КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ГАЛАКТОЗЕМИИ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/5025 A61K31/426 A61P3/00 

Ссылка на родственную заявку

[0001] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной патентной заявкой США №62/538443, поданной 28 июля 2017 года, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

[0002] Галактоземия представляет собой нарушение обмена веществ, возникающее в результате снижения способности или неспособности метаболизировать галактозу. Заболевание обычно вызывается дефицитом одного или нескольких ферментов, участвующих в пути Лелуара, включая галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазу (GALT), галактокиназу (GALK) и галактозо-6-фосфат-эпимеразу (GALE). Дефицит одного или нескольких из этих ферментов приводит в результате к нарушению функции пути Лелуара и накоплению галактозы и определенных метаболитов галактозы, таких как галактозо-1-фосфат (G1P) и галактонат. Кроме того, при накоплении галактозы она может стать субстратом для альдозоредуктазы (AR), фермента в полиольном пути метаболизма глюкозы. AR в норме катализирует восстановление глюкозы до сорбита (первая стадия полиольного пути), но при повышении уровней галактозы может также превращать галактозу в галактит. Накопление галактозы и метаболитов галактозы может вызвать повреждение печени, центральной нервной системы (например, головного мозга), почек, глаз и других систем организма (Quan-Ma et at., Am J Dis Child., 112(5):477-478, 1966).

[0003] Генетические нарушения, которые вызывают галактоземию, можно обнаружить с помощью подходящих скрининговых тестов (Berry et al. in "Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia," GeneReviews, Roberta A. Pagon, Eds. University of Washington, Seattle; March, 2017). В настоящее время не существует лекарства от галактоземии, и заболевание контролируют в основном посредством ограничения рациона, путем исключения из рациона молочных продуктов и других продуктов питания, содержащих галактозу или лактозу. (Welling et al., "International Clinical Guideline for the Management of Classical Galactosemia: Diagnosis, Treatment, and Follow up," J Inherit Metab Dis, 40(2): 171-176, 2017; Lai et al., IUBMB Life, 61(11): 1063-74, 2009). Тем не менее, даже при обнаружении галактоземии на ранней стадии и ее контроля с помощью строгих ограничений в рационе уровни метаболитов галактозы остаются повышенными, и большинство пациентов испытывают отдаленные осложнения, такие как проблемы с речью, нарушение когнитивных функций, неврологические симптомы и угасание функции яичников (Schadewaldt et al., Arch Physiol Biochem., 120(5):228-39, 2014; Berry et al., Mol GenetMetab., 81(1):22-30, 2004). Однако даже при строгом контроле рациона пациенты с галактоземией по-прежнему подвержены высокому риску осложнений из-за эндогенного (или внутреннего) синтеза галактозы в организме. Было показано, что эндогенная выработка галактозы является наиболее высокой в младенчестве и раннем детстве, но продолжается на стабильном уровне в подростковом и взрослом возрасте. Эндогенная выработка галактозы приводит к высоким уровням метаболитов галактозы у пациентов даже при абсолютном соблюдении рациона и приводит к возникновению отдаленных осложнений, включая осложнения со стороны центральной нервной системы (когнитивные, интеллектуальные, речевые и моторные нарушения), а также катарактам глаза (что может привести к частичной слепоте) и преждевременному истощению яичников (POI) у женщин с галактоземией.

[0004] Наиболее распространенная форма галактоземии, галактоземия I типа (OMIM №230400), вызывается мутациями в GALT, втором ферменте пути Лелуара. Мутации GALK приводят к развитию галактоземии II типа (OMIM №230200). Галактоземия III типа (OMIM №230350) вызывается мутациями в GALE. Все три типа являются аутосомно-рецессивными расстройствами. По степени функциональной недостаточности ферментов (биохимическому фенотипу), генотипу и потенциалу развития острых и отдаленных осложнений были выявлены дополнительные подтипы галактоземий.

[0005] Механизмы, лежащие в основе патологии галактоземии, до конца не изучены, но важную роль отводят эндогенной выработке галактозы и образующихся из нее метаболитов. (Welling et al., J Inherit Metab Dis, 40(2): 171-176, 2017). В настоящее время единственной терапией галактоземии является ограничение в рационе галактозы, а текущим стандартом лечения является пожизненный рацион с ограничением по галактозе. Хотя рацион может переломить острую клиническую картину у новорожденного, он не предупреждает появление отдаленных осложнений. Никакого режима лечения или предупреждения какого-либо из отдаленных осложнений не существует.

[0006] Соответственно, существует признанная, но неудовлетворенная потребность в способах лечения и/или контроля галактоземии.

Краткое описание чертежей

[0007] На фиг. 1 представлен график, на котором показан прирост массы тела у крысят дикого типа (GALT+), GALT null крысят и GALT null крысят, обработанных ингибитором альдозоредуктазы (ARI) (соединением А), масса (г) представлена на вертикальной оси, а возраст (дни) представлен на горизонтальной оси.

[0008] На фиг. 2А-2D представлены графики, на которых показано влияние ингибиторов альдозоредуктазы на катаракты у страдающих галактоземией крыс. На фиг. 2А показаны результаты качественной оценки катаракты на 9-й день в баллах наличия/тяжести (по шкале от 0 до 3) у контрольных (крыс дикого типа, обработанных соединением А) и GALT-null крыс, обработанных плацебо или соединением А. Оценка 0 обозначает отсутствие катаракт; оценка 1 обозначает, что катаракты являются слабо выраженными по размерам и помутнению; оценка 2 обозначает, что катаракты являются умеренными по размерам и помутнению; и оценка 3 обозначает, что катаракты являются серьезными по размерам и помутнению. Катаракты оценивали на 22-й день жизни. На фиг. 2В показаны результаты количественной цифровой оценки катаракту крыс дикого типа или GALT-null крыс, обработанных соединением В или плацебо, на 22-й день жизни. На фиг. 2С показаны результаты качественной цифровой оценки катаракт у крыс дикого типа или GALT-null крыс, обработанных соединением В или плацебо, на 10-й день жизни. На фиг. 2D показаны результаты качественной цифровой оценки катаракт у крыс дикого типа или GALT-null крыс, обработанных соединением В или плацебо, на 22-й день жизни. Качественный анализ, результаты которого представлены на фиг. 2С и фиг. 2D, был выполнен с помощью того же способа оценки, что и для фиг. 2А.

[0009] На фиг. 3А-3С представлены гистограммы, на которых показаны уровни таких метаболитов, как галактит, галактоза и фосфат галактозы 1, в печени, головном мозге или плазме крови контрольных (крыс дикого типа) и GALT-null крыс, обработанных плацебо или соединением В. На фиг. 3А показаны уровни галактита; на фиг. 3В показаны уровни галактозы; и на фиг. 3С показаны уровни галактозо-1-фосфата (Gal1P).

Сущность изобретения

[0010] Настоящее раскрытие относится к способам лечения галактоземии и лечения или предупреждения осложнений галактоземии путем введения нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора AR. Без желания привязываться к какой-либо конкретной теории, и как описано в настоящем документе, считается, что ингибирование AR может уменьшить или предупредить накопление галактитола и возникающую в результате связанную с галактоземией патологию.

[0011] Согласно одному примеру, способ лечения или предупреждения развития галактоземии (или осложнений галактоземии) включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества зополрестата. Согласно одному примеру, способ лечения или предупреждения развития галактоземии (или осложнений галактоземии) включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества эпалрестата. Согласно одному примеру, способ лечения или предупреждения развития галактоземии (или осложнений галактоземии) включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества соединения с любой из формул I-VI. Согласно некоторым аспектам, вводимый ингибитор AR не представляет собой поналрестат, эпалрестат, сорбинил или сорбинол, имирестат, AND-138, СТ-112, зополрестат, зенарестат, BAL-AR18, AD-5467, М-79175, толрестат, алконил, статил, берберин или SPR-210.

[0012] Подлежащий лечению субъект, в соответствии с раскрытыми в настоящем документе способами, может иметь повышенные уровни альдита в крови, моче или внутриглазной жидкости, например, повышенные уровни галактитола, миоинозита или сорбита в крови, моче или внутриглазной жидкости. Подлежащий лечению субъект, в соответствии с раскрытыми в настоящем документе способами, может иметь осложнения или проявления галактоземии, к которым относятся цирроз печени, расстройство сетчатки, отек желтого пятна, катаракта глаза, дисфункция яичников, мышечная или нервная дисфункция, ретинопатия, невропатия, когнитивная дисфункция, моторная атаксия, пароксизм, идиопатическая внутричерепная гипертензия (pseudomotor cerebrii), дисфункция речи, нарушенная нервная проводимость или умственная отсталость. В соответствии с другим вариантом осуществления, настоящее раскрытие относится к способу лечения или предупреждения связанных с галактоземией осложнений у нуждающегося в том субъекта, включающему введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей ингибитор AR и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее раскрытие относится к способу снижения количества или уровня галактитола у субъекта с галактоземией, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы.

[0013] Настоящее раскрытие относится к способу лечения катаракт, включающему введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы. Предпочтительно, у нуждающегося в том субъекта есть галактоземия.

[0014] Настоящее раскрытие относится к способу лечения или предупреждения связанной с галактоземией когнитивной или неврологической недостаточности, включающему введение субъекту с галактоземией терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы. В соответствии с вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой дисфункцию речи. В соответствии с вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой моторную атаксию. В соответствии с вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой когнитивную дисфункцию. В соответствии с вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой идиопатическую внутричерепную гипертензию. В соответствии с вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой пароксизм.

[0015] В соответствии с другим вариантом осуществления, настоящее раскрытие относится к способу лечения или предупреждения галактоземии у нуждающегося в том субъекта, включающему введение терапевтически эффективного количества

(a) первой фармацевтической композиции, содержащей соединение с формулами I-VI и фармацевтически приемлемый носитель; и

(b) второй фармацевтической композиции, содержащей алпоналрестат, эпалрестат, сорбинил или сорбинол, имирестат, AND-138, СТ-112, зополрестат, зенарестат, BAL-AR18, AD-5467, М-79175, толрестат, алконил, статил, берберин или SPR-210 и фармацевтически приемлемый носитель.

[0016] В соответствии с другим вариантом осуществления, в настоящем документе раскрыто применение ингибитора AR для ингибирования выработки альдита (например, галактитола) для терапии галактоземии.

[0017] В соответствии с другим вариантом осуществления, в настоящем документе раскрыто применение ингибитора AR для получения лекарственного препарата для лечения галактоземии или клинического проявления галактоземии, выбранного из катаракт и преждевременного истощения яичников (POI).

[0018] Настоящее раскрытие также относится к применению ингибитора AR (например, зополрестата, эпалрестата, соединения с любой из формул I-VI) для лечения галактоземии и/или лечения и предупреждения связанных с галактоземией осложнений.

[0019] Настоящее раскрытие также относится к ингибитору AR (например, зополрестату, эпалрестату, соединению с любой из формул I-VI) для получения лекарственного препарата для лечения галактоземии и/или лечения и предупреждения связанных с галактоземией осложнений.

[0020] Настоящее раскрытие также относится к фармацевтическому составу для лечения галактоземии и/или лечения и предупреждения связанных с галактоземией осложнений, который в качестве активного ингредиента содержит ингибитор AR (например, зополрестат, эпалрестат, соединение с любой из формул I-VI).

Подробное описание изобретения

[0021] Теперь более подробно будут описаны различные аспекты. Тем не менее, такие аспекты можно воплотить во многих различных формах, и их не следует рассматривать как ограниченные вариантами осуществления, изложенными в настоящем документе; скорее, эти варианты осуществления приведены лишь для того, чтобы настоящее раскрытие было подробным и полным.

[0022] Настоящее раскрытие относится к применению ингибиторов AR для лечения галактоземии. Раскрытые в настоящем документе способы отчасти основаны на представлениях автора изобретения о роли активности AR в патофизиологии галактоземии. У нормальных субъектов AR преимущественно катализирует восстановление глюкозы до сорбита (первая стадия в полиольном пути метаболизма глюкозы). Тем не менее, у субъектов, имеющих повышенные уровни галактозы из-за дефектного пути Лелуара (например, из-за дефицита или недостаточности связанных с ним ферментов) и/или по другим причинам (например, из-за чрезмерного потребления лактозы, диабета, эндогенной выработки галактозы), избыток галактозы с помощью AR превращается в галактитол. Галактит, вырабатываемый с помощью данного механизма, накапливается в клетках, поскольку галактитол не является субстратом для следующего фермента в полиольном пути - сорбитдегидрогеназы. Такое накопление галактита вызывает патофизиологические события в страдающих от галактоземии тканях или способствует их развитию, таких как гипертонус, дисбаланс сахара, окислительный стресс и тому подобное. Соответственно, настоящее раскрытие относится к способам лечения или предупреждения галактоземии или осложнений галактоземии путем введения нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора AR. Без желания привязываться к какой-либо конкретной теории, считается, что ингибирование AR может уменьшить или предупредить накопление галактита и возникающую в результате патологию и осложнения, связанные с галактоземией. Такие осложнения могут быть отчасти обусловлены повышенным синтезом галактита и/или повышенным накоплением галактита (например, из-за дефицита или недостаточности ферментов пути Лелуара, повышенных уровней галактозы, аберрантной активности AR, сниженной экскреции галактита из ткани (например, из-за нарушений функции почек)). Ингибирование альдозоредуктазы может снизить синтез и накопление галактита в тканях и, как следствие, связанные с галактоземией патологию и осложнения. Соответственно, настоящее раскрытие дополнительно относится к применению галактита в качестве биомаркера ингибирования альдозоредуктазы, а также в качестве биомаркера для отслеживания начала, прогрессирования и проявления галактоземии.

[0023] Если в настоящем раскрытии представлен диапазон значений, подразумевают, что в настоящее раскрытие включено каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределом этого диапазона и любым другим указанным или промежуточным значением в указанном диапазоне. Например, если заявлен диапазон от 1 мкМ до 8 мкМ, подразумевают, что также явно раскрыты 2 мкМ, 3 мкМ, 4 мкМ, 5 мкМ, 6 мкМ и 7 мкМ, а также диапазон значений, больших или равных 1 мкМ, и диапазон значений, меньших или равных 8 мкМ.

[0024] Объекты в форме единственного числа включают объекты во множественном числе, если контекст явно не предписывает иное. Так, например, отсылка к «соединению с формулой I» включает одно соединение, а также два или более одинаковых или разных соединений; отсылка к «вспомогательному веществу» включает одно вспомогательное вещество, а также два или более одинаковых или разных вспомогательных веществ и тому подобное.

[0025] Слово «приблизительно» означает диапазон плюс или минус 10% от этого значения, например, «приблизительно 50» означает от 45 до 55, «приблизительно 25000» означает от 22500 до 27500 и т.д., если в контексте настоящего раскрытия не указано иное или это несовместимо с такой интерпретацией. Например, в перечне числовых значений, таком как «приблизительно 49, приблизительно 50, приблизительно 55, приблизительно 50», это означает диапазон, расширяющийся до менее половины интервала(интервалов) между предыдущим и последующим значениями, например, от более 49,5 до менее 52,5. Кроме того, фразы «менее приблизительно» значения или «более приблизительно» значения следует понимать с учетом определения термина «приблизительно», приведенного в настоящем документе.

