СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-МЕТИЛ-2-ЭТИЛ-N-ФЕНИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОХИНОЛИН-4-АМИНА Российский патент 2023 года по МПК C07D215/04 

Данное изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения 3-метил-2-этил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амина.

Производные тетрагидрохинолинов (ТГХ) относятся к классу N-гетероциклических соединений, обладающих широким спектром биологической активности. Они нашли применение в качестве антибиотиков [Omura, S.; Nakagawa, A. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 2199-2202. Francis, С.L.; Ward, A.D. Aust. J. Chem 1994, 47, 2109-2117. Williamson, N.M.; March, D.R.; Ward, A.D. Tetrahedron Lrtt. 1995, 36, 7721-7724], антидепрессантов [Buzas, A.; Ollivier, R.; El Ahmad, Y.; Laurent, E. // PCT Int. Appl. WO 9316,057, 1993; Chem. Abstr. 1994, 120, 134523c], антигистаминных [Biller, S.A.; Misra, R.N. // U.S. Pat. US 4,843,082, 1989; Chem Abstr. 1989, 111, 232600j.], сердечнососудистых [Atwal, K. // Eur. Pat. EP 488, 616, 1992; Chem. Abstr. 1992, 117, 89978e], противоопухолевых [Lukevics, E.; Lapina, Т.; Segals, I.; Augustane, I.; Verovskii, V.N. // Khim.-Farm. Zh. 1988, 22, 947-951; Chem. Abstr. 1988, 109, 222016t.], противоязвенных [Uchida, M; Chihiro, M.; Morita, S.; Yamashita, H.; Yamasaki, K.; Kanbe, Т.; Yabuuchi. Y.; Nakagawa, K. // Chem. Pharrm. Bull. 1990, 38, 1575-1586. Uchida, M; Morita, S.; Chihiro, M. // Eur. Pat. EP 239,129, 1987; Chem. Abstr. 1988, 108, 186740t] и других агентов. Помимо фармацевтической области применения, производные тетрагидрохинолина используются, как пестициды [Walter, Н. // Eur. Pat. 555, 183, 1993; Chem. Abstr. 1994, 120, 54551v. Ohsumi, Т.; Mito, N.; Oshio, H.; Itaya, N. // Nippon Noyaku Gokkuishi 1988, 13, 71-75; Chem. Abstr. 1988, 109, 88070a. Shmyreva, Zh. V.; Shikhaliev, Kh. S.; Shpanig, E. B. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved, KJiim. Khim. Tekhnol. 1988, 31, 45-48; Chem. Abstr. 1989, 111, 23363v. Tsushima, K.; Osumi, Т.; Matsuo, N.; Itaya, N. // Agric. Biol. Chem. 1989, 53, 2529-2530. Kurahashi, Y.; Shiokawa, K.; Goto, Т.; Kagabu, S.; Kamochi, A.; Moriya, K.; Hayakawa, H. // Eur. Pat. EP 198, 264, 1986; Chem. Abstr. 1987, 106, 98115w], антиоксиданты [Luzhkov, V.В.; Fentsov, D.V.; Kasaikina, О.T. Zh. Strukt. Khim. 1988, 29, 37-41. Chem. Abstr. 1989, 111, 22774t. Meier, H.R.; Evans, S. // Eur. Pat EP 273,868, 1988; Chem Abstr. 1989, 110, 98598р. Fentsov, D.V.; Lobanova, Т.V.; Kassaikina, О.T. // Neftekhimiya 1990, 30, 103-108; Chem. Abstr. 1990, 112, 234619s. Evans, S. // Eur. Pat. EP 497,735, 1992; Chem. Abstr. 1992, 117, 233868p], ингибиторы коррозии [Shikhaliev, Kh.S.; Shmyreva, Zh.V.; Gurova, E.M. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved, Khim. Khim. Tekhnol. 1989, 32, 85-89; Chem. Abstr. 1990, 112, 216659a].

Разработан метод синтеза ТГХ (1) из N-аллиланилина в присутствии Rh(I) катализаторов [M. Aresta, E. Quaranta, S Treglia, J.A. Ibers. Organometallics, 1988, V7, №3, 577-583]:

Реакцию проводили при мольном соотношении амин : катализатор = 500:1 в растворе толуола/ тетрагидрофурана в инертной атмосфере в течение 2-72 ч. Выход ТГХ (1) не превышал 19%.

