Способ получения 3,4-диметил-1-фенилпиррола Российский патент 2024 года по МПК C07D207/323 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения 3,4-диметил-1-фенилпиррола:

N-фенилпирролы применяются в медицине (проявляют противораковые [1. Debasish, Bandyopadhyay; Sanghamitra, Mukherjee; Jose, C. Granados; John, D. Short; Bimal, K. Banik / European Journal of Medicinal Chemistry (2012), 50, 209-215; 2. Giuseppe, La Regina [et al.] / Journal of Medicinal Chemistry (2014), 57(15), 6531-6552; 3. Zoumpoulia, Kechagioglou; Vassilis, J. Demopoulos / Molbank(2022), 4, M1471], антибактериальные [4. Патент WO2022256380A1], противовирусные [5. Патент WO2022189810A1] свойства), для получения органических люминесцентных устройств [6. Патент US20090261721A1], в качестве мономеров для полимерных пленок (поли-N-фенилпирролы) [7. A. K. D. Diaw; A. Yassar; D. Gningue-Sall; J.-J. Aaron / Arkivoc(2009), 2008(17), 122-144; 8. S. Tarkuc; E. Sahmetlioglu; C. Tanyeli; I.M. Akhmedov; L. Toppare (2006), 51(25), 5412-5419]. В частности, 3,4-диметил-1-фенилпиррол используется в качестве мономера для токопроводящих полимеров в составе антикоррозионной композиции [Патенты 9. DE102005030488, 10. DE102005030489, 11. CA2575885, 12. US2008171211].

Традиционным способом получения N-фенилпирролов является метод Пааля-Кнорра, который заключается в циклоконденсации анилинов и 2,5-дикарбонильных соединений [13. S.C. Philkhana [et al.] // Synthesis. - 2021. - Vol. 53. - № 09. - P. 1531-1555]:

Указанный синтез приводит к образованию 2,5-диалкил-N-фенилпирролов (катализаторы - кислоты Бренстеда и Льюиса [14. Tao Shi [et al.] // Green Synthesis and Catalysis. - 2023. - Vol. 4. - P. 20-34]). Использование вместо линейных карбонильных соединений фуранов аналогично дает в качестве продуктов 2,5-диалкилпроизводные [15. L. Tao [et al.] // ACS Catalysis. - 2017. - Vol. 7. - № 2. - P. 959-964].

3,4-Диалкил-N-фенилпирролы, в т.ч. 3,4-диметил-1-фенилпиррол, могут быть получены следующими методами.

Пиррол 1 выделяли при обработке анилином экстракта репчатого лука (Allium cepa L.) под действием фермента аллииназы (15 мин, 100°С, растворитель вода) в калий-фосфатном буфере (рН 5,5, 20 мл) [16. Yoneda, Taichi; Nakamura, Seikou; Okui, Shogo; Okazaki, Sayaka; Nakashima, Souichi; Matsuda, Hisashi / Heterocycles (2021), 102(11), 2168-2178]. Экстракт получен при воздействии микроволнового излучения (6 мин) с дальнейшим измельчением, многократной экстракцией диэтиловым эфиром и фильтрацией, концентрацией под вакуумом. Способ характеризуется большим расходом растворителя (диэтиловый эфир) для экстракции, многостадийностью при подготовке экстракта.

Авторы [17. Bell, Scott I.; Parvez, M.; Weinreb, Steven M. /Journal of Organic Chemistry (1991), 56(1), 373-377] получали 3,4-диметил-1-фенилпиррол 1 с выходом 30 % при превращении оксида дигидротиазина:

Реакцию проводили под действием CH₃Li в присутствии сухого ТГФ в атмосфере аргона при минус 78°С. Недостатки способа - использование легковоспламеняющихся соединений лития, которые требуют особой осторожности при работе; необходимость в поддержке отрицательной температуры реакции, дополнительной осушке растворителя.