[0026] Для того, чтобы представить полное, краткое и четкое описание различных вариантов осуществления, в настоящее раскрытие включены описания различных компонентов, групп компонентов, диапазонов и других элементов более широкого раскрытия. Предполагается, что такие элементы можно различным образом объединять в комбинации для получения дополнительных вариантов осуществления настоящего раскрытия. Также предполагается, что любые раскрытые признаки (например, заместитель, аналог, соединение, структуру, компонент), в том числе отдельные представители любой раскрытой группы, включая любые поддиапазоны или комбинации поддиапазонов внутри группы, можно по любой причине исключить из настоящего раскрытия или любых вариантов осуществления настоящего раскрытия.

[0027] Далее в пронумерованных разделах подробно описаны различные варианты осуществления настоящего раскрытия.

I. Способы

[0028] В целом, настоящее раскрытие относится к способу лечения галактоземии (или осложнений галактоземии), включающему введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует активность альдозоредуктазы. Способ особенно полезен для лечения и/или предупреждения связанных с галактоземией осложнений. Соединением может быть любое подходящее соединение, которое ингибирует активность AR, такое как низкомолекулярное соединение (например, имеющее размер 5 кДа или менее), биологическое средство (например, ингибирующая РНК, направленная против альдозоредуктазы) или их комбинация. Предпочтительно, ингибитор AR представляет собой низкомолекулярное соединение. Подходящие низкомолекулярные ингибиторы AR известны из уровня техники и раскрыты в настоящем документе. К низкомолекулярным ингибиторам AR относятся поналрестат, сорбинил, сорбинол, имирестат, AND-138, СТ-112, зенарестат, BAL-AR18, AD-5467, М-79175, толрестат, алконил, статил, берберин, SPR-210, зополрестат, эпалрестат, соединения, раскрытые в US 8916563, US 9650383, и соединения, раскрытые в настоящем документе. К предпочтительным ингибиторам AR для применения по настоящему изобретению относятся зополрестат, эпалрестат, соединения, раскрытые в патенте США №8916563, патенте США №9650383, и соединения, раскрытые в настоящем документе. Ингибиторы AR можно вводить в любой подходящей молекулярной форме, включая фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарства и соединения, которые содержат стабильные изотопные формы одного или нескольких атомов, например, дейтерий вместо водорода.

[0029] Согласно одному примеру, способ лечения галактоземии (или осложнений галактоземии) включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества зополрестата. Таким образом, настоящее раскрытие относится к способу лечения галактоземии и предупреждения осложнений галактоземии у пациента с галактоземией и включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества зополрестата.

[0030] Согласно одному примеру, способ лечения галактоземии (или осложнений галактоземии) включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества эпалрестата. Таким образом, настоящее раскрытие относится к способу лечения галактоземии и предупреждения осложнений галактоземии у пациента с галактоземией и включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества эпалрестата.

[0031] Согласно одному примеру, способ лечения галактоземии (или осложнений галактоземии), включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы, причем ингибитор альдозоредуктазы не представляет собой поналрестат, эпалрестат, сорбинил или сорбинол, имирестат, AND-138, СТ-112, зополрестат, зенарестат, BAL-ART8, AD-5467, М-79175, толрестат, алконил, статил, берберин или SPR-210.

[0032] Согласно одному примеру, способ лечения галактоземии (или осложнений галактоземии), включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества соединения с любой из формул I-VI. Таким образом, настоящее раскрытие относится к способу лечения галактоземии и предупреждения осложнений галактоземии у пациента с галактоземией и включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективное количество соединения с любой из формул I-VI. Согласно определенным примерам, вводимое соединение представляет собой соединение А, или вводимое соединение представляет собой соединение В.

[0033] Применяемый в контексте настоящего документа термин «лечение» обозначает лечебную или паллиативную (например, для контроля или смягчения заболевания или симптомов заболевания) терапию. Это может включать обращение, уменьшение, остановку или задержку симптомов, клинических признаков и лежащей в основе патологии галактоземии таким образом, чтобы улучшить или стабилизировать состояние субъекта. Термин «предупреждение» в контексте настоящего способа обозначает профилактическое лечение индивидуума с галактоземией, например, для предупреждения связанных с галактоземией осложнений (например, симптомов и клинических признаков). Например, семейный анамнез или предрасположенность к сахарному диабету может указывать на то, что субъект подвержен риску галактоземии и связанных с ней осложнений. Таким образом, способ можно применять для лечения галактоземии, лечения осложнений (например, симптомов и клинических признаков) галактоземии и/или лечения и предупреждения осложнений (например, симптомов и клинических признаков) галактоземии.

[0034] Применяемый в контексте настоящего документа термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения, которое является достаточным для достижения требуемого терапевтического эффекта в условиях введения, такое как количество, которое уменьшает или ослабляет степень серьезности и/или продолжительность галактоземии или одного или нескольких ее клинических проявлений (например, катаракт или преждевременного истощения яичников (POI)), которое предупреждает прогрессирование связанных с галактоземией состояний или симптомов или усиливает или иным образом улучшает терапевтический(-ие) эффект(-ы) другой терапии для лечения или контроля галактоземии (например, гормональной терапии в случае POI или хирургической операции в случае катаракты). Терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, которое уменьшает и предпочтительно нормализует количество или уровень галактозы или метаболита галактозы, в частности галактита, у проходящего лечение субъекта. Фактическое вводимое количество может быть определено рядовым практикующим врачом на основании, например, возраста, массы, пола, общего состояния здоровья и переносимости лекарственных средств, степени тяжести заболевания, выбранной лекарственной формы, пути введения и других факторов. Как правило, количество ингибитора AR, которое вводят, составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 60 мг/кг массы тела в сутки, например, от приблизительно 1,0 до 10 мг/кг.

[0035] Согласно некоторым примерам реализации на практике раскрываемых в настоящем документе способов, терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для снижения активности внутриклеточной альдозоредуктазы по меньшей мере приблизительно на 20%, приблизительно на 30%, приблизительно на 40%, приблизительно на 50%, приблизительно на 60%, приблизительно на 70%, приблизительно на 80%, приблизительно на 90%, приблизительно на 95%, приблизительно на 99% или более, например, приблизительно на 100% (например, по сравнению с уровнем до лечения). Терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, которое снижает уровни внутриклеточного галактита по меньшей мере приблизительно на 20%, приблизительно на 30%, приблизительно на 40%, приблизительно на 50%, приблизительно на 60%, приблизительно на 70%, приблизительно на 80%, приблизительно на 90%, приблизительно на 95%, приблизительно на 99% или более, например, приблизительно на 100% (например, по сравнению с уровнем до лечения). Терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, которое снижает концентрацию галактита в плазме до менее 200 мкМ, в частности, менее 100 мкМ, особенно менее 50 мкМ и предпочтительно менее 10 мкМ, у человека-субъекта с галактоземией. Уровни галактита в плазме повышены у не подвергавшихся лечению пациентов с классической галактоземией (120-500 мкмоль/л) по сравнению с контрольными субъектами (0,08-0,86 мкмоль/л). (Jakobs et al., Eur J Pediatr., 154(7 Suppl 2):S50-2, 1995). Терапевтически эффективное количество может быть достаточным для восстановления физиологического признака, который уменьшен при галактоземии, например, ухудшенного зрения в случае субъектов с катарактой или сниженных уровней эстрогена у субъекта с POI. Терапевтически эффективное количество ингибитора альдозоредуктазы может представлять собой количество, достаточное для нормализации уровней галактита в тканях (например, уровней галактита в печени, уровней галактита в головном мозге) или крови (плазме).

[0036] «Субъектом» может быть любое животное, в частности млекопитающее, включая без ограничения людей, домашних животных, таких как кошачьи или собачьи, сельскохозяйственных животных, таких как без ограничения бычьи, лошадиные, козьи, овцы, птицы и свиньи, дикие животные (будь то в дикой природе или в зоологическом саду), исследовательские или лабораторные животные, такие как мыши, крысы, кролики, козы, овцы, свиньи, собаки, кошки и т.д., виды птиц, такие как куры, индейки, певчие птицы, и др. Предпочтительно, «субъектом» является человек, который предрасположен (из-за генетической аберрации) или у которого была диагностирована галактоземия. Как правило, у субъекта-человека, подлежащего лечению с помощью раскрытых в настоящем документе способов, диагностируют галактоземию в возрасте новорожденного посредством ферментативного или генетического скрининга, и у него имеет место дефицит активности GALT, активности GALK или активности GALE.

[0037] Настоящее раскрытие также относится к профилактике или лечению по меньшей мере одного клинического признака или осложнения галактоземии у субъекта. Типичные клинические признаки или осложнения, которые могут присутствовать у детей, подростков или взрослых, включают, например, дисфункцию печени, восприимчивость к инфекциям, задержку в развитии, катаракты, ретинопатию, нейропсихологические проблемы и проблемы с яичниками. Например, настоящее раскрытие относится к лечению по меньшей мере одного признака у субъектов с галактоземией, выбранных из желтухи (частота возникновения: 74% субъектов), рвоты (47% субъектов), гепатомегалии (43% субъектов), задержки в развитии (29% субъектов), плохого усвоения пищи (23% субъектов), летаргии (16% субъектов), диареи (12% субъектов), сепсиса (10% субъектов), более конкретно, сепсиса, вызванного Е. coli (76% случаев сепсиса), коагулопатии, асцита, пароксизма, гепатомегалии, гипотонии, отека, полного родничка, энцефалопатии и чрезмерных кровоподтеков или кровотечений, преждевременного истощения яичников и синдрома истощения яичников (POF). Кроме того, у пациентов с галактоземией может быть низкая плотность костной ткани. Предпочтительно, клиническим признаком являются лентикулярные катаракты, ретинопатия или дисфункция яичников (например, преждевременное истощение яичников (POI) или синдром истощения яичников (POF)). См., Berry et al. "Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia," in GeneReviews, Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. Eds. University of Washington, Seattle, 2017.

[0038] Пациенты с галактоземией могут испытывать отдаленные неврологические и когнитивные осложнения, даже если заболевание диагностировано на ранней стадии, и его контролируют с помощью рациона с ограничением по галактозе. Такие осложнения являются переменными и включают IQ ниже среднего, нарушение исполнительной функции, тремор, атаксию, дизартрию, апраксию речи, депрессию и беспокойство. Соответственно, дополнительными предпочтительными клиническими признаками галактоземии, которые можно лечить или предупреждать с помощью описанных в настоящем документе способов, являются неврологические и когнитивные недостаточности, такие как недостаточности центральной нервной системы, включая расстройства речи (например, задержка или нарушение речи), моторная атаксия, пароксизм, идиопатическая внутричерепная гипертензия и когнитивное нарушение (например, низкий IQ (IQ ниже приблизительно 85)).

[0039] Согласно конкретному аспекту, настоящее раскрытие относится к способу лечения клинического признака или осложнения галактоземии и включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества зополрестата.

[0040] Согласно одному примеру, настоящее раскрытие относится к способу лечения клинического признака или осложнения галактоземии и включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества эпалрестата.

[0041] Согласно одному примеру, настоящее раскрытие относится к способу лечения клинического признака или осложнения галактоземии и включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества соединения с любой из формул I-VI.

[0042] В соответствии с вариантами осуществления, подлежащие лечению или предупреждению клинический признак или осложнение галактоземии представляют собой ретинопатию или катаракты. Пресенильные катаракты являются распространенным осложнением у пациентов с галактоземией, и, в соответствии с конкретными вариантами осуществления, способ представляет собой способ лечения катаракт. Катаракты могут быть субкапсулярными катарактами, возникающими в задней части хрусталика, ядерными катарактами, которые образуются в центральной зоне (ядре) хрусталика, и корковыми (спицеподобными) катарактами, влияющими на кору хрусталика. Способы также полезны при лечении катаракт, которые были подвергнуты или подвергаются лечению хирургическим путем, катаракт, возникающих после хирургического удаления существующего затемнения хрусталика, т.е. вторичных катаракт, катаракт, возникающих после отслоения сетчатки и хирургической операции по восстановлению отслоения сетчатки, катаракт, связанных с травмой глаза или головы, катаракт, связанных с опухолями, катаракт, связанных с облучением, и катаракт, связанных с токсичностью сахара. Настоящие способы также полезны при профилактическом лечении катаракт, возникающих в результате системных нарушений, например, без ограничения галактоземии.

[0043] В соответствии с вариантами осуществления, подлежащие лечению или предупреждению клинический признак или осложнение галактоземии представляют собой отдаленное неврологическое и когнитивное осложнение галактоземии. Пациенты с галактоземией могут испытывать отдаленные неврологические и когнитивные осложнения, даже если заболевание диагностировано на ранней стадии, и его контролируют с помощью рациона с ограничением по галактозе. Такие осложнения являются переменными и включают IQ ниже среднего, нарушение исполнительной функции, тремор, атаксию, дизартрию, апраксию речи, депрессию и беспокойство.

[0044] В соответствии с вариантами осуществления, подлежащие лечению или предупреждению клинический признак или осложнение галактоземии представляют собой преждевременное истощение яичников (POI) или синдром истощения яичников (POF) или связанный с ними симптом. Способ включает введение нуждающемуся в том субъекту соединения по настоящему раскрытию или композиции, содержащей такое соединение. POI характеризуется не выполняющими своих функций яичниками (например, неспособностью вырабатывать эстроген и другие гормоны, которые важны для репродуктивного здоровья). Галактоземия является одной из немногих известных причин POI, и почти все женщины с галактоземией имеют POI, или у них оно развивается в какой-то момент их жизни. Женщины с POI могут быть более подвержены такому заболеванию костей, как остеопороз, или иметь проблемы с сердцем, a POI также может стать причиной бесплодия. См., Fridovich-Keil et al., J Inherit Metab Dis. 34(2): 357-366, 2011. К симптомам и признакам, связанным с POI, относятся, например, задержка начала периода, внезапная остановка или нарушение периода, мальформация молочных желез, приливы, нарушения эмоциональной сферы, например, перепады настроения или раздражительность, сухость влагалища и/или бессонница.

[0045] Согласно некоторым аспектам, настоящее раскрытие относится к способу уменьшения количества или уровня галактита у субъекта, включающему введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует активность альдозоредуктазы. Способ можно применять для уменьшения уровня галактита в тканях, таких как печень, головной мозг, глаз, сетчатка, и/или в кровообращении (например, крови или плазме), и/или в моче. Предпочтительно, уровни галактита нормализуются. Уровни галактозы могут быть повышены у пациентов с галактоземией, и, предпочтительно, способ уменьшения уровня галактита не вызывает дополнительного повышения уровней галактозы. Нормальные количества или уровни галактита представляют собой количества или уровни, присутствующие у здоровых субъектов, которые не находятся на ограниченном рационе. Такие нормальные количества или уровни хорошо известны и показаны в таблице 1.

[0046] В соответствии с вариантами осуществления, подлежащие лечению или предупреждению клинический признак или осложнение галактоземии представляют собой ретинопатию или катаракты. Пресенильные катаракты являются распространенным осложнением у пациентов с галактоземией, и, в соответствии с конкретными вариантами осуществления, способ представляет собой способ лечения катаракт. Катаракты могут быть субкапсулярными катарактами, возникающими в задней части хрусталика, ядерными катарактами, которые образуются в центральной зоне (ядре) хрусталика, и корковыми (спицеподобными) катарактами, влияющими на кору хрусталика. Способы также полезны при лечении катаракт, которые были подвергнуты или подвергаются лечению хирургическим путем, катаракт, возникающих после хирургического удаления существующего затемнения хрусталика, т.е. вторичных катаракт, катаракт, возникающих после отслоения сетчатки и хирургической операции по восстановлению отслоения сетчатки, катаракт, связанных с травмой глаза или головы, катаракт, связанных с опухолями, катаракт, связанных с облучением, и катаракт, связанных с токсичностью сахара. Настоящие способы также полезны при профилактическом лечении катаракт, возникающих в результате системных нарушений, например, без ограничения галактоземии.

