[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США № 62/352,784, поданной 21 июня 2016 г., которая включена в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
[0002] Все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в настоящем документе, настоящим включены в качестве ссылки во всей их полноте. Раскрытие этих публикаций во всей их полноте включено в настоящее описание в виде ссылки, указанной в настоящей заявке для более полного описания уровня техники, известного специалистам в данной области, на дату изобретения, описанного и заявленного в настоящем документе.
[0003] Настоящее раскрытие патента содержит материал, который подлежит защите авторских прав. Владелец авторских прав не имеет возражений против факсимильного воспроизведения кем-либо патентного документа или раскрытия патента в том виде, как он представлен в патентном реестре или зарегистрирован в Ведомстве по патентам и товарным знакам США, но в остальном сохраняет за собой все авторские права.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0004] Настоящее изобретение относится к новым соединениям и их фармацевтическим композициям, а также к способам стимулирования здорового старения кожи, лечения кожных заболеваний, лечения сердечнососудистых заболеваний, лечения нарушений функции почек, лечения нарушений ангиогенеза, таких как рак, лечение повреждения тканей, такого как повреждение ткани, не относящейся к сердечной ткани, лечение развивающегося инфаркта миокарда, лечение ишемического поражения и лечение различных других расстройств, таких как осложнения, возникающие при диабете, соединениями и композициями по изобретению. Другие расстройства могут включать, без ограничения, атеросклероз, заболевание коронарной артерии, диабетическую нефропатию, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую кардиомиопатию, кожные инфекции, заболевания периферических сосудов, инсульт, астму и т.п.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0005] Диабет является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний, при которых высокий уровень глюкозы в крови приводит к остановке производства инсулина и/или потере чувствительности к инсулину. Люди с высоким уровнем глюкозы в крови отличаются более высоким метаболизмом глюкозы по пути превращения глюкозы в сорбит, а затем во фруктозу в нечувствительных к инсулину клетках, таких как линзы, периферические нервы и клубочки. Это приводит к переизбытку сорбита в клетках, который с трудом диффундирует через клеточную мембрану. Повышенная концентрация сорбита вызывает приток воды в клетки, приводя к ее набуханию и потенциальному повреждению.
[0006] Альдозоредуктаза (АР, AR) представляет собой мономерную NADPH-зависимую оксидоредуктазу из семейства ферментов альдокеторедуктаз. Это фермент, который присутствует во многих частях тела. Альдозоредуктаза катализирует восстановление насыщенных и ненасыщенных альдегидов, включая альдосахара и моносахариды, а также широкий спектр других субстратов. В первую очередь, альдозоредуктаза катализирует восстановление глюкозы до сорбита, одна из стадий пути сорбита, которая отвечает за образование фруктозы из глюкозы. Активность альдозоредуктазы возрастает по мере роста концентрации глюкозы в условиях диабета, когда ткани больше не являются чувствительными к инсулину. Эти ткани включают, например, линзы, периферические нервы и почечные клубочки. Сорбит с трудом диффундирует через клеточные мембраны и поэтому накапливается, вызывая осмотическое повреждение, что, в свою очередь, приводит к развитию ретинопатии, нейропатии, нефропатии и кардиомиопатии. Механизм повреждения также связан с увеличением окислительным стресса и повреждением, а также увеличенным количеством продвинутых конечных продуктов гликирования. Следовательно, ингибирование альдозоредуктазы может предотвратить накопление сорбита в нечувствительных к инсулину клетках у диабетиков и представляет новый способ профилактики макрососудистых и микрососудистых осложнений у пациентов с диабетом. Кроме того, ингибиторы альдозоредуктазы, такие как зополрестат, могут помочь при лечении или ослаблении таких эффектов и продемонстрировали эффективность при заживлении ран в эпителии роговицы на диабетических моделях животных. Наконец, в последнее время АР используется в широком спектре терапевтических областей, включая рак, инфаркт миокарда и ишемическое поражение, астму и трансплантацию.
[0007] Предыдущие клинические испытания показали, что, хотя ингибиторы альдозоредуктазы хорошо переносятся пациентами, их эффективность в борьбе с заболеваниями минимальна. Эти неудачи были связаны с действующими ингибиторами альдозоредуктазы, обладающими низкой активностью и коротким периодом полувыведения, что привело к сниженной эффективности. Кроме того, некоторые ингибиторы альдозоредуктазы являются токсичными. Таким образом, существует потребность в новых соединениях, ингибиторах альдозоредуктазы.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] Понятно, что любой из вариантов осуществления, описанных ниже, может быть объединен любым желаемым способом и что любой вариант осуществления или комбинация вариантов осуществления может применяться к каждому из аспектов, описанных ниже, если только контекст не указывает иное.
[0009] В одном из аспектов изобретение относится к соединению формулы (I)
(I),
где
R1 представляет собой CO2R2 или CO2-X+;
R2 представляет собой H, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-гидроксиалкил или (C1-C6)-аминоалкил;
X1 представляет собой H или галоген;
X2 представляет собой H или галоген;
Y представляет собой связь, C=O, C=S, C=NH или C=N(C1-C4)-алкил;
Z представляет собой 
или 
A1 представляет собой NR7, O, S или CH2;
A2 представляет собой N или CH;
A3 представляет собой NR7, O или S;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, трифторацетил, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)-алкилтио, (C1-C4)-алкилсульфинил или (C1-C4)-алкилсульфонил;
R7 представляет собой водород, C1-C4 алкил или C(O)O-(C1-C4)-алкил; и
X+ представляет собой противоион; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0010] В некоторых вариантах осуществления, R2 представляет собой водород или (C1-C6)-алкил;
Y представляет собой C=O;
A1 представляет собой NR7, O или S;
A2 представляет собой N;
A3 представляет собой O или S; и
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)-алкилтио, (C1-C4)-алкилсульфинил или (C1-C4)-алкилсульфонил;
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0011] В некоторых вариантах осуществления, R2 представляет собой водород или трет-бутил;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил; и
R7 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил или C(O)O-трет-бутил; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0012] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
[0013] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород или (C1-C6)-алкил;
Y представляет собой C=O;
A1 представляет собой NR7, O или S;
A2 представляет собой N;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)-алкилтио, (C1-C4)-алкилсульфинил или (C1-C4)-алкилсульфонил; и
R7 представляет собой водород, C1-C4 алкил или C(O)O-(C1-C4)-алкил; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0014] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород или трет-бутил;
Y представляет собой C=O;
A1 представляет собой NR7, O или S;
A2 представляет собой N;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил; и
R7 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил или C(O)O-трет-бутил; его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0015] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород или трет-бутил;
Y представляет собой C=O;
A1 представляет собой NR7, O или S;
A2 представляет собой N;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или CF3; и
R7 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил или C(O)O-трет-бутил; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0016] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород;
X1 представляет собой H;
X2 представляет собой H;
Y представляет собой C=O;
A1 представляет собой S;
A2 представляет собой N;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил; и
R7 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил или C(O)O-трет-бутил; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0017] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород;
X1 представляет собой H;
X2 представляет собой H;
Y представляет собой C=O;
A1 представляет собой S;
A2 представляет собой N;
R3, R5 и R6 представляют собой водород;
R4 представляет собой водород, галоген или галогеналкил; и
R7 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил или C(O)O-трет-бутил; его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0018] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представлено формулой
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0019] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород;
X1 представляет собой Cl;
X2 представляет собой Cl;
Y представляет собой C=O;
A1 представляет собой S;
A2 представляет собой N;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил; и
R7 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил или C(O)O-трет-бутил; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0020] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород;
X1 представляет собой Cl;
X2 представляет собой Cl;
Y представляет собой C=O;
A1 представляет собой S;
A2 представляет собой N;
R3, R5 и R6 представляют собой водород;
R4 представляет собой водород, галоген или галогеналкил; и
R7 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил или C(O)O-трет-бутил; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0021] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представлено формулой
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0022] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
[0023] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород или (C1-C6)-алкил;
Y представляет собой C=O;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)-алкилтио, (C1-C4)-алкилсульфинил или (C1-C4)-алкилсульфонил; и
R7 представляет собой водород, C1-C4 алкил или C(O)O-(C1-C4)-алкил; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0024] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород или трет-бутил;
Y представляет собой C=O;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил; и
R7 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил или C(O)O-трет-бутил; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0025] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород или трет-бутил;
Y представляет собой C=O;
R3-R6 независимо представляют собой водород или галоген; и
R7 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил или C(O)O-трет-бутил; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0026] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород;
X1 представляет собой H;
X2 представляет собой H;
Y представляет собой C=O;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил; и
R7 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил или C(O)O-трет-бутил; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0027] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород;
X1 представляет собой H;
X2 представляет собой H;
Y представляет собой C=O;
R3, R5 и R6 представляют собой водород;
R4 представляет собой водород или галоген; и
R7 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил или C(O)O-трет-бутил; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0028] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представлено формулой
, 
или 
, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0029] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород;
X1 представляет собой Cl;
X2 представляет собой Cl;
Y представляет собой C=O;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил; и
R7 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил или C(O)O-трет-бутил; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0030] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород;
X1 представляет собой Cl;
X2 представляет собой Cl;
Y представляет собой C=O;
A3 представляет собой NR7, O или S; и
R3, R5 и R6 представляют собой водород;
R4 представляет собой водород или галоген; и
R7 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил или C(O)O-трет-бутил; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0031] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбирают из группы, состоящей из:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
[0032] В некоторых вариантах осуществления противоион выбирают из группы, состоящей из: натрия, лития, калия, кальция, магния, цинка, аммония и тетрафторбората.
[0033] В некоторых вариантах осуществления противоион выбирают из группы, состоящей из:
[0034] В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
[0035] В другом аспекте, изобретение относится к способу подавления активности альдозоредуктазы у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) нуждающемуся в этом субъекту.
[0036] В некоторых вариантах осуществления субъект страдает диабетом.
[0037] В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека.
[0038] В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения расстройства у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) нуждающемуся в этом субъекту.
[0039] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой атеросклероз.
[0040] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой диабетическую нефропатию.
[0041] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой диабетическую нейропатию.
[0042] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой диабетическую ретинопатию.
[0043] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой сердечнососудистое заболевание.
[0044] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой заболевание периферических кровеносных сосудов.
[0045] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой нарушение ангиогенеза.
[0046] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой повреждение тканей.
[0047] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой диабетическую кардиомиопатию.
[0048] В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения кожного заболевания или способствует здоровому старению кожи, включающему нанесение на кожный субстрат нуждающегося в этом субъекта терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
[0049] В некоторых вариантах осуществления кожный субстрат представляет собой кожу человека.
[0050] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего инфарктом миокарда, включающему: введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
[0051] В основе настоящего изобретения, в частности, лежат некоторые открытия, которые более подробно описаны в настоящей заявке разделе «Примеры». Например, настоящее изобретение основано, в частности, на обнаружении соединений формулы (I) и их ингибирующей активности в отношении альдозоредуктазы.
