СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОТРАВЛЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ МЕЛКИХ ДОМАШНИХ ЖИВОТНЫХ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/95 A61K31/375 A61K31/706 A61K31/4415 A61K31/51 A61K31/195 A61K31/7004 A61K36/48 A61P39/02 

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, а именно ветеринарной токсикогогии и может применятся для лечения коагулопатий связанных с употреблением антикоагулянтов мелкими домашними животными - кошками и собаками.

Известен способ остановки кровотечения внутривенным введением 10% раствора кальция хлорида (Лебедев, А.В. Общая ветеринарная хирургия/ А.В. Лебедев, В.А. Лукьяновский, Б.С. Семенов и др.// Колос, 2000 г., с. 145). Недостатком известного способа является возникновение некроза и флебитов при попадании раствора под кожу (Мыльникова И.С. Палатная медицинская сестра М Грандъ 1998. с. 158. /М. Д. Машковский. Лекарственные средства часть 2. c 117 изд. Медицина 1984 г).

Также известны способы лечения кровотечений препаратом «Викасол», который является провитамином К1, но по последним данным «Викасол» оказался менее эффективным и обладает рядом побочных эффектов (Зименков В. А., Д.Ф. Ишибов, ФГБОУ ВО Пермский ГАТУ г. Пермь Терапия мелких домашних животных при отравлениях антикоагулянтными родентицидами. // ББК 72 М 574 с. 44).

Известно лечение кровотечений «Этамзилатом» он же «Дицинон», который активирует выработку тромбоцитов и активацию тромбопластина увеличивая скорость образования первичного тромба. (М.Д. Машковский т1 с 472 изд Медицина 1984 г. .

Известно использование растворов Этамзилата, Транексамовой кислоты и 0,9% раствора натрия хлорида в совокупности с другими препаратами для лечения исходов тромбоза вен сетчатки (патент РФ №2553388, кл. A61F 9/008, 2015).

Наиболее близким по механизму действия является антидотная терапия при отравлении зоокумаринами мелких домашних животных, включающая введение действующего вещества, вспомогательных компонентов: 0,9% раствора натрия хлорида, 5% раствора глюкозы и препарата гепатопротектора (Дрозд М.Н., Усевич В.М. и др. «Эффективность антидотной терапии при отравлении бромдиалоном в эксперименте» Журнал «Ветеринария Кубани №4 2022), в которой в качестве действующего вещества - антидота используют синтетический препарат - витамин К1 (Кинакион). В настоящее время витамин К1 - это групповое название, которое объединяет несколько жирорастворимых витаминов: К2, К3, К4, К5, К6, К7.

Недостатком известного технического решения является то, что эффект действия «Кинакиона» начинается через 2-8 часов после введения и длится 3-6 часов, что требует дополнительного введения препарата и времени, что не позволяет обеспечить требуемого эффекта.

Техническим результатом является повышение эффективности лечения отравления антикоагулянтами кошек и собак и расширение арсенала методов лечения этого отравления.

Технический результат достигается тем, что в способе лечения отравления антикоагулянтами у мелких домашних животных, включающем определение объема жидкости для инфузии животному из расчета 30 мл на кг живого веса, затем рассчитанный объем жидкости делят на три равные объема и в этих объемах готовят растворы с использованием 3-х флаконов, которые вводят последовательно внутривенно, капельно через венозный катетер с портом со скоростью 60 капель в минуту: 1-ый флакон: раствор Транексамовой кислоты из расчета 5 мг на кг живого веса животного и 0,9% раствор натрия хлорида до требуемого объема; 2-ой флакон: растворы Этамзилат из расчета 15 мг на кг живого веса животного и 1 мл 10% кальция хлорида, и раствор Рингера до требуемого объема; 3-ий флакон: по 1 мл витаминов В-1

и В-6, 2 мл раствора 5% аскорбиновой кислоты, 5 мл 2% раствора Рибоксина и остальное 5% раствор глюкозы до требуемого объема; после введения раствора из 2-го флакона вводят в порт катетера раствор гепатопротектора, в качестве которого используют препарат Эссенцеале в дозе 0,2-0,5 мл на кг живого веса животного, при этом кратность проведения инфузионной терапии определяют индивидуально по времени свертываемости крови, если после однократного проведения инфузионной терапии время свертываемости соответствует норме, то инфузионную терапию не повторяют, а животному дают Транексамовую кислоту в таблетках в дозе 2,5 мг на кг живого веса животного в течение 3-4 дней, если после однократного проведения инфузионной терапии время свертываемости больше нормы, то инфузионную терапию повторяют в течение 24 часов и затем дают животному транексамовую кислоту в таблетках в дозе 5 мг на кг живого веса животного в течение 3-4 дней.