[0047] Согласно конкретному аспекту, настоящее раскрытие относится к способу лечения или предупреждения катаракт и включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества зополрестата.

[0048] Согласно одному примеру, настоящее раскрытие относится к способу лечения или предупреждения катаракт и включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества эпалрестата.

[0049] Согласно одному примеру, настоящее раскрытие относится к способу лечения или предупреждения катаракт и включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества соединения с любой из формул I-VI. Согласно определенным примерам, вводимое соединение представляет собой соединение А, или вводимое соединение представляет собой соединение В.

[0050] Предпочтительно, у пациента, нуждающегося в терапии для лечения или предупреждения катаракт, есть галактоземия.

[0051] В соответствии с вариантами осуществления, подлежащие лечению или предупреждению клинический признак или осложнение галактоземии представляют собой отдаленное неврологическое и когнитивное осложнение галактоземии. Пациенты с галактоземией могут испытывать отдаленные неврологические и когнитивные осложнения, даже если заболевание диагностировано на ранней стадии, и его контролируют с помощью рациона с ограничением по галактозе. Такие осложнения являются переменными и включают IQ ниже среднего, нарушение исполнительной функции, тремор, атаксию, дизартрию, апраксию речи, депрессию и беспокойство.

[0052] Согласно конкретному аспекту, настоящее раскрытие относится к способу лечения или предупреждения неврологических и когнитивных недостаточностей, связанных с галактоземией, и такой способ включает введение субъекту с галактоземией терапевтически эффективного количества зополрестата. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой дисфункцию речи, такую как задержка речи или нарушение речи. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой моторную атаксию. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой когнитивную дисфункцию, такую как низкий IQ. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой идиопатическую внутричерепную гипертензию. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой пароксизм.

[0053] Согласно одному примеру, настоящее раскрытие относится к способу лечения или предупреждения связанных с галактоземией неврологических и когнитивных недостаточностей и включает введение субъекту с галактоземией терапевтически эффективного количества эпалрестата. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой дисфункцию речи, такую как задержка речи или нарушение речи. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой моторную атаксию. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой когнитивную дисфункцию, такую как низкий IQ. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой идиопатическую внутричерепную гипертензию. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой пароксизм.

[0054] Согласно одному примеру, настоящее раскрытие относится к способу лечения или предупреждения связанных с галактоземией неврологических и когнитивных недостаточностей и включает введение субъекту с галактоземией терапевтически эффективного количества соединения любой из формул I-VI. Согласно определенным примерам, вводимое соединение представляет собой соединение А, или вводимое соединение представляет собой соединение В. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой дисфункцию речи, такую как задержка речи или нарушение речи. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой моторную атаксию. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой когнитивную дисфункцию, такую как низкий IQ. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой идиопатическую внутричерепную гипертензию. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой пароксизм.

[0055] В соответствии с вариантами осуществления, подлежащие лечению или предупреждению клинический признак или осложнение галактоземии представляют собой преждевременное истощение яичников (POI) или синдром истощения яичников (POF) или связанный с ними симптом. Способ включает введение нуждающемуся в том субъекту соединения по настоящему раскрытию или композиции, содержащей такое соединение. POI характеризуется не выполняющими своих функций яичниками (например, неспособностью вырабатывать эстроген и другие гормоны, которые важны для репродуктивного здоровья). Галактоземия является одной из немногих известных причин POI, и почти все женщины с галактоземией имеют POI, или у них оно развивается в какой-то момент их жизни. Женщины с POI могут быть более подвержены такому заболеванию костей, как остеопороз, или иметь проблемы с сердцем, a POI может стать причиной бесплодия. См., Fridovich-Keil et al., J Inherit Metab Dis. 34(2): 357-366, 2011. К симптомам и признакам, связанным с POI, относятся, например, задержка начала периода, внезапная остановка или нарушение периода, мальформация молочных желез, приливы, нарушения эмоциональной сферы, например, перепады настроения или раздражительность, сухость влагалища и/или бессонница.

[0056] Согласно конкретному аспекту, настоящее раскрытие относится к способу лечения или предупреждения POI или POF и включает введение субъекту с галактоземией терапевтически эффективного количества зополрестата.

[0057] Согласно одному примеру, настоящее раскрытие относится к способу лечения или предупреждения POI или POF и включает введение субъекту с галактоземией терапевтически эффективного количества эпалрестата.

[0058] Согласно одному примеру, настоящее раскрытие относится к способу лечения или предупреждения POI или POF и включает введение субъекту с галактоземией терапевтически эффективного количества соединения с любой из формул I-VI. Согласно определенным примерам, вводимое соединение представляет собой соединение А, или вводимое соединение представляет собой соединение В.

[0059] Согласно некоторым аспектам, настоящее раскрытие относится к способу уменьшения количества или уровня галактита у субъекта, включающему введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует активность альдозоредуктазы. Способ можно применять для уменьшения уровня галактита в тканях, таких как печень, головной мозг, глаз, сетчатка, и/или в кровообращении (например, крови или плазме), и/или в моче. Предпочтительно, уровни галактита нормализуются. Уровни галактозы могут быть повышены у пациентов с галактоземией, и, предпочтительно, способ уменьшения уровня галактита не вызывает дополнительного повышения уровней галактозы. Нормальные количества или уровни галактита представляют собой количества или уровни, присутствующие у здоровых субъектов, которые не находятся на ограниченном рационе. Такие нормальные количества или уровни хорошо известны и показаны в таблице 1.

[0060] Согласно конкретному аспекту, настоящее раскрытие относится к способу уменьшения, и предпочтительно нормализации, количества или уровня галактита у субъекта с галактоземией и включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества зополрестата.

[0061] Согласно одному примеру, настоящее раскрытие относится к способу уменьшения, и предпочтительно нормализации, количества или уровня галактита у субъекта с галактоземией и включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества эпалрестата.

[0062] Согласно одному примеру, настоящее раскрытие относится к способу уменьшения, и предпочтительно нормализации, количества или уровня галактита у субъекта с галактоземией и включает введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества соединения с любой из формул I-VI. Согласно определенным примерам, вводимое соединение представляет собой соединение А, или вводимое соединение представляет собой соединение В.

[0063] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вышеупомянутые способы осуществляют путем введения состава, содержащего однократную дозу или однократное введение (например, в виде однократной инъекции или депонирования) одного или нескольких ингибиторов AR. Альтернативно, способы осуществляют путем введения составов, которые адаптированы для введения нуждающемуся в том субъекту один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки в течение периода, составляющего от приблизительно 2 до приблизительно 28 дней, или от приблизительно 7 до приблизительно 10 дней, или от приблизительно 7 до приблизительно 15 дней, или дольше. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, способы осуществляют путем введения составов, которые адаптированы для длительного применения. В соответствии с еще одними вариантами осуществления, способы осуществляют путем введения составов, которые адаптированы для введения в течение курса, составляющего несколько недель, месяцев, лет или десятилетий. В соответствии с еще одними вариантами осуществления, способы осуществляют путем введения составов, которые адаптированы для введения в течение курса, составляющего несколько недель. В соответствии с еще одними вариантами осуществления, способы осуществляют путем введения составов, которые адаптированы для введения в течение курса, составляющего несколько месяцев. В соответствии с еще одними вариантами осуществления, способы осуществляют путем введения составов, которые адаптированы для введения в течение курса, составляющего несколько лет. В соответствии с еще одними вариантами осуществления, способы осуществляют путем введения составов, которые адаптированы для введения в течение курса, составляющего несколько десятилетий.

II. Ингибиторы AR

[0064] Подходящие низкомолекулярные ингибиторы AR известны из уровня техники и раскрыты в настоящем документе. К низкомолекулярным ингибиторам AR относятся поналрестат, сорбинил, сорбинол, имирестат, AND-138, СТ-112, зенарестат, BAL-AR18, AD-5467, М-79175, толрестат, алконил, статил, берберин, SPR-210, зополрестат, эпалрестат, соединения, раскрытые в US 8916563, US 9650383, WO 2012/009553, и соединения, раскрытые в настоящем документе. К предпочтительным ингибиторам AR для применения по настоящему изобретению относятся зополрестат, эпалрестат, соединения, раскрытые в патенте США №8916563, патенте США №9650383, PCT/US 2017/038505, и соединения, раскрытые в настоящем документе. Раскрытия патента США. №8916563, патента США №9650383, WO 2012/009553 и PCT/US 2017/038505 включены в настоящий документ во всей своей полноте посредством ссылки, и в них раскрыты соединения, которые подходят для применения в описанных в настоящем документе способах.

Ингибиторы AR с формулами I и II

[0065] Согласно одному примеру, ингибитор AR представляет собой соединение с формулой (I) или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты,

[0066] где

[0067] R¹ представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-гидроксиалкил или (C₁-С₆)-аминоалкил;

[0068] X¹ представляет собой N или CR³;

[0069] X² представляет собой N или CR⁴;

[0070] X³ представляет собой N или CR⁵;

[0071] X⁴ представляет собой N или CR⁶; при условии, что два или три из X¹, X², X³ или X⁴ представляют собой N;

[0072] Y представляет собой связь, С=О, С=S, C=NH или С=N(С₁-С₄)-алкил;

[0073] Z представляет собой

[0074] А¹ представляет собой NR¹¹, О, S или СН₂;

[0075] А² представляет собой N или СН;

[0076] А³ представляет собой М¹¹, О или S;

[0077] R³-R¹⁰ независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, трифторацетил, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, (С₁-С₄)-алкилтио, (С₁-С₄)-алкилсульфинил или (С₁-С₄)-алкилсульфонил; или два из R³-R⁶ или два из R⁷-R¹⁰, взятые вместе, представляют собой (С₁-С₄)-алкилендиокси; и

[0078] R¹¹ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил или С(O)O-(C₁-С₄)-алкил.

[0079] Специалистам в данной области техники будет понятно, что обозначение, когда Z представляет собой

[0080], обозначает, что если Z

[0081] то соединения с формулой (I) охватывают

[0082], а если Z представляет собой

[0083], то соединения с формулой (I) охватывают

[0084] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой водород или (С₁-С₆)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой водород. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой (С₁-С₆)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой трет-бутил.

[0085] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³-R¹⁰ независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³-R¹⁰ независимо представляют собой водород, галоген или тригалогеналкил.

[0086] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³-R⁶ представляют собой водород.

[0087] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷-R¹⁰ независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷-R¹⁰ независимо представляют собой водород, галоген или тригалогеналкил.

[0088] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ и R¹⁰ представляют собой водород.

[0089] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁸ представляет собой водород, галоген или галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁸ представляет собой водород. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁸ представляет собой галоген. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁸ представляет собой галогеналкил.

[0090] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁹ представляет собой водород, галоген или галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁹ представляет собой водород. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁹ представляет собой галоген. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁹ представляет собой галогеналкил.

[0091] В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой С=O, C=S, C=NH или С=N(С₁-С₄)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой С=O или C=S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой С=O. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой C=S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой C=NH или C=N(C₁-C₄)-алкил.

[0092] В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR¹¹, S или CH₂. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR¹¹ или О. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR¹¹ или S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR¹¹. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой О. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой S.

[0093] В соответствии с определенными вариантами осуществления, А² представляет собой N или СН. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой N. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой СН.

[0094] В соответствии с определенными вариантами осуществления, А³ представляет собой О или S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А³ представляет собой О. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А³ представляет собой S.

[0095] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ и X⁴ представляют собой азот.

[0096] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ и X² представляют собой азот.

[0097] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ и X³ представляют собой азот.

[0098] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X² и X³ представляют собой азот.

[0099] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X² и X⁴ представляют собой азот.

[00100] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X³ и X⁴ представляют собой азот.

[00101] В соответствии с определенными вариантами осуществления, Z представляет собой

[00102] В соответствии с определенными вариантами осуществления, Z представляет собой

[00103] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой водород или (С₁-С₆)-алкил;

[00104] X¹ и X⁴ представляют собой N;

[00105] X² представляет собой CR⁴;

[00106] X³ представляет собой CR⁵;

[00107] Y представляет собой С=O;

[00108] Z представляет собой

[00109] А¹ представляет собой NR¹¹, О или S;

[00110] А² представляет собой N;

[00111] А³ представляет собой О или S;

[00112] R⁴ и R⁵ представляют собой водород;

[00113] R⁷-R¹⁰ независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, (С₁-С₄)-алкилтио, (С₁-С₄)-алкилсульфинил или (С₁-С₄)-алкилсульфонил; и

[00114] R¹¹ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил или С(О)О-( С₁-С₄)-алкил.

[00115] B соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой водород или трет-бутил;

[00116] X¹ и X⁴ представляют собой N;

[00117]X² представляет собой CR⁴;

[00118] X³ представляет собой CR⁵;

[00119] Y представляет собой С=O;

[00120] Z представляет собой

[0121] А¹ представляет собой NR¹¹, О или S;

[0122] А² представляет собой N;

[0123] А³ представляет собой О или S;

[0124] R⁴ и R⁵ представляют собой водород;

[0125] R⁷-R¹⁰ независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил; и

[0126] R¹¹ представляет собой водород, (С₁-С₄)-алкил или С(O)O-трет-бутил.

[0127] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой водород или трет-бутил;

[0128] X¹ и X⁴ представляют собой N;

[0129] X² представляет собой СН;

[0130] X³ представляет собой СН;

[0131] Y представляет собой С=O;

[0132] Z представляет собой

[0133] А¹ представляет собой NR¹¹, О или S;

[0134] А² представляет собой N;

[0135] А³ представляет собой О или S;

[0136] R⁷, R⁸ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил;

[0137] R⁹ представляет собой галоген или галогеналкил; и

[0138] R¹¹ представляет собой водород или метил.

[0139] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой водород или трет-бутил;

[0140] X¹ и X⁴ представляют собой N;

[0141] X² представляет собой СН;

[0142] X³ представляет собой СН;

[0143] Y представляет собой С=O;

[0144] Z представляет собой

[0145] А¹ представляет собой NR¹¹, О или S;

[0146] А² представляет собой N;

[0147] А³ представляет собой О или S,

[0148] R⁷, R⁸ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил;

[0149] R⁹ представляет собой хлор или трифторметил; и

[0150] R¹¹ представляет собой водород или метил.

