ДЕЗИНТОКСИКАЦИОННЫЙ ИНФУЗИОННЫЙ РАСТВОР Российский патент 2004 года по МПК A61K31/194 A61K31/197 A61K31/455 A61K33/14 A61K33/06 A61K9/08 A61P1/16 

Изобретение относится к медицине, а именно к многокомпонентным инфузионным растворам, обладающим дезинтоксикационным, гепатопротекторным действием, и может быть использовано при интоксикациях организма различной тяжести, а также при лечении заболеваний, сопровождающихся поражениями печени.

Известны многокомпонентные инфузионные растворы, обладающие дезинтоксикационным действием, содержащие в качестве биологически активного вещества янтарную кислоту и ее производные (сукцинаты), а также витамины и минеральные соли.

Так, в патенте РФ №2039556 ("Фармацевтическая композиция противоалкогольного, стимулирующего энергетический обмен, кислотообразующую и секреторную функцию слизистой желудка, радиопротекторного и противохолерного действия, способ профилактики и лечения алкогольного опьянения и алкогольного абстинентного синдрома, способ стимуляции и диагностики кислотообразующей и секреторной функции слизистой желудка и способ защиты от радиационного поражения теплокровных животных", А 61 К 31/19, приоритет от 07.07.1993 г.) описана композиция, которая содержит смесь янтарной и лимонной кислот или их фармацевтически приемлемых солей, а в качестве фармацевтического растворителя - воду или щелочную минеральную воду.

Композиция обладает алкоголь-детоксицирующим действием, стимулирует энергетический обмен, кислотообразующую и секреторную функцию слизистой желудка и применяется в период обострения алкоголизма.

Однако, так как данный лекарственный препарат не обладает гепатопротекторным действием, то он не оказывает влияния на восстановление функций печени, нарушенных при алкогольном отравлении, что снижает эффективность лечения заболевания.

Известен лекарственный препарат "Цитофлавин" для инъекций (ЕА патент №001099, приоритет от 10.06.99, А 61 К 31/708), в состав которого входят биологически активные компоненты: метаболиты - натриевая соль янтарной кислоты и рибоксин, а также коферменты - никотинамид и рибофлавин, а в качестве солюбилизатора - N-метилглюкамин.

Данная композиция обладает выраженной антигипоксической, антиоксидантной, метаболической активностью и применяется при заболеваниях печени, включая токсические поражения печени различной степени тяжести.

Дезинтоксикационное действие данного препарата достигается за счет стимуляции процессов энергетического обмена и восстановления клеточного дыхания, которые сопровождаются активной утилизацией глюкозы, тогда как ее синтез, особенно в клетках печени, происходит достаточно медленно. В результате, происходит нарушение баланса между расходованием и восполнением энергетических ресурсов клеток, что приводит к дистрофическим изменениям жизненно важных органов, особенно печени.

Таким образом, недостатком известного препарата является его "истощающее" действие на печень, что снижает эффективность лечения и удлиняет восстановительный период.

Известен также инфузионный раствор "Реамберин" (ЕА патент №000879, приоритет от 02.12.1998 г., А 61 К 31/194), который является комплексным лекарственным препаратом и содержит хлориды натрия, калия и магния, биологически активный компонент - натрия, N-метилглюкамина сукцинат и растворитель при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Хлорид натрия 0,4-0,6

Хлорид магния 0,011-0,013

Хлорид калия 0,027-0,033

Натрия, N-метилглюкамина сукцинат 1,40-1,60

Вода для инъекций Остальное

Данный препарат выбран в качестве прототипа.

Инфузионный раствор "Реамберин" обладает дезинтоксикационным, антигипоксическим действием, способствует утилизации жирных кислот и глюкозы, восстанавливает энергетический потенциал клетки за счет активизации аэробных внутриклеточных процессов, нормализует кислотно-щелочной баланс и газовый состав крови.

Данный инфузионный раствор применяется при острых интоксикациях различной этиологии.

Однако эффективность этого препарата снижается при лечении заболеваний, сопровождающихся значительным поражением печени.

Вследствие воздействия эндогенных и экзогенных токсинов на печень нарушаются ее функции. В частности, при нарушении метаболизма желчных кислот в печени происходит скопление желчи, что не только затрудняет удаление токсинов из организма, но и ухудшает состояние больного за счет отравления организма желчными кислотами.

Кроме того, некоторые желчные кислоты, обладающие выраженными поверхностно-активными свойствами, накапливаясь, могут вызвать повреждение, дегенерацию и некроз клеток печени (гепатоцитов), что приводит к необратимым изменениям печени, дальнейшему ослаблению ее функций и нарушению общей регуляции деятельности органов и систем организма.

