Гемостатическое медицинское изделие Российский патент 2024 года по МПК A61L15/22 A61K31/722 A61L15/58 

Изобретение относится к области медицины, а именно к локальным гемостатическим средствам, применяемым для прекращения кровотечений, включая обширные венозные и артериальные, и может использоваться для предоставления медицинской помощи в экстренных и неотложных случаях при ранениях и травмах на предгоспитальном этапе и в стационарных условиях при ранениях и травмах, входить в состав аптечек и укладок различного назначения, а также применяться в ходе выполнения хирургических операций в медицинских учреждениях.

На сегодняшний день доступен широкий выбор локальных гемостатических средств различных модификаций, которые используются для остановки кровотечений.

Известно гемостатическое медицинское изделие, выполненное в виде односторонней или двухсторонней многослойной повязки, состоящей, по меньшей мере, из подложки и активного слоя из нетканого материала на основе нановолокон хитозана. Активный гемостатический слой размещен с одной стороны на поверхности подложки, представляющей собой нетканый материал с удельным весом не более 15 г/м², состоящий из, по меньшей мере, нановолокон хитозана, полученных электроформованием. Подложка состоит из одного или нескольких слоев и содержит, по меньшей мере, один технологический и/или контактный слой, причем каждый контактный слой размещен в непосредственной близости к активному слою и представлен нетканым материалом, состоящим из нановолокон алифатического полиамида, полученных электроформованием. Технологический слой выполнен из целлюлозного или синтетического материала. Между контактным и активным слоем может быть размещен гелеобразующий слой, представляющий собой нетканый материал, состоящий из нановолокон карбоксиметилцеллюлозы, полученных электроформованием (см. патент на полезную модель РФ №135921, кл. A61L 15/22, опубл. 27.12.2013 г.).

При использовании данного гемостатического медицинского изделия после наложения его непосредственно на источник кровотечения необходимо осуществить ручную компрессию в течение 2-3 минут.

Однако данное изделие имеет относительно низкую эффективность применения, что приводит к необходимости длительного сдавливания области раны после применения местных кровоостанавливающих средств. Кроме того оно имеет относительно высокую частоту рецидивов кровотечений и нестабильность тромба, который образуется в месте повреждения сосудов при механическом движении конечностей.

Наиболее близким к изобретению по технической сущности и достигаемому результату является гемостатическое медицинское изделие, содержащее подложку из нетканного материала и приклеенный к ней активный слой из порошка гемостатического материала, включающего смесь хитозана и полимера акриловой кислоты (см. международную заявку WO 2012/123728, кл. A61F 13/00, опубл. 20.09.2012).

Однако данное гемостатическое изделие не в полной мере использует возможности по использованию порошкообразных кровеостанавливающих средств в составе гемостатических изделий, что сужает возможности их использования.

Технической проблемой, на решение которой направлено настоящее изобретение, является преодоление вышевыявленных недостатков известных гемостатических медицинский изделий.

Технический результат заключается в том, что достигается возможность повысить гемостатическую активность за счет создания трехмерной структуры впитывающей поверхности с контролируемой внутренней структурой из смеси порошков хитозана и редкосшитого полимера акриловой кислоты при усилении бактерицидного эффекта с возможностью увеличения компрессионного воздействия на источник кровотечения при размещении изделия на ране.

Указанная техническая проблема решается, а технический результат достигается за счет того, что гемостатическое медицинское изделие содержит подложку из нетканого материала и приклеенный к ней активный слой из порошка гемостатического материала, включающего смесь хитозана и полимера акриловой кислоты, в качестве хитозана использован хитозан с молекулярной массой от 60 кДа до 600 кДа и степенью деацетилирования от 70% до 99%, в качестве подложки использовано нетканое полотно толщиной от 0,5 до 2 мм и плотностью от 50 г/м² до 180 г/м², полученное из волокон целлюлозы и двухкомпонентного штапельного волокна из полиэтилентерефталата и полиэтилена, где нетканое полотно состоит из 65% волокон целлюлозы и 35% двухкомпонентного штапельного волокна из полиэтилентерефталата и полиэтилена, и где на нетканое полотно нанесен слой медицинского клея БФ-6, на который нанесен равномерный слой гемостатического материала, состоящий из смеси порошка хитозана и редкосшитого полимера акриловой кислоты, причем частично внедренными в слой клея БФ-6 частицами гемостатического материала образована наружная трехмерная поверхность слоя гемостатического материала.