К недостаткам данного метода можно отнести низкий выход ТГХ (1) и использование сложных в изготовлении и дорогостоящих катализаторов, содержащих металлокомплексное соединение. Подобные каталитические системы требуют создания специальных условий использования, поскольку термически и гидролитически нестабильны.

Авторами [T. Shao, Y. Yin, R. Lee, X. Zhao, G. Chai and Z. Jiang, Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 1754. Z. Jiang, T. Shao, X. Zhao, Y. Liu, B. Qiao. Patent CN 108017580. Method for synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 2018] разработан метод синтеза 2,3-диалкил- N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-аминов путем фотоиндуцируемого каскадного аэробного декарбоксилирования и окислительного дегидрирования N-ариламинокислоты. Реакцию осуществляли при облучении 2 х 1 W синего света, в присутствии молекулярных сит 4Ǻ при 25°С в растворе хлороформа в течение 5-15 ч. В качестве хромофора используют дицианопиразиновое производное (0.4 % мольных). Выход ТГХ (1) составляет 78%.

К недостаткам данного метода можно отнести использование специального оборудования для УФ-облучения, сложных в изготовлении и дорогостоящих N-ариламинокислот и хромофора, а также длительное время реакции.

Известен метод синтеза ТГХ (1) взаимодействием анилина с пропионовым альдегидом [A.I.M. Ramos, J.S. Mecom, T.J. Kiesow, T.L. Graybill, G.D. Brown, N.V.Aiyar, E.A.Davenport, L.A. Kallal, B.A.K. Reed, P. Li, A.T. Londregan, D.M. Morrow, S. Senadhi, R.K. Thalji, S. Zhao, C.L.B. Kurtis, J.P. Marino. Bioorg. Med. Chem. Lett., 18 (2008), pp. 6222-6226]:

Реакция протекает без участия катализатора в этиловом спирте при 0°С с последующим увеличением температуры до комнатной в течение 14 ч, мольное соотношение анилин : альдегид = 1:1. Выход целевого продукта (1) составил 35%.

Авторами [V.I. Minkin, L.E. Nivorozhkin, A.V. Knyazevhttps://link.springer.com/content/pdf/10.1007/BF00742373.pdf, Chem. Heterocycl. Comp, Vol. 2, No. 3, pp. 409-418, 1966] предложен аналогичный метод синтеза ТГХ (1), заключающийся в кислотно-катализируемой (ледяная уксусная кислота) конденсации ариламинов и пропионового альдегида, взятых в эквимольных количествах. Выход продукта (1) составляет 42 %. Реакция протекает в метанольном растворе при комнатной температуре в течение 2-4 дней.

Недостатками данных методов является длительное время реакции, низкий выход ТГХ (1), а использование уксусной кислоты приводит к появлению дополнительных стадий нейтрализации и очистки реакционной массы, а также большого количества сточных вод.

В работе [N. G. Grigor’eva, S. A. Kostyleva, A. R. Gataulin, A. N. Khazipova, N. Narender, B. I. Kutepov, Pet. Chem., Vol. 59, No. 7, pp. 719-725, 2019] ТГХ (1) получали на цеолитах в ходе синтеза 3-метил-2-этилхинолина по аналогичной реакции. Синтез проводили в присутствии микропористых цеолитов Y, Beta, MOR, ZSM-5, иерархического Y_h в H-форме и мезопористого алюмосиликата ASM в автоклаве, при мольном соотношении анилин:пропаналь = 1:1-3, 10-50 % катализатора, 20 - 180°С, в хлорбензоле в течение 6 ч. Максимальный выход ТГХ (1) составил 34 % в присутствии цеолита H-MOR.