[0151] В соответствии с определенными вариантами осуществления, ингибитор AR представляет собой соединение с формулой (II) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват:

[0152]

[0153] где R¹, R⁷-R⁹ и Y являются такими, как описано для формулы I, и предпочтительно где R¹ представляет собой водород или (С₁-С₆)-алкил, a Y представляет собой С=O. К иллюстративным соединениям с формулой II относятся следующие соединения и их соли:

[0154] Соединения с формулой III

[0155] Ингибиторы AR могут представлять собой соединение с формулой (III) или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты,

[0156]

[0157] где

[0158] R¹ представляет собой CO₂R² или CO₂^-Х⁺;

[0159] R² представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-гидроксиалкил или (C₁-С₆)-аминоалкил;

[0160] X¹ представляет собой Н или галоген;

[0161] X² представляет собой Н или галоген;

[0162] Y представляет собой связь, С=O, C=S, C=NH или С=N(С₁-С₄)-алкил;

[0163] Z представляет собой

[0164] А¹ представляет собой NR⁷, О, S или CH₂;

[0165] А² представляет собой N или СН;

[0166] А³ представляет собой NR⁷, О или S;

[0167] R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, трифторацетил, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, (С₁-С₄)-алкилтио, (С₁-С₄)-алкилсульфинил или (С₁-С₄)-алкилсульфонил;

[0168] R⁷ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил или С(O)O-(С₁-С₄)-алкил; и

[0169] Х⁺ представляет собой противоион.

[0170] Специалистам в данной области техники будет понятно, что обозначение, когда

[0171]

[0172] Z представляет собой или Z представляет собой обозначает, что если Z представляет собой

[0173] то соединения с формулой (III) понимают как охватывающие (III-1); а если Z представляет собой то соединения с формулой (I) понимают как охватывающие

[0174] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой CO₂R² или CO₂^-X⁺. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой CO₂R². В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой CO₂^-X⁺.

[0175] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R² представляет собой водород или (С₁-С₄)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R² представляет собой водород или (С₁-С₄)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R² представляет собой водород или (С₁-С₃)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R² представляет собой водород, метил или этил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R² представляет собой водород или метил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R² представляет собой метил или этил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R² представляет собой метил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R² представляет собой водород. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R² представляет собой (С₁-С₆)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R² представляет собой (С₁-С₆)-н-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R² представляет собой (С₁-С₂)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R² представляет собой (С₁-С₃)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R² представляет собой (C₁-С₄)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R² представляет собой трет-бутил.

[0176] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, трифторацетил, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, (С₁-С₄)-алкилтио, (С₁-С₄)-алкилсульфинил или (С₁-С₄)-алкилсульфонил.

[0177] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген или тригалогеналкил.

[0178] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³ и R⁶ представляют собой водород. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³, R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

[0179] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁴ представляет собой водород, галоген или галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁴ представляет собой водород. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁴ представляет собой галоген. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁴ представляет собой галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁴ представляет собой CF₃.

[0180] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³-R⁶ представляют собой водород. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³, R⁵, R⁶ представляют собой водород, a R⁴ представляет собой галоген или галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³, R⁵, R⁶ представляют собой водород, a R⁴ представляет собой галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³, R⁵, R⁶ представляют собой водород, a R⁴ представляет собой CF₃. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³, R⁵, R⁶ представляют собой водород, a R⁴ представляет собой галоген. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³, R⁵, R⁶ представляют собой водород, a R⁴ представляет собой F. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³, R⁵, R⁶ представляют собой водород, a R⁴ представляет собой Cl.

[0181] В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой С=O, C=S, C=NH или С=N(C₁-С₄)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой С=O или C=S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой C=O. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой C=S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой C=NH или C=N(C₁-C₄)-алкил.

[0182] В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR⁷, О, S или CH₂. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR⁷, О или S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR⁷, S или CH₂. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR⁷ или О. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR⁷ или S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR⁷. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой О. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой S.

[0183] В соответствии с определенными вариантами осуществления, А² представляет собой N или СН. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А² представляет собой N. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А² представляет собой СН.

[0184] В соответствии с определенными вариантами осуществления, А³ представляет собой NR⁷, О или S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А³ представляет собой О. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А³ представляет собой S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А³ представляет собой NR⁷.

[0185] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ и X² представляют собой водород.

[0186] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ и X² представляют собой галоген. В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ и X² представляют собой Cl.

[0187] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ и X² независимо представляют собой водород или галоген. В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ представляет собой водород, а X² представляет собой Cl. В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ представляет собой Cl, а X² представляет собой водород.

[0188] В соответствии с определенными вариантами осуществления, Z представляет собой

[0189] В соответствии с определенными вариантами осуществления, Z представляет собой

[0190] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой водород, C₁-С₄-алкил или С(O)O-(С₁-С₄)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой водород. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С₁-С₄-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой C₁-С₃-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С₁-С₂-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С₁-С₄-н-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой C₁-С₃-н-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С(O)O-(С₁-С₄)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С(O)O-(С₁-С₃)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С(O)O-(С₁-С₂)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С(O)O-(С₁-С₄)-н-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С(O)O-(С₁-С₃)-н-алкил.

[0191] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой CO₂R²;

[0192] R² представляет собой Н или (С₁-С₆)-алкил;

[0193] X¹ представляет собой Н;

[0194] X² представляет собой Н;

[0195] Y представляет собой С=O;

[0196] Z представляет собой

[0197] А¹ представляет собой NR⁷, О или S;

[0198] А² представляет собой N;

[0199] А³ представляет собой О или S;

[0200] R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, трифторацетил, (C₁-С₄)-алкил, (C₁-С₄)-алкокси, (C₁-С₄)-алкилтио, (C₁-С₄)-алкилсульфинил или (C₁-С₄)-алкилсульфонил; и

[0201] R⁷ представляет собой водород, C₁-C₄-алкил или С(O)O-(C₁-С₄)-алкил.

[0202] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой CO₂R²;

[0203] R² представляет собой Н или трет-бутил;

[0204] X¹ представляет собой Н;

[0205] X² представляет собой Н;

[0206] Y представляет собой С=O;

[0207] Z представляет собой

[0208] А¹ представляет собой NR⁷, О или S;

[0209] А² представляет собой N;

[0210] А³ представляет собой О или S;

[0211] R⁶-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген, галогеналкил; и

[0212] R⁷ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил или С(O)O-(С₁-С₄)-алкил.

[0213] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой CO₂R²;

[0214] R² представляет собой Н или трет-бутил;

[0215] X¹ представляет собой Н;

[0216] X² представляет собой Н;

[0217] Y представляет собой С=O;

[0218] Z представляет собой

[0219] А¹ представляет собой NR⁷, О или S;

[0220] А² представляет собой N;

[0221] А³ представляет собой О или S;

[0222] R³, R⁵ и R⁶ представляют собой водород;

[0223] R⁴ представляет собой водород, галоген или галогеналкил; и

[0224] R⁷ представляет собой водород, C₁-С₄-алкил или С(O)O-(С₁-С₄)-алкил.

[0225] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой CO₂R²;

[0226] R² представляет собой Н или (С₁-С₆)-алкил;

[0227] X¹ представляет собой галоген;

[0228] X² представляет собой галоген;

[0229] Y представляет собой С=O;

[0230] Z представляет собой

[0231] А¹ представляет собой NR⁷, О или S;

[0232] А² представляет собой N;

[0233] А³ представляет собой О или S;

[0234] R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, трифторацетил, (C₁-С₄)-алкил, (C₁-С₄)-алкокси, (C₁-С₄)-алкилтио, (C₁-С₄)-алкилсульфинил или (C₁-С₄)-алкилсульфонил; и

[0235] R⁷ представляет собой водород, C₁-С₄-алкил или С(O)O-(С₁-С₄)-алкил.

[0236] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой CO₂R²;

[0237] R² представляет собой Н или трет-бутил;

[0238] X¹ представляет собой галоген;

[0239] X² представляет собой галоген;

[0240] Y представляет собой С=O;

[0241] Z представляет собой

[0242] А¹ представляет собой NR⁷, О или S;

[0243] А² представляет собой N;

[0244] А³ представляет собой О или S;

[0245] R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген, галогеналкил; и

[0246] R⁷ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил или С(O)O-(С₁-С₄)-алкил.

[0247] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой CO₂R²;

[0248] R² представляет собой Н или трет-бутил;

[0249] X¹ представляет собой Cl;

[0250] X² представляет собой Cl;

[0251] Y представляет собой С=O;

[0252] Z представляет собой

[0253] А¹ представляет собой NR⁷, О или S;

[0254] А² представляет собой N;

[0255] А³ представляет собой О или S;

[0256] R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген, галогеналкил; и

[0257] R⁷ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил или С(O)O-(С₁-С₄)-алкил.

[0258] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹ представляет собой CO₂R²;

[0259] R² представляет собой Н или трет-бутил;

[0260] X¹ представляет собой Cl;

[0261] X² представляет собой Cl;

[0262] Y представляет собой С=O;

[0263] Z представляет собой

[0264] А¹ представляет собой NR⁷, О или S;

[0265] А² представляет собой N;

[0266] А³ представляет собой О или S;

[0267] R³, R⁵ и R⁶ представляют собой водород;

[0268] R⁴ представляет собой водород, галоген или галогеналкил; и

[0269] R⁷ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил или С(O)O-(С₁-С₄)-алкил.

[0270] В соответствии с определенными вариантами осуществления, соединение с формулой (III) выбрано из группы, состоящей из следующих:

[0271] В соответствии с определенными вариантами осуществления, соединение с формулой (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

[0272] В соответствии с определенными вариантами осуществления, соединение с формулой (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения с формулами IV, V и VI

[0273] Ингибиторы AR могут представлять собой соединение с формулой (IV) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,

[0274]

[0275] где

[0276] X¹ представляет собой Н или галоген;

[0277] X² представляет собой Н или галоген;

[0278] Y представляет собой связь, С=O, C=S, C=NH или С=N(С₁-С₄)-алкил;

[0279] Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, арилокси, или Z¹ и Z², взятые вместе с атомом бора, с которым они связаны, образуют

[0280]

[0281] где

[0282] X представляет собой замещенный или незамещенный С₂-С₅-алкилен;

[0283] Z представляет собой

[0284] А¹ представляет собой NR⁷, О, S или CH₂;

[0285] А² представляет собой N или СН;

[0286] А³ представляет собой NR⁷, О или S;

[0287] R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, трифторацетил, (C₁-С₄)-алкил, (C₁-С₄)-алкокси, (C₁-С₄)-алкилтио, (C₁-С₄)-алкилсульфинил или (C₁-С₄)-алкилсульфонил; и

[0288] R⁷ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил или С(O)O-(С₁-С₄)-алкил.

[0289] К подходящим заместителям по С₂-С₅-алкилену относятся один или несколько алкилов, алкокси, арилов, арилокси, галогенов, галогеналкилов, галогеналкокси, галогеналкилтио. Предпочтительным замещенным С₂-С₅-алкиленом является замещенный этилен. Более предпочтительным замещенным С₂-С₅-алкиленом является С(СН₃)₂С(CH₃)₂-.

[0290] Специалистам в данной области техники будет понятно, что обозначение, когда

[0291] Z представляет собой или Z представляет собой обозначает, что если Z представляет собой то соединения с формулой (IV) понимают как охватывающие

[0292] если Z представляет собой то соединения с формулой (IV) понимают как охватывающие и

[0293] где

[0294] Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, арилокси, или Z¹ и Z², взятые вместе с атомом бора, с которым они связаны, образуют

[0295]

[0296] где

[0297] X представляет собой замещенный или незамещенный С₂-С₅-алкилен.

[0298] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³-R⁶ с формулой (IV) независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, трифторацетил, (C₁-С₄)-алкил, (C₁-С₄)-алкокси, (C₁-С₄)-алкилтио, (C₁-С₄)-алкилсульфинил или (C₁-С₄)-алкилсульфонил.

[0299] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³-R⁶ с формулой (IV) независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген или тригалогеналкил.

[0300] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³ и R⁶ с формулой (IV) представляют собой водород. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³, R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

[0301] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁴ с формулой (IV) представляет собой водород, галоген или галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁴ представляет собой водород. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁴ представляет собой галоген. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁴ представляет собой галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁴ представляет собой CF₃.

[0302] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³-R⁶ с формулой (IV) представляют собой водород. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³, R⁵, R⁶ представляют собой водород, a R⁴ представляет собой галоген или галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³, R⁵, R⁶ представляют собой водород, a R⁴ представляет собой галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³, R⁵, R⁶ представляют собой водород, a R⁴ представляет собой CF₃. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³, R⁵, R⁶ представляют собой водород, a R⁴ представляет собой галоген. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³, R⁵, R⁶ представляют собой водород, a R⁴ представляет собой F. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R³, R⁵, R⁶ представляют собой водород, a R⁴ представляет собой Cl.

[0303] В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y с формулой (IV) представляет собой С=O, C=S, C=NH или С=N(С₁-С₄)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой С=O или C=S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой С=O. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой C=S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой C=NH или С=N(С₁-С₄)-алкил.

[0304] В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ с формулой (IV) представляет собой NR⁷, О, S или CH₂. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR⁷, О или S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR⁷, S или CH₂. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR⁷ или О. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR⁷ или S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой NR⁷. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой О. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А¹ представляет собой S.

[0305] В соответствии с определенными вариантами осуществления, А² с формулой (IV) представляет собой N или СН. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А² представляет собой N. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А² представляет собой СН.

[0306] В соответствии с определенными вариантами осуществления, А³ с формулой (IV) представляет собой NR⁷, О или S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А³ представляет собой О. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А³ с формулой (IV) представляет собой S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А³ представляет собой NR⁷.

[0307] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ и X² с формулой (IV) представляют собой водород.

[0308] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ и X² с формулой (IV) представляют собой галоген. В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ и X² представляют собой Cl.

[0309] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ и X² с формулой (IV) независимо представляют собой водород или галоген. В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ представляет собой водород, а X² представляет собой Cl. В соответствии с определенными вариантами осуществления, X¹ представляет собой Cl, а X² представляет собой водород.

[0310] В соответствии с определенными вариантами осуществления, Z с формулой (IV) представляет собой

[0311] В соответствии с определенными вариантами осуществления, Z с формулой (IV) представляет собой

[0312] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ с формулой (IV) представляет собой водород, С₁-С₄-алкил или С(O)O-(С₁-С₄)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой водород. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С₁-С₄-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой C₁-С₃-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С₁-С₂-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С₁-С₄-н-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой C₁-C₃-н-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С(O)O-(С₁-С₄)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С(O)O-(С₁-С₃)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С(O)O-(С₁-С₂)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С(O)O-(С₁-С₄)-н-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R⁷ представляет собой С(O)O-(С₁-С₃)-н-алкил.

[0313] В соответствии с определенными вариантами осуществления, соединение с формулой (IV) представляет собой

[0314]

[0315] или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сольваты;

[0316] где

[0317] Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, арилокси, или Z¹ и Z², взятые вместе с атомом бора, с которым они связаны, образуют

[0318]

[0319] где

[0320] X представляет собой замещенный или незамещенный С₂-С₅-алкилен.

[0321] В соответствии с определенными вариантами осуществления, соединение с формулой (IV) представляет собой

[0322]

[0323] или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сольваты;

[0324] где

[0325] Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, арилокси, или Z¹ и Z², взятые вместе с атомом бора, с которым они связаны, образуют

[0326]

[0327] где

[0328] X представляет собой замещенный или незамещенный С₂-С₅-алкилен.

[0329] В соответствии с определенными вариантами осуществления, соединение с формулой (IV) представляет собой

[0330]

[0331] или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сольваты;

[0332] где

[0333] Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, арилокси, или Z¹ и Z², взятые вместе с атомом бора, с которым они связаны, образуют

[0334]

[0335] где

[0336] X представляет собой замещенный или незамещенный С₂-С₅-алкилен.