[0052] Эти и другие варианты осуществления изобретения описаны в приведенных ниже разделах заявки, включая подробное описание, примеры и формулу изобретения. Другие задачи и преимущества изобретения станут очевидны специалистам в данной области техники из приведенного в настоящей заявке раскрытия, которое является исключительно иллюстративным, а не ограничивающим. Таким образом, специалистам в данной области техники будут очевидны и другие варианты осуществления изобретения, не выходящие за объем и не изменяющие сущность изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0053] Ингибиторы альдозоредуктазы описаны, например, в патентах США №№ 8,916,563; 5677342; 5304557; 5155259; 4954629; 4939140; публикации заявки на патент США 2006/0293265; Roy et al., in Diabetes Research and Clinical Practice 1990, 10(1), 91-97; CN101143868A; и Chatzopoulou et al., in Expert Opin. Ther. Pat. 2012, 22, 1303; и ссылках, прведенных в нем; каждый из которых включен в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки. Ингибиторы альдозоредуктазы включают, например, зополрестат, эпалрестат, ранирестат, берберин и сорбинил. Было обнаружено новое семейство ингибиторов альдозоредуктазы, которые описаны в настоящей заявке. Неожиданно это новое семейство включает соединения, которые обладают значимо улучшенными свойствами, такими как, например, аффинность связывания, растворимость и полярность по сравнению с другими ингибиторами альдозоредуктазы, такими как, например, зополрестат. Соединения, такие как зополрестат, описаны, например, в патентах США №№ 4939140; 6159976; и 6570013; каждый из которых включен в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
[0054] Соединения и/или композиции по изобретению могут быть эффективными при лечении, уменьшении и/или подавлении осложнений, связанных с активностью альдозоредуктазы, таких как, например, атеросклероз, нейропатия, ретинопатия, нефропатия, кардиомиопатия и множественные осложнения у пациентов с диабетом. Соединения и/или композиции по изобретению также могут быть эффективными для лечения, уменьшения и/или уменьшения сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений функции почек у пациентов без диабета, а также для стимуляции здорового старения кожи или заживления ран. Лечение при помощи ингибиторов альдозоредуктазы описано, например, в CN102512407A; WO2008002678A2; CN101143868A; Srivastava et al., in Chem Biol Interact. 2011, 30, 330; Hu et al., in PLoS One 2014, 9(2), e87096; Satoh et al., in J Diabetes Res. 2016, 2016, 5383797; Chatzopoulou et al., in Expert Opin. Ther. Pat. 2012, 22, 1303; каждый из которых включен в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
Сокращения и определения
[0055] Термин «ингибитор альдозоредуктазы» относится к соединениям и их солям или сольватам, которые функционируют путем подавления активности фермента альдозоредуктазы, которая в первую очередь отвечает за регулирование метаболического восстановления альдозов. Примеры альдозов включают, без ограничения, глюкозу или галактозу и их соответствующие полиолы, такие как сорбиты и галактитолы. Примеры ингибиторов альдозоредуктазы могут быть найдены в патентах США №№ 8,916,563; 5677342; 5304557; 5155259; 4954629; 4939140; публикации заявки на патент США 2006/0293265; и Roy et al., in Diabetes Research and Clinical Practice 1990, 10(1), 91-97; каждый из которых включен в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
[0056] Используемый в настоящем описании термин «соединение по изобретению» означает соединение формулы (I). Этот термин также включает их соли, гидраты, пролекарства и сольваты.
[0057] Используемый в настоящем описании термин «композиция(-и)» означает композиции, содержащие соединение по изобретению, а также его соли, гидраты, пролекарства или сольваты. Композиции по изобретению могут дополнительно содержать другие агенты, такие как, например, формообразующие агенты, стабилизаторы, лубриканты, растворители и т.п.
[0058] Используемый в настоящем описании термин «алкил», если не указано иное, относится к одновалентному алифатическому углеводородному радикалу, имеющему линейную цепь, разветвленную цепь, моноциклическую группу или полициклическую группу, или их комбинации, где радикал необязательно замещен одним или более атомами углерода неразветвленной цепи, разветвленной цепи, моноциклической части или полициклической части, или их комбинаций одним или более заместителями на каждом углероде, где один или более заместителей независимо представляют собой C1-C10 алкил. Примеры «алкильных» групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и т.п.
[0059] Используемый в настоящем описании термин «сольват» означает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где молекулы подходящего растворителя включены в кристаллическую решетку. Подходящий растворитель физиологически является хорошо переносимым при вводимых дозах. Примерами подходящих растворителей являются этанол, вода и т.п. Когда растворителем является вода, молекула упоминается как «гидрат».
[0060] Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает соли, полученные из неорганических или органических кислот, включая, например, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фосфорную, муравьиную, уксусную, молочную, малеиновую, фумаровую, янтарную, винную, гликолевую, салициловую, лимонную, метансульфоновую, бензолсульфоновую, бензойную, малоновую, трифторуксусную, трихлоруксусную, нафталин-2-сульфоновую и другие кислоты; и соли, полученные из неорганических или органических оснований, включая, например, натрий, калий, кальций, магний, цинк, аммиак, лизин, аргинин, гистидин, полигидроксилированные амины или тетрафторборат. Примеры фармацевтически приемлемых солей приведены, например, в Berge, et al. (J. Pharm. Sci. 1977, 66(1), 1; и патентах США №№ 6,570,013 и 4,939,140; (каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки). Фармацевтически приемлемые соли также включают полусоли, в которых соотношение соединение: кислота составляет соответственно 2:1. Типичными полусолями являются соли, полученные из кислот, содержащих две карбоксильные группы, такие как яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, глутаровая кислота, щавелевая кислота, адипиновая кислота и лимонная кислота. Другими примерными полусолей являются соли, полученные из двухосновных минеральных кислот, таких как серная кислота. Примеры предпочтительных полусолей включают, без ограничения, полумалеат, полуфумарат и полусукцинат.
[0061] Термин «кислота» охватывает все фармацевтически приемлемые неорганические или органические кислоты. Неорганические кислоты включают минеральные кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, такие как бромистоводородная и соляная кислоты, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота. Органические кислоты включают все фармацевтически приемлемые алифатические, алициклические и ароматические карбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты и жирные кислоты. Предпочтительными кислотами являются линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные C1-C20 алифатические карбоновые кислоты, которые необязательно замещены галогеном или гидроксильными группами, или C6-C12 ароматические карбоновые кислоты. Примерами таких кислот являются угольная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, изопропионовая кислота, валериановая кислота, альфа-гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота и молочная кислота, хлоруксусная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота и салициловая кислота. Примеры дикарбоновых кислот включают щавелевую кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту и малеиновую кислоту. Примером трикарбоновой кислоты является лимонная кислота. Жирные кислоты включают все фармацевтически приемлемые насыщенные или ненасыщенные алифатические или ароматические карбоновые кислоты, имеющие от 4 до 24 атомов углерода. Примеры включают масляную кислоту, изомасляную кислоту, втор-масляную кислоту, лауриновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту и фенилстеариновую кислоту. Другие кислоты включают глюконовую кислоту, гликогептоновую кислоту и лактобионовую кислоту.
[0062] Используемый в настоящем описании термин «примерно» рименяется в значении приблизительно, примерно, около или в области. Когда термин «примерно» используется в сочетании с числовым диапазоном, он изменяет этот диапазон, расширяя его границы выше и ниже установленных численных значений. Как правило, термин «примерно» используется в настоящем описании для изменения численного в сторону увеличения или уменьшения указанного значения на 20% вверх или вниз (выше или ниже).
[0063] «Эффективное количество», «достаточное количество» или «терапевтически эффективное количество», как используется в настоящей заявке, представляет собой количество соединения, которое является достаточным для получения полезных или требуемых результатов, включая клинические результаты. Таким образом, эффективное количество может быть достаточным, например, для уменьшения или улучшения тяжести и/или продолжительности расстройств, связанных с альдозоредуктазой, или одного или более симптомов, препятствующих улучшению состояния, или симптомов, связанных с заболеваниями, связанными с альдозоредуктазой, или усиления или улучшения иным образом профилактического(-их) или терапевтического(-их) эффекта(-ов) другого вида терапии. Эффективное количество также включает количество соединения, которое предотвращает или существенно ослабляет нежелательные побочные эффекты.
[0064] Как используется в настоящей заявке и хорошо известно в данной области техники, «лечение» представляет собой подход для получения полезных или требуемых результатов, включая клинические результаты. Полезные или требуемые клинические результаты могут включать (без ограничения) облегчение или улучшение одного или более симптомов или состояний, уменьшение тяжести заболевания или расстройства, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания или расстройства, предотвращение распространения заболевания или расстройства, задержку или замедление прогрессирования заболевания или расстройства, улучшение или ослабление тяжести заболевания или расстройства и ремиссию (независимо от того, является ли она частичной или тотальной), независимо от того, являются ли они детектируемыми или недетектируемыми. «Лечение» также может означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью без лечения.
[0065] Фраза «нуждающийся в этом» относится к необходимости симптоматического или бессимптомного облегчения состояния, связанного с активностью альдозоредуктазы или которое, в ином случае, может быть облегчено соединениями и/или композициями по изобретению.
[0066] В одном из вариантов осуществления описанные в настоящей заявке ингибиторы альдозоредуктазы включают соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты,
(I),
где
R1 представляет собой CO2R2 или CO2-X+;
R2 представляет собой H, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-гидроксиалкил или (C1-C6)-аминоалкил;
X1 представляет собой H или галоген;
X2 представляет собой H или галоген;
Y представляет собой связь, C=O, C=S, C=NH или C=N(C1-C4)-алкил;
Z представляет собой 
или
A1 представляет собой NR7, O, S или CH2;
A2 представляет собой N или CH;
A3 представляет собой NR7, O или S;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, трифторацетил, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)-алкилтио, (C1-C4)-алкилсульфинил или (C1-C4)-алкилсульфонил;
R7 представляет собой водород, C1-C4 алкил или C(O)O-(C1-C4)-алкил; и
X+ представляет собой противоион.
[0067] Специалистам в данной области техники будет понятно, что обозначение
Z представляет собой 
, или Z представляет собой 
означает, что Z представляет собой 
, соединения формулы (I) включают 
(I-1); и когда Z представляет собой 
, соединения формулы (I) включают 
(I-2) и 
(I-3).
[0068] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой CO2R2 или CO2-X+. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой CO2R2. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой CO2-X+.
[0069] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород или (C1-C6)-алкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород или (C1-C4)-алкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород или (C1-C3)-алкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, метил или этил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород или метил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой метил или этил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой (C1-C6)-алкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой (C1-C6)-n-алкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой (C1-C2)-алкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой (C1-C3)-алкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой (C1-C4)-алкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой трет-бутил.
[0070] В некоторых вариантах осуществления R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, трифторацетил, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)-алкилтио, (C1-C4)-алкилсульфинил или (C1-C4)-алкилсульфонил.
[0071] В некоторых вариантах осуществления R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или тригалогеналкил.