Преимущественно количество порошка хитозана в смеси гемостатического материала составляет менее 1 мас. %.

Предпочтительно при размере частиц порошка гемостатического материала от 0,1 мм до 0,75 мм, толщина слоя клея БФ-6 составляет от 0,1 мм до 1,5 мм, а толщина слоя гемостатического материала составляет от 0,5 мм до 2,5 мм.

Предпочтительно нетканое полотно имеет плотность 100 г/м² или 120 г/м² или 150 г/м².

Предпочтительно использовать хитозан, со степенью деацетилирования 90-99%».

В ходе проведенного исследования было установлено, что недостатком известных продуктов в которых используются гемостатические материалы в виде порошка или гранул является возможность их удаления с подложки с кровью, вытекающей из раны (особенно при сильном кровотечении) во время использования, что особенно заметно по сравнению с гранулами с низкой удельной плотностью. Кроме того, кровоостанавливающие гранулы и порошок часто трудно удалить из раны из-за их плотного прилипания к поверхности и краям раны, что может привести к отрыву сгустка крови и возобновлению кровотечения. Находясь в ране, кровоостанавливающие гранулы и порошок могут изменять местное кровообращение тканей раневой полости (раневого канала), что проявляется изменением цвета и появлением припухлости после удаления кровоостанавливающего средства

Вышеуказанное сочетание конструктивных особенностей заявленного гемостатического медицинского изделия позволило выявить смесь веществ, в данном случае смесь хитозана и редкосшитого полимера акриловой кислоты, которая обеспечивает высокие показатели адсорбции гемостатического средства и позволило повысить гемостатическую активность за счет эффекта гемоконцентрации, связанной с впитыванием жидкой части плазмы, причем использование в вышеуказанной смеси редкосшитого полимера акриловой кислоты, как активного агента, позволяет получать материал с контролируемой внутренней структурой, что впоследствии повышает гемостатический эффект конечного изделия, а приведенное выявленное оптимальное количество активного агента позволяет добиться стабильной гемостатической активности. Выполнение изделия с плотностью нетканого материала, используемого для изготовления гемостатического изделия в диапазоне от 50 г/м² до 180 г/м² и толщиной нетканого материала в сочетании с вышеуказанными толщинами слоя клея БФ-6 и слоя порошка гемостатического материала показала, что достигнута прочность соединения между собой вышеуказанных слоев, которая исключала выпадение частиц порошка из слоя клея БФ-6, причем наличие смеси хитозана и редкосшитого полимера акриловой кислоты позволило создать трехмерную структуру с высокой внешней поверхностью, обращенной к ране, что в сочетании с плотным прижатием многослойной структуры к поверхности раны позволило создать высокую впитывающую поверхность и при этом прочную многослойную структуру, которая исключает механические повреждения в процессе использования описанного гемостатического медицинского изделия, а клеящий слой из клея БФ-6, кроме прочного соединения между собой слоев многослойной структуры гемостатического изделия обеспечивает бактерицидную защиту раны, на которую это изделие накладывается. Таким образом, указанные свойства повышают механические свойства готового изделия (прочность и плотность) и увеличивают компрессионное воздействие на источник кровотечения при размещении средства в ране.

В ходе проведенных экспериментов были изучены основные параметры, которые характеризуют гемостатическую активность у полученных образцов, in vitro.

Была проведена оценка сорбционной емкости по воде, сорбционной емкости по крови, а также замерялось время коагуляции крови при добавлении на образец гемостатического средства стандартного размера.

В качестве образца сравнения использовали коммерчески доступное местное гемостатическое средство на основе хитозана: «Повязку Celox Z-сложенную гемостатическую» - образец сравнения (нетканый материал, на поверхность которого нанесен хитозан методом термоскрепления)

Для оценки эффективности образцов в условиях in vitro применяли следующие методики:

1) Проверка сорбционной емкости по воде.

