушки дозированной формы, обычно при повышенных температурах. Эта методика нанесения зависящего от рН покрытия на капсулу может привести к таким недостаткам, как ухудшение действия и внешнего вида. Так, например, капсула может выглядеть шершавой, покрытие может быть нанесено неравномерно и/или покрытие может быть склонно к растрескиванию или отшелушиванию от дозированной формы. Кроме того, методика нанесения зависящего от рН покрытия является чрезвычайно неэффективной.

Были разработаны другие дозированные формы задержанного высвобождения, в которых в оболочку капсулы добавляли обычные зависящие от рН полимеры (т.е. нерастворимые в кислоте полимеры). Однако добавление обычных зависящих от рН полимеров может привести к получению капсул, которые склонны к протеканию вследствие недостаточной герметичности.

Высвобождение активных средств из типичных препаратов задержанного высвобождения может происходить при значении рН, которое лишь немного превышает нормальное значение рН в желудке. Это вызывает затруднение вследствие изменений значения рН в желудке пациента и может вызвать затруднения, связанные со стабильностью активного средства и непреднамеренным высвобождением активного средства в положении, расположенном в желудочно-кишечном тракте выше, чем необходимое.

В соответствии с этим, в настоящее время необходима капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина, из которой активное средство не высвобождается или в основном не высвобождается при определенных значениях рН, которые превышают значение рН в желудке.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к капсулам задержанного высвобождения из мягкого желатина. Капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина содержат (а) наполняющий материал и (2) композицию зависящей от рН оболочки.

В одном варианте осуществления композиция зависящей от рН оболочки содержит: (а) желатин, (b) геллановую камедь и (с) пектин, такой как низкометоксилированный пектин, и необязательно (d) пластификатор и (е) декстрозу. Настоящее изобретение также относится к способу изготовления капсул задержанного высвобождения из мягкого желатина.

В некоторых вариантах осуществления для капсул задержанного высвобождения из мягкого желатина, предлагаемых в настоящем изобретении, не требуется ни зависящее от рН покрытие, ни добавленный обычный зависящий от рН полимер. Соответственно, с помощью композиции зависящей от рН оболочки исключена необходимость нанесения зависящего от рН покрытия, что также уменьшает вероятность повреждения капсул во время процедуры нанесения покрытия.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического состояния, проводимому путем введения нуждающемуся в нем субъекту любой из композиций капсул задержанного высвобождения из мягкого желатина, раскрытых в настоящем изобретении.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении улучшен предшествующий уровень техники путем разработки предназначенных для перорального введения дозированных форм задержанного высвобождения, в частности, капсул задержанного высвобождения из мягкого желатина, из которых активное средство не высвобождается или в основном не высвобождается при значении рН, которое превышает значение рН типичного желудочного сока, равное 1,2, а из которых активное средство высвобождается на целевом участке, находящемся в желудочно-кишечном тракте, обладающей целевым значением рН (например, значением рН, равным 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, или 8 или более). Профиль растворения капсул задержанного высвобождения, описанных в настоящем изобретении, можно регулировать путем изменения состава композиций оболочек капсул из мягкого желатина.

Такой механизм является благоприятным для доставки активных средств, которые могут вызвать раздражение желудка или являются чувствительными к находящейся в желудке кислой среде. Такой механизм также является благоприятным для уменьшения отрыжки после употребления капсул, в которые капсулированы наполняющие материалы, которые склонны способствовать отрыжке. Так, например, отрыжка часто возникает после употребления витаминов, минералов, пищевых добавок и/или фармацевтических продуктов, которые приготовлены в виде дозированных форм, отличающихся некоторым вытеканием (даже чрезвычайно небольшого количества) в желудке до попадания в кишечник. Вытекание может представлять особое затруднение, если отрыжка связана с веществами, которые вызывают неприятное ощущение, такими как рыбий жир и чеснок, доставку которых обычно обеспечивают с помощью капсул из мягкого желатина. Капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина, описанные в настоящем изобретении, можно изготовить таким образом, чтобы свести к минимуму и/или исключить преждевременное протекание (и соответственно преждевременное высвобождение наполняющего материала капсулы) в желудочном соке. Кроме того, капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина, описанные в настоящем изобретении, могут обеспечить эти преимущества в случае разных субъектов, включая таких субъектов, у которых значения рН в разных участках желудочно-кишечного тракта отличаются от "стандартных" или "средних" значений рН вследствие, например, разного рациона питания.

В некоторых вариантах осуществления капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина содержит (а) наполняющий материал и (b) композицию оболочки, где наполняющий материал содержит по меньшей мере одно активное средство, и где композиция оболочки содержит желатин и зависящий от рН полимер, включающий пектин и геллановую камедь.

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном 5, в течение 15 мин, 30 мин, 45 мин, 60 мин, 90 мин или 120 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША (Фармакопея США) II с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 750-900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном 5, в течение промежутка времени, равного не менее примерно 15 мин, не менее примерно 30 мин, не менее примерно 45 мин, не менее примерно 60 мин, не менее примерно 90 мин или не менее примерно 120 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной от примерно 50 до примерно 250 об/мин, с использованием кислой среды, от примерно 500 до примерно 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном 5, в течение промежутка времени, равного от примерно 15 мин до примерно 360 мин, от примерно 30 мин до примерно 240 мин или от примерно 45 мин до примерно 180 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной от примерно 50 до примерно 250 об/мин, с использованием кислой среды, от примерно 500 до примерно 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном от 5 до 6, в течение 15 мин, 30 мин, 45 мин, 60 мин, 90 мин или 120 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 750-900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном от 5 до 6, в течение промежутка времени, равного не менее примерно 15 мин, не менее примерно 30 мин, не менее примерно 45 мин, не менее примерно 60 мин, не менее примерно 90 мин или не менее примерно 120 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной от примерно 50 до примерно 250 об/мин, с использованием кислой среды, от примерно 500 до примерно 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном от 5 до 6, в течение промежутка времени, равного от примерно 15 до примерно 360 мин, от примерно 30 до примерно 240 мин или от примерно 45 до примерно 180 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной от примерно 50 до примерно 250 об/мин, с использованием кислой среды, от примерно 500 до примерно 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном от 6 до 7, в течение 15 мин, 30 мин, 45 мин, 60 мин, 90 мин или 120 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 750-900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном от 6 до 7, в течение промежутка времени, равного не менее примерно 15 мин, не менее примерно 30 мин, не менее примерно 45 мин, не менее примерно 60 мин, не менее примерно 90 мин или не менее примерно 120 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной от примерно 50 до примерно 250 об/мин, с использованием кислой среды, от примерно 500 до примерно 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном от 6 до 7, в течение промежутка времени, равного от примерно 15 до примерно 360 мин, от примерно 30 до примерно 240 мин или от примерно 45 до примерно 180 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной от примерно 50 до примерно 250 об/мин, с использованием кислой среды, от примерно 500 до примерно 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном от 7 до 8, в течение 15 мин, 30 мин, 45 мин, 60 мин, 90 мин или 120 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 750-900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном от 7 до 8, в течение промежутка времени, равного не менее примерно 15 мин, не менее примерно 30 мин, не менее примерно 45 мин, не менее примерно 60 мин, не менее примерно 90 мин или не менее примерно 120 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной от примерно 50 до примерно 250 об/мин, с использованием кислой среды, от примерно 500 до примерно 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном от 7 до 8, в течение промежутка времени, равного от примерно 15 до примерно 360 мин, от примерно 30 до примерно 240 мин или от примерно 45 мин до примерно 180 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной от примерно 50 до примерно 250 об/мин, с использованием кислой среды, от примерно 500 до примерно 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном от 8 до 8,4, в течение 15 мин, 30 мин, 45 мин, 60 мин, 90 мин или 120 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 750-900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном от 8 до 8,4, в течение промежутка времени, равного не менее примерно 15 мин, не менее примерно 30 мин, не менее примерно 45 мин, не менее примерно 60 мин, не менее примерно 90 мин или не менее примерно 120 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной от примерно 50 до примерно 250 об/мин, с использованием кислой среды, от примерно 500 до примерно 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном от 8 до 8,4, в течение промежутка времени, равного от примерно 15 до примерно 360 мин, от примерно 30 до примерно 240 мин или от примерно 45 до примерно 180 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной от примерно 50 до примерно 250 об/мин, с использованием кислой среды, от примерно 500 до примерно 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном менее 8,4, менее 8,3, менее 8,2, менее 8,1, менее 8,0, менее 7,9, менее 7,8, менее 7,7, менее 7,6, менее 7,5, менее 7,4, менее 7,3, менее 7,2, менее 7,1, менее 7,0, менее 6,9, менее 6,8, менее 6,7, менее 6,6, менее 6,5, менее 6,4, менее 6,3, менее 6,2, менее 6,1, менее 6,0, менее 5,9, менее 5,8, менее 5,7, менее 5,6, менее 5,5, менее 5,4, менее 5,3, менее 5,2, менее 5,1, менее 5,0, менее 4,9, менее 4,8, менее 4,7, менее 4,6, менее 4,5, менее 4,4, менее 4,3, менее 4,2, менее 4,1, менее 4,0, менее 3,9, менее 3,8, менее 3,7, менее 3,6, менее 3,5, менее 3,4, менее 3,3, менее 3,2, менее 3,1, менее 3,0, менее 2,9, менее 2,8, менее 2,7, менее 2,6, менее 2,5, менее 2,4, менее 2,3, менее 2,2, менее 2,1, менее 2,0, менее 1,9, менее 1,8, менее 1,7, менее 1,6, менее 1,5, менее 1,4, менее 1,3 или менее 1,2, в течение промежутка времени, равного 15 мин, 30 мин, 45 мин, 60 мин, 90 мин или 120 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 750-900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном менее 8,4, менее 8,3, менее 8,2, менее 8,1, менее 8,0, менее 7,9, менее 7,8, менее 7,7, менее 7,6, менее 7,5, менее 7,4, менее 7,3, менее 7,2, менее 7,1, менее 7,0, менее 6,9, менее 6,8, менее 6,7, менее 6,6, менее 6,5, менее 6,4, менее 6,3, менее 6,2, менее 6,1, менее 6,0, менее 5,9, менее 5,8, менее 5,7, менее 5,6, менее 5,5, менее 5,4, менее 5,3, менее 5,2, менее 5,1, менее 5,0, менее 4,9, менее 4,8, менее 4,7, менее 4,6, менее 4,5, менее 4,4, менее 4,3, менее 4,2, менее 4,1, менее 4,0, менее 3,9, менее 3,8, менее 3,7, менее 3,6, менее 3,5, менее 3,4, менее 3,3, менее 3,2, менее 3,1, менее 3,0, менее 2,9, менее 2,8, менее 2,7, менее 2,6, менее 2,5, менее 2,4, менее 2,3, менее 2,2, менее 2,1, менее 2,0, менее 1,9, менее 1,8, менее 1,7, менее 1,6, менее 1,5, менее 1,4, менее 1,3 или менее 1,2, в течение промежутка времени, равного не менее примерно 15 мин, не менее примерно 30 мин, не менее примерно 45 мин, не менее примерно 60 мин, не менее примерно 90 мин или не менее примерно 120 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной от примерно 50 до примерно 250 об/мин, с использованием кислой среды, от примерно 500 до примерно 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