Реакцией нитробензола с 2,3-диметилбутандиеном (гетеро Дильса-Альдера) пиррол 1 получали с выходом 56 % [18. Ragaini, Fabio; Cenini, Sergio; Borsani, Elena; Dompe, Mauro; Gallo, Emma; Moret, Massimo / Organometallics (2001), 20(16), 3390-3398; 19. Ragaini, Fabio; Cenini, Sergio; Brignoli, Daniela; Gasperini, Michela; Gallo, Emma / Journal of Organic Chemistry (2003), 68(2), 460-466; 20. Ragaini, Fabio; Cenini, Sergio; Stefano, Tollari; Giovanni, Tummolillo; Raffaella, Beltrami / Organometallics (1999), 18, 928-942]:

Синтез осуществляли в присутствии комплексного катализатора Ru₃(CO)₁₂/Ph-BIAN (Ph-BIAN - бис(фенил)аценафтенхинондиимин) в следующих условиях: 200°С, 6 ч, нитробензол/Ru₃(CO)₁₂ = 50 моль/моль, Ru₃(CO)₁₂/Ph-BIAN = 1:4 моль/моль, 2,3-диметилбутандиен 1 мл, давление 40 бар CO, растворитель гексан 9 мл.

К недостаткам данного способа относятся: дорогой рутениевый катализатор, дорогой и взрывоопасный 2,3-диметилбутандиен, лиганды со сложной структурой, избыточное давление CO.

Целевой продукт 1 получали из 3,4-диметил-1-фенилпирролидин-2,5-диона под действием реагента Лавессона (замещенный дитиофосфетан) [21. Shi, Tao; Wang, Xiaodong; Yin, Gaofeng; Wang, Zhen /Organic Chemistry Frontiers (2022), 9(6), 1599-1603]:

Реакцию осуществляли в присутствии толуола при 130°С в течение 24 ч. Выход 3,4-замещенного фенилпиррола 1 составил 90 %. Данный способ характеризуется длительным синтезом, а также использованием гомогенного катализатора, что приводит к многостадийности процесса, сложному отделению продуктов от катализаторов, невозможности их повторного использования. Этих недостатков лишены гетерогенные катализаторы.

В единственной работе [22. Yasukawa, Naoki; Kuwata, Marina; Imai, Takuya; Monguchi, Yasunari; Sajiki, Hironao; Sawama, Yoshinari / Green Chemistry (2018), 20(19), 4409-4413], где фенилпиррол 1 получали гетерогенно-каталитическим способом, авторы использовали 2-х стадийную схему получения:

На первой стадии взаимодействием нитробензола с 2,3-диметилбутандиеном (мольное соотношение = 1:2) синтезирован дигидрооксазин 2 с выходом 32 % (комнатная температура, аргон). На второй стадии в присутствии катализатора 10%Cu/C из соединения 2 получали фенилпиррол 1 с выходом 35 % (120°С, 6 ч, в присутствии 15 %мол. катализатора, в атмосфере аргона).

К недостаткам данного способа можно отнести двухстадийность, низкий выход продукта (выход соединения 1 в пересчете на реагенты первой стадии - 11,2 %), использование дорогого 2,3-диметилбутандиена, который, к тому же, является легковоспламеняющейся жидкостью, что приводит к сложности его хранения и использования. Активированный уголь в качестве носителя активного компонента обладает слабой механической прочностью.

Задачей настоящего изобретения является разработка более простого эффективного гетерогенно-каталитического способа синтеза 3,4-диметил-1-фенилпиррола.

Решение этой задачи достигается тем, что синтез фенилпиррола (1) осуществляют взаимодействием анилина с 1,2-пропандиолом в присутствии гранулированного цеолита структурного типа MFI в H-форме высокой степени кристалличности, имеющего микро-мезо-макропористую структуру (H-ZSM-5_h). Реакцию проводят в автоклаве при автогенном давлении, 240-270°С, мольном соотношении анилин : 1,2-пропандиол = 1 : 2-5, в присутствии 5-20 мас.% катализатора H-ZSM-5_h, в течение 6-12 ч, в бензоле.

Основным продуктом реакции анилина с 1,2-пропандиолом в присутствии цеолитного катализатора H-ZSM-5_h является 3,4-диметил-1-фенилпиррол 1:

Кроме целевого продукта 1, в реакционной смеси обнаружены 3-метил-2-этилхинолин (Х), 3-метил-2-этил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амин (ТГХА), алкиланилины (АА), индолы, продукты превращения спирта.

Упоминания о синтезе N-фенилпирролов реакцией 1,2-пропандиола с анилином в литературе отсутствуют.