Таким образом, детоксицирующая активность известного инфузионного раствора снижается при заболеваниях, сопровождающихся тяжелыми поражениями печени, вследствие ослабления функций печени и нарушения процесса выведения токсинов с желчью, что приводит к уменьшению эффективности лечебного действия препарата.

Задачей изобретения является создание инфузионного раствора, обладающего повышенной детоксицирующей активностью за счет желчегонного действия и позволяющего эффективно лечить заболевания, сопровождающиеся тяжелыми поражениями печени.

Поставленная задача решается тем, что дезинтоксикационный инфузионный раствор, содержащий хлориды натрия, магния и калия, биологически активный компонент - натрия, N-метилглюкамина сукцинат и растворитель - воду для инъекций, согласно изобретению дополнительно содержит в качестве биологически активных компонентов - рибоксин, метионин и никотинамид, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Хлорид натрия 0,4-0,6

Хлорид магния 0,011-0,013

Хлорид калия 0,027-0,033

Натрия, N-метилглюкамина сукцинат 1,40-1,60

Рибоксин 0,15-0,25

Метионин 0,06-0,08

Никотинамид 0,02-0,04

Вода для инъекций Остальное

В состав заявляемого инфузионного раствора входит известная композиция, содержащая хлориды натрия, магния, калия и натрия, N-метилглюкамина сукцинат в качестве активного компонента, которая обеспечивает стимуляцию энергетического обмена и восстановление клеточного дыхания, позволяет повысить энергетический потенциал поврежденных клеток органов и тканей и не обладает желчегонным действием.

Заявляемый дезинтоксикационный инфузионный раствор дополнительно содержит в качестве биологически активных компонентов рибоксин, метионин и никотинамид.

Известно, что рибоксин активизирует регенерацию тканей в результате улучшения их кровоснабжения и оказывает положительное влияние на обменные процессы в миокарде.

Известно, что метионин является алифатической аминокислотой, необходимой для поддержания роста и азотистого равновесия организма.

Известно также, что никотинамид является структурным компонентом никотинамидных коферментов, участвует в окислительно-восстановительных реакциях и влияет на нормализацию энергетического обмена.

Проявление рибоксином, метионином и никотинамидом желчегонных свойств не известно.

Авторами настоящего изобретения впервые показано, что заявляемый инфузионный раствор в целом, за счет дополнительного введения в состав композиции рибоксина, метионина и никотинамида, обладает выраженным желчегонным действием и повышенной детоксицирующей активностью.

Повышение детоксицирующей активности инфузионного раствора достигается за счет стимуляции оттока желчных кислот, что предотвращает застой желчи и отравление организма желчными кислотами. При этом происходит интенсивное выведение токсинов с желчью и токсическое поражение печени в значительной степени уменьшается. В результате, функции печени, нарушенные в результате интоксикации, восстанавливаются, что положительно влияет на общую регуляцию деятельности органов и систем организма.

Таким образом, инфузионный раствор заявляемого состава обладает повышенной детоксицирующей активностью за счет желчегонного действия, что позволяет увеличить эффективность лечебного действия препарата при интоксикациях, сопровождающихся тяжелыми поражениями печени (алкогольные и химические отравления), а также при лечении заболеваний печени (острые и хронические гепатиты).

Количественный состав инфузионного раствора был экспериментально подобран так, чтобы его осмолярность не изменяла реологических свойств крови при использовании лечебных доз препарата.

Изобретение осуществляют следующим образом.

Один из активных компонентов заявляемого инфузионного раствора натрия, N-метилглюкамина сукцинат получают непосредственно в процессе приготовления инфузионного раствора путем растворения расчетных количеств янтарной кислоты, едкого натра и N-метилглюкамина в воде для инъекций. К раствору смешанной соли янтарной кислоты добавляют расчетные количества рибоксина, метионина, никотинамида и перемешивают до получения однородного прозрачного раствора. Затем к полученному раствору добавляют расчетные количества солей магния, калия и натрия и вновь перемешивают до полного растворения.

Например, берут 5,28 г янтарной кислоты, 8,73 г N-метилглюкамина, 1,79 г едкого натра и растворяют в 900 мл воды. При этом образуется раствор активного вещества - натрия, N-метилглюкамина сукцинат.

К данному раствору добавляют 2,0 г рибоксина, 0,75 г метионина и 0,25 г никотинамида. После растворения прибавляют 6,0 г хлорида натрия, 0,3 г хлорида калия и 0,12 г хлорида магния и перемешивают до полного растворения. Затем доводят объем раствора до 1000 мл водой для инъекций.