В некоторых вариантах осуществления композиция оболочки не разрушается при значении рН, равном менее 8,4, менее 8,3, менее 8,2, менее 8,1, менее 8,0, менее 7,9, менее 7,8, менее 7,7, менее 7,6, менее 7,5, менее 7,4, менее 7,3, менее 7,2, менее 7,1, менее 7,0, менее 6,9, менее 6,8, менее 6,7, менее 6,6, менее 6,5, менее 6,4, менее 6,3, менее 6,2, менее 6,1, менее 6,0, менее 5,9, менее 5,8, менее 5,7, менее 5,6, менее 5,5, менее 5,4, менее 5,3, менее 5,2, менее 5,1, менее 5,0, менее 4,9, менее 4,8, менее 4,7, менее 4,6, менее 4,5, менее 4,4, менее 4,3, менее 4,2, менее 4,1, менее 4,0, менее 3,9, менее 3,8, менее 3,7, менее 3,6, менее 3,5, менее 3,4, менее 3,3, менее 3,2, менее 3,1, менее 3,0, менее 2,9, менее 2,8, менее 2,7, менее 2,6, менее 2,5, менее 2,4, менее 2,3, менее 2,2, менее 2,1, менее 2,0, менее 1,9, менее 1,8, менее 1,7, менее 1,6, менее 1,5, менее 1,4, менее 1,3 или менее 1,2, течение промежутка времени, равного от примерно 15 до примерно 360 мин, от примерно 30 до примерно 240 мин или от примерно 45 до примерно 180 мин (например, по данным испытания, проводимого с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной от примерно 50 до примерно 250 об/мин, с использованием кислой среды, от примерно 500 до примерно 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия).

С помощью настоящего изобретения, можно выбрать значение рН, которое является подходящим для разрушения композиции оболочки и высвобождения активного средства, с целью программирования высвобождения активного средства на необходимом участке желудочно-кишечного тракта. Так например, типичное значение рН в двенадцатиперстной кишке находится в диапазоне от 7,0 до 8,5; значение рН в тонкой и толстой кишке обычно равно от 4,0 до 7,0; типичное значение рН в ободочной кишке равно 6,5 и типичное значение рН в тощей кишке равно от 6,1 до 7,2. В одном варианте осуществления композиция оболочки может быть приспособлена для целевого высвобождения активного средства в двенадцатиперстной кишке при значении рН, равном от примерно 7,0 до примерно 8,5. В одном варианте осуществления композиция оболочки может быть приспособлена для целевого высвобождения активного средства в тонкой и толстой кишке при значении рН, равном от примерно 4,0 до примерно 7,0. В одном варианте осуществления композиция оболочки может быть приспособлена для целевого высвобождения активного средства в ободочной кишке при значении рН, равном примерно 6,5. В одном варианте осуществления композиция оболочки может быть приспособлена для целевого высвобождения активного средства в тощей кишке при значении рН, равном от примерно 6,1 до примерно 7,2.

В некоторых вариантах осуществления отношение массы пектина к массе геллановой камеди составляет от примерно 1:10 до примерно 50:1; от примерно 1:5 до примерно 40:1; от примерно 1:1 до примерно 25:1 или от примерно 10:1 до примерно 24:1.

При использовании в настоящем изобретении термин "зависящий от рН" означает такую характеристику устойчивости вещества к растворению или распаду, что в некоторых вариантах осуществления не происходит или в основном не происходит растворение или распад вещества в желудочном соке, или, в альтернативных вариантах осуществления, не происходит или в основном не происходит растворение или распад вещества в диапазонах значений рН, раскрытых в настоящем изобретении, например, в течение промежутка времени, равного не менее примерно 15 мин, не менее примерно 30 мин, не менее примерно 1 ч, не менее примерно 2 ч, не менее примерно 3 ч, не менее примерно 4 ч или не менее примерно 5 ч. Так, например, варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, включают композицию зависящей от рН оболочки, которая предпочтительно растворяется в биологическом, синтетическом или искусственном кишечном соке, а не в биологическом, синтетическом или искусственном желудочном соке.

При использовании в настоящем изобретении термины "фармацевтически активный ингредиент", "активное средство" или "фармацевтически активное средство" означают лекарственное средство или соединение, которое можно использовать для диагностики, излечивания, облегчения, лечения или предупреждения патологического состояния, и/или вещество, которое предназначено для обеспечения терапевтического, профилактического или другого искомого воздействия, независимо от того, утверждено ли оно правительственным органом для использования с этой целью. Эти термины при использовании в отношении конкретного средства включают фармацевтически активное средство и все его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и кристаллические формы, где соли, сольваты и кристаллические формы являются фармацевтически активными. В некоторых вариантах осуществления подходящие "активные средства" включают нутрицевтики, такие как, витамины, минералы и пищевые добавки (ВМПД). Типичные капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина могут включать, без наложения ограничений, капсулы, содержащие молочно-кислые бактерии, пробиотики, капсулы, содержащие рыбий жир, вальпроевую кислоту, чеснок, масло мяты перечной, полиэтиленгликоль, раствор или суспензию ибупрофена, ингибиторы протонного насоса, аспирин, и аналогичные продукты.

Термин "патологическое состояние" или "патологические состояния" означает такие патологические состояния, которые можно лечить или предупреждать путем введения субъекту активного средства в эффективном количестве. Типичные неограничивающие примеры патологических состояний, для которых могут быть полезными капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина, могут включать такие патологические состояния, которые можно лечить или предупреждать, без наложения ограничений, путем введения, капсул, содержащих мезаламин, молочно-кислые бактерии, рыбий жир, пищевые добавки, ингибиторы протонного насоса, аспирин и аналогичные продукты.

Для задач настоящего изобретения можно использовать любой фармацевтически активный ингредиент, включая такие, которые растворимы в воде, и такие, которые слабо растворимы в воде. Подходящие фармацевтически активные ингредиенты включают, но не ограничиваются только ими, анальгетики и противовоспалительные средства, антациды, противоглистные средства, противоаритмические средства, бактерицидные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические средства, противодиарейные средства, противоэпилептические средства, противогрибковые средства, средства против подагры, гипотензивные средства, противомалярийные средства, средства для борьбы с мигренью, антимускариновые средства, противоопухолевые средства и иммуносупрессанты, противопротозойные средства, противоревматические средства, антитиреоидные средства, противовирусные средства, транквилизаторы, успокаивающие средства, снотворные средства и нейролептические средства, бета-блокаторы, сердечные инотропные средства, кортикостероиды, средства подавления кашля, цитотоксические средства, противоотечные средства, диуретики, ферменты, противопаркинсонические средства, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминового рецептора, средства, регулирующие содержание липидов, местные анестетики, нейромышечные средства, нитраты и антиангинальные средства, питательные вещества, опиоидные анальгетики, пероральные вакцины, белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства, половые гормоны и контрацептивы, спермициды, стимуляторы и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления активный фармацевтический ингредиент без наложения ограничений может быть выбран из группы, состоящей из следующих: дабигатран, дронедарон, тикагрелор, илоперидон, ивакафтор, мидостаурин, азимадолин, беклометазон, апремиласт, сапацитабин, линситиниб, абиратерон, аналоги витамина D (например, кальцифедиол, кальцитриол, парикальцитол, доксеркальциферол), ингибиторы СОХ-2 (например, целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб), такролимус, тестостерон, лубипростон, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления липиды, содержащиеся в дозированной форме, без наложения ограничений могут быть выбраны из группы, состоящей из следующих: миндальное масло, аргановое масло, масло авокадо, масло семян бораго, масло канолы, масло из ореха кешью, касторовое масло, гидрированное касторовое масло, масло какао, кокосовое масло, сурепное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, конопляное масло, гидроксилированный лецитин, лецитин, льняное масло, масло австралийского ореха, масло манго, масло из манильской пеньки, масло из ореха монгонго, оливковое масло, пальмоядровое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, масло из ореха пекан, перилловое масло, масло из кедрового ореха, фисташковое масло, маковое масло, тыквенное масло, масло мяты перечной, рисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло ши, соевое масло, подсолнечное масло, гидрированное растительное масло, ореховое масло и арбузное масло. Другие масла и жиры могут включать, но не ограничиваются только ими, рыбий жир (омега-3), масло криля, животные или растительные жиры, например, находящиеся в их гидрированной форме, свободные жирные кислоты и моно-, ди- и триглицериды жирных кислот С₈, С₁₀, C₁₂, С₁₄, C₁₆, C₁₆, C₂₀ и C₂₂ и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления активные средства могут включать средства, уменьшающие содержание липидов, включая, но не ограничиваясь только ими, статины (например, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин), фибраты (например, клофибрат, ципрофибрат, безафибрат, фенофибрат и гемфиброзил), ниацин, средства, усиливающие экскрецию желчных кислот, эзетимиб, ломитапид, фитостеролы и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства, смеси любых из перечисленных выше веществ и т.п.

Подходящие питательные активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, 5-гидрокситриптофан, ацетил-L-карнитин, альфа-липоевую кислоту, альфа-кетоглутараты, продукты пчеловодства, бетаингидрохлорид, бычий хрящ, кофеин, цетилмиристолеат, древесный уголь, хитозан, холин, хондроитинсульфат, кофермент Q10, коллаген, колострум, креатин, цианокобаламин (витамин В12), диметиламиноэтанол, фумаровую кислоту, сесквиоксид германия, полученные из желез продукты, глюкозамин-HCl, глюкозаминсульфат, гидроксиметилбутират, иммуноглобулин, молочную кислоту, L-карнитин, полученные из печени продукты, яблочную кислоту, безводную мальтозу, маннозу (d-маннозу), метилсульфонилметан, фитостеролы, пиколиновую кислоту, пируват, экстракт красных дрожжей, S-аденозилметионин, содержащие селен дрожжи, акулий хрящ, теобромин, ванадилсульфат и дрожжи.

Подходящие являющиеся питательными добавками активные средства могут включать витамины, минералы, волокно, жирные кислоты, аминокислоты, фитопрепараты или их комбинацию.

Подходящие являющиеся витаминами активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, следующие: аскорбиновая кислота (витамин С), витамины В, биотин, растворимые в жирах витамины, фолиевая кислота, гидроксилимонная кислота, инозит, минеральные аскорбаты, смешанные токоферолы, ниацин (витамин В3), оротовая кислота, пара-аминобензойная кислота, пантотенаты, пантотеновая кислота (витамин В5), пиридоксингидрохлорид (витамин В6), рибофлавин (витамин В2), синтетические витамины, тиамин (витамин В1), токотриенолы, витамин А, витамин D, витамин Е, витамин F, витамин К, содержащие витамин масла и растворимые в маслах витамины.