[0072] В некоторых вариантах осуществления R3-R6 представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления R3, R5 и R6 представляют собой водород.
[0073] В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, галоген или галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой CF3.
[0074] В некоторых вариантах осуществления R3-R6 представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления R3, R5, R6 представляют собой водород, а R4 представляет собой галоген или галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления R3, R5, R6 представляют собой водород, а R4 представлеют собой галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления R3, R5, R6 представляют собой водород, а R4 представляет собой CF3. В некоторых вариантах осуществления R3, R5, R6 представляют собой водород, а R4 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R3, R5, R6 представляют собой водород, а R4 представляет собой F. В некоторых вариантах осуществления R3, R5, R6 представляют собой водород, а R4 представляет собой Cl.
[0075] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой C=O, C=S, C=NH или C=N(C1-C4)-алкил. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой C=O или C=S. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой C=O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой C=S. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой C=NH или C=N(C1-C4)-алкил.
[0076] В некоторых вариантах осуществления A1 представляет собой NR7, O, S или CH2. В некоторых вариантах осуществления A1 представляет собой NR7, O или S. В некоторых вариантах осуществления A1 представляет собой NR7, S или CH2. В некоторых вариантах осуществления A1 представляет собой NR7 или O. В некоторых вариантах осуществления A1 представляет собой NR7 или S. В некоторых вариантах осуществления A1 представляет собой NR7. В некоторых вариантах осуществления A1 представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления A1 представляет собой S.
[0077] В некоторых вариантах осуществления A2 представляет собой N или CH. В некоторых вариантах осуществления A2 представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления A2 представляет собой CH.
[0078] В некоторых вариантах осуществления A3 представляет собой NR7, O или S. В некоторых вариантах осуществления A3 представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления A3 представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления A3 представляет собой NR7.
[0079] В некоторых вариантах осуществления X1 и X2 представляют собой водород.
[0080] В некоторых вариантах осуществления X1 и X2 представляют собой галоген. В некоторых вариантах осуществления X1 и X2 представляют собой Cl.
[0081] В некоторых вариантах осуществления X1 и X2 независимо представляют собой водород или галоген. В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой водород, а X2 представляет собой Cl. В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой Cl, а X2 представляет собой водород.
[0082] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
.
[0083] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой 
.
[0084] В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород, C1-C4-алкил или C(O)O-(C1-C4)-алкил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой C1-C4-алкил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой C1-C3-алкил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой C1-C2-алкил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой C1-C4-n-алкил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой C1-C3-n-алкил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой C(O)O-(C1-C4)-алкил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой C(O)O-(C1-C3)-алкил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой C(O)O-(C1-C2)-алкил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой C(O)O-(C1-C4)-n-алкил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой C(O)O-(C1-C3)-n-алкил.
[0085] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой CO2R2;
R2 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
X1 представляет собой H;
X2 представляет собой H;
Y представляет собой C=O;
Z представляет собой 
или 
;
A1 представляет собой NR7, O или S;
A2 представляет собой N;
A3 представляет собой O или S;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, трифторацетил, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)-алкилтио, (C1-C4)-алкилсульфинил или (C1-C4)-алкилсульфонил; и
R7 представляет собой водород, C1-C4-алкил или C(O)O-(C1-C4)-алкил.
[0086] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой CO2R2;
R2 представляет собой H или трет-бутил;
X1 представляет собой H;
X2 представляет собой H;
Y представляет собой C=O;
Z представляет собой 
или 
;
A1 представляет собой NR7, O или S;
A2 представляет собой N;
A3 представляет собой O или S;
R6-R6 независимо представляют собой водород, галоген, галогеналкил; и
R7 представляет собой водород, C1-C4-алкил или C(O)O-(C1-C4)-алкил.
[0087] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой CO2R2;
R2 представляет собой H или трет-бутил;
X1 представляет собой H;
X2 представляет собой H;
Y представляет собой C=O;
Z представляет собой или ;
A1 представляет собой NR7, O или S;
A2 представляет собой N;
A3 представляет собой O или S;
R3, R5 и R6 представляют собой водород;
R4 представляет собой водород, галоген или галогеналкил; и
R7 представляет собой водород, C1-C4-алкил или C(O)O-(C1-C4)-алкил.
[0088] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой CO2R2;
R2 представляет собой H или (C1-C6)-алкил;
X1 представляет собой галоген;
X2 представляет собой галоген;
Y представляет собой C=O;
Z представляет собой или ;
A1 представляет собой NR7, O или S;
A2 представляет собой N;
A3 представляет собой O или S;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген, циано, ацил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, трифторацетил, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкокси, (C1-C4)-алкилтио, (C1-C4)-алкилсульфинил или (C1-C4)-алкилсульфонил; и
R7 представляет собой водород, C1-C4-алкил или C(O)O-(C1-C4)-алкил.
[0089] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой CO2R2;
R2 представляет собой H или трет-бутил;
X1 представляет собой галоген;
X2 представляет собой галоген;
Y представляет собой C=O;
Z представляет собой или ;
A1 представляет собой NR7, O или S;
A2 представляет собой N;
A3 представляет собой O или S;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген, галогеналкил; и
R7 представляет собой водород, C1-C4-алкил или C(O)O-(C1-C4)-алкил.
[0090] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой CO2R2;
R2 представляет собой H или трет-бутил;
X1 представляет собой Cl;
X2 представляет собой Cl;
Y представляет собой C=O;
Z представляет собой или ;
A1 представляет собой NR7, O или S;
A2 представляет собой N;
A3 представляет собой O или S;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген, галогеналкил; и
R7 представляет собой водород, C1-C4-алкил или C(O)O-(C1-C4)-алкил.
[0091] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой CO2R2;
R2 представляет собой H или трет-бутил;
X1 представляет собой Cl;
X2 представляет собой Cl;
Y представляет собой C=O;
Z представляет собой 
или 
;
A1 представляет собой NR7, O или S;
A2 представляет собой N;
A3 представляет собой O или S;
R3, R5 и R6 представляют собой водород;
R4 представляет собой водород, галоген или галогеналкил; и
R7 представляет собой водород, C1-C4-алкил или C(O)O-(C1-C4)-алкил.
[0092] В некоторых вариантах осуществления оединение формулы (I) выбирают из группы, состоящей из: , , , , , , , и .
[0093] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
[0094] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
[0095] В некоторых вариантах осуществления Х+ представляет собой противоион. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой натрий, литий, калий, кальций, аммоний или тетрафторборат. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой натрий, литий, калий, кальций, аммоний или протонированную аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой натрий, литий, калий, аммоний или протонированную аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой натрий или аммоний. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой литий или калий. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой натрий, аммоний или аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой калий, аммоний или аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой натрий или кальций. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой литий, калий или кальций. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой натрий. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой литий. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой калий. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой кальций. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой аммоний. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой тетрафторборат. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) является сильно растворимым в воде, когда X+ представляет собой противоион. В данной области хорошо известно, что высокорастворимые в воде лекарственные препараты при пероральном введении обеспечивают эффективное поглощение таких препаратов из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток. Другим отличительным признаком таких препаратов является быстрая скорость, с которой они абсорбируются в системный кровоток, что приводит к высокой концентрации активного агента в крови. Кроме того, водорастворимые препараты являются особенно подходящими для парентерального введения, например, внутривенного введения.
[0096] В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой протонированную аминокислоту или протонированный аминогликозид. В некоторых вариантах осуществления аминогликозид представляет собой глюкозамин, галактозамин, маннозамин или мурамовую кислоту. В некоторых вариантах осуществления аминогликозид представляет собой глюкозамин, галактозамин или маннозамин. В некоторых вариантах осуществления аминогликозид представляет собой глюкозамин или галактозамин. В некоторых вариантах осуществления аминогликозид представляет собой глюкозамин. В некоторых вариантах осуществления аминогликозид представляет собой галактозамин. В некоторых вариантах осуществления аминокислота представляет собой лизин, аргинин или гистидин. В некоторых вариантах осуществления аминокислота представляет собой лизин или аргинин. В некоторых вариантах осуществления аминокислота представляет собой лизин. В некоторых вариантах осуществления аминокислота представляет собой аргинин.
[0097] В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой 
, 
, 
, 
, 
, 
или 
. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой . В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой . В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой . В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой . В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой . В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой . В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой .
Синтез
[0098] Соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть получены известными способами. Схемы 1-4 представляют собой общие схемы синтеза для получения соединений формулы (I). Эти схемы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения возможных методов, которые могут быть использованы специалистом в данной области техники для получения раскрытых в настоящей заявке соединений. Специалистам в данной области техники будут очевидны различные способы. Специалисты в данной области техники могут быть использовать различные модификации этих способов для достижения результатов, аналогичных результатам, изложенными ниже. Например, необязательные могут использоваться защитные группы, описанные, например, в Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed., 2006).
[0099] Соединения формулы (I-1) в общем случае могут быть получены, например, согласно схеме 1:
Схема 1,
где X1, X2, R1, A1, A2, R2, R3-R7 определены выше, а Q представляет собой галоген, такой как Cl, Br, I и т.п. или любую другую уходящую группу, такую как OSO2Me, ОМs, OTs, OTf и т.п.
[0100] Соединения формулы (I-2) в общем случае могут быть получены, например, согласно схеме 2:
Схема 2,
где X1, X2, R1, A1, A2, R2, R3-R7 определены выше, а Q представляет собой галоген, такой как Cl, Br, I и т.п. или любую другую уходящую группу, такую как OSO2Me, ОМs, OTs, OTf и т.п.
[0101] Соединения формулы (I-2) в общем случае могут быть получены, например, согласно схеме 3:
Схема 3,
где X1, X2, R1, A1, A2, R2, R3-R7 определены выше, а Q представляет собой галоген, такой как Cl, Br, I и т.п. или любую другую уходящую группу, такую как OSO2Me, ОМs, OTs, OTf и т.п.
[0102] В некоторых вариантах осуществления реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия и т.п.
[0103] В некоторых вариантах осуществления реакцию можно проводить с использованием апротонных растворителей, таких как DMF, THF, NMP и т.п. В некоторых вариантах осуществления реакцию можно проводить с использованием спиртовых растворителей, таких как метанол, этанол и т.п.
[0104] В некоторых вариантах осуществления реакцию можно проводить при температурах от примерно 5°С до примерно 80°С, например от 20°С до 30°С.
[0105] В некоторых вариантах осуществления после реакции могут следовать этапы отделения и очистки, например хроматография (например, флэш-хроматография, ВЭЖХ, MPLC и т.д.), кристаллизации и т.п.
[0106] Соединения формулы (I-1) также могут быть получены в соответствии с приведенной в качестве примера схемой 4. Циклический ангидрид 5 превращают в соединение 6 в условиях кислотного метанолиза. Активация соединения 6 с последующим нуклеофильным присоединением и декарбоксилированием обеспечивает получение кетоэфира 7. Обработка соединения 7 гидразином дает циклизованное соединение 8. Затем к соединению 8 присоединяют соединение 2 в щелочных условиях с получением соединения формулы 9. Снятие защиты или гидролиз соединение 9 дает в результате соединение формулы 10.