Новизна заявляемого способа заключается в том, что обеспечивается восстановление равновесия между свертывающей системой и системой фибрино-лиза, т.к. транексамовая кислота является конкурентным ингибитором плазминогена (профибринолизина), достигая остановку кровотечения, возникшее в результате отравления зоокумаринами. Также новизна заключается еще в том, что мероприятия направлены не на компенсацию витамина К, а на снижение активности противосвертывающей системы гомеостаза путем ингибирования факторов фибринолиза. И тем самым восстановление равновесия между системой коагуляции и фибринолиза. Кроме того, Транексамовая кислота, проявляет эффект практически сразу после введения, который держится в течение 8-17 часов. (Вдовин В. М. и др. Эффекты транексамовой кислоты и экзогенного фибрин-мономера в области травмы печени и в системном кровотоке при фармакологическом подавлении функции тромбоцитов в эксперименте //Казанский медицинский журнал. - 2021. - Т. 102. - №. 5. - С.642-653.). Также Транексамовая кислота является доступным препаратом Российского производства и по доступной цене.

Отличительные признаки заявленного способа от прототипа направлены на достижение результата и не выявлены при изучении данной и смежных областей науки: следовательно, отвечают критерию «Изобретательский уровень».

Заявляемый способ рекомендовано использовать в ветеринарной токсикологии, а также в ветеринарной хирургии для профилактики кровотечений как во время операций, так и в послеоперационном периоде, что соответствует критерию «Промышленная применимость»

Транексамовая кислота - это антифибринолитическое средство. Транексамовая кислота специфически ингибирует активацию профибринолизина (плазминогена) и его превращение в фибринолизин (плазмин). Обладает местным и системным гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза (патология тромбоцитов, меноррагии). Также транексамовая кислота за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях, обладает противоаллергическим и противовоспалительным действием (https://www.vidal.ru/drugs/tranexam-2?ysclid=lopszatxwk744093968).

Этамзилат - гемостатическое средство, оказывает также ангиопротекторное и проагрегантное действие. Стимулирует образование тромбоцитов и их выход из костного мозга. Гемостатическому действию, обусловленному активацией формирования тромбопластина в месте повреждения мелких сосудов и снижением образования в эндотелии сосудов простациклина PgI2, способствует повышению адгезии и агрегации тромбоцитов, что, в конечном счете, приводит к остановке или уменьшению кровоточивости. Увеличивает скорость образования первичного тромба и усиливает его ретракцию, практически не влияет на концентрацию фибриногена и протромбиновое время. Обладая антигиалуронидазной активностью и стабилизируя аскорбиновую кислоту, препятствует разрушению и способствует образованию в стенке капилляров мукополисахаридов с большой молекулярной массой, повышает резистентность капилляров, снижает их хрупкость, нормализует проницаемость при патологических процессах. Не оказывает сосудосуживающего действия. Восстанавливает патологически измененное время кровотечения (https://www.vidal.ru/drugs/etamsylate?ysclid=lopdwqm5ue840610556). Эссенцеале - Фосфолипиды, входящие в состав препарата Эссенциа-ле® форте Н, соответствуют по своей химической структуре эндогенным фосфолипидам, но превосходят эндогенные фосфолипиды по активности за счет более высокого содержания в них полиненасыщенных (эссенциальных) жирных кислот. Встраивание этих высокоэнергетических молекул в поврежденные участки клеточных мембран гепатоцитов восстанавливает целостность печеночных клеток, способствует их регенерации. Действие эссенциальных фосфолипидов реализуется в течение 24 ч после приема внутрь - в течение этого периода фосфолипиды определяются в крови, достигают печени и обнаруживаются непосредственно в мембранной фракции гепатоцитов. Цис-двойные связи их полиненасыщенных жирных кислот предотвращают параллельное расположение углеводородных цепей в фосфолипидах клеточных оболочек, фосфолипидная структура клеточных оболочек гепатоцитов "разрыхляется", что обусловливает повышение их текучести и эластичности, улучшает обмен веществ. Образующиеся функциональные блоки повышают активность фиксированных на мембранах ферментов и способствуют нормальному, физиологическому пути протекания метаболических процессов (https://www.vidal.ru/drugs/essentiale_forte_n_1025?ysclid=loqt33uns9733936518.).