Подходящие являющиеся фитопрепаратами активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, следующие: арника, черника, клопогон кистевидный, кошачий коготь, ромашка, эхинацея, масло примулы вечерней, пажитник, льняное семя, пиретрум девичий, чеснок, корень имбиря, гинкго билоба, женьшень, золотарник, боярышник, кава-кава, лакричник, молочный чертополох, подорожник, раувольфия, сенна, соевые бобы, зверобой обыкновенный, пальма сереноа, куркума, валериана.

Подходящие являющиеся минералами активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, следующие: бор, кальций, хелатообразующие минералы, хлорид, хром, минералы с покрытием, кобальт, медь, доломит, йод, железо, магний, марганец, минеральные премиксы, продукты минерального происхождения, молибден, фосфор, калий, селен, натрий, ванадий, яблочная кислота, пируват, цинк и другие минералы.

Примеры других возможных активных средств включают, но не ограничиваются только ими, антигистамины (например, ранитидин, дименгидринат, дифенгидрамин, хлорфенирамин и дексхлорфенираминмалеат), нестероидные противовоспалительные средства (например, аспирин, целекоксиб, ингибиторы Сох-2, диклофенак, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, флупрофен, булоксиновая кислота, индометацин, сулиндак, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, меклофенаминовая кислота, флуфенамовая кислота, нифлумовая кислота, толфенамовая кислота, дифлунисал, флуфенисал, пироксикам, судоксикам, изоксикам, ацеклофенак, алоксиприн, азапропазон, бенорилат, бромфенак, карпрофен, салицилат холина и магния, дифлунизал, этодолак, эторикоксиб, фаисламин, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, мефенаминовая кислота, метамизол, метилсалицилат, салицилат магния, набуметон, напроксен, нимесулид, оксифенбутазон, парекоксиб, фенилбутазон, салицилсалицилат, сулиндак, сульфинпиразон, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толметин, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси) и ацетаминофен, противорвотные средства (например, метоклопрамид, метилналтрексон), противоэпилептические средства (например, фенитоин, мепробамат и нитразепам), сосудорасширяющие средства (например, нифедипин, папаверин, дилтиазем и никардипин), противокашлевые средства и отхаркивающие средства (например, кодеинфосфат), противоастматические средства (например, теофиллин), антациды, противоспазматические средства (например, атропин, скополамин), противодиабетические средства (например, инсулин), диуретики (например, этакриновая кислота, бендрофлутиазид), гипотензивные средства, (например, пропранолол, клонидин), гипертензивные средства (например, клонидин, метилдопа), бронхорасширяющие средства (например, албутерол), стероиды (например, гидрокортизон, триамцинолон, преднизон), антибиотики (например, тетрациклин), противогеморроидальные средства, снотворные средства, психотропные средства, противодиарейные средства, муколитические средства, успокаивающие средства, противоотечные средства (например, псевдоэфедрин), слабительные, витамины, стимуляторы (включая средства для подавления аппетита, такие как фенилпропаноламин) и каннабиноиды, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства.

Активным средством также может являться бензодиазепин, барбитурат, стимуляторы или их смеси. Термин "бензодиазепины" означает бензодиазепин и лекарственные средства, которые являются производными бензодиазепина, которые обладают способностью подавлять функции центральной нервной системы. Бензодиазепины включают, но не ограничиваются только ими, алпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, галазепам, кетазолам, лоразепам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам, триазолам, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства и их смеси. Антагонисты бензодиазепина, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только ими, флумазенил, а также его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.

Термин "барбитураты" означает успокаивающие-снотворные лекарственные средства, образованные из барбитуровой кислоты (2,4,6-триоксогексагидропиримидин). Барбитураты включают, но не ограничиваются только ими, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, буталбитал, метогекситал, мефобарбитал, метарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства и их смеси. Антагонисты барбитурата, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только ими, амфетамины, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.

Термин "стимуляторы" включает, но не ограничивается только ими, амфетамины, такие как комплекс декстроамфетамина со смолой, декстроамфетамин, метамфетамин, метилфенидат, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, и их смеси. Антагонисты стимулятора, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только ими, бензодиазепины, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.

Дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают различные активные средства и их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, соли, полученные из неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли, полученные из органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли, полученные из аминокислот, такие как аргинат, аспаргинат, глутамат и т.п., и соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дихлоргексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.

При использовании в настоящем изобретении термины "терапевтически эффективное" и "эффективное количество" означают количество активного средства или скорость его введения, которые необходимы для обеспечения необходимого терапевтического результата.

Термины "лечение" и "лечить" включают введение активного средства с целью ослабления тяжести патологического состояния.

Термины "предупреждение" и "предупреждать" включают предупреждение возникновения патологического состояния путем профилактического введения активного средства.

Термин "субъект" означает человека или животного, у которого наблюдается проявление (клиническое или иное) патологического состояния, и предполагается необходимость лечения с помощью любого из активных средств, описанных в настоящем изобретении.

При использовании в настоящем изобретении "оболочка" или "композиция оболочки" означает оболочку капсулы из мягкого желатина, в которую капсулирован наполняющий материал. В некоторых вариантах осуществления эти термины и термин "композиция зависящей от рН оболочки" также используют взаимозаменяемым образом.

При использовании в настоящем изобретении термин "обычные зависящие от рН полимеры" означает, но не ограничиваются только ими, полимеры акриловой и метакриловой кислоты, которые выпускаются под торговым названием EUDRAGIT®, и другие обычные нерастворимые в кислоте полимеры, например, сополимеры метилакрилата с метакриловой кислотой. Другие обычные нерастворимые в кислоте полимеры включают, но не ограничиваются только ими, ацетат-сукцинат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат -бутират целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (ацетат-сукцинат гипромеллозы), поливинилацетатфталат (ПВАФ), соли альгиновой кислоты, такие как альгинат натрия и альгинат калия, стеариновую кислоту и шеллак. Пектин и производные пектина не считаются обычными зависящими от рН полимерами. Геллановая камедь и производные геллановой камеди не считаются обычными зависящими от рН полимерами. В некоторых вариантах осуществления композиция зависящей от рН оболочки, предлагаемая в настоящем изобретении, не содержит нерастворимый в кислоте полимер. Другими словами, в некоторых вариантах осуществления композиция зависящей от рН оболочки и зависящая от рН капсула из мягкого желатина "не содержат или в основном не содержат обычные зависящие от рН полимеры".

При использовании в настоящем изобретении "не содержит или в основном не содержит" означает, что композиция содержит менее примерно 1 мас. %, менее примерно 0,5 мас. %, менее примерно 0,25 мас. %, менее примерно 0,1 мас. %, менее примерно 0,05 мас. %, менее примерно 0,01 мас. % или 0 мас. % указанного компонента в пересчете на полную массу композиции.

Во всем настоящем описании и в формуле изобретения все указанные в мас. % значения означают массу компонента в пересчете на массу всей композиции и они также могут быть обозначены, как мас./мас.

При использовании в настоящем изобретении термин "наполняющий материал" или "материал для наполнения" означает композицию, которую капсулируют в зависящую от рН оболочку капсулы, и она содержит по меньшей мере одно активное средство.

При использовании в настоящем изобретении термины "капсулы задержанного высвобождения" или "капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина", или "зависящие от рН капсулы", или "зависящие от рН капсулы из мягкого желатина" означают капсулы, которые обладают характеристиками задержанного высвобождения или зависящими от рН характеристиками после того, как наполняющий материал капсулируют в оболочку и капсулы сушат. Дополнительные стадии обработки не требуются.

При использовании в настоящем изобретении термин "примерно" означает любые значения, равные этому значению с отклонением на ± 10%, таким образом, значение, равное "примерно 10", включает значения, равные от 9 до 11. При использовании в настоящем изобретении термины в единственном или во множественном числе означают один или большее количество, если не указано иное. Так, например, указание на "инертный наполнитель" включает указание на один инертный наполнитель, а также на смесь двух или большего количества разных инертных наполнителей и т.п.

Указание диапазонов значений в настоящем изобретении используется лишь для краткого специального указания на все отдельные значения, находящиеся в этом диапазоне, если в настоящем изобретении не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было специально указано в настоящем изобретении. Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту.

Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, "такой как") в настоящем изобретении предназначено лишь для описания определенных материалов и способов и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения. Никакое выражение в описании не следует рассматривать, как указывающее на какой-либо незаявленный элемент, важный для практического применения раскрытых материалов и способов.

В первом варианте осуществления зависящая от рН капсула из мягкого желатина содержит (а) наполняющий материал и (b) композицию зависящей от рН оболочки, где наполняющий материал содержит по меньшей мере одно активное средство, где композиция зависящей от рН оболочки содержит желатин, геллановую камедь, пектин и необязательно пластификатор и/или декстрозу. Предпочтительно, если композиция зависящей от рН не содержит или в основном не содержит дополнительные зависящие от рН полимеры.(например, обычные зависящие от рН полимеры).

Подходящие наполняющие материалы содержат по меньшей мере одно активное средство и их можно получить по известным методикам. В дополнение по меньшей мере к одному активному средству подходящие наполняющие материалы могут содержать дополнительные наполняющие компоненты, такие как по меньшей мере один из следующих: вкусовые агенты, подсластители, окрашивающие агенты, наполнители, другие фармацевтически приемлемые инертные наполнители или добавки, такие как синтетические красители и неорганические оксиды. Специалист с общей подготовкой в данной области техники может легко определить подходящие количества активного средства и фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.

В одном варианте осуществления желатин, содержащийся в композиции зависящей от рН оболочки, может включать желатин типа А, желатин типа В, шкурный или кожный желатин (например, из телячьей шкуры, свиной кожи) и/или костный желатин (например, из телячьей кости, свиной кости), использующиеся по отдельности или в комбинации. В одном варианте осуществления желатином является желатин, обладающий прочностью по Блуму, равной 250 градусов. В другом варианте осуществления содержится желатин только одного типа. В еще одном варианте осуществления желатин представляет собой комбинацию желатинов по меньшей мере двух типов. В одном варианте осуществления количество желатина, содержащегося в композиции зависящей от рН оболочки, составляет от примерно 30 до примерно 85 мас. %, от примерно 30 до примерно 75 мас. %, от примерно 30 до примерно 65 мас. %, от примерно 30 до примерно 55 мас. %, от примерно 30 до примерно 40 мас. %, от примерно 40 до примерно 80 мас. %, от примерно 45 до примерно 75 мас. % или от примерно 50 до примерно 70 мас. % в пересчете на полную массу сухой композиции оболочки капсулы, или оно представляет собой любое отдельное значение количества или количество, находящееся в любом поддиапазоне, указанном в настоящем изобретении.