Был подготовлен образец размером 5*5 см (площадь 25 см²), вырезанный из гемостатического средства, затем образец взвешивают (масса сухого образца - W1), после чего помещают его в сухую чашку Петри. Для работы используют пинцет медицинский. К образцу добавляют 20 мл дистиллированной воды, предварительно нагретой до температуры 37°С, и оставляют на 30 мин в термостате при 37°С. Через 30 мин образец извлекают и взвешивают (масса образца с жидкостью -W2). Сорбционная емкость образца рассчитывается по формуле:

и выражается в массе жидкости в граммах, поглощенной образцом с S=100 см².

Анализ проводили для пяти образцов идентичного состава, для каждого рассчитывали медиану, 1-й и 3-й квартили. Удовлетворительным считали значение показателя не менее 12 г/100 см². Полученные значения для образцов, разработанных в соответствии с предлагаемым изобретением, сравнивали с образцом сравнения («Се1ох Z-сложенная гемостатическая повязка»»). Значимыми считали различия при р<0,05.

2) Проверка сорбционной емкости по крови.

Впитывающую способность определяли согласно методике [Ting-Ting Li, Ching-Wen Lou, An-Pang Chen, Mong-Chuan Lee, Tsing-Fen Ho, Yueh-Sheng Chen, and Jia-Horng Linl, Highly/Absorbent Antibacterial Hemostatic Dressing for Healing Severe Hemorrhagic Wounds// Materials (Basel). 2016 Sep; 9(9): 793].

Был подготовлен образец размером 5*5 см (площадь 25 см²), вырезанный из гемостатического средства, затем образец взвешивают (масса сухого образца - W1), после чего помещают его в сухую чашку Петри. В работе использует пинцет медицинский. К образцу добавляют 20 мл цельной донорской крови, содержащей антикоагулянт натрия цитрат в соотношении 1:9, и оставляют на 30 мин в термостате при 37°С. Через 30 мин образец извлекают и взвешивают (масса образца с жидкостью - W2). Сорбционная емкость образца рассчитывается по формуле:

Впитывающая способность выражается в массе жидкости в граммах, поглощенной образцом с S=100 см².

Анализ проведен для пяти образцов идентичного состава, для каждого рассчитывали медиану, 1-й и 3-й квартили. Удовлетворительным считали значение показателя не менее 12 г/100 см². Полученные значения для образцов, разработанных в соответствии с предлагаемым изобретением, сравнивали с образцом сравнения («Се1ох Z-сложенная гемостатическая повязка»»). Значимыми считали различия при р<0,05.

3) Определение времени коагуляции.

Для определения времени коагуляции используют модифицированную методику [Липатов В.А., Лазаренко С.В., Сотников К.А., Северинов Д.А., Ершов М.П. К вопросу о методологии сравнительного изучения степени гемостатической активности аппликационных кровоостанавливающих средств//Новости хирургии. 2018].

Стандартные образцы перевязочного гемостатического средства размерами 1 см * 1 см укладывались на дно кюветы. Далее к исследуемому образцу, находящегося в термостате при 37°С, добавляли 1 мл цельной донорской крови (без ингибиторов свертывания) и 100 мкл 0,2М раствора кальция хлорида, затем перемешивали и включали секундомер. Пробирки наклонялись на 50-60 градусов каждые 30 с, фиксировалось время образования сгустка.

Анализ проводили для шести образцов идентичного состава, для каждого рассчитывали медиану, 1-й и 3-й квартили. Удовлетворительным считали значение показателя не более 15 мин. Полученные значения для образцов, разработанных в соответствии с предлагаемым изобретением, сравнивали с образцом сравнения 1 («Celox»). Значимыми считали различия при р<0,05.

Дополнительно для всех образцов оценивали прирост температуры при увлажнении, который во всех случаях не превышал 3,5°С, и потерю массы при высушивании, которая не превышала 10%.

К числу предпочтительных относили образцы с наименьшим временем коагуляции, далее выявляли образцы с наибольшими значениями сорбционной емкости по воде и крови.

На основе полученных результатов были сделаны следующие выводы:

- наилучшие показатели эффективности in vitro были получены для образцов А и Б. Для указанных образцов значение времени коагуляции были статистически достоверно меньше, чем для образца сравнения, сорбционная емкость по крови была сопоставимо больше с образцами сравнения, а сорбционная емкость по воде была выше, чем для образца сравнения.

Результаты оценки эффективности для образцов В и Г были удовлетворительными, что подтверждает возможность их применения для производства МГС.