Раствор фильтруют через стерилизующий фильтр типа “Сарториус” и разливают в герметичные емкости объемом 200 или 400 мл.

Полученный раствор содержит 1,50 мас.% натрия, N-метилглюкамина сукцината, 0,6 мас.% хлорида натрия, 0,012 мас.% хлорида магния, 0,03 мас.% хлорида калия, 0,2 мас.% рибоксина, 0,075 мас.% метионина, 0,025 мас.% никотинамида, воду для инъекций - до 100 мас.% и имеет осмолярность, составляющую 353 Мосмоль/л.

В табл.1-6 представлены результаты экспериментальных и клинических исследований заявляемого инфузионного раствора.

В табл.1 приведены результаты исследования острой токсичности заявляемого раствора.

В табл.2 приведены данные по выбору эффективной дозы заявляемого инфузионного раствора.

В табл.3 приведены результаты экспериментального исследования желчегонного действия заявляемого раствора.

В табл.4 приведены результаты экспериментального исследования детоксицирующей активности заявляемого инфузионного раствора.

В табл.5 и 6 представлены результаты лечебной эффективности заявляемого инфузионного раствора.

Опыт 1. Исследование острой токсичности заявляемого инфузионного раствора по сравнению с прототипом проводили на 100 крысах породы "Вистар" из питомника Рапполово РАМН по стандартной методике. В эксперименте определяли летальные дозы ЛД₁₆, ЛД₅₀ и ЛД₈₄ при внутривенном введении препаратов животным.

Результаты исследований, представленные в табл.1, показывают, что острая токсичность заявляемого препарата практически эквивалентна острой токсичности препарата, выбранного в качестве прототипа.

Заявляемый инфузионный раствор не обладает мутагенным, тератогенным, эмбриотоксическим, аллергенным и иммунотоксическим действием.

Выбор эффективной дозы заявляемого инфузионного раствора осуществляли экспериментальным путем.

Опыт 2. Пределы эффективной дозы заявляемого инфузионного раствора - минимальной и максимальной переносимой суточной дозы установлены на модели острого токсического отравления.

Опыт проводили на 200 крысах-самцах, полученных из питомника РАМН “Рапполово”, которым вводили природные токсины, продуцируемые ядовитыми грибами. В эксперименте были использованы экстракты грибов бледной поганки, полученные из Воронежской области в 1999 г. и вызвавшие тяжелые отравления у людей. Химический анализ этих грибов показал наличие в них следующих токсинов: α-аманитина - 396,3 мкг/мл, β-аманитина - 172,6 мкг/мл, фаллоцидина - 193,4 мкг/мл, фаллоидина - 101,8 мкг/мл.

Предварительно на 20 крысах определили основные токсикометрические параметры - летальные дозы экстрактов грибов, которые составили: ЛД₁₆=0,33±0,21 мл/10г, ЛД₅₀=0,67±0,21 мл/10г, ЛД₈₄=1,37±0,21 мл/10г.

Остальные животные были разделены на пять групп по 36 животных в каждой.

В 1-й (контрольной) группе животным вводили экстракт грибов без лечения. Во 2-й группе животным вводили экстракт грибов и заявляемый инфузионный раствор в дозе 5 мл на животное. В 3-й группе животным вводили экстракт грибов и заявляемый инфузионный раствор в дозе 10 мл на животное. В 4-й группе животным вводили экстракт грибов и заявляемый инфузионный раствор в дозе 20 мл на животное. В 5-й группе животным вводили экстракт грибов и заявляемый инфузионный раствор в дозе 30 мл на животное.

При этом в каждой группе животных заражали несколькими летальными дозами, равными 1ЛД₅₀, 2ЛД₅₀ и 3ЛД₅₀ соответственно.

Исследуемые дозы заявляемого инфузионного раствора вводили крысам через 30 минут после введения экстракта грибов, однократно, в хвостовую вену, при помощи инфузомата, со скоростью 10 мл/ч.

Пределы эффективной дозы заявляемого инфузионного раствора определяли по клинической картине интоксикации и общей летальности животных в течение 48 часов после введения экстракта грибов.

В 1-й (контрольной) группе крыс клиническая картина характеризовалась гиподинамией, заторможенностью, взьерошенностью шерсти и неопрятностью животных. Общая летальность в этой группе была наибольшей. Гибель животных наступала на фоне судорог и паралича в течение 6-24 часов.

Во 2-й группе общая летальность была меньше, выживаемость животных по сравнению с контрольной группой повысилась в среднем на 8,3%.