Схема 4
[0107] Соединения формулы (I-2) также могут быть получены в соответствии со схемой 4 путем замены 
(2) на 
(3). Аналогично, соединения формулы (I-3) также могут быть получены в соответствии со схемой 4 путем замены 
(2) на 
(4).
[0108] Возможны и другие подходящие реакции, такие как гидролиз соединения формулы (I) с получением различных форм соединения формулы (I-1), (I-2) или (I-3). Например, соединения, содержащие трет-бутокси, метокси, этокси и аналогичные группы в качестве R2, могут быть гидролизованы путем взаимодействия с подходящим реагентом, таким как трифторуксусная кислота (TFA), HCl, KOH или т.п. с получением соединения Формулы (I), содержащим водород в качестве R2.
[0109] Например, в соответствии со схемой 5 может быть осуществлен следующий приведенный в качестве примера синтез.
Схема 5
[0110] В некоторых других вариантах осуществления, в которых Y представляет собой C=O, могут быть проведены последующие реакции для замены C=O на C=S или C=N, или т.п.
Соединения формулы (2)
[0111] Существуют разные способы, позволяющие получить соединения формулы (2). Соединения формулы (2) могут быть синтезированы в результате различных реакций, таких как реакция конденсации, схематически показанная ниже на схеме 6. Реакцию можно проводить в различных растворителях, таких как этанол, метанол, DMF, АСООН и т.п. Реакцию можно проводить при температуре в пределах от примерно 5°С до примерно 80°С, например, от 55°С до 65°С.
Схема 6
[0112] Дополнительные примеры синтеза некоторых соединений формулы (2) описаны в J. Med. Chem. (1991), Vol. 34, pp. 108-122; J. Med. Chem. (1992), Vol. 35, No. 3, pp. 457-465; и патенте США № 8,916,563; каждое из которых включено в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
Соединения формулы (1)
[0113] Существуют разные способы, позволяющие получить соединения формулы (1). Например, соединения формулы (1) могут быть синтезированы в соответствии с приведенной ниже схемой 7. Например, чтобы получить соединение формулы (1), в котором Y представляет собой C=O, может быть осуществлена реакция соединения формулы (13) с реагентом, вызывающим реакцию добавление-циклизация, таким как гидразин, как показано на схеме 7. Реакцию можно проводить с использованием различных растворителей, таких как этанол, метанол, THF и т.п. Реакцию можно проводить при температурах от примерно 20°С до примерно 100°С, например от 60 до 80°С.
Схема 7
[0114] Соединения формулы (13) могут быть получены, например, путем взаимодействия ангидрида с реагентом, который вызывает реакцию Виттига, таким как (трет-бутоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран и т.п., как показано на схеме 8. Реакции можно проводить, используя апротонные растворители, такие как CH2Cl2, THF, 1,4-диоксан, толуол и т.п. Реакцию можно проводить при температуре от примерно 20°С до примерно 110°С, например от 55°С до 70°С.
[0115] В некоторых вариантах осуществления взаимодействие ангидрида, такого как соединение 15, с реагентом, вызывающим реакцию Виттига, может приводить к образованию смеси конкретных соединений, представленных 16 и 17, как показано ниже (схема 9). В таких случаях, при необходимости, смесь можно разделить и очистить с получением конкретных представляющих интерес соединений (например, соединения 16 или 17).
Схема 9
[0116] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (13) могут быть получены реакцией Перкинса, как показано на схеме 10. В реакции Перкинса можно использовать KOAc/Ac2O, как показано на схеме 10. Однако можно использовать другие температурные режимы и другие основания, такие как K2CO3 и т.п. Дополнительную информацию о реакции Перкинса можно найти в WO 03/061660, содержание которой включено в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
Схема 10
[0117] Соединения формулы (14) могут быть получены в результате взаимодействия производного дикарбоновой кислоты, представленного формулой (18), с подходящим ангидридным реагентом, таким как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или уксусный ангидрид, с получением соединений формулы (14), как схематически как показано ниже (схема 11). Реакцию можно проводить с использованием ненуклеофильных растворителей, таких как ангидрид уксусной кислоты, THF и т.п. Реакцию можно проводить при температуре от примерно 20°С до примерно 100°С, например от 60 до 80°С.
Схема 11
[0118] Соединения формулы (14) также могут быть получены способом, описанным Ayres et al. в Tetrahedron, 1975, 31, 1755-1760 (включенной в настоящее описание в качестве ссылки). Соединения формулы (14) могут быть превращены в соединения формулы (I) известными способами, например, как описано ранее в патенте США № 8,916,563 (полностью включенном в настоящее описание в качестве ссылки).
[0119] Соединения формулы (18) можно приобрести на рынке, например у Sigma-Aldrich. Альтернативно, соединения формулы (18) могут быть получены путем взаимодействия подходящего предшественника, представленного формулой (19) или формулы (20), с подходящим реагентом, образующим производное дикарбоновой кислоты, таким как NaMnO4 и/или NaOH, с получением соединений формулы (18), как схематически показано ниже (схемы 12 и 13). Реакцию можно проводить с использованием водных растворителей, таких как вода. Реакцию можно проводить при температуре от примерно 50°С до примерно 100°С, например, от 85°С до 95°С.
Схема 12
Схема 13
[0120] Соединения формулы (18), в которых X1 и X2 представляют собой Cl, могут быть получены, как описано Ayres et al. в Tetrahedron, 1975, 31, 1755-1760 (включенной в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки), как показано на схеме 14. Бис-иодирование соединения 34 с последующей трансметаллизацией и карбоксилированием обеспечивает получение соединения 36. В качестве исходных веществ для получения соединений формулы (18) также могут быть использованы другие галогенированные производные. Последующее превращение функциональных групп дикарбоновой кислоты соединений формулы (18) с образованием циклического ангидрида, как описано выше, дает соединения формулы (14). Соединения формулы (14) могут быть превращены в соединения формулы (I) известными способами. Типичные способы описаны в патенте США № 8,916,563 (который включен в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки).
Дополнительные схемы синтеза соединения формулы (I)
[0121] Схемы синтеза, описанные выше для получения соединений формулы (I), являются иллюстративными и не предназначены для ограничения возможных методов, которые могут быть использованы специалистом в данной области для раскрытых в настоящей заявке получения соединений. Специалистам в данной области техники будут очевидны различные способы. Для синтеза дополнительных вариантов осуществления соединений, представленных формулой (I), могут быть выполнены дополнительные реакции.
[0122] Для получения соединений формулы (I), в которых Y представляет собой C=S, может быть проведен следующий синтез (схема 15). Обработка соединения 21 реагентом Лавессона обеспечивает соответствующее тиокарбонильное производное 22. Последующее снятие защиты или гидролиз дает соединение 23.
Схема 15
[0123] Для получения соединений формулы (I), в которых Y представляет собой C=NR*, где R* представляет собой водород или алкильный заместитель, например, может быть осуществлен следующий синтез (схема 16).
Схема 16
[0124] Соединения формулы (I), в которых Y представляет собой ковалентную связь, могут быть получены, как описано ранее в патенте США № 8,916,563.
[0125] Как будет очевидно специалисту в данной области техники, возможны другие замены и модификации. Например, на схеме 17 вместо NaOH можно использовать KOH. На приведенной ниже схеме 18 вместо NaH можно использовать KOtBu. Кроме того, вместо DMF можно использовать NMP или THF.
Схема 17
Схема 18
[0126] В некоторых вариантах осуществления может быть осуществлен следующий альтернативный синтез (схема 19).
Схема 19
[0127] Соединения или композиции по изобретению могут быть полезны в применениях, которые способствуют ингибированию ферментов альдозоредуктазы. О типичной пользе ингибирования альдезоредуктазы можно узнать, например, в патентах США №№ 8,916,563; 5677342; 5155259; 4939140; публикации заявки на патент США 2006/0293265; и Roy et al., в Diabetes Research and Clinical Practice 1990, 10(1), 91-97; и ссылках, цитируемых в этих документах; каждый из которых включен в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки. Было обнаружено, что ингибирование альдозоредуктазы предотвращает развитие метастазов рака толстой кишки и митоза в раковых клетках толстой кишки (см., например, Tammali, R. et al., Inhibition of Aldose Reductase Prevents Colon Cancer Metastasis, Carcinogenesis 2011, doi: 10.1093/carcin/bgr102; published online: June 3, 2011; Angiogenesis 2011 May; 14(2):209-21; и Mol. Cancer Ther. 2010, Apr; 9(4):813-824; каждый из которых включен в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки).
[0128] В некоторых вариантах осуществления соединения и/или композиции по изобретению могут быть полезными для стимуляции здорового старения кожи, лечения кожных заболеваний, лечения расстройств ангиогенеза, таких как рак, включая рак толстой кишки, лечения повреждения тканей, не относящихся к сердечной ткани, лечения сердечно-сосудистых заболеваний, лечения нарушений функции почек, лечения развивающегося инфаркта миокарда, лечения ишемического повреждения и лечения различных других заболеваний, таких как осложнения, возникающие при диабете. Такие нарушения могут включать, без ограничения, атеросклероз, болезнь коронарных артерий, диабетическую нефропатию, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, кожные инфекции, заболевания периферических сосудов, инсульт, астму и т.п.
[0129] В некоторых вариантах осуществления соединения и/или композиции по изобретению могут быть полезны при сердечно-сосудистых нарушениях. Например, соединения и/или композиции по изобретению могут быть использованы для лечения пациентов, перенесших операцию по шунтированию сердца, для ускорения восстановления после операции. В другом примере соединения и/или композиции по изобретению могут быть использованы для подавления или уменьшения накопления или быстрого появления атеросклеротических бляшек.
[0130] В некоторых других вариантах соединения и/или композиции по изобретению могут быть полезными для местного применения. Например, соединения и/или композиции по изобретению можно использовать для замедления или уменьшения старения кожи.
[0131] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) можно вводить нуждающемуся в лечении субъекту в дозах в пределах от примерно 0,5 до примерно 25 мг/кг массы тела пациента, подлежащего лечению, в сутки, например от примерно 1,0 до 10 мг/кг. Однако дополнительные варианты находятся в пределах объема изобретения.
[0132] Соединение формулы (I) можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как разбавители, наполнители, водный раствор и даже органические растворители. Соединение и/или композиции по изобретению можно вводить в виде таблетки, порошка, пастилки, сиропа, раствора для инъекций и т.п. Дополнительные ингредиенты, такие как ароматизатор, связующее вещество, формообразующие агенты и т.п., входят в объем изобретения.
[0133] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции могут содержать соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации от примерно 0,01 до примерно 2 масс.%, например от 0,01 до примерно 1 масс.% или примерно от 0,05 до 0,5 масс.%. Композицию можно составить в виде раствора, суспензии, мази или капсулы и т.п. Фармацевтическая композиция может быть получена в виде водного раствора и может содержать дополнительные компоненты, такие как консерванты, буферы, средства, регулирующие тоничность, антиоксиданты, стабилизаторы, ингредиенты, модифицирующие вязкость, и т.п.