10% раствор Кальция хлорида - Кальций - макроэлемент, участвующий в формировании костной ткани, процессе свертывания крови, необходим для поддержания стабильной сердечной деятельности, процессов передачи нервных импульсов. Улучшает сокращение мышц при мышечной дистрофии, миастении, уменьшает проницаемость сосудов, оказывает противоаллергическое действие. При в/в введении кальций вызывает возбуждение симпатической нервной системы и усиление выделения надпочечниками адреналина; оказывает умеренное диуретическое действие. При взаимодействии раствора кальция хлорида с солями магния, щавелевой и фтористой кислотами образуются нерастворимые соединения, что позволяет применять раствор кальция хлорида в качестве антидота.

(https://www.vidal.ru/drugs/calcium_chloride_solution_for_injection_10_29684?ysclid=loqw8r3zvf530896209)

Раствор Рингера - Регидратирующее средство, оказывает дезинтоксикаци-онное действие, восстанавливает водный и электролитный состав крови. При использовании в качестве средства восполнения объема циркулирующей крови, из-за быстрого выхода из кровеносного русла в экстравазальное пространство, эффект сохраняется в течение лишь 30-40 мин (https://www.vidal.ru/drugs/ringers_solution_30352?ysclid=lopdrpmlme445769185).

Раствор Рибоксина оказывает антигипоксическое, метаболическое и антиаритмическое действие. Повышает энергетический баланс миокарда, улучшает коронарное кровообращение, предотвращает последствия интраоперационной ишемии почек. Стимулирует синтез нуклеотидов, усиливает активность некоторых ферментов цикла Кребса. Проникая в клетки, повышает энергетический уровень, оказывает положительное действие на процессы обмена в миокарде, увеличивает силу сокращений сердца и способствует более полному расслаблению миокарда в диастоле, в результате чего возрастает ударный объем крови (https://www.vidal.ru/drugs/riboxin_29348?ysclid=lope5kri8p611511707).

Способ лечения отравления антикоагулянтами у мелких домашних животных осуществляют следующим образом

С момента появления клинических признаков у животного начинают проводить инфузионную терапию, для которой используют следующие препараты: действующее вещество - раствор Транексамовой кислоты, гемостатическое средство - препарат Этамзилат, гепатопротектор Эссенцеале и вспомогательные компоненты: 0,9% раствора натрия хлорида, 5% раствора Глюкозы, раствор Рингера, 10% раствор Кальция хлорида, 5% раствор Аскорбиновой кислоты, 2% раствор Рибоксина, витамины В-1 и В-6. Для проведения инфузионной терапии, предварительно определяют объем жидкости для инфузии животному из расчета 30 мл на кг его живого веса, затем рассчитанный объем жидкости делят на три равные объема и в этих объемах готовят растворы с использованием 3-х флаконов, из которых внутривенно, капельно через венозный катетер с портом со скоростью 60 капель в минуту последовательно вводят:

1- й флакон содержит раствор Транексамовой кислоты из расчета 5 мг на кг живого веса животного, который добавляют в 0,9% раствор натрия хлорида, доводя объем жидкости до требуемого объема. Доза Транексамовой кислоты является оптимальной, при которой проявляются противоаллергические, противовоспалительные и антифибринолитические свойства, без побочных явлений, которые могут проявляться при снижении дозы или при ее увеличении в виде диареи, аллергии, тошноты и рвоты, а в сочетании с натрием хлорида нормализует кислотно-щелочное состояние организма.

2- й флакон содержит растворы Этамзилат из расчета 15 мг на кг живого веса животного, 1 мл 10% кальция хлорид, и раствор Рингера добавляют до требуемого объема. Этамзилат фармацевтически несовместим (в одном шприце или флаконе) с другими лекарственными препаратами, поэтому вводится отдельно совместно инфузионными растворами кальция хлорида и Рингера. Доза Этамзилата 15 мг/ кг является оптимальной, при которой обеспечивается стимулирование образования тромбоцитов и их выход из костного мозга, способствует повышению адгезии и агрегации тромбоцитов, что, в конечном счете, приводит к остановке или уменьшению кровотечения без побочных проявлений, а в сочетании с растворами восстанавливает водный и электролитный состав крови и стабилизирует сердечную деятельность.