В одном варианте осуществления композиция зависящей от рН оболочки капсулы содержит декстрозу. В одном варианте осуществления количество декстрозы, содержащееся в композиции зависящей от рН оболочки капсулы, составляет от примерно 0,001 до примерно 1,0 мас. %, от примерно 0,002 до примерно 0,008 мас. %, от примерно 0,005 мас. % или от примерно 0,01 до примерно 2 мас. % или до примерно 4 мас. %, от примерно 0,1 мас. % или от примерно 0,15 до примерно 3 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 1 мас. %, от примерно 0,1 или от примерно 0,15 мас. % или от примерно 0,2 мас. % или от примерно 0,25 до примерно 2 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 0,2 мас. % или от примерно 0,1 до примерно 0,4 мас. % в пересчете на полную массу сухой композиции оболочки капсулы, или оно представляет собой любое отдельное значение количества или количество, находящееся в любом поддиапазоне, указанном в настоящем изобретении. Декстрозу можно добавить в оболочку капсулы задержанного высвобождения для обеспечения ослабления возможного уменьшения прочности геля композиции оболочки. Концентрация декстрозы, содержащейся в композиции зависящей от рН оболочки, может являться эффективной для улучшения прочности геля композиции оболочки, но не настолько высокой, чтобы происходило ухудшение герметичности капсулы, обрабатываемости капсулы или композиции оболочки, или рабочих характеристик капсулы из мягкого желатина.

В некоторых вариантах осуществления композиция зависящей от рН оболочки может содержать пектин, например, низкометоксилированный пектин. В одном варианте осуществления пектином является низкометоксилированный (НМ) пектин, обладающий степенью этерификации, составляющей менее 50. В некоторых вариантах осуществления пектином является амидированный пектин. В других вариантах осуществления низкометоксилированным (НМ) пектином является неамидированный пектин. В некоторых вариантах осуществления пектин представляет собой комбинацию амидированного пектина и неамидированного пектина. Добавление пектина способствует обеспечению зависящих от рН характеристик дозированной формы.

Чрезмерное количество пектина, содержащегося в дозированной форме, может уменьшить прочность геля капсулы из мягкого желатина, что, в свою очередь, может оказывать неблагоприятное воздействие на герметизируемость капсулы из мягкого желатина. Чрезмерное количество пектина, содержащегося в композиции зависящей от рН оболочки, также может привести к увеличению вязкости композиции оболочки, это делает затруднительным или невозможным проведение обработки при изготовлении.

Поэтому пектин можно добавлять в дозированную форму при концентрации, которая является достаточно высокой для получения дозированной формы задержанного высвобождения, и в то же время достаточно низкой для обеспечения ослабления уменьшения прочности геля композиции оболочки и обеспечения ослабления увеличения вязкости композиции оболочки.

В одном варианте осуществления количество пектина, содержащегося в композиции зависящей от рН оболочки, составляет от примерно 2 до примерно 20 мас. %, от примерно 3 до примерно 15 мас. %, от примерно 3 до примерно 5,5 мас. %, от примерно 4 до примерно 11 мас. %, от примерно 7 до примерно 12 мас. %, от примерно 8 до примерно 13 мас. % или от примерно 5 до примерно 10 мас. % в пересчете на полную массу сухой композиции оболочки капсулы, или оно представляет собой любое отдельное значение количества или количество, находящееся в любом поддиапазоне, указанном в настоящем изобретении.

Степень этерификации пектина, содержащегося в композиции зависящей от рН оболочки, может составлять менее примерно 50% или она может находиться в диапазоне от примерно 10 до примерно 50%, от примерно 20 до примерно 40% или от примерно 25 до примерно 35%. Кроме того, пектин может являться амидированным или неамидированным.

В некоторых вариантах осуществления любая из композиций зависящих от рН оболочек, описанных в настоящем изобретении, дополнительно содержит геллановую камедь. В некоторых вариантах осуществления отношение массы пектина к массе геллановой камеди составляет от примерно 1:10 до примерно 50:1; от примерно 1:5 до примерно 40:1; от примерно 1:1 до примерно 25:1 или от примерно 10:1 до примерно 24:1. В некоторых вариантах осуществления отношение количества пектина к количеству геллановой камеди можно регулировать для обеспечения целевого зависящего от рН профиля растворения/распадаемости композиции оболочки.

В одном варианте осуществления количество геллановой камеди, содержащейся в композиции зависящей от рН оболочки, составляет от примерно 0,1 до примерно 10 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 8 мас. %, от примерно 0,4 до примерно 5 мас. %, от примерно 0,05 до примерно 5 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 3 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 2 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 0,8 мас. % или от примерно 0,3 до примерно 0,7 мас. % в пересчете на полную массу сухой композиции оболочки капсулы, или оно представляет собой любое отдельное значение количества или количество, находящееся в любом поддиапазоне, указанном в настоящем изобретении.

В одном варианте осуществления пластификатор, содержащийся в композиции зависящей от рН оболочки, может включать глицерин, сорбит и их комбинации. Другие подходящие пластификаторы могут включать, но не ограничиваются только ими, пластификатор на основе гидроксисахара, такого как изомальт, мальтит, ксилит, эритрит, адонит, дульцит, пентаэритрит или маннит; или пластификатор на основе полиола, такого как диглицерин, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль, дипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, обладающий ММ (молекулярная масса), равной вплоть до 10000, неопентилгликоль, пропиленгликоль, 1,3-пропандиол, 2-метил-1,3-пропандиол, триметилолпропан, простой полиэфирполиол, этаноламины; и их смеси. Другие типичные пластификаторы также могут включать, но не ограничиваются только ими, обладающие низкой молекулярной массой полимеры, олигомеры, сополимеры, масла, небольшие органические молекулы, обладающие низкой молекулярной массой полиолы, содержащие алифатические гидроксигруппы, сложноэфирные пластификаторы, простые эфиры гликолей, поли(пропиленгликоль), полиблок-сополимеры, моноблочные полимеры, сложноэфирные пластификаторы - цитраты и триацетин. Такие пластификаторы могут включать 1,2-бутиленгликоль, 2,3-бутиленгликоль, стиролгликоль, моноизопропиловый эфир монопропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, сорбитлактат, этиллактат, бутиллактат, этилгликолят, дибутилсебацинат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, глицерилмоностеарат, полисорбат 80, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат и аллилгликолят, и их смеси

В одном варианте осуществления количество пластификатора, содержащегося в композиции зависящей от рН оболочки, составляет от примерно 15 до примерно 45 мас. %, от примерно 15 до примерно 40 мас. %, от примерно 18 до примерно 45 мас. %, от примерно 18 до примерно 42 мас. %, от примерно 20 до примерно 35 мас. % или от примерно 25 до примерно 30 мас. % в пересчете на полную массу сухой композиции оболочки капсулы, или оно представляет собой любое отдельное значение количества или количество, находящееся в любом поддиапазоне, указанном в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления количества различных компонентов (например, пектина, декстрозы, желатина, геллановой камеди, пластификатора) и значения отношений количеств различных компонентов регулируют с целью регулирования характеристик растворения и/или распадаемости капсулы из мягкого желатина в различных диапазонах значений рН.

Так, например, отношение массы желатина к массе пектина в композиции зависящей от рН оболочки может находиться в диапазоне от любого значения, равного примерно 2:1, примерно 3:1, примерно 4:1, примерно 5:1, примерно 6:1, примерно 7:1, примерно 8:1 или примерно 9:1, до любого значения, равного примерно 10:1, примерно 11:1, примерно 12:1, примерно 13:1, примерно 14:1, примерно 15:1, примерно 16:1, примерно 17:1, примерно 18:1, примерно 19:1 или примерно 20:1, или оно может находиться в любом поддиапазоне, или представлять собой любое отдельное значение, указанное в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления более низкие значения отношения массы желатина к массе пектина обеспечивают получение композиции зависящей от рН оболочки, которая является более стабильной (растворяется медленнее, если она вообще растворяется) в кислой среде (например, в 0,1 н. растворе HCl необязательно с добавлением пепсина), тогда как более высокие значения отношения массы желатина к массе пектина обеспечивают получение композиции зависящей от рН оболочки, которая является менее стабильной (растворяется быстрее) в кислой среде (например, в 0,1 н. растворе HCl необязательно с добавлением пепсина). Значение отношения массы желатина к массе пектина можно регулировать для обеспечения определенной продолжительности растворения капсулы из мягкого желатина при определенном значении рН, описанном в настоящем изобретении.

Отношение массы желатина к массе пластификатора в композиции зависящей от рН оболочки также можно регулировать для обеспечения определенной твердости капсулы и оно может находиться в диапазоне от примерно 5:1 до примерно 1:5, от примерно 4:1 до примерно 1:4, от примерно 3:1 до примерно 1:3, от примерно 2:1 до примерно 1:2, может составлять примерно 1:1, или оно представляет собой любое отдельное значение отношения или значение отношения, находящееся в любом поддиапазоне, указанном в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления композиции зависящих от рН оболочек, описанные в настоящем изобретении, могут обладать твердостью, находящейся в диапазоне, составляющем от любого значения, равного примерно 5 Н, примерно 6 Н, примерно 7 Н, примерно 8 Н, примерно 9 Н или примерно 10 Н, до любого значения, равного примерно ПН, примерно 12 Н, примерно 13 Н, примерно 14 Н или примерно 15 Н. Твердость капсулы определяют с использованием устройства для определения твердости. Сила, выраженная в Ньютонах, необходимая для сжатия капсулы на 2,0 мм, определена, как твердость капсулы.

В некоторых вариантах осуществления композиция зависящей от рН оболочки может обладать вязкостью, находящейся в диапазоне, составляющем от любого значения, равного примерно 20000 сП, примерно 30000 сП, примерно 40000 сП, примерно 50000 сП, примерно 60000 сП или примерно 70000 сП, до любого значения, равного примерно 80000 сП, примерно 90000 сП, примерно 100000 сП, примерно 110000 сП, примерно 120000 сП, примерно 130000 сП, примерно 140000 сП или примерно 150000 сП, или обладать значением вязкости, находящимся в любом поддиапазоне, или любым отдельным значением вязкости, указанным в настоящем изобретении. В одном варианте осуществления композиция зависящей от рН оболочки обладает вязкостью, находящейся в диапазоне от примерно 100000 до примерно 130000 сП или от примерно 110000 до примерно 125000 сП или до примерно 115000 сП или до примерно 120000 сП. Вязкость определяют с использованием реометра при 60°С. Образец гелевой массы (например, любой из композиций зависящих от рН оболочек, описанных в настоящем изобретении) помещают на платформу реометра, температуру которой поддерживают равной 60°С. Диск вращается с определенной скоростью и обеспечивается постоянная скорость сдвига. Вязкость определяют путем измерения напряжения сдвига и скорости сдвига.

В одном варианте осуществления композиция зависящей от рН оболочки и зависящая от рН капсула из мягкого желатина может не содержать или в основном не содержать обычные зависящие рН полимеры и/или может не содержать зависящее от рН наружное покрытие, нанесенное на оболочку из мягкого желатина.