[0134] Другие эквивалентные способы введения можно найти в патенте США № 4939140, включенном в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
[0135] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к применению фармацевтических композиций и/или лекарственных средств, состоящих из соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или пролекарства в способе лечения болезненного состояния и/или состояния, вызванного или связанного с альдозоредуктазой.
[0136] В другом варианте осуществления способ лечения включает этапы: (i) идентификации субъекта, нуждающегося в таком лечении; (ii) предоставления соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или пролекарства; и (iii) введения указанного соединения формулы (I) в терапевтически эффективном количестве для лечения, подавления и/или профилактики болезненного состояния или состояния у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
[0137] В другом варианте осуществления способ лечения включает этапы: (i) идентификации субъекта, нуждающегося в таком лечении; (ii) предоставления композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или пролекарство; и (iii) введения указанной композиции в терапевтически эффективном количестве для лечения, подавления и/или профилактики болезненного состояния или состояния у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
[0138] В одном из вариантов осуществления нуждающимся субъектом является животное. В другом варианте нуждающимся пациентом является животное. Животные включают всех членов животного мира, без ограничения, людей, мышей, крыс, кошек, обезьян, собак, лошадей и свиней. В некоторых вариантах осуществления нуждающийся субъект представляет собой человека. В некоторых вариантах нуждающийся субъект представляет собой мышь, крыса, кошка, обезьяна, собака, лошадь или свинья. В некоторых вариантах нуждающимся пациентом является человек. В некоторых вариантах осуществления нуждающимся пациентом является мышь, крыса, кошка, обезьяна, собака, лошадь или свинья.
[0139] В одном из вариантов осуществления соединение или композицию вводят перорально. В другом варианте осуществления соединение или композицию вводят внутривенно.
[0140] В одном из вариантов осуществления способы включают введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства; или композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель.
[0141] Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны специалистам в данной области техники и включают, например, адъюванты, разбавители, формообразующие агенты, наполнители, лубриканты и носители. В некоторых вариантах осуществления носитель представляет собой разбавитель, адъювант, формообразующий агент или несущую среду. В некоторых вариантах осуществления носитель представляет собой разбавитель, адъювант или формообразующий агент. В некоторых вариантах носитель представляет собой разбавитель или адъювант. В некоторых вариантах осуществления носитель представляет собой формообразующий агент. Часто фармацевтически приемлемый носитель является химически инертным по отношению к активным соединениям и нетоксичным в условиях использования. Примеры фармацевтически приемлемых носителей могут включать, например, воду или физиологический раствор, полимеры, такие как полиэтиленгликоль, углеводы и их производные, масла, жирные кислоты или спирты. Неограничивающие примеры масел в качестве фармацевтических носителей включают масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Фармацевтическими носителями также могут быть солевой раствор, гуммиарабик, желатин, крахмальная паста, тальк, кератин, коллоидный диоксид кремния, мочевина и т.п. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные агенты, стабилизаторы, загустители, лубриканты и красители. Другие примеры подходящих фармацевтических носителей описаны, например, в Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. (Allen, Loyd V., Jr ed., Pharmaceutical Press (2012)); Modern Pharmaceutics, 5th Ed. (Alexander T. Florence, Juergen Siepmann, CRC Press (2009)); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Ed. (Rowe, Raymond C.; Sheskey, Paul J.; Cook, Walter G.; Fenton, Marian E. eds., Pharmaceutical Press (2012)) (каждый из которых включен в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки).
[0142] В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция представляет собой смесь одного или более соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, пролекарств или гидратов с другими химическими компонентами, такими как физиологически приемлемые носители и наполнители. Целью фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм или субъекту.
[0143] В другом варианте осуществления способ лечения, профилактики и/или подавления состояния, связанного с альдозоредуктазой, включает этапы: (i) идентификации субъекта, нуждающегося в таком лечении; (ii) предоставления соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства; или композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель; и (iii) введения указанного соединения или композиции в терапевтически эффективном количестве для лечения, профилактики и/или подавления болезненного состояния или состояния, связанного с альдозоредуктазой, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
[0144] Термин "пролекарство" или "пролекарство" относится к агенту, который превращается in vivo в активное лекарственное вещество. Пролекарства часто оказываются полезными, потому что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное лекарствееное вещество. Они являются биодоступными, например, при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное вещество является либо менее биодоступным, либо не является биодоступным. В некоторых вариантах осуществления пролекарство обладает улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным веществом. Например, соединение содержит защитные группы, которые удаляются in vivo, высвобождая, таким образом, активное вещество. Термин «пролекарство» может применяться к таким функциональным группам, как, например, кислотные функциональные группа соединений формулы (I). Пролекарства могут состоять из структур, в которых кислотная группа маскирована, например, в виде сложного эфира или амида. Другие примеры пролекарств обсуждаются в настоящей заявке и, например, Alexander et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 318 (включенную в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки).
[0145] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение также охватывает способы, содержащие пролекарства соединений формулы (I) и/или их фармацевтические композиции. Пролекарства включают производные соединений, которые могут быть гидролизованы, окислены или вступать в иные реакции в биологических условиях (in vitro или in vivo) с образованием активного соединения по изобретению. Примеры пролекарств включают, без ограничения, производные и метаболиты соединения по изобретению, которые включают биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Пролекарства могут состоять из структур, в которых кислотная группа маскирована, например, в виде сложного эфира или амида. Дополнительные примеры пролекарств обсуждаются, например, Alexander et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 318; и в The Practice of Medicinal Chemistry (Camille Wermuth, ed., 1999, Academic Press; включенные в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки). Пролекарства часто оказываются полезными, потому что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходный препарат. Они являются биодоступными, например, при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное вещество является либо менее биодоступным, либо не является биодоступным. В некоторых вариантах осуществления пролекарство обладает улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным веществом. Например, соединение несет защитные группы, которые удаляются in vivo, высвобождая, таким образом, активное соединение.
[0146] В некоторых вариантах осуществления пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой (C1-C4)-алкиловые сложные эфиры карбоновой кислоты. Сложные эфиры карбоксилатов удобно получать путем этерификации любой из частей карбоновой кислоты, присутствующих в молекуле. Пролекарства обычно могут быть получены хорошо известными методами, такими как описаны в Burger's Medicinal Chemistry и Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) and Design and Application of Pro-drugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh; каждый из которых включен в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки). Биогидролизуемые фрагменты соединения формулы (I) (i) не влияют на биологическую активность соединения, но могут придавать этому соединению полезные свойства in vivo, такие как поглощение, продолжительность действия или начало действия; или (ii) могут быть биологически неактивным, но превращаться in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых сложных эфиров включают, без ограничения, сложные (C1-C4)алкиловые эфиры, сложные алкоксиацилоксиэфиры, сложные алкилациламиноалкиловые эфиры и сложные холиновые эфиры. Примеры биогидролизуемых амидов включают, без ограничения, (C1-C4)алкиламиды, амиды α-аминокислот, алкоксиациламиды и алкиламиноалкилкарбониламиды. Примеры биогидролизуемых карбаматов включают, без ограничения, (C1-C4)алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и полиэфирамины. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой сложный (C1-C4)алкиловый эфир, сложный алкоксиацилоксиэфир, сложный алкилациламиноалкиловый эфир или сложный холиновый эфир. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой сложный (C1-C4)алкиловый эфир, сложный алкоксиацилоксиэфир или сложный алкилациламиноалкиловый эфир. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой сложный (C1-C4)алкиловый эфир или сложный алкоксиацилоксиэфир. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой сложный (C1-C4)алкиловый эфир. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой сложный (C1-C3)алкиловый эфир. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой сложный метиловый эфир или сложный этиловый эфир. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой трет-бутиловый эфир. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой (C1-C4)алкиламид, α-аминокислоту, алкоксиациламид или алкиламиноалкилкарбониламид. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой (C1-C4)алкиламид, α-аминокислоту или алкоксиациламид. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой (C1-C4)алкиламид или амид аминокислоты. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой (C1-C4)алкиламид.
[0147] В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой (C1-C4)алкиламин, замещенный этилендиамин, аминокислоту, гидроксиалкиламин, гетероциклический амин, гетероароматический амин или полиэфирамин. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой (C1-C4)алкиламин, аминокислоту, гидроксиалкиламин, гетероциклический амин, гетероароматический амин или полиэфирамин. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой (C1-C4)алкиламин, аминокислоту, гидроксиалкиламин или полиэфирамин. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой (C1-C4)алкиламин, аминокислоту или гидроксиалкиламин. В некоторых вариантах осуществления биогидролизуемый фрагмент представляет собой (C1-C4)алкиламин.
[0148] В одном из вариантов осуществления соединения по изобретению включают в фармацевтические композиции для введения субъектам в биологически совместимой форме, подходящей для введения in vivo. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем и/или носителем. Фармацевтически приемлемый носитель является «приемлемым» в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами композиции и не вреден для реципиента. Используемые в настоящей заявке фармацевтически приемлемые носители могут быть выбраны из различных органических или неорганических материалов, которые используются в качестве материалов для приготовления фармацевтических составов и которые включают в качестве анальгетиков, буферов, связующих веществ, дезинтегрантов, разбавителей, эмульгаторов, формообразующих агентов, наполнителей, глидантов, солюбилизаторов, стабилизаторов, суспендирующих агентов, регулирующих тоничность агентов, несущих сред и повышающих вязкость агентов. Также могут быть добавлены фармацевтические добавки, такие как антиоксиданты, ароматические вещества, красители, улучшающие вкус вещества, консерванты и подсластители. Примеры приемлемых фармацевтических носителей включают, помимо прочего, карбоксиметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, глицерин, гуммиарабик, лактозу, стеарат магния, метилцеллюлозу, порошки, физиологический раствор, альгинат натрия, сахарозу, крахмал, тальк и воду. В одном из вариантов осуществления термин «фармацевтически приемлемый» означает одобренный для применения на животных и, более конкретно, на людях регулирующим органом федерального правительства или правительства штата или внесенный в список фармакопеи США или другой общепризнанной фармакопеи.
[0149] Поверхностно-активные вещества, такие как, например, детергенты, также подходят для использования в лекарственных составах. Конкретные примеры поверхностно-активных веществ включают поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннит, глицерин, сорбит или полиоксиэтиленированные эфиры сорбита; лецитин или натрий карбоксиметилцеллюлозу; или акриловые производные, такие как метакрилаты и другие, анионные поверхностно-активные вещества, такие как щелочные стеараты, в частности стеарат натрия, калия или аммония; стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; алкилсульфаты, в частности лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; или жирные кислоты, в частности кислоты, полученные из кокосового масла, катионные поверхностно-активные вещества, такие как водорастворимые соли четвертичного аммония формулы N+R'RʺRʺ'RʺʺY-, в которых радикалы R представляют собой одинаковые или разные необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы, а Y- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогенид-, сульфат- и сульфонат-анион; бромид цетилтриметиламмония, который представляет собой одно из катионных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы, аминные соли формулы N+R'RʺRʺ', в которых радикалы R являются одинаковыми или разными, необязательно гидроксилированными углеводородными радикалами; гидрохлорид октадециламина, который является одним из катионных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы, неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как необязательно полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбита, в частности полисорбат 80, или полиоксиэтиленированные алкильные эфиры; стеарат полиэтиленгликоля, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина.