3-й флакон содержит по 1 мл витаминов В-1 и В-6, 2 мл раствора 5% аскорбиновой кислоты, 5 мл 2% раствора Рибоксина и остальное - 5% раствор глюкозы до требуемого объема жидкости. Содержимое 3-го флакона представляет собой витаминный комплекс необходимый для восстановления нормальной работы нервной, пищеварительной и сердечно-сосудистой систем организма, после перенесенного тяжелого отравления. После введения растворов из 2-го флакона водят в порт катетера раствор гепатопротектора, в качестве которого, используют препарат Эссенцеале в дозе 0,2-0,5 мл на кг живого веса животного. Кратность проведения инфузионной терапии определяют индивидуально по времени свертываемости крови по коагулограмме - это комплексный гематологический анализ, позволяющий оценить свертывающую способность крови. Если время свертываемости соответствует норме, то для исключения проявления рецидива, животному дают Транексамовую кислоту в таблетках в дозе 2,5 мг на кг живого веса животного в течение 3-4 дней, а если время свертываемости больше нормы, то инфузионную терапию повторяют и затем дают животному Транексамовую кислоту в таблетках в дозе 5 мг на кг живого веса животного, также в течение 3-4 дней.

Пример конкретного выполнения: Для оценки заявляемого способа лечения было отобрано 30 с учетом принципа пар - аналогов две группы собак с подозрением на отравление зоокумаринами по 15 голов в каждой, массой от 10 до 15 кг.1-я группа - контроль, 2-я - опыт. Животные доставлялись из хозяйств, где накануне проводились деразационные мероприятия в течение нескольких дней против мышей и крыс и остальных вредителей. Предварительно изучили гематологические и биохимические показатели собак. Отклонения коагулограммы от нормы при поступлении составляли около 60% от нормы. В частности уровень фибриногена был ниже нормы на 0,5-1,0 г/л, а ПТИ (протромбиновый индекс) до 35%. У всех отмечались кровоизлияния на слизистых и кожных покровах.

1-я группа получала лечение по прототипу. С момента появления клинических признаков на 5 день животному один раз в сутки вводили витамин К1 (конакион) из расчета 0,1 мл на голову индивидуально из инсулинового шприца без иглы внутрь. С 11 дня лечения животным добавили симптоматическую терапию. Подкожно вводили 0,9% раствор натрия хлорида в дозе 2,0 мл и одновременно 2,5 мл 5% раствора глюкозы. Внутримышечно 2 раза в сутки гептрал в дозе 0,15 мл на голову и 0,1 мл тиотриазолина. Также, 2 раза в сутки внутримышечно вводили по 0,5 мл цианокобаламина на голову.

2- я группа - лечили по заявленному способу.

Проводили инфузионную терапию для собаки весом 10 кг. Предварительно определяли объем жидкости для инфузии животному из расчета 30 мл на кг его живого веса, в данном случае объем жидкости составил 300 мл. Затем рассчитанный объем жидкости делят на три равных объема - по 100 мл. В этих объемах готовят растворы с использованием 3-х флаконов для внутривенного введения. В 1 - й флакон влили раствор Транексамовой кислоты 50 мг (10 ампул по 5 мл) на 10 кг животного, который добавляют в 0,9% раствор натрия хлорида, доводя объем жидкости до 100 мл.

2- й флакон содержит растворы Этамзилат 150 мг на 10 кг, 1 мл 10% кальция хлорид, и раствор Рингера добавляют до 100 мл.

3- й флакон содержит по 1 мл витаминов В-1 и В-6, 2 мл раствора 5% аскорбиновой кислоты, 5 мл 2% раствора Рибоксина и остальное - 5% раствор глюкозы до 100 мл.

Таким образом, для каждой собаки из группы - опыт, определяли требуемый объем жидкости для инфузии. Далее эти объемы делили поровну на три части и готовили соответствующие растворы для каждой собаки по 3 флакона.

При лечении «Кинакионом» уровень фибриногена в течение суток достиг нижних пределов нормы, но у части собак отмечались снижение показателей фибриногена через 5 часов после инъекции, в последующем в течение

3- 4 дней полностью стабилизировался.

При лечении Транексамовой кислотой отмечалось нормализация показателей ПТИ и времени свертывания и длительности кровотечения через 3 часа после инфузии и поддерживалось стабильно в течение суток. При этом, уровень фибриногена оставался низким проявление новых гемморагий в течение 3-4 дней не отмечалось. Протромбиновый индекс, длительность кровотечения и время свертывания в течение 3-4 дней оставался в пределах нормы. Уровень же протромбина в течение этого времени достиг физиологических величин. Во время проведения больших хирургических операций связанных с угрозой большой кровопотери применения транексамовой кислоты снижало кровопотерю в 2- 2,5 раза и практически полностью исключала постоперационную кровопотерю. Кратность введения препаратов по данной схеме определяется индивидуально в зависимости от данных коагулограммы. В нашей практике повторное введение применнялось дважды с интервалом 24 часа по настоянию хозяев животного при нормальных показаниях коагулограммы. Обычно после однократной инфузионной терапии если показатели коагулограммы держались в пределах нормы, чтобы избежать синдрома отмены пациентов переводили на таблетированную форму препарата в половинной дозировке в течение 3-4 дней. При замедленном времени свертываемости и удлиненном времени кровотечения в течение 24 часов проводили дополнительно повторную инфузию, после чего переводили на Транексамовую кислоту в таблетках в таких же дозах на протяжении 3-4 дней. Результаты лечения представлены в таблице.