В 3-й и 4-й группах наблюдалась минимальная летальность при введении токсинов ядовитых грибов. Выживаемость животных в этих группах по сравнению с контрольной повысилась на 33,3-41,7% при 1ЛД₅₀, на 25,0-33,3% при 2ЛД₅₀ и на 16,7-25,0% при 3ЛД₅₀.

В 5-й группе, при введении более высокой дозы заявляемого инфузионного раствора - 30 мл на животное, выживаемость снизилась. Это обусловлено повышением концентрации токсинов в кровотоке за счет ухудшения гидродинамических свойств крови (эффект дегидратации клеток) при введении большой дозы препарата.

Таким образом, эффективная доза заявляемого инфузионного раствора составляет 10-20 мл препарата на животное в сутки, что соответствует дозе 400-800 мл этого раствора, вводимого человеку со средним весом 70 кг (Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ, Байкальск, 1994 г., с.80).

Опыт 3. Изучение желчегонного действия заявляемого инфузионного раствора проводили на 12 собаках породы "Бигль", массой 10-12 кг, полученных из подмосковного питомника РАМН. Животные содержались в стандартных условиях вивария.

После проведения операции перекрытия желчного протока и вшивания специальной фистулы по стандартной методике у животных ежедневно определяли количество выделившейся желчи.

Для исследования желчегонного действия заявляемого инфузионного раствора в сравнении с инфузионным раствором, выбранным за прототип, было сформировано три группы животных по 4 особи в каждой.

В 1-й (контрольной) группе животным вводили 100 мл раствора хлорида натрия.

Во 2-й группе животным вводили 100 мл заявляемого инфузионного раствора.

В 3-й группе животным вводили 100 мл инфузионного раствора "Реамберин".

Во всех группах препараты вводили с 1 по 5 день после операции, один раз в сутки, внутривенно, с помощью инфузомата, со скоростью 100 мл/ч.

Результаты исследования, приведенные в табл.3, показывают, что среднее количество желчи, выделившейся через фистулу у животных 2-й группы, на 34,9-55,7% превысило этот показатель у животных 1-й (контрольной) группы. В 3-й группе животных при введении прототипа среднее количество выделившейся желчи было на 10,9-11,6% больше, чем в контрольной группе.

Таким образом, представленные результаты свидетельствуют о том, что заявляемый инфузионный раствор обладает выраженным желчегонным действием.

Опыт 4. Детоксицирующую активность заявляемого инфузионного раствора оценивали на модели механической желтухи.

Моделирование механической желтухи у экспериментальных животных осуществляли путем перевязки и сдавливания общего желчного протока по стандартной методике. При нарушении оттока желчи происходит застой желчных кислот и отравление организма билирубином, который всасывается в кровь по внепеченочным протокам, вследствие чего развивается механическая желтуха.

Исследования проводили на 60 крысах-самках породы Вистар, разделенных на три группы по 20 животных в каждой.

В 1-й (контрольной) группе животные находились без лечения.

Во 2-й группе животным вводили по 10 мл заявляемого инфузионного раствора.

В 3-й группе животным вводили по 10 мл раствора "Реамберин" (прототип).

Исследуемые препараты вводили крысам ежедневно, однократно, в хвостовую вену при помощи инфузомата, со скоростью 10 мл/ч, в течение пяти дней после операции.

Детоксицирующую активность инфузионных растворов оценивали по клинической картине и динамике биохимических показателей в трех группах животных с первых по пятые сутки после операции.

Результаты исследования представлены в табл.4.

Клиническая картина в 1-й группе крыс с механической желтухой без лечения характеризовалось желтушностью слизистых оболочек, заторможенностью движений, отказом от еды. На пятый день из 20 животных выжило 5 особей (25%). При вскрытии у погибших животных наблюдалась картина поражения органов желчными кислотами.

Во 2-й группе животных в результате введения заявляемого раствора произошло значительное улучшение клинической картины. На пятый день выжило 15 животных (75%), тогда как в 3-й группе (прототип) выжило 8 животных (40%).

Биохимический анализ крови показал, что на пятый день в 3-й группе животных уровень общего билирубина в сыворотке крови снизился в 2,9 раза по сравнению с контрольной группой, тогда как во 2-й группе этот показатель снизился в 11,1 раза.

Повышение выживаемости и значительное снижение уровня общего билирубина во 2-й группе (заявляемый инфузионный раствор) свидетельствует об активном выведении токсинов из организма животных.