[0150] При введении субъекту соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемые носители могут быть стерильными. Подходящие фармацевтические носители также могут включать формообразующие агенты, такие как крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль полиэтиленгликоль 300, воду, этанол, полисорбат 20 и т.п. Настоящие композиции, при необходимости, также могут содержать незначительные количества смачивающих или эмульгирующих агентов или рН-буферизующих агентов.
[0151] Фармацевтические составы по настоящему изобретению готовят способами, хорошо известными в области фармацевтики. Необязательно, также добавляют один или более вспомогательных ингредиентов (например, буферы, ароматизаторы, поверхностно-активные вещества и т.п.). Выбор носителя определяется растворимостью и химической природой соединений, выбранным путем введения и стандартной фармацевтической практикой.
[0152] Кроме того, соединения и/или композиции по настоящему изобретению вводят человеку или животному при помощи известных процедур, включая пероральное введение, подъязычное или буккальное введение. В одном из вариантов осуществления соединение и/или композицию вводят перорально.
[0153] Для перорального введения лекарственный состав соединений по изобретению может быть представлен в дозированных формах, таких как капсулы, таблетки, порошки, гранулы, или в виде суспензии или раствора. Капсулы в качестве лекарственной формы могут быть желатиновыми, мягкими или твердыми. Таблетки и капсулы могут дополнительно содержать один или более адъювантов, связующих агентов, разбавителей, дезинтегрантов, формообразующих агентов, наполнителей или лубрикантов, каждый из которых известен в данной области техники. Примеры таких веществ включают углеводы, такие как лактоза или сахароза, двухосновный безводный фосфат кальция, кукурузный крахмал, маннит, ксилит, целлюлозу или ее производные, микрокристаллическую целлюлозу, желатин, стеараты, диоксид кремния, тальк, гликолят крахмала натрия, аравийскую камедь, ароматизаторы, консерванты, буферные агенты, дезинтегранты и красители. Перорально вводимые композиции могут содержать один или более необязательных агентов, таких как, например, подсластители, такие как фруктоза, аспартам или сахарин; ароматизаторы, такие как мята перечная, масло грушанки или вишню; красители; и консерванты, таким образом обеспечивая фармацевтический препарат с приятным вкусом.
[0154] В некоторых вариантах осуществления композиция находится в форме единичной дозы, такой как таблетка, капсула или флакон с однократной дозой. Подходящие стандартные дозы, т.е., терапевтически эффективные количества, могут быть определены во время клинических испытаний, разработанных соответствующим образом для каждого из состояний, для которых показано введение выбранного соединения, и, конечно, будут варьировать в зависимости от требуемой конечной клинической точки.
[0155] В соответствии со способами по настоящему изобретению соединения по изобретению вводят субъекту в терапевтически эффективном количестве, например, для уменьшения или ослабления симптомов, связанных с активностью альдозоредуктазы у субъекта. Это количество может быть легко определено специалистом в данной области на основании известных процедур, включая анализ кривых титрования, установленных in vivo, и способы и анализы, раскрытые в настоящей заявке.
[0156] В одном из вариантов осуществления способы включают введение терапевтически эффективной дозы соединений по изобретению. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективная доза составляет, по меньшей мере примерно 0,05 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 0,1 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 0,25 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 0,3 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 0,5 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 0,75 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 1 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 2 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 3 мг/кг массы тела, при по меньшей мере примерно 4 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 5 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 6 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 7 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 8 мг/кг массы тела, при по меньшей мере примерно 9 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 10 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 15 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 20 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 25 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 30 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 40 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 50 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 75 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 100 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 200 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 250 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 300 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 350 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 400 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 450 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 500 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 550 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 600 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 650 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 700 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 750 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 800 мг/кг массы тела, по меньшей мере примерно 900 мг/кг массы тела или по меньшей мере примерно 1000 мг/кг массы тела. Будет понятно, что любая из доз, перечисленных в данном документе, может составлять верхний или нижний диапазон доз и может быть объединена с любой другой дозой, составляя таким образом интервал доз, включающий верхний и нижний предел.
[0157] В некоторых вариантах осуществления способы включают однократную дозу или введение (например, в виде однократной инъекции или депонирования). Альтернативно, способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки в течение периода времени от примерно 2 до примерно 28 дней или от примерно 7 до примерно 10 дней, или от примерно 7 до 15 дней, или дольше. В некоторых вариантах осуществления способы включают длительное введение. В других вариантах осуществления способы включают введение в течение нескольких недель, месяцев, лет или десятилетий. В других вариантах осуществления способы включают введение в течение нескольких недель. В других вариантах осуществления способы включают введение в течение нескольких месяцев. В других вариантах осуществления способы включают введение в течение нескольких лет. В других вариантах осуществления способы включают введение в течение нескольких десятилетий.
[0158] Вводимая доза может варьировать в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики активного ингредиента, режима и пути введения; времени введения активного ингредиента; возраста, пола, состояния здоровья и веса реципиента; характера и степени выраженности симптомов; вида сопутствующего лечения, частоты лечения и требуемого эффекта; и скорости выведения. Все эти параметры легко определяются и могут быть использованы квалифицированным специалистом для корректировки или титрования доз и/или режимов дозирования.
[0159] Точная доза, которую следует использовать в композициях, также будет зависеть от пути введения и должна определяться практикующим врачом и обстоятельствами для каждого пациента. В конкретных вариантах осуществления изобретения подходящие диапазоны доз для перорального введения соединений по изобретению обычно составляют от примерно 1 мг/сутки до примерно 1000 мг/сутки. В одном из вариантов осуществления пероральная доза составляет от примерно 1 до примерно 800 мг/сутки. В одном из вариантов осуществления пероральная доза составляет от примерно 1 мг/сутки до примерно 500 мг/сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза составляет от примерно 1 мг/сутки до примерно 250 мг/сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза составляет от примерно 1 мг/сутки до примерно 100 мг/сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза составляет от примерно 5 мг/сутки до примерно 50 мг/сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза составляет примерно 5 мг/сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза составляет примерно 10 мг/сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза составляет примерно 20 мг/сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза составляет примерно 30 мг/сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза составляет примерно 40 мг/сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза составляет примерно 50 мг/сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза составляет примерно 60 мг/сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза составляет примерно 70 мг/сутки. В другом варианте осуществления пероральная доза составляет примерно 100 мг/сутки. Будет понятно, что любая из перечисленных в настоящей заявке доз может составлять верхний или нижний диапазон доз и может быть объединена с любой другой дозой, таким образом составляя интервал доз, включающий верхний и нижний предел.
[0160] Любое из соединений и/или композиций по изобретению может быть предоставлено в наборе, включающем соединения и/или композиции. Таким образом, в одном из вариантов осуществления соединение и/или композиция по изобретению предоставляется в наборе.
[0161] Специалисты в данной области техники признают или будут способны выявить, используя обычные эксперименты, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных в настоящей заявке. Такие эквиваленты находятся в пределах объема настоящего изобретения.
[0162] Изобретение дополнительно описано при помощи приведенных ниже неограничивающих примеров.
ПРИМЕРЫ
[0163] Ниже приведены примеры, которые позволят лучше понять изобретение. Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации приведенных в качестве примера способов создания и применения изобретения. Однако объем изобретения не следует рассматривать как ограниченный конкретными вариантами осуществления, раскрытыми в этих примерах, которые являются только иллюстративными.
Пример 1: Получение соединения VII.
[0164] Соединение VII получали согласно схеме, показанной ниже.
[0165] 2-(Хлорметил)-5-(трифторметил)бензо[d]тиазол (Соединение I-S): Соединение I-S получали способом, описанным в патенте США № 8,916,563.
[0166] 4,6-Дихлор-1Н,3Н-тиено[3,4-с]фуран-1,3-дион (соединение II). Соединение II получали способом, описанным Ayres, BE, Longworth, SW, McOmie, JFW Tetrahedron, 1975, 31, 1755-1760.
[0167] 2,5-Дихлор-4-(метоксикарбонил)тиофен-3-карбоновая кислота (соединение III): раствор 0,495 г (2,22 ммоль) 4,6-дихлор-1Н,3Н-тиено[3,4-c]фуран-1,3-диона (соединение II) в 4,0 мл MeOH обрабатывали TFA (1 капля) и нагревали до 65°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли эфир, а затем насыщенный водный раствор NaHCO3. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали эфиром (1х). Затем водный слой подкисляли до рН=2 добавлением конц. HCl. Водный слой экстрагировали EtOAc (3х), и объединенные органические слои после второй экстракции промывали рассолом (1х). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 0,537 г (выход неочищенного продукта - 95%) 2,5-дихлор-4-(метоксикарбонил)тиофен-3-карбоновой кислоты (соединение III) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д. 3,91 (с, 3H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ м.д. 165,6, 162,0, 133,9, 131,0, 129,6, 128,1, 53,0.
[0168] Метил 4-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропаноил)-2,5-дихлортиофен-3-карбоксилат (соединение IV): раствор 0,537 г (2,11 ммоль) соединения III в 8,0 мл DMF в первой колбе медленно обрабатывали 0,393 г (2,42 ммоль) CDI. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. В отдельной, второй колбе к раствору 0,439 г (2,74 ммоль) моно-трет-бутилмалоната в 8,0 мл DMF, охлажденному до 0°С, добавляли 0,261 г (2,74 ммоль) MgCl2. После перемешивания при 0°С в течение 5 минут добавляли 1,2 мл (8,42 ммоль) триэтиламина, и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Через 2 часа содержимое колбы № 1 добавляли в колбу № 2, и объединенную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали водным раствором 1,0 М HCl и перемешивали в течение 20 минут. Смесь экстрагировали эфиром (3х) и последовательно промывали водой (2х) и рассолом (1х). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенное вещество, 0,170 г (выход неочищенного продукта - 23%) метил 4-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропаноил)-2,5-дихлоротиофен-3-карбоксилат (соединение IV), которое использовали без дальнейшей очистки.
[0169] Трет-бутил 2-(5,7-дихлор-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)ацетат (соединение V): К 0,170 г (0,482 ммоль) соединения IV в 4,0 мл МеОН добавляли 17 мкл (0,530 ммоль) гидразина. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (контролировали при помощи тонкослойной хроматографии) и элюировали смесью 2:1 (об./об.) гексаны:этилацетат. Выпаривание собранных фракций дало 0,091 г (выход - 57%) трет-бутил-2-(5,7-дихлор-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)ацетата (Соединение V) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д. 9,15 (шир.с, 1H), 3,89 (с, 2H), 1,46 (с, 9H).