Проанализировав данные таблицы, можно констатировать, что лечение заявляемым способом с применением инфузионной терапии способствовало снижению уровня интоксикации и быстрейшему восстановлению организма после отравления. Использование только симптоматической терапии не обеспечивает полного восстановления организма, но может продлевать период жизни. Сочетанное использование антидота и симптоматического лечения предотвращает летальный исход.

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, а именно ветеринарной токсикологии. Способ лечения отравления антикоагулянтами мелких домашних животных включает определение объема жидкости для инфузии животному из расчета 30 мл на кг живого веса. Затем рассчитанный объем жидкости делят на три равные объема и в этих объемах готовят растворы с использованием 3-х флаконов, которые вводят последовательно внутривенно, капельно через венозный катетер с портом со скоростью 60 капель в минуту: 1-й флакон: раствор Транексамовой кислоты из расчета 5 мг на кг живого веса животного и 0,9% раствор натрия хлорида до требуемого объема; 2-й флакон: растворы Этамзилат из расчета 15 мг на кг живого веса животного и 1 мл 10% кальция хлорида и раствор Рингера до требуемого объема; 3-й флакон: по 1 мл витаминов В-1 и В-6, 2 мл раствора 5% аскорбиновой кислоты, 5 мл 2% раствора Рибоксина и остальное 5% раствор глюкозы до требуемого объема. После введения раствора из 2-го флакона вводят в порт катетера раствор гепатопротектора, в качестве которого используют препарат Эссенциале в дозе 0,2-0,5 мл на кг живого веса животного. При этом кратность проведения инфузионной терапии определяют индивидуально по времени свертываемости крови, если после однократного проведения инфузионной терапии время свертываемости соответствует норме, то инфузионную терапию не повторяют, а животному дают Транексамовую кислоту в таблетках в дозе 2,5 мг на кг живого веса животного в течение 3-4 дней, если после однократного проведения инфузионной терапии время свертываемости больше нормы, то инфузионную терапию повторяют в течение 24 часов и затем дают животному Транексамовую кислоту в таблетках в дозе 5 мг на кг живого веса животного в течение 3-4 дней. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения отравления антикоагулянтами мелких домашних животных. 1 табл., 1 пр.

Способ лечения отравления антикоагулянтами мелких домашних животных, включающий определение объема жидкости для инфузии животному из расчета 30 мл на кг живого веса, затем рассчитанный объем жидкости делят на три равные объема и в этих объемах готовят растворы с использованием 3-х флаконов, которые вводят последовательно внутривенно, капельно через венозный катетер с портом со скоростью 60 капель в минуту: 1-й флакон: раствор Транексамовой кислоты из расчета 5 мг на кг живого веса животного и 0,9% раствор натрия хлорида до требуемого объема; 2-й флакон: растворы Этамзилат из расчета 15 мг на кг живого веса животного и 1 мл 10% кальция хлорида и раствор Рингера до требуемого объема; 3-й флакон: по 1 мл витаминов В-1 и В-6, 2 мл раствора 5% аскорбиновой кислоты, 5 мл 2% раствора Рибоксина и остальное 5% раствор глюкозы до требуемого объема; после введения раствора из 2-го флакона вводят в порт катетера раствор гепатопротектора, в качестве которого используют препарат Эссенциале в дозе 0,2-0,5 мл на кг живого веса животного, при этом кратность проведения инфузионной терапии определяют индивидуально по времени свертываемости крови, если после однократного проведения инфузионной терапии время свертываемости соответствует норме, то инфузионную терапию не повторяют, а животному дают Транексамовую кислоту в таблетках в дозе 2,5 мг на кг живого веса животного в течение 3-4 дней, если после однократного проведения инфузионной терапии время свертываемости больше нормы, то инфузионную терапию повторяют в течение 24 часов и затем дают животному Транексамовую кислоту в таблетках в дозе 5 мг на кг живого веса животного в течение 3-4 дней.