[0337] В соответствии с определенными вариантами осуществления, соединение с формулой (IV) представляет собой

[0338]

[0339]

[0340]

[0341] или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сольваты;

[0342] где

[0343] Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, арилокси, или Z¹ и Z², взятые вместе с атомом бора, с которым они связаны, образуют

[0344]

[0345] где

[0346] X представляет собой замещенный или незамещенный С₂-С₅-алкилен.

[0347] Согласно другому аспекту, ингибитор альдозоредуктазы представляет собой соединение с формулой (V):

[0348]

[0349] или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сольваты;

[0350] где

[0351] X³ представляет собой N или CR⁸;

[0352] X⁴ представляет собой N или CR⁹;

[0353] X⁵ представляет собой N или CR¹⁰;

[0354] X⁶ представляет собой N или CR¹¹; при условии, что два или три из X³, X⁴, X⁵ или X⁶ представляют собой N;

[0355] Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, арилокси, или Z¹ и Z², взятые вместе с атомом бора, с которым они связаны, образуют

[0356]

[0357] где

[0358] X представляет собой замещенный или незамещенный С₂-С₅-алкилен;

[0359] Z³ представляет собой

[0360] А⁴ представляет собой NR¹⁶, О, S или СН₂;

[0361] А⁵ представляет собой N или СН;

[0362] А⁶ представляет собой NR¹⁶, О или S;

[0363] R⁸-R¹⁵ независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, трифторацетил, (C₁-С₄)-алкил, (C₁-С₄)-алкокси, (C₁-С₄)-алкилтио, (C₁-С₄)-алкилсульфинил или (C₁-С₄)-алкилсульфонил; или два из R⁸-R¹¹ или два из R¹²-R¹⁵, взятые вместе, представляют собой (C₁-С₄)-алкилендиокси; и

[0364] R¹⁶ представляет собой водород, C₁-С₄-алкил или С(O)O-(С₁-С₄)-алкил.

[0365] К подходящим заместителям по С₂-С₅-алкилену относятся один или несколько алкилов, алкокси, арилов, арилокси, галогенов, галогеналкилов, галогеналкокси, галогеналкилтио. Предпочтительным замещенным С₂-С₅-алкиленом является замещенный этилен. Более предпочтительным замещенным С₂-С₅-алкиленом является -С(СН₃)₂С(СН₃)₂-.

[0366] Специалистам в данной области техники будет понятно, что обозначение, когда

[0367] Z представляет собой или Z представляет собой обозначает, что если Z представляет собой то соединения с формулой (Va) понимают как охватывающие и если Z представляет собой то соединения с формулой (V) понимают как охватывающие

[0368] В некоторых соединениях с формулой V R⁸-R¹⁵ независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил, например, R⁸-R¹⁵ независимо представляют собой водород, галоген или тригалогеналкил (например, -CF₃).

[0369] В других соединениях с формулой V R⁸-R¹¹ представляют собой водород.

[0370] В соответствии с определенными вариантами осуществления некоторых соединений с формулой V, R¹²-R¹⁵ независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил, например, R¹²-R¹⁵ независимо представляют собой водород, галоген или тригалогеналкил (например, -CF₃).

[0371] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹² и R¹⁵ с формулой (V) представляют собой водород.

[0372] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹³ с формулой (V) представляет собой водород, галоген или галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹³ представляет собой водород. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹³ представляет собой галоген. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹³ представляет собой галогеналкил.

[0373] В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹⁴ с формулой (V) представляет собой водород, галоген или галогеналкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹⁴ представляет собой водород. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹⁴ представляет собой галоген. В соответствии с определенными вариантами осуществления, R¹⁴ представляет собой галогеналкил.

[0374] В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y с формулой (V) представляет собой С=O, C=S, C=NH или С=N(С₁-С₄)-алкил. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой С=O или C=S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой С=O. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой C=S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, Y представляет собой C=NH или С=N(С₁-С₄)-алкил.

[0375] В соответствии с определенными вариантами осуществления, А⁴ с формулой (V) представляет собой NR¹⁶, S или СН₂. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А⁴ представляет собой NR¹⁶ или О. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А⁴ представляет собой NR¹⁶ или S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А⁴ представляет собой NR¹⁶. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А⁴ представляет собой О. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А⁴ представляет собой S.

[0376] В соответствии с определенными вариантами осуществления, А⁵ с формулой (V) представляет собой N или СН. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А⁴ представляет собой N. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А⁴ представляет собой СН.

[0377] В соответствии с определенными вариантами осуществления, А⁶ с формулой (V) представляет собой О или S. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А⁶ представляет собой О. В соответствии с определенными вариантами осуществления, А⁶ представляет собой S.

[0378] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X³ и X⁶ с формулой (V) представляют собой азот.

[0379] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X³ и X⁴ с формулой (V) представляют собой азот.

[0380] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X³ и X⁵ с формулой (V) представляют собой азот.

[0381] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X⁴ и X⁵ с формулой (V) представляют собой азот.

[0382] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X⁴ и X⁶ с формулой (V) представляют собой азот.

[0383] В соответствии с определенными вариантами осуществления, X⁵ и X⁶ с формулой (V) представляют собой азот.

[0384] В соответствии с определенными вариантами осуществления, Z³ с формулой (V) представляет собой

[0385] В соответствии с определенными вариантами осуществления, Z³ с формулой (V) представляет собой

[0386] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение с формулой (V) представляет собой

[0387]

[0388] или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сольваты;

[0389] где

[0390] R¹⁴ представляет собой водород, галоген или тригалогеналкил (например, -CF₃); и

[0391] Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, арилокси, или Z¹ и Z², взятые вместе с атомом бора, с которым они связаны, образуют

[0392]

[0393] где

[0394] X представляет собой замещенный или незамещенный С₂-С₅-алкилен.

[0395] В соответствии с вариантами осуществления, соединение с формулой (V) представляет собой

[0396]

[0397]

[0398]

[0399] или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сольваты.

[0400] Согласно одному аспекту, ингибитор альдозоредуктазы представляет собой соединение с формулой (VI):

[0401]

[0402] или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сольваты;

[0403] где

[0404] Z¹ и Z² независимо выбраны из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, арилокси, или Z¹ и Z², взятые вместе с атомом бора, с которым они связаны, образуют

[0405]

[0406]

[0407] где

[0408] X представляет собой замещенный или незамещенный С₂-С₅-алкилен.

[0409] В соответствии с одним вариантом осуществления, ингибитор альдозоредуктазы с формулой (VI) представляет собой

[0410]

[0411] или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сольваты.

[0412] В соответствии с одним вариантом осуществления, ингибитор АН с формулой (VI) представляет собой

[0413]

[0414] или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сольваты.

[0415] Применяемый в настоящем документе термин «алкил», если не указано иное, обозначает одновалентный алифатический углеводородный радикал, имеющий прямую цепь, разветвленную цепь, моноциклический фрагмент или полициклический фрагмент или их комбинации, причем радикал необязательно замещен по одному или нескольким атомам углерода линейной цепи, разветвленной цепи, моноциклического фрагмента или полициклического фрагмента или их комбинации одним или несколькими заместителями по каждому атому углерода, где один или несколько заместителей независимо представляют собой C₁-C₁₀-алкил. Примеры «алкильных» групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и др.

[0416] Применяемый в настоящем документе термин «галоген» или «галогенид» означает хлор (Cl), фтор (F), йод (I) или бром (Br).

[0417] Применяемый в контексте настоящего изобретения термин «ацил» применяют в широком смысле для обозначения радикалов типа RCO-, в котором R представляет собой органический радикал, который может представлять собой алкильный, аралкильный, арильный, алициклический или гетероциклический радикал, замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный; или, согласно другому определению, термин «ацил» применяют для широкого обозначения одновалентных радикалов, оставшихся после удаления группы ОН карбоксильного радикала из молекулы карбоновой кислоты.

[0418] Термин «алкокси» используют для обозначения группы с формулой: -O-R, где R представляет собой алкильную группу, которая необязательно содержит такие заместители, как галоген. Предпочтительно, термин «алкокси» используют для обозначения алкокси с алкильной группой с 1-6 атомами углерода. Наиболее предпочтительно, термин «алкокси» используют для обозначения алкокси с алкильной группой с 1-3 атомами углерода, такой как метокси или этокси.

[0419] Термин «циклоалкильная группа» в настоящем документе применяют для обозначения циклоалкильных групп, имеющих 3-6 атомов углерода, предпочтительно циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.

[0420] Применяемый в настоящем документе термин «сольват» обозначает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, причем молекулы подходящего растворителя входят в состав кристаллической решетки. Подходящий растворитель является физиологически переносимым в вводимой дозе. Примерами подходящих растворителей являются этанол, вода и др. Если растворителем является вода, молекулу называют «гидратом».

[0421] Термин «пролекарство» обозначает средство, которое in vivo превращается в исходное лекарственное средство. Пролекарства зачастую полезны, поскольку в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Они характеризуются биодоступностью, например, при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство либо менее биодоступно, либо не биодоступно. Пролекарство также обладает улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Например, соединение несет защитные группы, которые отщепляются в результате гидролиза в жидкостях организма, например, в кровотоке, таким образом высвобождая активное соединение, или окисляется или восстанавливается в жидкостях организма с высвобождением данного соединения. Термин «пролекарство» можно применять к таким функциональным группам, как, например, кислотные функциональные группы у соединений с формулой I. Пролекарства могут состоять из структур, в которых кислотная группа замаскирована, например, под сложноэфирную или амидную группу. В настоящем документе рассмотрены и дополнительные примеры пролекарств. См. также Alexander et al. (J. Med. Chem. 1988, 31, 318), которая включена посредством ссылки. Примеры пролекарств включают без ограничения производные и метаболиты соединения, которые включают биогидролизируемые фрагменты, такие как биогидролизируемые амиды, биогидролизируемые сложные эфиры, биогидролизируемые карбаматы, биогидролизируемые карбонаты и биогидролизируемые фосфатные аналоги. Пролекарства также описаны, например, в The Practice of Medicinal Chemistry (Camille Wermuth, ed., 1999, Academic Press; настоящим включенной посредством ссылки во всей своей полноте). В соответствии с определенными вариантами осуществления, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой сложные эфиры низших алкилов и карбоновой кислоты. Сложные эфиры карбоксилатов традиционно получают путем эстерификации любого из фрагментов карбоновых кислот, присутствующих на молекуле. Пролекарства обычно можно получать с помощью хорошо известных способов, таких как те, которые описаны у Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6^th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh; каждая из которых настоящим включена посредством ссылки во всей своей полноте). Биогидролизируемые фрагменты соединения с формулой I (а) не оказывают отрицательного влияния на биологическую активность соединения, но могут придавать этому соединению преимущественные свойства in vivo, такие как поглощение, продолжительность действия или начало действия; или (b) могут быть биологически неактивными, но превращаться in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизируемых сложных эфиров включают без ограничения сложные эфиры низших алкилов, сложные алкоксиацилоксиэфиры, сложные алкилациламиноалкильные эфиры и сложные холиновые эфиры. Примеры биогидролизируемых амидов включают без ограничения низшие алкиламиды, амиды α-аминокислот, алкоксиациламиды и алкиламиноалкилкарбониламиды. Примеры биогидролизируемых карбаматов включают без ограничения низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и амины простых полиэфиров.

[0422] Термин «соль» включает соли, полученные из любых подходящих органических и неорганических противоионов, хорошо известных в настоящей области техники, и включает, например, соль соляной кислоты, или соль бромистоводородной кислоты, или щелочную или кислотную соль вышеупомянутых аминокислот. Подразумевают, что данный термин включает соли, полученные из неорганических или органических кислот, включая, например, соляную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную, фосфорную, муравьиную, уксусную, молочную, малеиновую, фумаровую, янтарную, винную, гликолевую, салициловую, лимонную, метансульфоновую. бензолсульфоновую, бензойную, малоновую, трифторуксусную, трихлоруксусную, нафталин-2-сульфоновую и другие кислоты; и соли, полученные из неорганических или органических оснований, включая, например, натрий, калий, кальций, аммоний или тетрафторборат. Иллюстративные фармацевтически приемлемые соли можно найти, например, в Berge et al. (J. Pharm. Sci. 1977, 66(1), 1; и патенте США №6570013 и №4939140; каждый настоящим включен посредством ссылки во всей своей полноте). Подразумевают также, что фармацевтически приемлемые соли охватывают полусоли, причем соотношение соединение жислота составляет соответственно 2:1. Иллюстративными полусолями являются соли, полученные из кислот, содержащих две карбоксильные группы, такие как яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, глутаровая кислота, щавелевая кислота, адипиновая кислота и лимонная кислота. Другими иллюстративными полусолями являются соли, полученные из двупротонных минеральных кислот, таких как серная кислота. К иллюстративным предпочтительным полусолям относятся без ограничения гемималеат, гемифумарат и гемисукцинат.

[0423] Термин «кислота» подразумевает все фармацевтически приемлемые неорганические или органические кислоты. К неорганическим кислотам относятся минеральные кислоты, такие как галогенводородные кислоты, такие как бромистоводородная и соляная кислоты, серные кислоты, фосфорные кислоты и азотные кислоты. К органическим кислотам относятся все фармацевтически приемлемые алифатические, алициклические и ароматические карбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты и жирные кислоты. Предпочтительными кислотами являются линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные С₁-С₂₀-алифатические карбоновые кислоты, которые необязательно замещены галогеном или гидроксильными группами, или С₆-С₁₂-ароматические карбоновые кислоты. Примерами таких кислот являются угольная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, изопропионовая кислота, валериановая кислота, альфа-гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота и молочная кислота, хлоруксусная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота и салициловая кислота. Примеры дикарбоновых кислот включают щавелевую кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту и малеиновую кислоту. Примером трикарбоновой кислоты является лимонная кислота. К жирным кислотам относятся все фармацевтически приемлемые насыщенные или ненасыщенные алифатические или ароматические карбоновые кислоты, имеющие от 4 до 24 атомов углерода. Примеры включают масляную кислоту, изомасляную кислоту, втор-масляную кислоту, лауриновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту и фенилстериновую кислоту. К остальным кислотам относятся глюконовая кислота, гликогептоновая кислота и лактобионовая кислота.

III. Композиции

[0424] Соединения можно вводить в форме подходящей композиции, такой как фармацевтическая композиция. Фармацевтические композиции являются физиологически приемлемыми и обычно включают активное соединение и носитель. Термин «носитель» относится к разбавителю, вспомогательному средству, вспомогательному веществу или наполнителю, с которыми вводят соединение. Неограничивающие примеры таких фармацевтических носителей включают жидкости, такие как вода и масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и др. Фармацевтическими носителями также могут быть солевой раствор, аравийская камедь, желатин, крахмальный клейстер, тальк, кератин, коллоидный диоксид кремния, мочевиная и др. Кроме того, можно применять вспомогательные, стабилизирующие, загущающие, смазывающие и окрашивающие средства. Другие примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Alfonso Gennaro ed., Krieger Publishing Company (1997); Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21^stEd. (Lippincot, Williams & Wilkins (2005); Modern Pharmaceutics, vol. 121 (Gilbert Banker and Christopher Rhodes, CRC Press (2002); каждая из которых настоящим включена посредством ссылки во всей своей полноте). В частности, носитель может быть пригоден для офтальмологических применений, например, для нанесения на глаза для лечения глазных заболеваний, например, катаракты. В соответствии с другим вариантом осуществления, носитель может входить в состав суппозитория для вагинального введения, например, для лечения преждевременного истощения яичников (POI).