В одном варианте осуществления композиция зависящей от рН оболочки и зависящая от рН капсула из мягкого желатина может содержать соли, образованные с двухвалентными катионами, такими как Са⁺⁺ (например, CaCl₂) или Mg⁺⁺ (например, MgCl₂). В другом варианте осуществления композиция зависящей от рН оболочки и зависящая от рН капсула из мягкого желатина может не содержать или в основном не содержать соли, образованные с двухвалентными катионами, такими как Са⁺⁺ (например, CaCl₂) или Mg⁺⁺ (например, MgCl₂). В другом варианте осуществления получение композиции зависящей от рН оболочки может не включать стадию добавления солей, образованных с двухвалентными катионами, такими как Са⁺⁺ (например, CaCl₂) или Mg⁺⁺ (например, MgCl₂), отличающихся от солей образованных с двухвалентными катионами, которые в определенном количестве могут содержаться в других компонентах.

В одном варианте осуществления композиция зависящей от рН оболочки необязательно может содержать дополнительные агенты, такие как окрашивающие агенты, вкусовые агенты, подсластители, наполнители, антиоксиданты, разбавители, модификаторы рН или другие фармацевтически приемлемые инертные наполнители или добавки, такие как синтетические красители и неорганические оксиды.

Типичные подходящие окрашивающие агенты могут включать, но не ограничиваются только ими, обеспечивающие такие цвета, как например, белый, черный, желтый, синий, зеленый, розовый, красный, оранжевый, фиолетовый, темно-синий и коричневый. В предпочтительных вариантах осуществления цвет дозированной формы может указывать на содержащиеся в ней компоненты (например, один или большее количество активных ингредиентов).

Типичные подходящие вкусовые агенты могут включать, но не ограничиваются только ими, "ароматический экстракт", полученный путем экстракции части исходного материала, например, материала животного или растительного происхождения, часто путем использования растворителя, такого как этанол или вода; натуральные эссенции, полученные путем экстракции эфирных масел из цветков, плодов, корней и т.п., или из цельных растений.

Дополнительные типичные вкусовые агенты, которые могут содержаться в дозированной форме, могут включать, но не ограничиваются только ими, освежающие дыхание соединения, такие как ментол, мяту и корицу, кофейные зерна, другие вкусовые добавки или отдушки, такие как фруктовые вкусовые добавки (например, придающие вкус вишни, апельсина, винограда и т.п..), в особенности такие, которые используют для гигиена полости рта, а также активные вещества, использующиеся для чистки зубов и очистки полости рта, такие как четвертичные аммониевые основания. Эффект вкусовых добавок можно усилить с использованием усилителей вкуса, таких как винная кислота, лимонная кислота, ванилин и т.п.

Типичные подсластители могут включать, но не ограничиваются только ими, один или большее количество искусственных подсластителей, один или большее количество натуральных подсластителей, или их комбинацию. Искусственные подсластители включают, например, ацесульфам и его различные соли, такие как калиевая соль (продается под названием Sunett®), алитам, аспартам (продается под названием NutraSweet® и Equal®), соль аспартама-ацесульфама (продается под названием Twinsweet®), неогесперидиндигидрохалькон, нарингиндигидрохалькон, соединения дигидрохалькона, неотам, цикламат натрия, сахарин и его различные соли, такие как натриевая соль (продается под названием Sweet'N Low®), стевию, хлорпроизводные сахарозы, такие как сукралоза (продается под названием Kaltame® и Splenda®), и могрозиды. Натуральные подсластители включают, например, глюкозу, декстрозу, инвертный сахар, фруктозу, сахарозу, глицирризин; моноаммонийглициризинат (продается под торговым названием MagnaSweet®); стевию медовую (стевиозид), натуральные интенсивные подсластители, такие как архат, полиолы, такие как сорбит, маннит, ксилит, эритрит и т.п.

В некоторых вариантах осуществления композицию зависящей от рН оболочки и/или зависящую от рН капсулу из мягкого желатина можно исследовать с помощью испытания на распадаемость, проводимого с использованием аппарата ФСША для испытания на распадаемость. В этом варианте осуществления зависящая от рН капсула из мягкого желатина может оставаться неповрежденной в кислой среде (например, в биологическом, синтетическом или искусственном кишечном соке, например, обладающем значением рН, равном 1,2 (0,1 н. раствор HCl), необязательно с добавлением пепсина, или при значении рН, равном 2,0, или при значении рН, равном 3,0, или при значении рН, равном 4,0, или при значении рН, равном 5,0, или при значении рН, находящемся в любом поддиапазоне, или при любом отдельном значении рН, указанном в настоящем изобретении)) в течение не менее примерно 15 мин, не менее примерно 30 мин, не менее примерно 1 ч, не менее примерно 2 ч, не менее примерно 3 ч, не менее примерно 4 ч или не менее примерно 5 ч, и может распадаться в биологическом, синтетическом или искусственном кишечном соке (например, в фосфатном буфере, обладающем значением рН, равным 6,8, необязательно с добавлением пепсина, или при более высоком значении рН, таком как значение рН, равное 7, значение рН, равное 8, или значение рН, равное 8,4) в течение примерно 120 мин или менее, в течение примерно 60 мин или менее, в течение примерно 30 мин или менее, в течение примерно 20 мин или менее, в течение примерно 10 мин или менее, или в течение примерно 5 мин или менее.

В некоторых вариантах осуществления испытание на распадаемость (включая и кислую среду, и буферную среду) можно проводить в течение примерно 420 мин, примерно 360 мин, примерно 300 мин, примерно 240 мин, примерно 180 мин, примерно 150 мин, примерно 120 мин, примерно 105 мин, примерно 90 мин, примерно 75 мин, примерно 60 мин, примерно 45 мин, примерно 30 мин, примерно 15 мин, примерно 10 мин или примерно 5 мин.

Капсулирование наполняющего материала можно провести по любой обычной методике. Так, например, можно использовать капсулирование с помощью ротационного штампа.

В одном варианте осуществления зависящую от рН капсулу из мягкого желатина изготавливают способом, включающим стадии: (а) получения наполняющего материала, указанный наполняющий материал содержит по меньшей мере одно активное средство; и (b) капсулирования наполняющего материала, полученного на стадии (а), с использованием композиции зависящей от рН оболочки. Процедура капсулирования, проводимая на стадии (b), может дополнительно включать подстадию получения композиции зависящей от рН оболочки, проводимую, например, путем смешивания желатина, декстрозы, пектина и необязательно пластификатора. В этом способе композиция оболочки, с использованием которой капсулируют наполняющий материал, может обладать любым из составов и/или любым из профилей растворения, описанных выше в настоящем изобретении.

Процедура капсулирования, проводимая на стадии (b), может дополнительно включать подстадию получения композиции зависящей от рН оболочки, проводимую, например, путем смешивания желатина, геллановой камеди, пектина и необязательно пластификатора и/или декстрозы с получением влажной гелевой массы. Предпочтительно, если композиция зависящей от рН оболочки не содержит или в основном не содержит дополнительные зависящие от рН полимеры (такие как обычные зависящие от рН полимеры).

В некоторых вариантах осуществления концентрации различных компонентов, содержащихся во влажной гелевой массе, могут являться следующими: (а) от примерно 20 до примерно 60 мас. %, от примерно 25 до примерно 55 мас. % или от примерно 27 до примерно 45 мас. % желатина, (b) от примерно 0,01 до примерно 5 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 5 мас. % или от примерно 0,1 до примерно 0,5 мас. % геллановой камеди, (с) от примерно 1 до примерно 10 мас. %, от примерно 2 до примерно 10 мас. % или от примерно 3 до примерно 8 мас. % пектина, такого как низкометоксилированный пектин, (d) от примерно 5 до примерно 40 мас. %, от примерно 8 до примерно 35 мас. % или от примерно 10 до примерно 32 мас. % пластификатора и необязательно (е) от примерно 0,01 до примерно 4 мас. %, от примерно 0,01 до примерно 3 мас. % или от примерно 0,01 до примерно 2,5 мас. % декстрозы, все указанные в мас. % значения приведены в пересчете на полную массу влажной гелевой массы, оставшаяся часть, необходимая для обеспечения 100 мас. %, является водой.

В некоторых вариантах осуществления способ может дополнительно включать получение из влажной гелевой массы ленты, состоящей из композиции оболочки. Толщину ленты, состоящей из композиции зависящей от рН оболочки (использующейся, например, при капсулировании с помощью ротационного штампа), также можно регулировать с целью регулирования зависящего от рН профиля растворения готовой зависящей от рН капсулы из мягкого желатина.

Толщина ленты, состоящей из композиции зависящей от рН оболочки, без наложения ограничений, может находиться в диапазоне, составляющем от любого значения, равного примерно 0,02 дюйма, примерно 0,022 дюйма, примерно 0,024 дюйма, примерно 0,026 дюйма, примерно 0,028 дюйма или примерно 0,030 дюйма, до любого значения, равного примерно 0,032 дюйма, примерно 0,034 дюйма, примерно 0,036 дюйма, примерно 0,038 дюйма, примерно 0,04 дюйма, примерно 0,042 дюйма, примерно 0,044 дюйма или примерно 0,050 дюйма, или она может находится в любом поддиапазоне, или обладать любым отдельным значением, указанным в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления зависящую от рН капсулу из мягкого желатина (например, после капсулирования) можно сушить и необязательно отверждать. Отверждение капсулы из мягкого желатина можно провести при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 25 до примерно 75°С, от примерно 25 до примерно 70°С, от примерно 30 до примерно 60°С или примерно от 35 до 50°С. Температура отверждения должна являться достаточно высокой для обеспечения улучшения характеристик задержанного высвобождения капсул из мягкого желатина, но не такой высокой, чтобы капсулы из мягкого желатина плавились.

Продолжительность отверждения, если оно включено в способ, может находиться в диапазоне от примерно 12 до примерно 168 ч, от примерно 18 до примерно 120 ч, от примерно 24 до примерно 72 ч, может составлять примерно 24 ч, примерно 48 ч, примерно 72 ч или она может находится в любом поддиапазоне, или обладать любым отдельным значением, указанным в настоящем изобретении. В одном варианте осуществления отверждение капсулы из мягкого желатина можно провести при температуре, равной примерно 40°С, в течение примерно 24 ч. В одном варианте осуществления отверждение капсулы из мягкого желатина можно провести при температуре, равной примерно 40°С, в течение примерно 48 ч. В одном варианте осуществления отверждение капсулы из мягкого желатина можно провести при температуре, равной примерно 40°С, в течение примерно 72 ч. В некоторых вариантах осуществления отверждение можно провести на воздухе (без проведения какого-либо особого регулирования содержания азота или кислорода, или влажности). В некоторых вариантах осуществления отверждение можно провести в условиях инертной среды (например, в атмосфере азота).