[0170] Трет-бутил 2-(5,7-дихлор-4-оксо-3-((5-(трифторметил)бенз[d] тиазол-2-ил)метил)-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)ацетат (соединение VI). К раствору 0,091 г (0,271 ммоль) соединения V в 3,0 мл DMF добавляли 0,037 г (0,326 ммоль) KOtBu. Полученную темную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут, после чего добавляли 0,082 г (0,326 ммоль) 2-(хлорметил)-5-(трифторметил)бензо[d]тиазола (соединение I-S). После перемешивания реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 2 часов, реакционную смесь распределяли между водой и эфиром, слои разделяли, и водный слой экстрагировали эфиром (2х). Объединенные эфирные слои последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3 (1х), водой (1х), 1,0 М водной HCl (1х) и рассолом (1х). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (контролировали при помощи тонкослойной хроматографии) и элюировали смесью 4:1 (об./об.) гексаны:этилацетат. Выпаривание собранных фракций дало 0,072 г (выход - 48%) трет-бутил 2-(5,7-дихлор-4-оксо-3-((5-(трифторметил)бензо[d]тиазол-2-ил)метил)-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)ацетата (соединение VI): 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δм.д. 8,28 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,63 (с, 2H), 3,92 (с, 2H), 1,45 (с, 9H); МС ESI (m/з) 550 (М+1)+.
[0171] 2-(5,7-дихлор-4-оксо-3-((5-(трифторметил)бензо[d]тиазол-2-ил)метил)-3,4-дигидро[3,4-d]пиридазин-1-ил)уксусная кислота (соединение VII). К раствору 0,072 г (0,131 ммоль) соединения VI в 1,0 мл THF добавляли 5,0 мл муравьиной кислоты (88% в воде) и 0,5 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между эфиром и насыщенным водным раствором NaHCO3. Слои разделяли, и водный слой подкисляли до рН 2 добавлением конц. HCl. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением 8 мг (выход - 12%) 2-(5,7-дихлор-4-оксо-3-((5-(трифторметил)бензо[d]тиазол-2-ил)метил)-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)уксусной кислоты (соединение VII) в виде белого твердого вещества: т.пл.=205-207°С (неперекристаллизованное); 1H ЯМР (ацетон, 400 МГц): δ м.д. 8,32-8,28 (м, 2H), 7,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,67 (с, 2H), 4,04 (с, 2H); МС ESI (м/з) 494 (М+1)+.
Пример 2: Получение соединения XII.
[0172] Соединение XII получали согласно схеме, показанной ниже.
[0173] 4-(Метоксикарбонил)тиофен-3-карбоновая кислота (соединение VIII). Соединение VIII получали способом, описанным Hawker, D.D., Silverman, R.B. Bioorg. Med. Chem., 2012, 20, 5763-5773.
[0174] Метил 4-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропаноил)тиофен-3-карбоксилат (соединение IX): раствор 5,27 г (28,31 ммоль) соединения VIII в 35 мл NMP в первой колбе медленно обрабатывали 5,28 г (32,55 ммоль) CDI. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. В отдельной, второй колбе к раствору 5,67 г (35,39 ммоль) моно-трет-бутилмалоната в 50 мл NMP, охлажденному до 0°С, добавляли 3,37 г (35,39 ммоль) MgCl2. После перемешивания при 0°С в течение 5 минут добавляли 14,8 мл (84,93 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина, и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Через 2 часа содержимое колбы № 1 добавляли в колбу № 2, и объединенную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, и обрабатывали водным раствором 1,0 М HCl и перемешивали в течение 20 минут. Смесь экстрагировали эфиром (3х) и последовательно промывали водой (2х) и рассолом (1х). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10 мл этилацетата, и добавляли 110 мл гексана. Перемешивали в течение 10 минут, и твердый осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и неочищенный метил 4-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропаноил)тиофен-3-карбоксилат (соединение IX) использовали без дополнительной очистки.
[0175] Трет-бутил 2-(4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)ацетат (соединение X): к раствору 8,04 г (28,31 ммоль) неочищенного соединения IX в 70 мл МеОН при 0°С добавляли 2,7 мл (42,46 ммоль) гидразингидрата (50-60% в H2O). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, получая 2,99 г (общий выход двух этапов - 40%) трет-бутил 2-(4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазина-1-ил)ацетата (соединение X) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д. 9,29 (шир.с, 1H), 8,44 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н); 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): δ м.д. 168,5, 158,0, 139,2, 133,3, 130,7, 129,3, 123,9, 82,1, 40,9, 27,9; ESI (м/з) 308 (M+MeCN)+.
[0176] Трет-бутил 2-(4-оксо-3-((5-(трифторметил)бензо[d]тиазол-2-ил)метил)-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)ацетат (соединение XI). К раствору 0,100 г (0,376 ммоль) соединения X в 2,5 мл DMF добавляли 0,044 г (0,391 ммоль) KOtBu. Полученную темную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут, после чего добавляли 0,104 г (0,414 ммоль) соединения I-S. После перемешивания реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 2 часов реакционную смесь распределяли между водой и эфиром, слои разделяли и водный слой экстрагировали эфиром (2х). Объединенные эфирные слои последовательно промывали 1,0 М NaOH (1х), водой (1х), 1,0 М водным раствором HCl (1х) и рассолом (1х). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (контролировали при помощи тонкослойной хроматографии) и элюировали смесью 2:1 (об./об.) гексаны:этилацетат. Выпаривание собранных фракций дало 0,058 г (выход - 32%) трет-бутил 2-(4-оксо-3-((5-(трифторметил)бензо[d]тиазол-2-ил)метил)-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)ацетата (соединение XI): 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д. 8,45 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,75 (с, 2H), 3,78 (с, 2H), 1,41 (с, 9H); ESI (м/з) 482 (М+Н)+.
[0177] 2-(4-оксо-3-((5-(трифторметил)бензо[d]тиазол-2-ил)метил)-3,4-дигидро[3,4-d]пиридазин-1-ил)уксусная кислота (соединение XII). Раствор 0,058 г (0,121 ммоль) соединения XI в 1,0 мл трифторуксусной кислоты и 1,0 мл CH2Cl2 перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между эфиром и насыщенным водным NaHCO3. Слои разделяли, и эфирный слой промывали насыщенным водным NaHCO3 (1х). Водный слой подкисляли до рН=2 добавлением конц. HCl, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением 20 мг (выход - 39%) 2-(4-оксо-3-((5-(трифторметил)бензо[d]тиазол-2-ил)метил)-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)уксусной кислоты (соединение XII) в виде белого твердого вещества: т.пл.=174-176°С (неперекристаллизованное); 1H ЯМР (ацетон, 400 МГц): δ м.д. 8,60 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,33 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,74 (с, 2H), 3,96 (с, 2H); МС ESI (м/з) 426 (М+1)+.
Пример 3: Получение соединения XIII.
[0178] Соединение XIII, показанное выше, получали следующим образом. Способ получения, описанный для соединения XI, повторяли за исключением того, что вместо соединения IS в качестве реагента использовали 2-(бромметил)-5-фторбензо[d]тиазол в тех же молярных пропорциях, как указано выше. В этом случае полученным конечным продуктом был трет-бутил 2-(3-((5-фторбензо[d]тиазол-2-ил)метил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)ацетат (соединение XIII), который использовали в неочищенном виде после фильтрования через слой диоксида кремния, промывая смесью 2:1 (об./об.) гексаны:этилацетат.
Пример 4: Получение соединения XIV.
[0179] Соединение XIV, показанное выше, получали следующим образом. Способ получения, описанный для соединения XII, повторяли, за исключением того, что вместо соединения XI в качестве исходного вещества использовали соединение XIII. В этом случае конечным продуктом была 2-(3-((5-фторбензо[d]тиазол-2-ил)метил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)уксусная кислота (соединение XIV) с выходом 25%: т.пл.=172-173°С (неперекристаллизованная); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д. 8,47 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,85 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,75-7,69 (м, 2H), 7,13 (дт, J=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н); ESI (м/з) 376 (М+Н)+.
Пример 5: Получение соединения XV.
[0180] Соединение XV, показанное выше, получали следующим образом. Способ получения, описанный для соединения XI, повторяли, за исключением того, что вместо соединения I-S в качестве реагента использовали 2-(бромметил)бензо[d]тиазол в тех же молярных пропорциях, как указано выше. В этом случае полученным конечным продуктом был трет-бутил 2-(3-(бензо[d]тиазол-2-илметил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)ацетат (соединение XV), который использовали в неочищенном виде после фильтрации через слой силикагеля, промывая смесью 3:1 (об./об.) гексаны:этилацетат.
Пример 6: Получение соединения XVI.
[0181] Соединение XVI, показанное выше, получали следующим образом. Способ получения, описанный для соединения XII, повторяли, за исключением того, что вместо Соединения XI в качестве исходного вещества использовали соединение XV. В этом случае конечным продуктом была 2-(3-(бензо[d]тиазол-2-илметил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)уксусная кислота (соединение XVI) с 7% выходом: т.пл.=172-173°С (неперекристаллизованная); 1H ЯМР (ацетон, 400 МГц): δ м.д. 8,58 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,99-7,94 (м, 2H), 7,49 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 5,68 (с, 2H), 3,94 (с, 2H); ESI (м/з) 358 (М+Н)+.
Пример 7: Получение соединения XVII.
[0182] Соединение XVII, показанное выше, получали следующим образом. Способ получения, описанный для соединения XI, повторяли за исключением того, что вместо соединения IS в качестве реагента использовали 3-(бромметил)-5-хлорбензо[b]тиофен в тех же молярных пропорциях, как указано выше. В этом случае полученным конечным продуктом был трет-бутил 2-(3-((5-хлорбензо[b]тиофен-3-ил)метил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)ацетат (соединение XVII). Полученный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (контролировали при помощи тонкослойной хроматографии) и элюировали смесью 3:1 (об./об.) гексаны:этилацетат. Выпаривание собранных фракций дало 18% выход соединения XVII: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д. 8,38 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,19 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,30-7,27 (м, 1H), 5,48 (с, 2H), 3,76 (с, 2H) 1,40 (с, 9H); ESI (м/з) 447 (М+Н)+.
Пример 8: Получение соединения XVIII.
[0183] Соединение XVIII, показанное выше, получали следующим образом. Способ получения, описанный для соединения XII, повторяли, за исключением того, что вместо соединения XI в качестве исходного вещества использовали соединение XVII. В этом случае конечным продуктом был 2-(3-((5-хлорбензо[b]тиофен-3-ил)метил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)уксусная кислота (соединение XVIII) с выходом 25%: 1H ЯМР (ацетон, 400 МГц): δ м.д. 8,53 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,37 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 5,51 (с, 2H) 3,92 (с, 2Н); ESI (м/з) 391 (М+Н)+, 389 (М-Н)-.
Пример 9: Получение соединения XIX.