[0425] Композиция может быть представлена в необходимой форме, такой как таблетка, капсула, раствор, эмульсия, суспензия, гель, золь или коллоид, которая является физиологически и/или фармацевтически приемлемой. При необходимости носитель может включать буфер, например, с щелочными буферами, например, аммониевый буфер, кислотные буферы, например, этаноаты, цитраты, лактаты, ацетаты и т.д., или цвиттерионные буферы, такие как, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин и фенилаланин, буфер Кребса-Рингера, TRIS, MES, ADA, ACES, PIPES, MOPSO, хлорид холамина, MOPS, BES, TES, HEPES, DIPSO, MOBS, TAPSO, ацетамид о глицин, TEA, POPSO, HEPPSO, EPS HEPPS, трицин, тризма, глицинамид, глицилглицин, HEPBS, бицин, TAPS, АМРВ, CHES, AMP, AMPSO, CAPSO, CAPS и CABS.

[0426] В соответствии с вариантами осуществления, если композиция представлена в жидкой форме, носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая без ограничения воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.д.), липиды (например, триглицериды, растительные масла, липосомы) и их комбинации. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с помощью покрытия, такого как лецитин; путем поддержания необходимого размера частиц с помощью диспергирования в носителях, таких как, например, жидкий полиол или липиды; путем применения поверхностно-активных веществ, таких как, например, гидроксипропилцеллюлоза, или комбинации таких способов. При необходимости можно включить регулирующие тоничность средства, такие как, например, сахара, хлорид натрия или их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция является изотонической.

[0427] Композиции также могут включать дополнительные ингредиенты, такие как приемлемые поверхностно-активные вещества, сорастворители, смягчающие средства, средства для регулирования рН и осмолярности и/или антиоксиданты для замедления окисления одного или нескольких компонентов.

[0428] Композиции можно приготовить для введения любым подходящим путем, таким как офтальмологическое (включая периокулярное и интравитреальное введение), пероральное, парентеральное, интраназальное, анальное, вагинальное, местное, подкожное, внутривенное, внутриартериальное, интратекальное и внутрибрюшинное введение. Как показано в демонстрационных примерах, раскрытых в настоящем документе, пероральное введение ингибиторов альдозоредуктазы эффективно снижало и нормализовало уровни галактита в крови и тканях, в том числе в головном мозге. Соответственно, хотя интратекальное введение является вариантом и может быть выбрано практикующим врачом (например, если ингибитор альдозоредуктазы не может проникнуть в центральную нервную систему), обычно предпочтительно, чтобы ингибитор альдозоредуктазы не вводили интратекально. Для офтальмологического введения композицию можно составить в виде, например, капель, растворов, суспензий, эмульсий, мазей, состава с замедленным высвобождением, пастилки, настойки, сиропа, облатки, порошка или их комбинаций. См. Gaudana et al., AAPS J., 12(3): 348-360, 2010. Пероральные композиции можно вводить непосредственно с пищей из рациона. К предпочтительным носителям для перорального введения относятся инертные разбавители, пищевые носители или их комбинации. Примеры фармацевтически приемлемых носителей могут включать, например, воду или солевой раствор, полимеры, такие как полиэтиленгликоль, углеводы и их производные, масла, жирные кислоты или спирты. Для применения в составах также подходят поверхностно-активные вещества, такие как, например, детергенты. Конкретные примеры поверхностно-активных веществ включают поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннит, глицерин, сорбит или сложные полиоксиэтиленированные эфиры сорбита; лецитин или натрий карбоксиметилцеллюлозу; или акриловые производные, такие как метакрилаты и другие, анионные поверхностно-активные вещества, такие как щелочные стеараты, в частности стеарат натрия, калия или аммония; стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; алкилсульфаты, в частности лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; или жирные кислоты, в частности кислоты, полученные из кокосового масла, катионные поверхностно-активные вещества, такие как водорастворимые соли четвертичного аммония с формулой N R'R''R'''R''''Y'', в которой радикалы R представляют собой одинаковые или различные необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы, a Y'' представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогенидный, сульфатный и сульфонатный анионы; одним из катионных поверхностно-активных веществ, которые можно применять, является бромид цетилтриметиламмония, аминные соли с формулой NR'R'R'', в которой радикалы R представляют собой одинаковые или различные необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы; одним из катионных поверхностно-активных веществ, которые можно применять, является гидрохлорид октадециламина, неионные поверхностно-активные вещества, такие как необязательно сложные полиоксиэтиленированные эфиры сорбитана, в частности полисорбат 80, или простые полиоксиэтиленированные алкильные эфиры; стеарат полиэтиленгликоля, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина.

[0429] При необходимости пероральная композиция может содержать одно или несколько связующих веществ, вспомогательных веществ, разрыхлителей, смазывающих веществ, ароматизаторов и их комбинаций. В соответствии с определенными вариантами осуществления, композиция может содержать одно или несколько из следующего: связующего средства, такого как, например, трагакантовая камедь, аравийская камедь, кукурузный крахмал, желатин или их комбинации; вспомогательного вещества, такого как, например, дикальция фосфат, маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлоза, карбонат магния или их комбинации; разрыхлителя, такого как, например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота или их комбинации; смазывающего вещества, такого как, например, стеарат магния; подсластителя, такого как, например, сахароза, лактоза, сахарин или их комбинации; ароматизатора, такого как, например, мята перечная, масло грушанки, вишневый ароматизатор, апельсиновый ароматизатор и т.д. или их комбинации, содержащие два или более из перечисленного.

[0430] К дополнительным составам, которые подходят для других способов введения, относятся суппозитории. Более того, с помощью подходящего растворителя можно приготовить стерильные инъекционные растворы. Как правило, дисперсии готовят путем включения различных стерилизованных аминокислотных компонентов в стерильный наполнитель, который содержит основную дисперсионную среду и/или другие ингредиенты. Подходящие способы составления для любого требуемого способа введения хорошо известны в настоящей области техники (см., в целом, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed. Mack Printing Company, 1990).

[0431] Типичные фармацевтически приемлемые композиции могут содержать ингибитор AR и/или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации, варьирующей в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 мас. %, таком как от 0,01 до приблизительно 1 мас. % или от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5 мас. %. Композицию можно составить в виде раствора, суспензии, мази или капсулы и др. Фармацевтическую композицию можно приготовить в виде водного раствора, и она может содержать дополнительные компоненты, такие как консерванты, буферы, тонизирующие средства, антиоксиданты, стабилизаторы, модифицирующие вязкость ингредиенты и тому подобное. Другие эквивалентные способы введения можно найти в патенте США №4939140.

[0432] При введении субъекту ингибитор AR и фармацевтически приемлемые носители могут быть стерильными. К подходящим фармацевтическим носителям можно также отнести наполнители, такие как крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль полиэтиленгликоль 300, вода, этанол, полисорбат 20 и др. Настоящие композиции, при необходимости, также могут содержать незначительные количества смачивающих или эмульгирующих средств или рН-буферных средств.

[0433] Фармацевтические составы по настоящему раскрытию готовят способами, хорошо известными в области фармацевтики. Необязательно, также добавляют один или несколько вспомогательных ингредиентов (например, буферов, ароматизаторов, поверхностно-активных веществ и тому подобного). Выбор носителя определяется растворимостью и химической природой соединений, выбранным путем введения и стандартной фармацевтической практикой.

[0434] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция представлена в форме единичной дозы, такой как таблетка, капсула или флакон с однократной дозой. Подходящие единичные дозы, т.е. терапевтически эффективные количества, можно определить во время клинических испытаний, разработанных соответствующим образом для каждого из патологических состояний, для которых показано введение выбранного соединения, и, конечно, они будут варьировать в зависимости от требуемого клинического конечного результата.

[0435] Любое из соединений и/или композиций по настоящему раскрытию можно представить в виде набора, содержащего такие соединения и/или композиции. Таким образом, в соответствии с одним вариантом осуществления, соединение и/или композиция по настоящему раскрытию представлены в виде набора, содержащего в одной и той же упаковке или раздельных упаковках носитель и, необязательно, инструкции по применению набора для терапевтического или профилактического конечного применения.

IV. Комбинированная терапия

[0436] Раскрытые в настоящем документе способы включают введение ингибитора AR и одного или нескольких дополнительных терапевтических средств. Дополнительные терапевтические средства можно вводить до, одновременно с или после ингибитора AR, но таким образом, который обеспечивает перекрытие фармакологической активности ингибитора AR и дополнительного терапевтического средства. Дополнительным терапевтическим средством может быть, например, второй ингибитор альдозоредуктазы, антиоксидант или оба.

[0437] Например, 2-й ингибитор альдозоредуктазы может представлять собой соединение, описанное, например, в патентах США №№5677342, 5155259, 4939140, US 2006/0293265 и Roy et al. (Diabetes Research and Clinical Practice, 10, Issue 1, 91 -97, 1990; и ссылки, упомянутые в них; каждый из которых настоящим включен посредством ссылки во всей своей полноте. К ингибиторам альдозоредуктазы относятся, например, зополрестат, эпалрестат, ранирестат, берберин и сорбинил, как описано, например, в патенте США №4939140, 6159976 и 6570013. Предпочтительно, 2-й ингибитор альдозоредуктазы выбран из поналрестата, эпалрестата, сорбинила или сорбинола, имиреста, AND-138, СТ-112, зополрестата, зенарестата, BAL-AR18, AD-5467, М-79175, толрестата, алконила, статила, берберин или SPR-210.

[0438] К другим терапевтическим средствам, которые можно вводить, относятся, например, кортикостероиды, например, преднизон, метилпреднизолон, дексаметазон или триамциналона ацетинид, или некортикостероидные противовоспалительные соединения, такие как ибупрофен или флубипробен. Аналогично, совместно можно вводить витамины и минералы, например, цинк и питательные микроэлементы. Кроме того, ингибиторы протеинтирозинкиназного пути, которые включают природные ингибиторы протеинтирозинкиназы, такие как кверцетин, лавендустин А, эрбстатин и гербимицин А, и синтетические ингибиторы протеинтирозинкиназы, такие как тирфостины (например, AG490, AG17, AG213 (RG50864), AG18, AG82, AG494, AG825, AG879, AG1112, AG1296, AG1478, AG126, RG13022, RG14620 и AG555), дигидрокси- и диметоксибензилиденмалононитрил, аналоги лавендустина А (например, AG814 и AG957), хиназолины (например, AG1478), 4,5-дианилинофталимиды и тиазолидиндионы, можно совместно вводить с генистеином или его аналогом, пролекарством или фармацевтически приемлемой солью (см. Levitzki et al., Science 267: 1782-1788 (1995); и Cunningham et al., Anti- Cancer Drug Design 7: 365-384 (1992)). При этом, к потенциально полезным производным генистеина относятся соединения, которые изложены в патенте США №5637703, Mazurek et al. Полезными ингибиторами протеинтирозинкиназы являются селеноиндолы (2-тиоиндолы) и родственные дисульфидселениды, такие как описанные в патенте США №5464961, Dobrusin et al. Совместно можно вводить нейтрализующие белки для факторов роста, такие как моноклональное антитело, которое специфично для данного фактора роста, например, VEGF (например, см. Aiello et al., PNAS USA 92: 10457-10461 (1995)), или фосфотирозин (Dhar et al., Mol. Pharmacol. 37: 519-525 (1990)). К другим различным соединениям, которые можно вводить совместно, относятся ингибиторы протеинкиназы С (см., например, патенты США №5719175 и 5710145), модуляторы цитокинов, специфический для эндотелиальных клеток ингибитор пролиферации, например, тромбоспондины, специфический для эндотелиальных клеток ингибирующий фактор роста, например, TNFα, антипролиферативный пептид, например, SPARC и пролферин-подобные пептиды, антагонист глутаматных рецепторов, аминогуанидин, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, например, ангиотензин II, блокаторы кальциевых каналов, у-текториген, ST638, аналоги соматостатина, например, SMS 201-995, моносиалоганглиозид GM1, тиклопидин, нейротрофические факторы роста, метил-2,5-дигидроксициннамат, ингибитор ангиогенеза, например, рекомбинантный ЕРО, сульфонилмочевинное пероральное гипогликемическое средство, например, гликлазид (инсулинонезависимый сахарный диабет), ST638 (Asahi et al, FEBS Letter 309: 10-14 (1992)), талидомид, гидрохлорид никардипина, аспирин, пицеатаннол, стауроспорин, адриамицин, эпидерстатин, (+)-аэроплизинин-1, феназоцин, гало метил кетоны, антилипидемические средства, например, этофибрат, хлорпромазин, спингозины и ретиноевая кислота и ее аналоги (Burke et al., Drugs of the Future 17 (2): 119-131 (1992); и Tomlinson et al., Pharmac. Ther. 54: 151-194(1992)).

V. Диагностические применения

[0439] Настоящее раскрытие дополнительно относится к диагностике или прогнозированию риска галактоземии у субъекта путем измерения одного или нескольких связанных с галактоземией биомаркеров. В соответствии с одним вариантом осуществления, связанный с галактоземией биомаркер представляет собой повышенные уровни галактита в полученном от субъекта биологическом образце. Диагностику можно проводить, например, путем обнаружения повышенных уровней метаболитов Сахаров, например, метаболитов галактозы (например, галактита) и/или глюкозы (например, сорбита) в биологическом образце, например, в водном или стекловидном теле глаза, крови, спинномозговой жидкости, моче и т.д.

[0440] В таблице 1 показаны концентрации галактозы и ее метаболитов в образцах плазмы (или цельной крови), эритроцитов и/или мочи субъектов с классической галактоземией (дефицитом GALT) или тяжелым дефицитом GALK.

[0441] Настоящее раскрытие дополнительно относится к способам комбинированной диагностики и борьбы с галактоземией, при которых диагностику галактоземии проводят, как описано ранее, посредством обнаружения одного или нескольких биомаркеров в полученном от субъекта образце. Исходя из результатов диагностики, если у субъекта определено наличие или определен риск галактоземии, то субъекту вводят композицию, содержащую ингибитор альдозоредуктазы (ARI). Предпочтительно, ARI представляет собой соединение по настоящему изобретению или композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению.

[0442] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее раскрытие относится к способу лечения галактоземии, включающему диагностику субъекта в отношении галактоземии путем определения повышенной концентрации галактита в плазме (например, >10 мкМ галактита) и/или повышенных уровней галактита в моче (например, >100 ммоль галактита/моль креатина) и введение нуждающемуся в том субъекту с галактоземией терапевтически эффективного количества композиции, которая ингибирует активность альдозоредуктазы. В соответствии с другим вариантом осуществления, стадия диагностики может дополнительно включать генетический тест, например, обнаружение мутации в одном или нескольких ферментах, участвующих в пути Лелуара (например, GALT, GALK, GALE и т.д.). В соответствии с еще одним вариантом осуществления, стадия диагностики может дополнительно включать проведение ферментативного анализа, например, анализа активности GALT, GALK и/или GALE, с применением детектируемых субстратов, продукты которых могут быть обнаружены с помощью стандартных способов, например, ВЭЖХ или масс-спектрометрии (Ko et al., Clinical Chemistry 56:5 764-771, 2010).