В одном варианте осуществления способ изготовления зависящей от рН капсулы из мягкого желатина включает следующие стадии, в основном состоит или состоит из следующих стадий: а) получение любого из наполняющих материалов, описанных в настоящем изобретении; Ь) капсулирование наполняющего материала, полученного на стадии а), с использованием любой из композиций зависящих от рН оболочек, описанных в настоящем изобретении (например, путем капсулирования с помощью ротационного штампа); с) сушка полученных после капсулирования зависящих от рН капсул из мягкого желатина (например, путем сушки с переворачиванием или путем обычной сушки в корзинке без переворачивания); и необязательно d) отверждение зависящих от рН капсул из мягкого желатина в соответствии с любыми условиями проведения отверждения, описанными в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления сушку проводят при температуре, равной от примерно 10 до примерно 50°С, от примерно 15 до примерно 40°С или от примерно 20 до примерно 35°С, при относительной влажности, равной от примерно 5 до примерно 40%, от примерно 10 до примерно 30% или от примерно 15 до примерно 25%.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении следует различать сушку и отверждение. Задачей сушки капсул задержанного высвобождения из мягкого желатина, описанных в настоящем изобретении, является удаление избытка воды из капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина сразу после капсулирования. Таким образом капсулы становятся физически стабильными. Задачей отверждения капсул задержанного высвобождения из мягкого желатина, описанных в настоящем изобретении, является улучшение характеристик задержанного высвобождения капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина. Поэтому наличие стадии сушки не означает то же самое, что и наличие стадии отверждения, и, аналогичным образом, наличие стадии отверждения не означает то же самое, что и наличие стадии сушки.

В некоторых вариантах осуществления капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина, содержащие композиции зависящих от рН оболочек, описанные в настоящем изобретении, являются химически и физически стабильными.

Так, например, их стабильность можно подтвердить с помощью того, что зависящий от рН профиль растворения/распадаемости капсул задержанного высвобождения из мягкого желатина после хранения (например, в течение примерно 1 месяца, примерно 2 месяцев, примерно 3 месяцев, примерно 4 месяцев, примерно 5 месяцев, примерно 6 месяцев, примерно 7 месяцев, примерно 8 месяцев, примерно 9 месяцев, примерно 10 месяцев, примерно 11 месяцев, примерно 12 месяцев, примерно 13 месяцев, примерно 14 месяцев, примерно 15 месяцев, примерно 16 месяцев, примерно 17 месяцев или примерно 18 месяцев при условиях, которые меняются от температуры окружающей среды до равной 40°С, и при относительной влажности, равной 75%) является таким же, как зависящий от рН профиль растворения/распадаемости капсул задержанного высвобождения из мягкого желатина до хранения. В некоторых вариантах осуществления зависящий от рН профиль растворения/распадаемости капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина после хранения в течение вплоть до 18 месяцев, вплоть до 12 месяцев, вплоть до 6 месяцев, вплоть до 3 месяцев или вплоть до 1 месяца (при условиях окружающей среды или при использовании жестких условий - при 40°С и относительной влажности, равной 75%, в течение любого из этих промежутков времени) является в основном таким же (или соответствует техническим требованиям), как зависящий от рН профиль растворения/распадаемости капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина до хранения.

Термин "в основном такой же" может означать конкретное значение, отличающееся от соответствующего сравнительного значения примерно на 30%, примерно на 25%, примерно на 20%, примерно на 15%, примерно на 10%, примерно на 5% или примерно на 1%. Выраженные в процентах значения рассчитывают в пересчете на номинальное значение сравнительного значения. Так, например, значение продолжительности растворения, находящееся в диапазоне, составляющем от 27 до 33 мин, может считаться отличающимся на 10% от сравнительного значения продолжительности растворения, составляющего 30 мин.

В одном варианте осуществления композиция зависящей от рН оболочки готовой дозированной формы содержит: (а) желатин, (b) геллановую камедь, (с) пектин, такой как низкометоксилированный пектин, (d) пластификатор и необязательно (е) декстрозу.

В одном варианте осуществления композиция зависящей от рН оболочки готовой дозированной формы в основном состоит из: (а) желатина, (b) геллановой камеди, (с) пектина, такого как низкометоксилированный пектин, (d) пластификатора и необязательно (е) декстрозы.

В одном варианте осуществления композиция зависящей от рН оболочки состоит из: (а) желатина, (b) геллановой камеди, (с) пектина, такого как низкометоксилированный пектин, (d) пластификатора и необязательно (е) декстрозы.

В одном варианте осуществления композиция зависящей от рН оболочки готовой дозированной формы содержит: (а) от примерно 30 до примерно 85 мас. %, от примерно 30 до примерно 75 мас. %, от примерно 30 до примерно 65 мас. %, от примерно 30 до примерно 55 мас. %, от примерно 30 до примерно 40 мас. %, от примерно 40 до примерно 80 мас. %, от примерно 45 до примерно 65 мас. %, от примерно 45 до примерно 75 мас. % или от примерно 50 до примерно 70 мас. % желатина, (b) от примерно 0,01 до примерно 5 мас. %, от примерно 0,01 до примерно 2 мас. % или до примерно 4 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 3 мас. %, примерно 0,2 до примерно 2 мас. %, от примерно 0,01 до примерно 0,1 мас. %, от примерно 0,05 до примерно 0,5 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 0,2 мас. % декстрозы, (с) от примерно 2 до примерно 20 мас. %, от примерно 3 до примерно 15 мас. %, от примерно 7 до примерно 15 мас. %, от примерно 3 до примерно 5,5 мас. % или от примерно 7 до примерно 12 мас. % пектина, такого как низкометоксилированный пектин, (d) от примерно 0,1 до примерно 10 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 8 мас. %, от примерно 0,4 до примерно 5 мас. %, от примерно 0,05 до примерно 5 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 3 мас. % или от примерно 0,2 до примерно 2 мас. % геллановой камеди и (е) от примерно 15 до примерно 45 мас. %, от примерно 15 до примерно 40 мас. %, от примерно 20 до примерно 35 мас. % или от примерно 25 до примерно 30 мас. % пластификатора. Все выраженные в мас. % значения приведены в пересчете на полную массу сухой композиции зависящей от рН оболочки.

В одном варианте осуществления композиция зависящей от рН оболочки готовой дозированной формы в основном состоит из: (а) от примерно 30 до примерно 85 мас. %, от примерно 30 до примерно 75 мас. %, от примерно 30 до примерно 65 мас. %, от примерно 30 до примерно 55 мас. %, от примерно 30 до примерно 40 мас. %, от примерно 40 до примерно 80 мас. %, от примерно 45 до примерно 65 мас. %, от примерно 45 до примерно 75 мас. % или от примерно 50 до примерно 70 мас. % желатина, (b) от примерно 0,01 до примерно 5 мас. %, от примерно 0,01 до примерно 2 мас. % или до примерно 4 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 3 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 2 мас. %, от примерно 0,01 до примерно 0,1 мас. %, от примерно 0,05 до примерно 0,5 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 0,2 мас. % декстрозы, (с) от примерно 2 до примерно 20 мас. %, от примерно 3 до примерно 15 мас. %, от примерно 7 до примерно 15 мас. %, от примерно 3 до примерно 5,5 мас. % или от примерно 7 до примерно 12 мас. % пектина, такого как низкометоксилированный пектин, (d) от примерно 0,1 до примерно 10 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 8 мас. %, от примерно 0,4 до примерно 5 мас. %, от примерно 0,05 до примерно 5 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 3 мас. % или от примерно 0,2 до примерно 2 мас. % геллановой камеди и (е) от примерно 15 до примерно 45 мас. %, от примерно 15 до примерно 40 мас. %, от примерно 20 до примерно 35 мас. % или от примерно 25 до примерно 30 мас. % пластификатора. Все выраженные в мас. % значения приведены в пересчете на полную массу сухой композиции зависящей от рН оболочки.

В одном варианте осуществления композиция зависящей от рН оболочки готовой дозированной формы состоит из: (а) от примерно 30 до примерно 85 мас. %, от примерно 30 до примерно 75 мас. %, от примерно 30 до примерно 65 мас. %, от примерно 30 до примерно 55 мас. %, от примерно 30 до примерно 40 мас. %, от примерно 40 до примерно 80 мас. %, от примерно 45 до примерно 65 мас. %, от примерно 45 до примерно 75 мас. % или от примерно 50 до примерно 70 мас. % желатина, (b) от примерно 0,01 до примерно 5 мас. %, от примерно 0,01 до примерно 2 мас. % или до примерно 4 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 3 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 2 мас. %, от примерно 0,01 до примерно 0,1 мас. %, от примерно 0,05 до примерно 0,5 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 0,2 мас. % декстрозы, (с) от примерно 2 до примерно 20 мас. %, от примерно 3 до примерно 15 мас. %, от примерно 7 до примерно 15 мас. %, от примерно 3 до примерно 5,5 мас. % или от примерно 7 до примерно 12 мас. % пектина, такого как низкометоксилированный пектин, (d) от примерно 0,1 до примерно 10 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 8 мас. %, от примерно 0,4 до примерно 5 мас. %, от примерно 0,05 до примерно 5 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 3 мас. % или от примерно 0,2 до примерно 2 мас. % геллановой камеди и (е) от примерно 15 до примерно 45 мас. %, от примерно 15 до примерно 40 мас. %, от примерно 20 до примерно 35 мас. % или от примерно 25 до примерно 30 мас. % пластификатора. Все выраженные в мас. % значения приведены в пересчете на полную массу сухой композиции зависящей от рН оболочки.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу регулирования зависящего от рН профиля растворения любой из капсул задержанного высвобождения из мягкого желатина, описанных в настоящем изобретении, проводимый путем регулирования количества по меньшей мере одного из следующих: желатин, пектин и геллановая камедь (и необязательно декстроза и/или пластификатор, если они содержатся), содержащихся в композиции оболочки, с целью обеспечения целевого зависящего от рН профиля растворения при значении рН, находящемся в диапазоне от примерно 1,2 до примерно 8,4 (например, при одном или большем количестве значений рН, равных 1,2, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 6,8, 7,0, 8,0, 8,4, или при значении рН, находящемся в любом поддиапазоне, или при любом отдельном значении рН, указанном в настоящем изобретении).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или облегчения протекания патологического состояния, проводимому путем введения нуждающемуся в нем субъекту любой из капсул задержанного высвобождения из мягкого желатина, описанных в настоящем изобретении (которая содержит активное средство, которое может обеспечивать лечение, предупреждение или облегчение протекания указанного патологического состояния).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу доставки активного средства на целевой участок, находящийся в желудочно-кишечном тракте (например, в ободочную кишку, в двенадцатиперстную кишку, в тонкую и толстую кишку или в тощую кишку), проводимому путем введения субъекту любой из капсул задержанного высвобождения из мягкого желатина, описанных в настоящем изобретении, где композиция оболочки капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина растворяется/распадается при значении рН на целевом участке в течение вплоть до примерно 120 мин, в течение вплоть до примерно 90 мин, в течение вплоть до примерно 60 мин, в течение вплоть до примерно 30 мин или в течение вплоть до примерно 15 мин, и где композиция оболочки капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина не растворяется/распадается или в основном не растворяется/распадается при значении рН, которое является более низким, чем значение рН на целевом участке, в течение вплоть до примерно 120 мин, в течение вплоть до примерно 90 мин, в течение вплоть до примерно 60 мин, в течение вплоть до примерно 30 мин или в течение вплоть до примерно 15 мин.