Описанные в литературе способы взаимодействия двух недорогих реагентов - 1,2-пропандиола и анилина - приводят к получению 3-метилиндола (скатола) [23.Wenhui L.; Xinghai L.; Dongyan L.; Lei S.; Qi S. Chin. J. Catal, 2009; 30(12), 1287-1290; 24.Yang H.; Wenhui L.; Dongyan L.; Jing L.; Lei S.; Qi S. Journal of Natural Gas Chemistry, 2009;18, 445-448; 25. Патент Китай 107540595, 26. 106278985], 2-метилиндола [27. Lee H.; Yi C. S. Organometallics, 2019; 35(11), 1973-1977; 28.Charvieux A.; Hammoud A.A.; Duclos M.-Ch.; Duguet N.; Métay E. Tetrahedron Letters, 2021; 78, 153270; 29. Zhang M.; Xie F.; Wang XiaoTing; Yan F.; Wang T.; Chen M.; Ding Yu. RSC Adv., 2013; 3, 6022-6029] и 3-метил-2-этилхинолина [30. Khusnutdinov R.; Bayguzina A.; Aminov R.; Dzhemilev U. Journal of Heterocyclic Chemistry, 2015;53 (4), 1022-1029; 31. Патент РФ 2614251; 32. Huang C.; Li A.; Chao, Z. RSC Adv., 2017; 7, 48275 - 48285].

Традиционный способ приготовления гранулированных цеолитов осуществляют следующим образом: смешивают высокодисперсный цеолит со связующим материалом, а затем полученную смесь формуют в гранулы. Введение связующего материала в состав гранул снижает адсорбционную ёмкость и каталитическую активность цеолитов по сравнению с высокодисперсными цеолитами, а в ряде случаев не удается обеспечить механическую прочность получаемых таким образом гранулированных материалов

Цеолит Na-ZSM-5_h синтезировали в виде гранул без связующих веществ [Патент РФ №2739350. Гранулированный цеолит H-ZSM-5 без связующего и способ его получения/ Травкина О.С., Куватова Р. З., Кутепов Б. И., и др. // 2020]; его гранулы представляют собой единые сростки цеолитных кристаллов и обладают степенью кристалличности, близкой к 100%. Пористая структура гранул состоит из микропористой структуры самого цеолита ZSM-5 и мезо- и макропористой структуры, сформировавшейся между сростками кристаллов. Цеолит Na-ZSM-5_h переводили в Н-форму ионным обменом в растворе NH₄NO₃ с последующей прокалкой.

Существенным преимуществом цеолита Na-ZSM-5_h перед высокодисперсными цеолитами является то, что он синтезируется в гранулах. Гранулированный катализатор обладает лучшими физическими свойствами: не пылит, не слеживается, легко рассеивается и легко отделяется от реакционной массы фильтрованием (в отличие от высокодисперсного, который быстро забивает фильтр или проходит через полотно фильтра). Кроме того, готовые гранулы Na-ZSM-5_h состоят только из цеолита ZSM-5, в них отсутствует связующее вещество.

Комбинированная микро-мезо-макропористая кристаллическая структура цеолита Na-ZSM-5_h высокостабильна и не разрушается в процессе ионного обмена катионов Na⁺ на H⁺.

Использование предлагаемого способа имеет следующие преимущества:

1) В близком гетерогенно-каталитическом способе [22] в качестве реагента используется легковоспламеняющийся диен, что создает сложности при его хранении и использовании. В предлагаемом способе в качестве реагента используется безопасный, стабильный 1,2-пропандиол. В литературе и патентах отсутствует информация о синтезе 3,4-замещенных фенилпирролов реакциями 1,2-диолов с анилином.

2) В близком гетерогенно-каталитическом способе [22] синтез осуществляется в 2 этапа, в настоящем изобретении - в 1 этап.

3) В близком гетерогенно-каталитическом способе [22] выход 3,4-диметил-1-фенилпиррола 1 - 11,2 %, в настоящем изобретении почти в 4,5 раза выше - 50,5 %.

4) В близком гетерогенно-каталитическом способе [22] в качестве носителя активного компонента используют активированный уголь, обладающий низкой механической прочностью. Гранулированный цеолит в предлагаемом способе обладает улучшенными механическими свойствами.