[0443] Настоящее раскрытие дополнительно относится к применению соединений с формулами I-VI или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или пролекарства в способе лечения болезненного состояния и/или патологического состояния, обусловленного галактоземией или связанного с галактоземией. В соответствии с другим вариантом осуществления, настоящее раскрытие относится к применению соединений с формулами I-VI или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или пролекарства в способе лечения болезненного состояния и/или патологического состояния, обусловленного галактоземией или связанного с галактоземией, включающем стадии: (а) выявления нуждающегося в таком лечении субъекта; (b) получения соединения с формулами I-VI или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства и (с) введения указанного соединения с формулами I-VI в терапевтически эффективном количестве для лечения, подавления и/или предупреждения болезненного состояния или патологического состояния у нуждающегося в таком лечении субъекта.

[0444] В соответствии с другим вариантом осуществления, настоящее раскрытие относится к применению соединений с формулами I-VI или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или пролекарства в способе лечения болезненного состояния и/или патологического состояния, обусловленного галактоземией или связанного с галактоземией, включающем стадии: (i) выявления нуждающегося в таком лечении субъекта; (ii) получения композиции, содержащей соединение с формулами I-VI или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство или таутомер, и (iii) введения указанной композиции в терапевтически эффективном количестве для лечения, подавления и/или предупреждения болезненного состояния или патологического состояния у нуждающегося в таком лечении субъекта.

[0445] В соответствии с вышеупомянутыми вариантами осуществления, соединение или композицию предпочтительно применяют перорально.

Примеры

[0446] Подразумевают, что описываемые в настоящем документе структуры, материалы, композиции и способы являются типичными примерами настоящего раскрытия, и будет понятно, что объем настоящего раскрытия не ограничен объемом данных примеров. Специалистам в данной области техники будет понятно, что настоящее раскрытие можно реализовать на практике с вариациями раскрываемых структур, материалов, композиций и способов, и такие вариации считаются входящими в объем настоящего раскрытия.

[0447] В качестве модели галактоземии применяли крыс с нарушенной активностью GALT вследствие генетической модификации (GALT null). Данная крысиная модель отражает некоторые важные пути классической галактоземии у человека. У крыс развиваются физические характеристики, в том числе катаракты после воздействия галактозой, нарушения роста и неврологические/когнитивные нарушения, которые отражают нарушения у пациентов-людей и могут быть определены количественно. Крысы также обладают биохимическими характеристиками, которые отражают заболевание человека, в том числе повышенными уровнями галактозы и метаболитов галактозы, включая галактит и Gall), в крови и тканях.

[0448] Крыс держали на рационе, содержащем один или несколько ингибиторов альдозоредуктазы (ART), а эффект ингибирования AR анализировали на уровне ткани, а также на уровне in vivo. Например, уровни галактита в глазу крыс с дефицитом GALT можно было измерять до и после обработки посредством ARI, раскрытых в настоящем документе. Альтернативно или дополнительно, влияние ARI на снижение частоты и степени тяжести галактоземии и/или улучшение исход а заболевания (например, улучшение зрительных, моторных или умственных навыков) измеряли с помощью стандартных способов.

Пример 1

[0449] Исследование проводили для тестирования влияния ингибиторов альдозоредуктазы (ARI) (соединения А или соединения Б) на крысиной модели классической галактоземии (на GALT-null крысах). Анализировали влияние обработки ингибитором альдозоредуктазы на ключевые аспекты галактоземии, в том числе рост, образование катаракты и уровни метаболитов (галактозы и галактита) в печени, головном мозге и кровотоке GALT null крыс, питавшихся материнским молоком.

[0450]

Методология

[0451] Генетическая модель: крыс получали в результате скрещиваний гетерозигот (гетерозиготной М3 GALT null линии, у которой проявляется классическая галактоземия). Дикого типа (WT, +/+) и гетерозиготные крысы (+/М3) экспрессировали нормальные уровни GALT, тогда как гомозиготы М3 (М3/М3) не экспрессировали GALT на детектируемых уровнях, и у них наблюдали аберрантно высокие уровни галактозы и галактита в печени и головном мозге.

[0452] Применение лекарственного средства и плацебо: наполнителем, применяемым для введения лекарственного средства новорожденным крысятам, был соевый состав Gerber Good Start Birth-12 Months, приготовленный в соответствии с инструкциями производителя (157,5 мг порошка добавляли в 1 мл деионизированной воды и тщательно перемешивали перед применением). Жидкий состав каждый день готовили свежим из порошка и хранили при 4°С до применения. Жидкий состав сам по себе (без добавления порошка лекарственного средства) выступал в роли плацебо-контроля.

[0453] Ингибитор альдозоредуктазы (соединение А или соединение В), суспендированный в составе Gerber, вводили перорально с интервалом приблизительно 12 часов (BID - дважды в сутки) дозой 1 мг ингибитора/грамм массы крысенка (=1000 мг/кг) для каждой дозы. До применения лекарственное средство хранили при -20°С во флаконе или пробирках, завернутых в алюминиевую фольгу. Непосредственно перед каждым кормлением аликвоту лекарственного средства ресуспендировали в составе, хорошо перемешивали и переносили пипеткой в отдельные пробирки для кормления крысят (объем, рассчитанный на массу крысенка, измеренную тем же утром). Все пробирки с плацебо и лекарственным средством подогревали до 37°С непосредственно перед кормлением.

[0454] Плацебо и лекарственное средство скармливали крысятам вручную с помощью шприца и трубки. Крысятам, получающим лекарственное средство, также давали небольшой дополнительный объем состава Gerber, который был использован для промывания трубки и шприца непосредственно после скармливания лекарственного средства. Для мотивации приема пищи крысят забирали от их матери (для предупреждения вскармливания) и содержали в гнездах в увлажненном инкубаторе в течение приблизительно 2 часов при 35-37°С перед каждым кормлением. Для плацебо и лекарственного средства применяли отдельные шприцы. Крысят заворачивали во флис на время кормления, которое длилось приблизительно 2-5 минут каждое.

[0455] Отслеживание роста: рост отслеживали (в граммах) путем ежедневного взвешивания каждого крысенка.

[0456] Отслеживание/количественная оценка катаракт: в первой части исследования катаракты визуально оценивал «слепой» оценщик по 3-балльной шкале, где оценка ноль обозначала, что катаракт не было (отсутствовали), 1 обозначала слабые катаракты, 2 обозначала умеренные катаракты, а 3 обозначала серьезные катаракты. Во второй части исследования глаза иссекали после безболезненного умерщвления, фотографировали с помощью цифровой камеры, а катаракты подвергали количественной оценке с помощью программного обеспечения

[0457] Определение генотипов: генотипы GALT у крысят (М3/М3 в сравнении с М3/+ в сравнении с +/+) определяли с помощью Transnetyx с применением ДНК, выделенной из срезов хвоста, собранных от всех крысят в диапазоне 5-8 дней после рождения. Тенотипы подтверждали у репрезентативных крысят по активности фермента GALT, измеренной в образцах печени, собранных у крысят после безболезненного умерщвления. Во всех протестированных образцах наблюдаемая активность GALT соответствовала генотипу GALT.

[0458] Безболезненное умерщвление крысят: крысят подвергали безболезненному умерщвлению ингаляцией СО₂ в соответствии со стандартными процедурами.

[0459] Ферментативные анализы: анализы нагалактозо-1-Р-уридилилтрансферазу (GALT) и галактокиназу (GALK) проводили так, как описано ранее (Sanders et al., Dis Model Mech., 3(9-10):628-38, 2010), с применением лизатов, полученных из замороженных образцов печени. В качестве контроля целостности образцов проводили анализы GALK. Лизаты получали путем гомогенизации небольших кусочков (10-50 мг) печени в 100 мкл буфера для лизиса, состоящего из одной полной таблетки миникоктейля ингибиторов протеаз, без ЭДТА (Roche, спр. №04 693 159 001), растворенной в 10 мл 100 мМ глицина, рН 8,7. Лизаты центрифугировали при 16110×g в течение 5 минут при 4°С, а полученный супернатант пропускали через хроматографическую колонку MICRO BIO-SPIN Р-6 (Bio-Rad, Inc.) для удаления малых молекул. Для каждого образца концентрации белков определяли с помощью анализа белков BIO-RAD DC с BSA в качестве стандарта. Анализы GALT и GALK проводили с применением 4 мкг общего белка на реакцию. Вещества и продукты оценивали количественно с помощью ВЭЖХ так, как описано ранее (Ross, 2004).

[0460] Метаболиты: лизаты для анализа метаболитов получали следующим образом: 50-100 мг кусочки предварительно замороженной печени или головного мозга гомогенизировали путем измельчения в течение 30 секунд с помощью тефлонового микропестика и ручного электродвигателя для микропестика (Kimble Chase Life Science and Research Products LLC) в 125 мкл ледяной воды качества «для ВЭЖХ». Метаболиты разделяли и количественно оценивали с помощью ВЭЖХ (см., например, Daenzer, et al. Dis. Model Mech. 2016, 9(11): 1375-1382)). Галактит, инозит и глюкозу количественно оценивали с использованием тех же условий ВЭЖХ, которые описаны для количественной оценки галактозы (Daenzer, 2016). Уровни метаболитов нормализовали по отношению к общей площади пиков, детектированных с помощью соответствующей колонки и цикла элюирования для этого образца, минус пики, которые позволяли лучше всего отличать гомозиготные образцы М3/М3 от контролей. В частности, метаболиты, отделенные на колонке МА1 (галактит, инозит, галактоза и глюкоза), нормализовали по отношению к общей площади пика минус галактоза и галактит, а метаболиты, отделенные на колонке РАЮ (галактозо-1Р), нормализовали по отношению к общей площади пика минус галактоза и галактозо-1Р.

Результаты

[0461] Результаты наблюдения за определенный период жизни: несмотря на то, что состав с лекарственным средством был несколько «гуще» по консистенции, чем состав сам по себе, крысята употребляли оба без видимых возражений.

[0462] Рост: крысят взвешивали каждое утро и записывали массу в граммах. Значения массы крысят, которые все еще продолжали набирать массу, представлены на фиг. 1. Как видно, значения массы гомозиготных GALT null крысят имели тенденцию отставать от их однопометников дикого типа и гетерозиготных GALT + однопометников, но разница была незначительной. Из результатов других исследований было видно, что отставание становилось более выраженным и статистически значимым после 3-й недели жизни.

[0463] Данные, представленные на фиг. 1, свидетельствуют, что обработка лекарственным средством могла уменьшать или предотвращать отставание роста у гомозигот.

[0464] Катаракты: катаракты были наиболее очевидным и видимым фенотипом, связанным с GALT-null статусом в крысиной модели. Крысы открывают глаза на 14-й день жизни при наличии двусторонней катаракты. Следует отметить, что у детей с классической галактоземией, употребляющих галактозу в своем рационе (например, грудное молоко), также развивается двусторонняя катаракта. У GALT null модельной крысы, при отсутствии вмешательства, катаракты наблюдали у всех М3/М3 гомозиготных крысят, но ни у одного из М3/+ или +/+ крысят. В первоначальном исследовании катаракты качественно оценивали у GALT null крыс, которых на девятый день жизни обрабатывали соединением А или плацебо. Качественную оценку проводили по шкале от 0 до 3 баллов, где 0 указывает на отсутствие катаракт, а 3 указывает на наличие серьезных катаракт. Как видно из фиг. 2А, у GALT null крыс, которых обрабатывали плацебо, на девятый день жизни развивались серьезные катаракты. В отличие от этого, у GALT null крыс, обработанных соединением А, катаракты отсутствовали. Проводили последующее исследование, в котором крыс обрабатывали соединением А дозой 1000 мг/кг в сутки или 250 мг/кг в сутки и фотографировали на цифровую камеру глаза, а также количественно оценивали катаракты. В обоих исследованиях соединение А уменьшало катаракты.

[0465] Проводили дополнительные исследования с применением соединения В и на 22-й день жизни оценивали катаракты. Из результатов качественной оценки по шкале от 0 до 3 баллов было видно, что в этом исследовании у GALT null крыс, обработанных плацебо, развивались катаракты со средней степенью тяжести, равной 1,5, но у крыс дикого типа и GALT null крыс, обработанных соединением В, катаракт не было (фиг. 2D). Цифровой количественный анализ давал те же результаты, при этом у GALT null крыс, обработанных соединением В, был тот же балл, что и у крыс дикого типа, но у GALT null крыс, обработанных плацебо, был более высокий балл, что указывало на наличие катаракт, (фиг. 2В)

[0466] Поскольку у GALT null крыс присутствуют катаракты на 14-й день жизни, когда они открывают глаза, возможно, что обработка новорожденных крыс ингибиторами альдозоредуктазы предупреждала образование катаракт в постнатальном периоде и/или уменьшала катаракты, которые образовались в утробе матери. В ходе дополнительного исследования с применением соединения В получали доказательства того, что ингибиторы альдозоредуктазы могут уменьшать уже сформировавшиеся катаракты. В данном исследовании катаракты оценивали на 10-й и 22-й дни жизни. Как видно из фиг. 2С и фиг. 2D, у GALT null крыс, обработанных плацебо, на 10-й день и 22-й день присутствовали катаракты. Тем не менее, у GALT null крыс, обработанных соединением В, на 10-й день были катаракты, но на 22-й день катаракты отсутствовали. Из данных видно, что обработка ингибиторами альдозоредуктазы может уменьшать и устранять катаракты.

[0467] Метаболиты: метаболиты галактозы и галактита разделяли и количественно оценивали с помощью ВЭЖХ в образцах как печени, так и головного мозга, полученных от умерщвленных крысят. Обработка соединением А уменьшала уровни галактита в печени на 87% по сравнению с плацебо у GALT null крыс на 9-й день и на 57% на 15-18-е дни. Обработка соединением А уменьшала уровни галактита в головном мозге на 40% по сравнению с плацебо у GALT null крыс на 9-й день и на 57% на 15-18-е дни. Проводили дополнительные исследования на крысах, обрабатывая их с применением соединения В, и на 10-й день жизни оценивали уровни галактозы и галактита. Из результатов этого исследования было видно, что GALT null крысы имели повышенные уровни галактита в печени, головном мозге и плазме по сравнению с крысами дикого типа. Обработка соединением В снижала уровень галактита у GALT null крыс до нормальных или почти нормальных уровней, (фиг. 3А). У GALT null крыс, по сравнению с крысами дикого типа, также были повышенные уровни галактозы и Gall Р. Обработка соединением В не приводила к дополнительному увеличению уровней галактозы или Gal IP у GALT null крыс, (фиг. 3В и фиг. 3С). Из данных видно, что ингибиторы альдозоредуктазы могут снижать и нормализовать уровни галактита у пораженных животных, но не приводили к дополнительному повышению уровней галактозы и Gall Р.

Выводы и обсуждение

[0468] В настоящем исследовании изучали влияние воздействия ингибитора альдозоредуктазы (соединения А или соединения В) на рост, образование катаракт и накопление галактита у GALT-null крысят. Как и ожидали, принимавшие молоко GALT null животные накапливали резко повышенное содержание галактозы и галактита как в печени, так и в головном мозге по сравнению с GALT + гетерозиготами или животными дикого типа. Обработка ингибиторами альдозоредуктазы значительно снижала содержание галактита в головном мозге, печени и крови (плазме). Обработка ингибитором альдозоредуктазы также оказывала сильное влияние на катаракты, и было видно, что ингибиторы альдозоредуктазы могут уменьшать существующую катаракту до полного исчезновения катаракты. Из этих данных видно, что ингибиторы альдозоредуктазы можно применять для эффективного лечения галактоземии.