На основании полученных результатов можно заключить, что оптимальная эффективность гемостатического средства достигается с следующих случаях: (1) нетканый материал, применяемый для изготовления гемостатического средства, должен иметь толщину от 0,5 до 2,0 мм, (2) содержание целлюлозы в исходном нетканом материале должно быть не менее 50%, (3) для изготовления гемостатического средства должен применяться хитозан с молекулярной массой от 60 кДа до 600 кДа и степенью деацетилирования от 70% до 99%.

В результате представляется возможность получения при изготовлении готового кровеостанавливающего изделия в форме рулонов, что в дальнейшем позволяет формировать из рулонов гемостатические изделия в виде бинтов, повязок или каких-либо других изделий, что идеально подходит для промышленного производства изделий на основе нетканого материала, с действующим составом из смеси хитозана и редкосшитого полимера акриловой кислоты.

Настоящее изобретение относится к гемостатическому медицинскому изделию, содержащему подложку из нетканого материала и приклеенный к ней активный слой из порошка гемостатического материала, включающего смесь хитозана и полимера акриловой кислоты, отличающемуся тем, что в качестве хитозана использован хитозан с молекулярной массой от 60 кДа до 600 кДа и степенью деацетилирования от 70% до 99%, в качестве подложки использовано нетканое полотно толщиной от 0,5 до 2 мм и плотностью от 50 г/м² до 180 г/м², полученное из волокон целлюлозы и двухкомпонентного штапельного волокна из полиэтилентерефталата и полиэтилена, где нетканое полотно состоит из 65% волокон целлюлозы и 35% двухкомпонентного штапельного волокна из полиэтилентерефталата и полиэтилена, и где на нетканое полотно нанесен слой медицинского клея БФ-6, на который нанесен равномерный слой гемостатического материала, состоящий из смеси порошка хитозана и редкосшитого полимера акриловой кислоты, причем частично внедренными в слой клея БФ-6 частицами гемостатического материала образована наружная трехмерная поверхность слоя гемостатического материала. Настоящее изобретение обеспечивает возможность повысить гемостатическую активность за счет создания трехмерной структуры впитывающей поверхности с контролируемой внутренней структурой из смеси порошков хитозана и редкосшитого полимера акриловой кислоты при усилении бактерицидного эффекта с возможностью увеличения компрессионного воздействия на источник кровотечения при размещении изделия на ране. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Гемостатическое медицинское изделие, содержащее подложку из нетканого материала и приклеенный к ней активный слой из порошка гемостатического материала, включающего смесь хитозана и полимера акриловой кислоты, отличающееся тем, что в качестве хитозана использован хитозан с молекулярной массой от 60 кДа до 600 кДа и степенью деацетилирования от 70% до 99%, в качестве подложки использовано нетканое полотно толщиной от 0,5 до 2 мм и плотностью от 50 г/м² до 180 г/м², полученное из волокон целлюлозы и двухкомпонентного штапельного волокна из полиэтилентерефталата и полиэтилена, где нетканое полотно состоит из 65% волокон целлюлозы и 35% двухкомпонентного штапельного волокна из полиэтилентерефталата и полиэтилена, и где на нетканое полотно нанесен слой медицинского клея БФ-6, на который нанесен равномерный слой гемостатического материала, состоящий из смеси порошка хитозана и редкосшитого полимера акриловой кислоты, причем частично внедренными в слой клея БФ-6 частицами гемостатического материала образована наружная трехмерная поверхность слоя гемостатического материала.

2. Гемостатическое медицинское изделие по п. 1, отличающееся тем, что количество порошка хитозана в смеси гемостатического материала составляет менее 1 мас.%.

3. Гемостатическое медицинское изделие по п. 1, отличающееся тем, что при размере частиц порошка гемостатического материала от 0,1 мм до 0,75 мм толщина слоя клея БФ-6 составляет от 0,1 мм до 1,5 мм, а толщина слоя гемостатического материала составляет от 0,5 мм до 2,5 мм.

4. Гемостатическое медицинское изделие по п. 1, отличающееся тем, что нетканое полотно имеет плотность 100 г/м², или 120 г/м², или 150 г/м².

5. Гемостатическое медицинское изделие по п. 1, отличающееся тем, что используют хитозан, со степенью деацетилирования 90-99%.