Известен способ получения ТГХ (1) той же реакцией на проточной установке в присутствии алюмосиликатных катализаторов: микропористого цеолита H-Y [Патент РФ 2702354], микро-мезо-макропористого цеолита H-Y_h [Патент РФ 2697876] и мезопористого аморфного алюмосиликата ASM [Патент РФ 2697875], [N.G. Grigor'eva, S.A. Kostyleva, A.S. Artem'eva, S.V. Bubennov, B.I. Kutepov, Pet. Chem., Vol. 60, No. 4, pp. 525-531, 2020]. Реакцию проводили в проточном реакторе с неподвижным слоем катализатора при 250-350°С, атмосферном давлении, объемной скорости подачи сырья 2-10 ч^-1, при мольном соотношении анилин : пропионовый альдегид = 1:2. Выход ТГХ (1) достигал 67 %.

Недостатком данного способа является использование нестабильных альдегидов, что приводит к образованию продуктов их конденсации, смол, «тяжелых» соединений. Кроме того, альдегиды нестабильны, и это создает ряд сложностей при их хранении и использовании. Решение данной проблемы достигается путем замены карбонильных соединений на доступные, дешевые и стабильные спирты, например, диолы.

В литературе и патентах отсутствует информация о получении производных ТГХ (1) взаимодействием анилина с 1,2-пропандиолом.

Задачей настоящего изобретения является разработка селективного гетерогенно-каталитического способа синтеза 3-метил-2-этил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амина.

Решение этой задачи достигается тем, что синтез ТГХ (1) осуществляют взаимодействием анилина с 1,2-пропандиолом в присутствии гранулированного цеолита ZSM-5_h в H-форме высокой степени кристалличности, имеющего микро-мезо-макропористую структуру (H-ZSM-5_h). Реакцию проводят в проточном реакторе с неподвижным слоем катализатора H-ZSM-5_h (1 г) при 300 - 350°С, атмосферном давлении, объемной скорости подачи сырья (w) 0,7-2,0 ч^-1, мольном соотношении анилин : 1,2-пропандиол = 1 : 2 - 4, в атмосфере азота.

Основным продуктом реакции анилина с 1,2-пропандиолом в присутствии цеолитного катализатора H-ZSM-5_h является 3-метил-2-этил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амин:

Цеолит Na-ZSM-5_h синтезировали в виде гранул без связующих веществ [Патент РФ 2739350. Гранулированный цеолит H-ZSM-5 без связующего и способ его получения/ Травкина О.С., Куватова Р. З., Кутепов Б. И., и др. // 2020]; его гранулы представляют собой единые сростки цеолитных кристаллов и обладают степенью кристалличности, близкой к 100%. Пористая структура гранул состоит из микропористой структуры самого цеолита ZSM-5 и мезо- и макропористой структуры, сформировавшейся между сростками кристаллов. Цеолит Na-ZSM-5_h переводили в Н-форму ионным обменом в растворе NH₄NO₃ с последующей прокалкой.

Комбинированная микро-мезо-макропористая кристаллическая структура цеолита H-ZSM-5_h высокостабильна и не разрушается в процессе ионного обмена катионов Na⁺ на H⁺.

Использование предлагаемого способа имеет следующие преимущества перед известными:

1) В известных способах синтеза в качестве реагентов используются нестабильные альдегиды, окислители, дорогие токсичные растворители. В предлагаемом способе в качестве реагента используется стабильный 1,2-пропандиол, не используются окислители и растворители. В литературе и патентах отсутствует информация о получении производных ТГХ (1) взаимодействием анилина с 1,2-пропандиолом.

2) В известных способах реакцией анилина с пропаналем в присутствии цеолитных катализаторов и мезопористого алюмосиликата ASM ТГХ (1) получен с селективностью 70 %. Цеолит H-ZSM-5_h позволяет эффективно, с высокой конверсией анилина синтезировать 3-метил-2-этил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амин с селективностью 85 % .

Гранулированный цеолитный катализатор H-ZSM-5_h синтезируют следующим образом. Смешивают порошкообразный цеолит ZSM-5 и предварительно полученный аморфный алюмосиликат с мольным соотношением SiO₂/Al₂O₃ = 30, увлажняют полученную смесь водой, формуют гранулы, затем их сушат и прокаливают в атмосфере воздуха. Полученные гранулы помещают в автоклав, в котором осуществляют гидротермальную кристаллизацию из реакционных смесей состава (3,0-4,0)Na₂O⋅(0,5-2,3)R⋅Al₂O₃⋅(60-90)SiO₂⋅(450-900)H₂O, где R - органический темплат, при 115±5°С в течение 48-72 часов.