Пример 2

[0469] В данном исследовании исследовали долговременные когнитивные и неврологические недостаточности, связанные с галактоземией, на GALT null крысах и нормальных контрольных крысах, которых обрабатывали плацебо или ингибитором альдозоредуктазы. Ингибиторы альдозоредуктазы применяли практически так же, как описано в примере 1, а крыс оценивали в отношении результатов для центральной нервной системы с помощью теста способности удерживаться на вращающемся барабане для оценки умения держать равновесие, регуляции моторики и обучения, а также с помощью теста распознавания новых объектов для оценки познания и памяти. У GALT null крыс наблюдали измененные ответы на данные тесты в сравнении с крысами дикого типа. Из данных было видно, что обработка ингибитором альдозоредуктазы снижала когнитивные и неврологические недостаточности у GALT null крыс и что некоторые или все ответы у GALT null крыс были нормализованы по отношению к ответам, наблюдаемым у крыс дикого типа.

Пример 3

[0470] Новорожденному ребенку ставили диагноз классической галактоземии с помощью неонатального тестирования и по наличию повышенных уровней галактозы и галактита в крови. Ребенка сразу же помещали на рацион с ограниченным содержанием галактозы и лактозы. Терапию ингибитором альдозоредуктазы (таким как соединение А или соединение В) начинали дозой, подобранной врачом для нормализации уровней галактозы и/или галактита в крови. Лечение приводило к снижению и возможной нормализации уровней галактита в крови. Ребенок продолжал терапию на постоянной основе, а периодические проверки подтверждали, что уровни галактита в крови оставались нормальными. Дозировку корректировали по мере необходимости для поддержания нормальных уровней галактита в крови. По мере взросления пациентки не наблюдали задержки роста, задержки развития речи, нарушения обучения, моторной атаксии или развития пресенильных катаракт.

Пример 4

[0471] У взрослого пациента с галактоземией присутствовала моторная атаксия, спастичность и плохое чувство равновесия. Терапию ингибитором альдозоредуктазы (таким как соединение А или соединение В) начинали дозой, подобранной врачом для нормализации уровней галактозы и/или галактита в крови. Лечение приводило к снижению и возможной нормализации уровней галактита в крови. По мере нормализации уровней галактита у пациента наблюдали снижение моторной атаксии и спастичности, а также улучшение чувства равновесия. Дозировку корректировали по мере необходимости для поддержания нормальных уровней галактита в крови и улучшения моторного контроля и чувства равновесия у пациента.

[0472] Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится настоящее раскрытие.

[0473] Несмотря на то, что при реализации на практике или тестировании настоящего раскрытия можно применять способы и материалы, схожие или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем документе, в предыдущих абзацах были описаны подходящие способы и материалы. Кроме того, материалы, способы и примеры являются лишь иллюстративными и не подразумеваются как ограничивающие. Все упомянутые в настоящем документе патенты США и опубликованные или неопубликованные заявки на патенты США включены посредством ссылки. Все упомянутые в настоящем документе опубликованные зарубежные патенты и патентные заявки настоящим включены посредством ссылки. Все упомянутые в настоящем документе опубликованные источники, документы, монографии, научная литература настоящим включены посредством ссылки. Все идентификаторы и регистрационные номера, относящиеся к научным базам данных, на которые в настоящем документе ссылаются (например, PUBMED, NCBI, GENBANK, EBI), настоящим включены посредством ссылки.

Группа изобретений относится к способам лечения галактоземии и проявлений галактоземии путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы (AR), а также к применению ингибиторов AR для лечения галактоземии и проявлений галактоземии, где ингибитор AR представляет собой соединение формулы III

или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹ представляет собой CO₂R²; R² представляет собой H, (C₁-C₆)-алкил или (C₁-C₆)-аминоалкил; X¹ представляет собой H; X² представляет собой H; Y представляет собой C=O;

Z представляет собой

где A¹ представляет собой S; A² представляет собой N; A³ представляет собой O и R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген или галоалкил. Предлагаются способы лечения галактоземии или предупреждения осложнений, связанных с галактоземией; снижения количества или уровня галактита у субъекта с галактоземией; лечения катаракт у субъекта с галактоземией; лечения или предупреждения связанной с галактоземией когнитивной или неврологической недостаточности; а также применение ингибитора AR, представляющего собой соединение формулы III, по указанным выше назначениям. Кроме того, предлагаются варианты указанных выше способов и применений с использованием конкретных соединений, подпадающих под формулу III. Использование указанных выше ингибиторов AR может уменьшить или предупредить накопление галактитола и возникающую в результате патологию и осложнения, связанные с галактоземией. 24 н. и 32 з.п. ф-лы, 8 ил., 1 табл., 4 пр.

1. Способ лечения галактоземии или предупреждения осложнений, связанных с галактоземией, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы, причем ингибитор альдозоредуктазы представляет собой соединение формулы (III)

или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ представляет собой CO₂R²;

R² представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил или (С₁-С₆)-аминоалкил;

X¹ представляет собой Н;

X² представляет собой Н;

Y представляет собой С=O;

Z представляет собой

А¹ представляет собой S;

А² представляет собой N;

А³ представляет собой О; и

R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген или галоалкил.

2. Способ снижения количества или уровня галактита у субъекта с галактоземией, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы, причем ингибитор альдозоредуктазы представляет собой соединение формулы (III)

или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ представляет собой CO₂R²;

R² представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил или (С₁-С₆)-аминоалкил;

X¹ представляет собой Н;

X² представляет собой Н;

Y представляет собой С=O;

Z представляет собой

А¹ представляет собой S;

А² представляет собой N;

А³ представляет собой О; и

R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген или галоалкил.

3. Способ лечения катаракт, влючающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы, причем у нуждающегося в этом субъекта есть галактоземия, и причем ингибитор альдозоредуктазы представляет собой соединение формулы (III)

или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ представляет собой CO₂R²;

R² представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил или (С₁-С₆)-аминоалкил;

X¹ представляет собой Н;

X² представляет собой Н;

Y представляет собой С=O;

Z представляет собой

А¹ представляет собой S;

А² представляет собой N;

А³ представляет собой О; и

R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген или галоалкил.

4. Способ лечения или предупреждения связанной с галактоземией когнитивной или неврологической недостаточности, включающий введение субъекту с галактоземией терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы, причем ингибитор альдозоредуктазы представляет собой соединение формулы (III)

или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ представляет собой CO₂R²;

R² представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил или (С₁-С₆)-аминоалкил;

X¹ представляет собой Н;

X² представляет собой Н;

Y представляет собой С=O;

Z представляет собой

А¹ представляет собой S;

А² представляет собой N;

А³ представляет собой О; и

R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген или галоалкил.

5. Способ по п. 4, причем связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой дисфункцию речи.

6. Способ по п. 4, причем связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой моторную атаксию.

7. Способ по п. 4, причем связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой когнитивную дисфункцию.

8. Способ по п. 4, причем связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой идиопатическую внутричерепную гипертензию.

9. Способ по п. 4, причем связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой пароксизм.

10. Способ по любому из предыдущих пунктов, причем ингибитор альдозоредуктазы выбран из группы, состоящей из

и их фармацевтически приемлемых солей.

11. Способ по любому из предыдущих пунктов, причем субъектом является человек.

12. Способ по любому из предыдущих пунктов, причем галактоземия проявляется у субъекта в виде повышенных уровней альдита в крови, моче или внутриглазной жидкости.

13. Способ по п. 12, причем альдит представляет собой галактит, миоинозит или сорбит.

14. Способ по любому из предыдущих пунктов, причем у субъекта галактоземия проявляется осложнениями в виде цирроза печени, расстройства сетчатки, отека желтого пятна, катаракты глаза, дисфункции яичников, мышечной или нервной дисфункции, ретинопатии, невропатии, нарушенной нервной проводимости или умственной отсталости.

15. Способ по любому из предыдущих пунктов, причем галактоземия представляет собой галактоземию I типа (дефицит GALT).

16. Способ по любому из пп. 1-14, причем галактоземия представляет собой галактоземию II типа (дефицит GALK).

17. Способ по любому из пп. 1-14, причем галактоземия представляет собой галактоземию III типа (дефицит GALE).

18. Способ по любому из предыдущих пунктов, причем R² представляет собой Н.

19. Способ по любому из предыдущих пунктов, причем Z представляет собой

20. Способ по любому из предыдущих пунктов, причем R³, R⁵ и R⁶, каждый, представляют собой водород и R⁴ представляет собой водород, галоген или галоалкил.

21. Способ лечения галактоземии или предупреждения осложнений, связанных с галактоземией, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы, где ингибитор альдозоредуктазы

представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

22. Способ снижения количества или уровня галактита у субъекта с галактоземией, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы, где ингибитор альдозоредуктазы представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

23. Способ лечения катаракт, влючающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы, причем у нуждающегося в этом субъекта есть галактоземия, и ингибитор альдозоредуктазы представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

24. Способ лечения или предупреждения связанной с галактоземией когнитивной или неврологической недостаточности, включающий введение субъекту с галактоземией терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы, где ингибитор альдозоредуктазы представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

25. Способ лечения галактоземии или предупреждения осложнений, связанных с галактоземией, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы, где ингибитор альдозоредуктазы выбран из группы, состоящей из

и его фармацевтически приемлемой соли.

26. Способ снижения количества или уровня галактита у субъекта с галактоземией, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы, где ингибитор альдозоредуктазы выбран из группы, состоящей из

и его фармацевтически приемлемой соли.

27. Способ лечения катаракт, влючающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы, причем у нуждающегося в этом субъекта есть галактоземия, и ингибитор альдозоредуктазы выбран из группы, состоящей из

и его фармацевтически приемлемой соли.

28. Способ лечения или предупреждения связанной с галактоземией когнитивной или неврологической недостаточности, включающий введение субъекту с галактоземией терапевтически эффективного количества ингибитора альдозоредуктазы, где ингибитор альдозоредуктазы выбран из группы, состоящей из

и его фармацевтически приемлемой соли.

29. Применение ингибитора альдозоредуктазы для лечения галактоземии или предупреждения осложнений, связанных с галактоземией у субъекта, причем ингибитор альдозоредуктазы представляет собой соединение формулы (III)

или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ представляет собой CO₂R²;

R² представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил или (С₁-С₆)-аминоалкил;

X¹ представляет собой Н;

X² представляет собой Н;

Y представляет собой С=O;

Z представляет собой

А¹ представляет собой S;

А² представляет собой N;

А³ представляет собой О; и

R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген или галоалкил.

30. Применение ингибитора альдозоредуктазы для снижения количества или уровня галактита у субъекта с галактоземией, причем ингибитор альдозоредуктазы представляет собой соединение формулы (III)

или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ представляет собой CO₂R²;

R² представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил или (С₁-С₆)-аминоалкил;

X¹ представляет собой Н;

X² представляет собой Н;

Y представляет собой С=O;

Z представляет собой

А¹ представляет собой S;

А² представляет собой N;

А³ представляет собой О; и

R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген или галоалкил.

31. Применение ингибитора альдозоредуктазы для лечения катаракт у субъекта с галактоземией, причем ингибитор альдозоредуктазы представляет собой соединение формулы (III)

или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ представляет собой CO₂R²;

R² представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил или (С₁-С₆)-аминоалкил;

X¹ представляет собой Н;

X² представляет собой Н;

Y представляет собой С=O;

Z представляет собой

А¹ представляет собой S;

А² представляет собой N;

А³ представляет собой О; и

R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген или галоалкил.

32. Применение ингибитора альдозоредуктазы для лечения или предупреждения связанной с галактоземией когнитивной или неврологической недостаточности у субъекта, причем ингибитор альдозоредуктазы представляет собой соединение формулы (III)

или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ представляет собой CO₂R²;

R² представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил или (С₁-С₆)-аминоалкил;

X¹ представляет собой Н;

X² представляет собой Н;

Y представляет собой С=O;

Z представляет собой

А¹ представляет собой S;

А² представляет собой N;

А³ представляет собой О; и

R³-R⁶ независимо представляют собой водород, галоген или галоалкил.

33. Применение по п. 32, причем связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой дисфункцию речи.

34. Применение по п. 32, причем связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой моторную атаксию.

35. Применение по п. 32, причем связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой когнитивную дисфункцию.

36. Применение по п. 32, причем связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой идиопатическую внутричерепную гипертензию.

37. Применение по п. 32, причем связанная с галактоземией когнитивная или неврологическая недостаточность представляет собой пароксизм.

38. Применение по любому из пп. 29-37, причем ингибитор альдозоредуктазы выбран из группы, состоящей из

и их фармацевтически приемлемых солей.

39. Применение по любому из пп. 29-38, причем субъектом является человек.

40. Применение по любому из пп. 29-39, причем галактоземия проявляется у субъекта в виде повышенных уровней альдита в крови, моче или внутриглазной жидкости.

41. Применение по п. 40, причем альдит представляет собой галактит, миоинозит или сорбит.

42. Применение по любому из пп. 29-41, причем у субъекта галактоземия проявляется осложнениями в виде цирроза печени, расстройства сетчатки, отека желтого пятна, катаракты глаза, дисфункции яичников, мышечной или нервной дисфункции, ретинопатии, невропатии, нарушенной нервной проводимости или умственной отсталости.

43. Применение по любому из пп. 29-42, причем галактоземия представляет собой галактоземию I типа (дефицит GALT).

44. Применение по любому из пп. 29-42, причем галактоземия представляет собой галактоземию II типа (дефицит GALK).

45. Применение по любому из пп. 29-42, причем галактоземия представляет собой галактоземию III типа (дефицит GALE).

46. Применение по любому из пп. 29-45, причем R² представляет собой Н.

47. Применение по любому из пп. 29-46, причем Z представляет собой

48. Применение по любому из пп. 29-47, причем R³, R⁵ и R⁶, каждый, представляют собой водород и R⁴ представляет собой водород, галоген или галоалкил.

49. Применение ингибитора альдозоредуктазы для лечения галактоземии или предупреждения осложнений, связанных с галактоземией у субъекта, причем ингибитор альдозоредуктазы представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

50. Применение ингибитора альдозоредуктазы для снижения количества или уровня галактита у субъекта с галактоземией, причем ингибитор альдозоредуктазы представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

51. Применение ингибитора альдозоредуктазы для лечения катаракт у субъекта с галактоземией, причем ингибитор альдозоредуктазы представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

52. Применение ингибитора альдозоредуктазы для лечения или предупреждения связанной с галактоземией когнитивной или неврологической недостаточности у субъекта, причем ингибитор альдозоредуктазы представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

53. Применение ингибитора альдозоредуктазы для лечения галактоземии или предупреждения осложнений, связанных с галактоземией у субъекта, причем ингибитор альдозоредуктазы выбран из группы, состоящей из

и их фармацевтически приемлемых солей.

54. Применение ингибитора альдозоредуктазы для снижения количества или уровня галактита у субъекта с галактоземией, причем ингибитор альдозоредуктазы выбран из группы, состоящей из

и их фармацевтически приемлемых солей.

55. Применение ингибитора альдозоредуктазы для лечения катаракт у субъекта с галактоземией, причем ингибитор альдозоредуктазы выбран из группы, состоящей из

и их фармацевтически приемлемых солей.

56. Применение ингибитора альдозоредуктазы для лечения или предупреждения связанной с галактоземией когнитивной или неврологической недостаточности у субъекта, причем ингибитор альдозоредуктазы выбран из группы, состоящей из

и их фармацевтически приемлемых солей.