Кроме того, у животных, которым вводили заявляемый инфузионный раствор, нормализовались показатели, характеризующие степень поражения гепатоцитов и функциональное состояние печени. Так, во 2-й группе в большей степени, чем в 3-й группе, снизились уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и щелочной фосфатазы. Время гексеналового сна во 2-й группе животных уменьшилось в 1,6 раза, а в 3-й группе - в 1,2 раза по сравнению с показателями контрольной группы; помутнение тимоловой пробы во 2-й группе уменьшилось в 3,7 раза, а в 3-й группе - в 2,1 раза по сравнению с показателями контрольной группы.

Приведенные данные показывают, что при поражении гепатоцитов желчными кислотами, гепатопротекторное действие заявляемого инфузионного раствора выше, чем инфузионного раствора, выбранного за прототип, что свидетельствует о восстановлении функций клеток печени.

Таким образом, повышение детоксицирующей активности заявляемого инфузионного раствора достигается благодаря стимуляции оттока желчных кислот, более активному выведению токсинов из организма и восстановлению функций печени.

Лечебную эффективность заявляемого инфузионного раствора оценивали при лечении тяжелой желтушной формы острого вирусного гепатита в фазе интоксикации у 200 больных на фоне стандартной противовирусной терапии рекомбинантным интерфероном.

Все больные были разделены на опытную и контрольную группы. В опытной группе лечение осуществляли заявляемым препаратом, в контрольной группе - препаратом, выбранным за прототип. Препараты вводили внутривенно, капельно, один раз в сутки в дозе 800 мл на человека.

Лечебную эффективность препаратов оценивали по динамике клинических и биохимических показателей у больных при их поступлении в реанимацию и на шестой день лечения.

Результаты обследования больных представлены в табл.5, 6.

Клинические показатели, представленные в табл.5, свидетельствуют об улучшении состояния больных в опытной группе в более короткие сроки, чем в контрольной.

Так, в опытной группе длительность желтушного периода и головных болей была в 2 раза меньше, продолжительность слабости, боли в правом подреберье и кожного зуда - в 1,78 раза меньше, длительность анорексии, тошноты, головокружения и нарушения сна - в 1,5 раза меньше, чем в контрольной группе. Количество койко-дней в опытной группе сократилось в 1,8 раз и составило в среднем 16,2 дня.

Анализ динамики биохимических показателей, характеризующих поражения печени, показал (табл.6), что при лечении заявляемым препаратом происходит снижение уровней билирубина, ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы, креатинина и холестерина до нормальных значений.

Таким образом, результаты лечения в опытной группе больных оказались лучше, чем в контрольной группе. Применение заявляемого препарата способствовало значительному улучшению клинической картины заболевания, подтвержденному нормализацией биохимических показателей, и сокращению сроков лечения, что свидетельствует о повышении эффективности лечения острого вирусного гепатита в фазе интоксикации.

Инфузионный раствор заявляемого состава является препаратом, обладающим повышенной детоксицирующей активностью за счет желчегонного действия, и позволяет эффективно лечить заболевания, сопровождающиеся тяжелыми поражениями печени.

Изобретение относится к медицине, а именно к многокомпонентным инфузионным растворам, обладающим дезинтоксикационным, гепатопротекторным действием, и может быть использовано при интоксикациях организма различной тяжести. Задачей изобретения является создание инфузионного раствора, обладающего повышенной детоксицирующей активностью за счет желчегонного действия и позволяющего эффективно лечить заболевания, сопровождающиеся тяжелыми поражениями печени. Дезинтоксикационный инфузионный раствор, содержащий хлориды натрия, магния и калия, биологически активный компонент - натрия, N-метилглюкамина сукцинат и растворитель - воду для инъекций, дополнительно содержит в качестве биологически активных компонентов - рибоксин, метионин и никотинамид, при следующем соотношении компонентов, мас.%: хлорид натрия 0,4-0,6; хлорид магния 0,011-0,013; хлорид калия 0,027-0,033; натрия, N-метилглюкамина сукцинат 1,40-1,60; рибоксин 0,15-0,25; метионин 0,06-0,08; никотинамид 0,02-0,04; вода для инъекций остальное. 6 табл.

Дезинтоксикационный инфузионный раствор, содержащий хлориды натрия, магния и калия, биологически активный компонент - натрия, N-метилглюкамина сукцинат и растворитель - воду для инъекций, отличающийся тем, что он дополнительно содержит в качестве биологически активных компонентов - рибоксин, метионин и никотинамид при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Хлорид натрия 0,4-0,6

Хлорид магния 0,011-0,013

Хлорид калия 0,027-0,033

Натрия, N-метилглюкамина сукцинат 1,40-1,60

Рибоксин 0,15-0,25

Метионин 0,06-0,08

Никотинамид 0,02-0,04

Вода для инъекций Остальное