ПРИМЕРЫ

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны со ссылкой на приведенные ниже примеры. Следует понимать, что эти примеры раскрыты исключительно для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве каким-либо образом ограничивающих объем настоящего изобретения.

Краткое описание исследований растворения капсул задержанного высвобождения из мягкого желатина при разных значениях рН

Капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина на основе пектина, изготовленные с использованием только пектина и желатина могли оставаться неповрежденными в течение длительного периода времени (120 мин) только при значении рН, равном 2,0 или менее, это является стандартным испытанием энтеросолюбильных материалов in vitro. При использовании среды, обладающей значением рН, равном 3,0 или более, капсулы из мягкого желатина на основе пектина разрушались в течение 5-7 мин и полностью растворялись, и они становились капсулами немедленного высвобождения (таблица 1А). Это может привести к преждевременному разрушению капсул из мягкого желатина в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта у людей вследствие изменений значения рН, обусловленных рационом питания. Преждевременное разрушение капсул из мягкого желатина может привести к наблюдающимся у пациентов нежелательным побочным эффектам и уменьшить биологическую доступность некоторых лекарственных продуктов. Испытания проводили с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 750-900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доводили до равного 1,2, 2,0, 3,0, 4,0 и 5,0 с помощью фосфатного буфера. Через 2 ч добавляли 250 мл раствора фосфатного буфера для доведения значения рН до равного 6,8.

Состав композиции оболочки для партии №19МС-03 представлен в таблице 1В.

С помощью настоящего изобретения, если к содержащим пектин гелевым массам (таблица 2А - влажная масса; таблица 2В - состав сухой композиции оболочки) добавляли геллановую камедь, то полученные капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина оставались неповрежденными в течение 120 мин в средах, обладающих значением рН, равным вплоть до 3,0, и они оставались неповрежденными в течение 60 мин в средах, обладающих значением рН, равным от 3 до 5 (таблица 3). Этот более широкий диапазон значений рН, в котором капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина остаются неповрежденными, обеспечивает возможность того, что при проходе через желудок капсулы из мягкого желатина остаются неповрежденными и высвобождение из них лекарственных средств происходит в кишечнике, при этом обеспечены искомые терапевтические преимущества на целевом участке, предотвращены или сведены к минимуму побочные эффекты, связанные с преждевременным высвобождением лекарственного средства, и обеспечена защита активного средства от воздействия среды, обладающей низким значением рН, которое может наблюдаться в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, например, вследствие изменений рациона питания пациента. В сухой композиции оболочки отношений массы пектина к массе геллановой камеди находится в диапазоне от 10:1 до 24:1.

Предлагаемые в настоящем изобретении образцы, предназначенные для исследования стабильности, содержащие композицию оболочки, состав которой представлен в таблице 2 В, хранили при 40°С и при относительной влажности, равной 75%, в течение 6 месяцев. Сравнительные образцы, предназначенные для исследования стабильности, содержащие композицию оболочки, состав которой представлен в таблице 4, также хранили при 40°С и при относительной влажности, равной 75%, в течение 6 месяцев. Проводили испытания на растворение сравнительных и предлагаемых в настоящем изобретении образцов, для которых исследовали стабильность, при значении рН, равном 5, без добавления пепсина и с добавлением пепсина. Результаты испытаний на растворение приведены в представленной ниже таблице 5. Испытания проводили с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной 100 об/мин, с использованием кислой среды, 750-900 мл 0,1 н. раствора HCl, с добавлением пепсина (если это указано), значение рН которого доводили до равного 5,0 с помощью фосфатного буфера (также называется "стадией с использованием кислоты"). Через 2 ч добавляли 250 мл раствора фосфатного буфера для доведения значения рН до равного 6,8, с добавлением панкреатина (если это указано) (также называется "стадией с использованием буфера, рН=6,8", или "стадией с использованием буфера"). Капсулы, которые разрушались в течение вплоть до 2 ч при проведении стадии испытания с использованием кислоты, не испытывали с использованием буфера, обладающего значением рН, равным 6,8.

В соответствии с приведенными в таблице 5 результатами добавление геллановой камеди замедляет растворение композиции оболочки/капсул из мягкого желатина (или способствует тому, что композиция оболочки/капсулы из мягкого желатина остается неповрежденной в течение более длительного промежутка времени) в средах, обладающим более высоким значением рН, по сравнению с композициями оболочек/капсулами из мягкого желатина, не содержащими геллановую камедь. Это является справедливым даже в случае, если на стадии с использованием кислоты добавляют пепсин, такая среда считается более агрессивной средой, чем 0,1 н. раствор HCl без добавления пепсина.

Дополнительно исследовали влияние концентрации геллановой камеди на растворение композиции оболочки путем сопоставления предлагаемых в настоящем изобретении образцов, для которых исследовали стабильность, содержащих 0,5 мас. % геллановой камеди (в пересчете на полную массу сухой композиции оболочки) и 0,3 мас. % геллановой камеди (в пересчете на полную массу сухой композиции оболочки). Образцы, предназначенные для исследования стабильности, хранили при 40°С и при относительной влажности, равной 75%, в течение 6 месяцев. Результаты испытаний на растворение приведены в представленной ниже таблице 6. Испытания проводили с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной 100 об/мин, с использованием кислой среды, 750-900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доводили до равного 5,0 с помощью фосфатного буфера (также называется "стадией с использованием кислоты"). Через 2 ч добавляли 250 мл раствора фосфатного буфера для доведения значения рН до равного 6,8, с добавлением панкреатина (если это указано) (также называется "стадией с использованием буфера, рН=6,8", или "стадией с использованием буфера"). Капсулы, которые разрушались в течение вплоть до 2 ч при проведении стадии испытания с использованием кислоты, не испытывали с использованием буфера, обладающего значением рН, равным 6,8.

В соответствии с приведенными в таблице 6 результатами использование более высокой концентрации геллановой камеди обеспечивает получение капсул, более прочных, чем капсулы, содержащие меньшее количество геллановой камеди.

Исследовали влияние геллановой камеди на растворение капсул из мягкого желатина, которые не отверждали, и которые хранили при условиях окружающей среды (т.е. при комнатной температуре и без регулирования влажности) в течение 18 месяцев. Результаты испытаний на растворение приведены в представленной ниже таблице 8. Испытания проводили с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной 100 об/мин, затем равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 750-900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доводили до равного 3,0, 4,0 и 5,0 с помощью фосфатного буфера, 0,2М раствора фосфата натрия (также называется "стадией с использованием кислоты"). Через 2 ч добавляли 250 мл раствора фосфатного буфера для доведения значения рН до равного 6,8 (также называется "стадией с использованием буфера, рН=6,8", или "стадией с использованием буфера"). Капсулы, которые разрушались в течение вплоть до 2 ч при проведении стадии испытания с использованием кислоты, не испытывали с использованием буфера, обладающего значением рН, равным 6,8.

Неотвержденные капсулы, содержащие геллановую камедь, постоянно оставались неповрежденными в кислой среде в течение более длительного промежутка времени, чем капсулы, не содержащие геллановую камедь.

Исследовали влияние геллановой камеди на растворение капсул из мягкого желатина, которые отверждали при 40°С в течение 96 ч. Результаты испытаний на растворение приведены в представленной ниже таблице 9. Испытания проводили с использованием аппарата ФСША II с лопастями при скорости перемешивания, равной 100 об/мин, затем равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 750-900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доводили до равного 4,0 и 5,0 с помощью фосфатного буфера, 0,2М раствора фосфата натрия (также называется "стадией с использованием кислоты"). Через 2 ч добавляли 250 мл раствора фосфатного буфера для доведения значения рН до равного 6,8 (также называется "стадией с использованием буфера, рН=6,8", или "стадией с использованием буфера"). Капсулы, которые разрушались в течение вплоть до 2 ч при проведении стадии испытания с использованием кислоты, не испытывали с использованием буфера, обладающего значением рН, равным 6,8.

Отвержденные капсулы, содержащие геллановую камедь, оставались неповрежденными в течение более длительного промежутка времени, чем капсулы, не содержащие геллановую камедь.

Проводили испытания на распадаемость предлагаемых в настоящем изобретении образцов, для которых исследовали стабильность, содержащих композицию оболочки, состав которой представлен в таблице 2 В, которые хранили при 40°С и при относительной влажности, равной 75%, в течение 6 месяцев, в средах, обладающих разными значениями рН. Результаты испытаний на распадаемость приведены в представленной ниже таблице 11. Испытания на распадаемость проводили с использованием аппарата ФСША для испытания на распадаемость, с использованием кислой среды, 750-900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение рН которого доводили до равного 4,0 и 5,0 с помощью фосфатного буфера (также называется "стадией с использованием кислоты"). Через 2 ч добавляли 250 мл раствора фосфатного буфера для доведения значения рН до равного 6,8 (также называется "стадией с использованием буфера, рН=6,8", или "стадией с использованием буфера").

Капсулы, содержащие геллановую камедь, оставались неповрежденными при проведении испытаний на распадаемость при значении рН, равном 4, и значении рН, равном 5, в течение 120 мин; капсулы, не содержащие геллановую камедь, не выдерживали полную продолжительность проведения стадии испытания с использованием кислоты.

Для простоты объяснения варианты осуществления и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, представлены и описаны в виде последовательностей действий. Однако действия, предлагаемые в настоящем изобретения, можно осуществлять в любом порядке и/или одновременно и вместе с другими действиями, не представленными и не описанными в настоящем изобретении. Кроме того, не все проиллюстрированные действия могут потребоваться для выполнения способов, соответствующих заявленному объекту. Кроме того, для специалистов в данной области техники должно быть понятно и очевидно, что способы можно альтернативно представить в виде последовательностей взаимосвязанных состояний посредством диаграммы состояний или событий.