Гранулированный цеолитный катализатор H-ZSM-5_h синтезируют следующим образом. Смешивают порошкообразный цеолит ZSM-5 и предварительно полученный аморфный алюмосиликат с мольным соотношением SiO₂/Al₂O₃ = 30, увлажняют полученную смесь водой, формуют гранулы, затем их сушат и прокаливают в атмосфере воздуха. Полученные гранулы помещают в автоклав, в котором осуществляют гидротермальную кристаллизацию из реакционных смесей состава (3,0-4,0)Na₂O ⋅(0,5-2,3)R ∙Al₂O₃ ⋅(60-90)SiO₂ ⋅(450-900)H₂O, где R - органический темплат, при 115±5°С в течение 48-72 часов.

Полученные в результате гидротермальной кристаллизации цеолитные гранулы Nа-ZSM-5_h дважды промывают водой, сушат и прокаливают при 550-600 °С в течение 3-4 ч. Затем гранулы подвергают ионному обмену и последующему прокаливанию с использованием стандартных методик.

Реакцию проводят в автоклаве при автогенном давлении, 240-270°С, мольном соотношении анилин : 1,2-пропандиол = 1 : 2-5, в присутствии 5-20 мас.% катализатора H-ZSM-5_h, в течение 6-12 ч, в бензоле.

Продукты реакции экстрагируют хлористым метиленом и анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на модульном приборе SHIMADZU со спектрофотометрическим детектором SPD-20a. Условия съемки: колонка - Agilent C18 (4,6⋅250 мм), элюент-CH₃CN/H₂O - 80/20, скорость подачи элюента - 1 мл/мин.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР 1.

В металлический автоклав загружают 0.204 г (2.2 ммоль) анилина, 0.834 г (11.0 ммоль) 1,2-пропандиола, 1 мл бензола и 0.1038 г (10 % мас. в расчете на исходную смесь) цеолита H-ZSM-5_h, автоклав герметично закрывают и помещают в термостатируемый шкаф. Реакцию проводят при температуре 260°С в течение 9 ч при непрерывном вращении автоклава.

После окончания реакции автоклав охлаждают до комнатной температуры, продукты реакции экстрагируют дихлорметаном, после отгонки растворителя анализируют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Конверсия анилина составляет 87 %, селективность образования 3,4-диметил-1-фенилпиррола (1) - 58 %.

ПРИМЕРЫ 2-8. Аналогично примеру 1. Условия и результаты примеров представлены в таблице.

Таблица

Синтез 3,4-диметил-1-фенилпиррола (1) в присутствии иерархического цеолита H-ZSM-5_h

№ Время,
ч Анилин : 1,2-пропандиол, моль/моль Кол-во катализатора,
% мас. Т,
^оС Конверсия
анилина, Селективность, % АА Х ТГХА 1 Другие 1 9 1:5 10 260 87 12 6 7 58 17 2 12 1:5 10 240 61 21 5 12 42 20 3 12 1:5 10 260 95 13 4 1 57 25 4 6 1:5 10 260 69 14 5 15 49 17 5 9 1:4 10 260 74 13 8 7 51 21 6 9 1:3 5 260 45 14 9 9 51 17 7 9 1:2 10 270 64 12 8 6 45 29 8 9 1:3 20 260 83 16 10 6 40 28

АА - алкиланилины, Х - 3-метил-2-этилхинолин, ТГХА - 3-метил-2-этил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амин

Изобретение относится к способу получения 3,4-диметил-1-фенилпиррола путем каталитической гетероциклизации анилина и 1,2-пропандиола. Способ характеризуется тем, что 3,4-диметил-1-фенилпиррол получают взаимодействием анилина с 1,2-пропандиолом в присутствии гранулированного цеолита ZSM-5_h в Н-форме с иерархической пористой структурой в автоклаве при 240-270°С, мольном соотношении анилин : 1,2-пропандиол = 1 : 2-5, в присутствии 5-20 мас.% катализатора H-ZSM-5_h в течение 6-12 ч в бензоле. Предлагаемый способ позволяет повысить выход 3,4-диметил-1-фенилпиррола и упростить его синтез. 1 табл., 8 пр.

Способ получения 3,4-диметил-1-фенилпиррола, характеризующийся тем, что 3,4-диметил-1-фенилпиррол получают взаимодействием анилина с 1,2-пропандиолом в присутствии гранулированного цеолита ZSM-5_h в Н-форме с иерархической пористой структурой в автоклаве при 240-270°С, мольном соотношении анилин : 1,2-пропандиол = 1 : 2-5, в присутствии 5-20 мас.% катализатора H-ZSM-5_h в течение 6-12 ч в бензоле.