Полученные в результате гидротермальной кристаллизации цеолитные гранулы Na-ZSM-5_h дважды промывают водой, сушат и прокаливают при 550-600°С в течение 3-4 часов. Затем гранулы подвергают ионному обмену и последующему прокаливанию с использованием стандартных методик.

Реакцию анилина с 1,2-пропандиолом осуществляют в проточном реакторе с неподвижным слоем катализатора H-ZSM-5_h при 300 - 350°С, атмосферном давлении, объемной скорости подачи сырья (w) 0,7-2,0 ч^-1, мольном соотношении анилин : 1,2-пропандиол = 1 : 2 - 4, в атмосфере азота.

Продукты реакции, собранные в охлаждаемый льдом приемник, экстрагируют хлористым метиленом и анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на приборе HP-1090 («Hewlett Packard», США) с ультрафиолетовым детектором. Условия съемки: прибор-SHIMADZU LC-20AT, колонка - Agilent C18 (4,6⋅250 мм), элюент-CH₃CN/H₂O - 80/20, скорость подачи элюента-1 мл/мин.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. Сырье - смесь анилина и 1,2-пропандиола в мольном соотношении анилин:1,2-пропандиол = 1:3 - подают в проточный реактор с неподвижным слоем цеолитного катализатора H-ZSM-5_h (1 г) с помощью шприцевого микро-насоса при 350°C, атмосферном давлении, объемной скорости подачи сырья 1 ч^-1, в токе азота. Продукты собирают в охлаждаемый льдом приемник, расположенный в нижней части установки. По окончании синтеза реактор продувают азотом в течение 30 минут. Из реакционной массы, состоящей из водного и органического слоев, продукты экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой сушат и анализируют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Конверсия анилина составляет 81 %. Селективность образования ТГХ () составляет 85 %.

ПРИМЕРЫ 2-6. Аналогично примеру 1. Условия и результаты примеров представлены в таблице.

Таблица

Синтез 3-метил-2-этил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амина в присутствии гранулированного иерархического цеолита H-ZSM-5_h

Условия синтеза: TOS = 3 ч

№ Т,
ºС Мольное соотношение анилин : 1,2-пропандиол Объемная скорость подачи сырья, ч^-1 Конверсия анилина,
% Селективность, % ТГХ (1) 3-метил-2-этилхинолин Другие 1 350 1:3 1 81 85 1 14 2 350 1:4 1 95 78 4 18 3 350 1:2 1 73 58 6 36 4 350 1:3 0,7 85 67 6 27 5 350 1:3 2 63 60 0 40 6 300 1:3 1 59 65 0 35

Изобретение относится к области N-гетероциклических соединений, к производным тетрагидрохинолинов, обладающих широким спектром биологической активности, конкретно к методу синтеза 3-метил-2-этил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амина. Способ получения целевого продукта осуществляется путем каталитической гетероциклизации анилина и 1,2-пропандиола в присутствии гранулированного иерархического цеолита ZSM-5-h в Н-форме. Реакцию проводят в проточном реакторе с неподвижным слоем катализатора при 300–350°С, атмосферном давлении, объемной скорости подачи сырья (w) 0,7–2,0 ч^-1, мольном соотношении анилин:1,2-пропандиол равном 1:(2 – 4), в атмосфере азота. Техническим результатом изобретения является предоставление селективного способа синтеза 3-метил-2-этил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амина из доступного и стабильного при хранении сырья. 1 табл., 6 пр.

Способ получения 3-метил-2-этил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амина, характеризующийся тем, что 3-метил-2-этил-N-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амин получают взаимодействием анилина с 1,2-пропандиолом в присутствии гранулированного цеолита ZSM-5-_h в Н-форме с иерархической пористой структурой, в проточном реакторе с неподвижным слоем катализатора при 300–350°С, атмосферном давлении, объемной скорости подачи сырья (w) 0,7–2,0 ч^-1, мольном соотношении анилин:1,2-пропандиол равном 1:2–4, в атмосфере азота.