Для обеспечения полного понимания настоящего изобретения в приведенном выше описании указаны многочисленные конкретные особенности, такие как конкретные материалы, размеры, параметры проведения способов и т.п. онкретные особенности, структуры, материалы или характеристики можно объединить любым подходящим образом в одном или больших количествах вариантов осуществления. Слова "пример" или "типичный" используются в настоящем изобретении для указания на пример, частный случай или иллюстрацию. Любая особенность или схема, описанная в настоящем изобретении, как "пример" или "типичная" необязательно является предпочтительной или обладает преимуществом по сравнению с другими особенностями или схемами. Использование слов "пример" или "типичный" скорее предназначено для описания представлений определенным образом. При использовании в настоящей заявке, термин "или" означает включающий "или", а не исключающий "или". Это означает, что, если не указано иное или не очевидно из контекста, то "X включает А или В" означает любую обычную включающую перестановку. Это означает, что, если X включает А; X включает В; или X включает и А, и В, то "X включает А или В" означает любой из приведенных выше случаев. В настоящем изобретении указание на выражения "вариант осуществления", "некоторые варианты осуществления" или "один вариант осуществления" означает, что конкретная особенность, структура или характеристика, описанная применительно к варианту осуществления, включена по меньшей мере в один вариант осуществления. Таким образом, все выражения "вариант осуществления", "некоторые варианты осуществления" или "один вариант осуществления" в разных частях настоящего описания необязательно означают один и тот же вариант осуществления.

Настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные типичные варианты его осуществления. Соответственно, описание и чертежи следует рассматривать, как иллюстративные, а не ограничивающие. Различные модификации настоящего изобретения в дополнение к представленным и описанным в настоящем изобретении должны быть очевидны для специалистов в данной области техники и подразумевается, что они входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Группа изобретений относится к области биотехнологии и фармацевтики. Раскрыты капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатины, содержащие наполняющий материал и композицию оболочки, где наполняющий материал содержит по меньшей мере одно активное средство, а композиция оболочки содержит желатин, декстрозу и зависящий от pH полимер, включающий пектин и геллановую камедь. Также описаны способы получения таких капсул и способ регулирования зависящего от pH профиля растворения капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина и способ доставки активного средства на целевой участок, находящийся в желудочно-кишечном тракте, путем введения субъекту капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина. Группа изобретений позволяет стабилизировать и уменьшить протекание содержащей зависящий от pH полимер, такой как пектин, капсулы из мягкого желатина в кислой среде при содержании декстрозы. 6 н. и 23 з.п. ф-лы, 11 табл.

1. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина содержащая: (a) наполняющий материал; и (b) композицию оболочки, где наполняющий материал содержит по меньшей мере одно активное средство, и где композиция оболочки содержит желатин, декстрозу и зависящий от pH полимер, включающий пектин и геллановую камедь, где по данным испытания, проводимого с использованием аппарата II ФСША с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение pH которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, композиция оболочки не разрушается при значении pH, равном по меньшей мере 4 и менее 6,0, в течение 15 мин, 30 мин, 45 мин или 60 мин.

2. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по п. 1, где по данным испытания, проводимого с использованием аппарата II ФСША с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение pH которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, композиция оболочки не разрушается при значении pH, равном 5, в течение 15 мин, 30 мин, 45 мин или 60 мин.

3. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по любому из предыдущих пунктов, где по данным испытания, проводимого с использованием аппарата II ФСША с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение pH которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, композиция оболочки не разрушается при значении pH, равном от 5 до 6, в течение 15 мин, 30 мин, 45 мин или 60 мин.

4. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по любому из предыдущих пунктов, где композиция оболочки, полученная из влажной массы, содержит от 0,1 до 5% геллановой камеди.

5. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по п. 4, где влажная масса дополнительно содержит от примерно 2 до примерно 10% пектина.

6. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по любому из предыдущих пунктов, где композиция оболочки дополнительно содержит пластификатор.

7. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по любому из предыдущих пунктов, где пектином является низкометоксилированный пектин.

8. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по любому из предыдущих пунктов, где композиция оболочки содержит от примерно 40 до примерно 80 мас.% желатина в пересчете на полную массу сухой композиции оболочки.

9. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по любому из предыдущих пунктов, где композиция оболочки содержит от примерно 0,1 до примерно 10 мас.% или от примерно 0,4 до примерно 5 мас.% геллановой камеди в пересчете на полную массу сухой композиции оболочки.

10. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по любому из предыдущих пунктов, где композиция оболочки содержит от примерно 0,1 до примерно 10 мас.% или примерно 2 до примерно 20 мас.% пектина в пересчете на полную массу сухой композиции оболочки.

11. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по п. 1, где композиция оболочки содержит от примерно 0,01 до примерно 2 мас.% декстрозы в пересчете на полную массу сухой композиции оболочки.

12. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по п. 6, где композиция оболочки содержит от примерно 15 до примерно 40 мас.% пластификатора в пересчете на полную массу сухой композиции оболочки.

13. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по любому из предыдущих пунктов, где желатин выбран из группы, состоящей из следующих: желатин типа A, желатин типа B и их смеси.

14. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по любому из предыдущих пунктов, где желатин выбран из группы, состоящей из следующих: рыбный желатин, шкурный желатин, костный желатин и их смеси.

15. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по п. 7, где низкометоксилированный пектин выбран из группы, состоящей из следующих: амидированный пектин, неамидированный пектин и их комбинации.

16. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по любому из пп. 6 или 12, где пластификатором является глицерин, сорбит или их комбинации.

17. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина по любому из предыдущих пунктов, где отношение массы пектина к массе геллановой камеди составляет от примерно 1:10 до примерно 50:1; от примерно 1:5 до примерно 40:1; от примерно 1:1 до примерно 25:1 или от примерно 10:1 до примерно 24:1.

18. Капсула задержанного высвобождения из мягкого желатина содержащая: (a) наполняющий материал; и (b) композицию оболочки, где наполняющий материал содержит по меньшей мере одно активное средство, и где композиция оболочки содержит желатин, декстрозу и зависящий от pH полимер, включающий пектин и геллановую камедь, где по данным испытания, проводимого с использованием аппарата II ФСША с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение pH которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, гидроксида натрия или гидроксида калия, композиция оболочки не разрушается при значении pH, равном менее 6,0, менее 5,9, менее 5,8, менее 5,7, менее 5,6, менее 5,5, менее 5,4, менее 5,3, менее 5,2, менее 5,1, менее 5,0, менее 4,9, менее 4,8, менее 4,7, менее 4,6, менее 4,5, менее 4,4, менее 4,3, менее 4,2, менее 4,1, менее 4,0, менее 3,9, менее 3,8, менее 3,7, менее 3,6, менее 3,5, менее 3,4, менее 3,3, менее 3,2, менее 3,1, менее 3,0, менее 2,9, менее 2,8, менее 2,7, менее 2,6, менее 2,5, менее 2,4, менее 2,3, менее 2,2, менее 2,1 или 2,0, в течение промежутка времени, равного 15 мин, 30 мин, 45 мин, 60 мин, 90 мин или 120 мин.

19. Способ изготовления капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина по любому из пп. 1-17, включающий стадии: получения наполняющего материала, содержащего активное средство; и капсулирования наполняющего материала с использованием композиции оболочки, где композиция оболочки содержит желатин, декстрозу и зависящий от pH полимер, включающий пектин и геллановую камедь, где по данным испытания, проводимого с использованием аппарата II ФСША с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение pH которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, композиция оболочки не разрушается при значении pH, равном по меньшей мере 4 и менее 6,0, в течение 15 мин, 30 мин,

45 мин или 60 мин.

20. Способ изготовления капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина по п. 18, включающий стадии: получения наполняющего материала, содержащего активное средство; и капсулирования наполняющего материала с использованием композиции оболочки, где композиция оболочки содержит желатин, декстрозу и зависящий от pH полимер, включающий пектин и геллановую камедь, где по данным испытания, проводимого с использованием аппарата II ФСША с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение pH которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, композиция оболочки не разрушается при значении pH, равном менее 6,0, менее 5,9, менее 5,8, менее 5,7, менее 5,6, менее 5,5, менее 5,4, менее 5,3, менее 5,2, менее 5,1, менее 5,0, менее 4,9, менее 4,8, менее 4,7, менее 4,6, менее 4,5, менее 4,4, менее 4,3, менее 4,2, менее 4,1, менее 4,0, менее 3,9, менее 3,8, менее 3,7, менее 3,6, менее 3,5, менее 3,4, менее 3,3, менее 3,2, менее 3,1, менее 3,0, менее 2,9, менее 2,8, менее 2,7, менее 2,6, менее 2,5, менее 2,4, менее 2,3, менее 2,2, менее 2,1 или 2,0, в течение 15 мин, 30 мин, 45 мин или 60 мин.

21. Способ по п. 19 или 20, где по данным испытания, проводимого с использованием аппарата II ФСША с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение pH которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, композиция оболочки не разрушается при значении pH, равном 5, в течение 15 мин, 30 мин, 45 мин или 60 мин.

22. Способ по любому из пп. 19-21, где по данным испытания, проводимого с использованием аппарата II ФСША с лопастями при скорости перемешивания, равной 50 об/мин, с использованием кислой среды, 900 мл 0,1 н. раствора HCl, значение pH которого доведено до необходимого с помощью фосфатного буфера, композиция оболочки не разрушается при значении pH, равном от 5 до 6, в течение 15 мин, 30 мин, 45 мин или 60 мин.

23. Способ по любому из пп. 19-22, дополнительно включающий получение композиции оболочки.

24. Способ по п. 23, где получение включает смешивание желатина, пектина и геллановой камеди с получением влажной гелевой массы.

25. Способ по п. 24, где получение дополнительно включает получение композиции оболочки в виде ленты из влажной гелевой массы.

26. Способ по п. 25, где композиция оболочки в виде ленты, обладает толщиной, находящейся в диапазоне от примерно 0,020 до примерно 0,050 дюйма.

27. Способ по любому из пп. 19-26, дополнительно включающий сушку капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина.

28. Способ регулирования зависящего от pH профиля растворения капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина, содержащей наполняющий материал, капсулированный с использованием композиции оболочки по любому из пп. 1-18, способ включает регулирование количества по меньшей мере одного из следующих: желатин, пектин и геллановая камедь, содержащихся в композиции оболочки, добавлением по меньшей мере одного из следующих: желатин, пектин и геллановая камедь с целью обеспечения целевого зависящего от pH профиля растворения при значении pH, находящемся в диапазоне от примерно 1,2 до примерно 6,0.

29. Способ доставки активного средства на целевой участок, находящийся в желудочно-кишечном тракте, способ включает введение субъекту капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина по любому из пп. 1-18 или капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина, изготовленной способом по любому из пп. 19-27, где композиция оболочки капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина растворяется/распадается при значении pH на целевом участке в течение вплоть до примерно 120 мин, в течение вплоть до примерно 90 мин, в течение вплоть до примерно 60 мин, в течение вплоть до примерно 30 мин или в течение вплоть до примерно 15 мин, и где композиция оболочки капсулы задержанного высвобождения из мягкого желатина не растворяется/распадается или в основном не растворяется/распадается при значении pH, которое является более низким, чем значение pH на целевом участке, в течение вплоть до примерно 120 мин, в течение вплоть до примерно 90 мин, в течение вплоть до примерно 60 мин, в течение вплоть до примерно 30 мин или в течение вплоть до примерно 15 мин.