[0184] Соединение XIX, показанное выше, получали следующим образом. Способ получения, описанный для соединения XI, повторяли за исключением того, что вместо соединения IS в качестве реагента использовали 5-хлор-2-(хлорметил)бензо[d]тиазол в тех же молярных пропорциях, как указано выше. В этом случае полученным конечным продуктом был трет-бутил 2-(3-((5-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)метил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)ацетат (соединение XIX). Полученный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (контролировали при помощи тонкослойной хроматографии) и элюировали смесью 4:1 (об./об.) гексаны:этилацетат. Выпаривание собранных фракций дало 47% выход соединения XIX: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д. 8,44 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,82 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,72 (с, 2H), 3,77 (с, 2H), 1,40 (с, 9H); ESI (м/з) 448 (М+Н)+.
Пример 10: Получение соединения XX.
[0185] Соединение XX, показанное выше, получали следующим образом. Способ получения, описанный для соединения XII, повторяли, за исключением того, что вместо соединения XI в качестве исходного вещества использовали соединение соединение XIX. В этом случае конечным продуктом была 2-(3-((5-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)метил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)уксусная кислота (соединение XX) с выходом 61%: т.пл.=184-185°С (неперекристаллизованная); 1H ЯМР (ацетон, 400 МГц): δ м.д. 8,59 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,32 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,03-7,99 (м, 2H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,69 (с, 2H), 3,95 (с, 2H); ESI (м/з) 392 (М+Н)+.
Пример 11: Получение соединения XXI.
[0186] Соединение XXI, показанное выше, получали следующим образом. Способ получения, описанный для соединения XI, повторяли за исключением того, что вместо соединения IS в качестве реагента использовали 2-(хлорметил)-6-фторбензо[d]оксазол в тех же молярных пропорциях, как указано выше. В этом случае полученным конечным продуктом был трет-бутил 2-(3-((6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)метил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)ацетат (соединение XXI). Полученный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (контролировали при помощи тонкослойной хроматографии) и элюировали смесью 4:1 (об./об.) гексаны:этилацетат. Выпаривание собранных фракций дало 30% выход соединения XXI: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д. 8,44 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,8, 4,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,05 (дт, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 5,58 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 1,40 (с, 9H); ESI (м/з) 416 (М+Н)+.
Пример 12: Получение соединения XXII.
[0187] Соединение XXII, показанное выше, получали следующим образом. Способ получения, описанный для соединения XII, повторяли, за исключением того, что вместо соединения XI в качестве исходного вещества использовали соединение XXI. В этом случае конечным продуктом была 2-(3-((6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)метил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил) уксусная кислота (соединение XXII) с выходом 40%: 1H ЯМР (ацетон, 400 МГц): δ м.д. 8,57 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,30 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,8, 5,2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 7,17 (дт, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,57 (с, 2H), 3,91 (с, 2Н); ESI (м/з) 360 (M+H)+.
Пример 13: Получение соединения XXIII.
[0188] Соединение XXIII, показанное выше, получали следующим образом. Способ получения, описанный для соединения XI, повторяли за исключением того, что вместо соединения I-S в качестве реагента использовали 5-хлор-2-(хлорметил)бензофуран в тех же молярных пропорциях, как указано выше. В этом случае полученным конечным продуктом был трет-бутил 2-(3-((5-хлорбензофуран-2-ил)метил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)ацетат (соединение XXIII). Полученный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (контролировали при помощи тонкослойной хроматографии) и элюировали смесью 2:1 (об./об.) гексаны:этилацетат. Выпаривание собранных фракций дало 33% выход соединения XXIII: т.пл.=117-118°С (неперекристаллизованное); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д. 8,40 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 3,76 (с, 2H), 1,41 (с, 9H); ESI (м/з) 431 (М+Н)+.
Пример 14: Получение соединения XXIV.
[0189] Соединение XXIV, показанное выше, получали следующим образом. Способ получения, описанный для соединения XII, повторяли, за исключением того, что вместо соединения XI в качестве исходного вещества использовали соединение XXIII. В этом случае полученный конечный продукт представлял собой 2-(3-((5-хлорбензофуран-2-ил)метил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)уксусную кислота (соединение XXIV) с выходом 54%: т.пл.=154-155°С (неперекристаллизованная); 1H ЯМР (ацетон, 400 МГц): δ м.д. 8,54 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,26 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 3,91 (с, 2H); ESI (м/з) 375 (М+Н)+.
Пример 15: Получение соединения XXV.
[0190] Соединение XXV, показанное выше, получали следующим образом. Способ получения, описанный для соединения XI, повторяли, за исключением того, что вместо соединения I-S в качестве реагента использовали 2-(хлорметил)бензофуран в тех же молярных пропорциях, как указано выше. В этом случае полученным конечным продуктом был трет-бутил 2-(3-(бензофуран-2-илметил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)ацетат (соединение XXV). Полученный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (контролировали при помощи тонкослойной хроматографии) и элюировали смесью 2:1 (об./об.) гексаны:этилацетат. Выпаривание собранных фракций дало 44% выход соединения XXV: 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д. 8,40 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,0, 1H), 7,22 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H) 5,45 (с, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 1,40 (с, 9Н); ESI (м/з) 397 (М+Н)+.
Пример 16: Получение соединения XXVI.
[0191] Соединение XXVI, показанное выше, получали следующим образом. Способ получения, описанный для соединения XII, повторяли, за исключением того, что вместо соединения XI в качестве исходного вещества использовали соединение XXV. В этом случае конечным продуктом была 2-(3-(бензофуран-2-илметил)-4-оксо-3,4-дигидротиено[3,4-d]пиридазин-1-ил)уксусная кислота (соединение XXVI) с выходом 28%: т.пл.=158-159°С (неперекристаллизованная); 1H ЯМР (ацетон, 400 МГц): δ м.д. 8,54 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,26 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 3,91 (с, 2H); ESI (м/з) 341 (М+Н)+.
Пример 17: Физические, химические и биологические методы анализа и результаты.
[0192] Характеристика соединений-ингибиторов альдозоредуктазы: соединения синтезировали, как описано выше, и определяли физические характеристики (растворимость и LogD), а также биохимические характеристики, в частности, их способность подавлять ферментативную активность альдозоредуктазы in vitro. Методы этих анализов и результаты приведены ниже.
[0193] Равновесная растворимость в фосфатном буфере, pH 7,4: Равновесную растворимость тестируемых изделий измеряли в водных буферах при pH 7,4. Буфер с pH 7,4 готовили путем объединения 50 мл 0,2 М KH2PO4 с 150 мл H2O, а затем доводили pH до 7,4, используя 10 н. NaOH. По меньшей мере, 1 мг порошка для каждого испытуемого изделия объединяли с 1 мл буфера для получения смеси с концентрацией ≥1 мг/мл. Эти образцы встряхивали на устройстве ThermoMixer® в течение ночи при комнатной температуре. Затем образцы центрифугировали в течение 10 минут при 10000 об/мин. Супернатант отбирали и перед анализом разбавляли, по два повтора, в 10, 100 и 10000 раз в смеси 1:1 буфер:ацетонитрил (ACN). Все образцы анализировали методом ЖХ-МС/МС с электрораспылительной ионизацией относительно стандартов, приготовленных в смеси 1:1 буфер для анализа:ACN. Стандартные концентрации находились в пределах от 1,0 мкМ до 1,0 нМ.
[0194] Коэффициент распределения в смеси октанол/буфер (LogD) при pH 7,4: Коэффициент распределения в смеси октанол/буфер трех тестируемых изделий измеряли при pH 7,4. Буфер с pH 7,4 готовили путем объединения 50 мл 0,2 М раствора KH2PO4 с 150 мл dH2O и затем доводили pH до 7,4, используя 10 н. NaOH. За одну инкубацию 15 мкл 10 мМ раствора DMSO каждого испытуемого изделия (100 мкМ) добавляли в пробирки, которые содержали 0,75 мл октанола и 0,75 мл фосфатного буфера с pH 7,4. В качестве внутреннего контроля в каждую пробирку также вводили тестостерон в дозированной концентрации 100 мкМ. Эти образцы осторожно перемешивали на настольном ротационном шейкере в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем пробирки извлекали из ротационного шейкера, и отстаивали в течение 1 часа для разделения водной и органической фаз. Аликвоту органического слоя отбирали и разбавляли в 200 раз смесью 1:1 буфер:ацетонитрил (ACN). Аликвоту водного слоя отбирали и разбавляли в 2, 10 и 200 раз в смеси 1:1 буфер:ACN. Все образцы проанализировали методом ЖХ-МС/МС с электрораспылительной ионизацией. Тестостерон использовали в качестве положительного контроля (с опубликованным/известным LogD 3,0-3,4).
[0195] Подавление ферментативной активности альдозоредуктазы: все соединения и зополрестат тестировали по отдельности в анализе подавления активности АР в микропланшетном формате с использованием D-глицеральдегида и НАДФ в качестве субстрата, и отслеживали изменения поглощения при 340 нм. Процент подавления рассчитывали для АР при концентрациях в пределах от 0,1 до 10 мкМ. Анализ подавления ферментативной активности выполняли, как описано в заявке WO 2012/009553, которая включена в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
Таблица 1. Результаты физического, химического и биологического анализа:
[0196] Хотя изобретение было описано и проиллюстрировано в приведенных выше примерах вариантов осуществления, понятно, что настоящее раскрытие приведено исключительно в качестве примера, и что могут быть сделаны многочисленные изменения в деталях реализации изобретения без отклонения от сущности и объема изобретения, который ограничен только приведенной ниже формулой изобретения. Признаки раскрытых вариантов осуществления могут быть скомбинированы и перегруппированы различными способами в пределах объема и сущности изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КФТР РЕГУЛЯТОРЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2749834C2 |
| КФТР РЕГУЛЯТОРЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2730855C2 |
| ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | 2018 |
|
RU2818087C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ АНДРОГЕНОВОГО РЕЦЕПТОРА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2797622C2 |
| КФТР РЕГУЛЯТОРЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2742934C2 |
| Ингибиторы ENPP1 и способы модуляции иммунного ответа | 2018 |
|
RU2800798C2 |
| БЕНЗОТИОФЕНОВЫЕ СЕЛЕКТИВНЫЕ БЛОКАТОРЫ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ | 2016 |
|
RU2747802C2 |
| ДЕСТРУКТОРЫ БЕЛКА MDM2 | 2017 |
|
RU2743432C2 |
| ЗАМЕЩЁННЫЕ ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНЫ КАК АКТИВАТОРЫ ГЛЮКОЦЕРЕБРОЗИДАЗЫ | 2011 |
|
RU2603637C2 |
| НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ АКТИВАТОРЫ АМФК | 2017 |
|
RU2766146C2 |
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой CO2R2; R2 представляет собой H, (C1-C6)-алкил или (C1-C6)-аминоалкил; X1 и X2 представляют собой H; Y представляет собой C=O; Z представляет собой 
или 
; A1 представляет собой S; A2 представляет собой N; A3 представляет собой O; и R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил. Также изобретение относится к конкртеным соединениям и фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или конкретного соединения. Технический результат: эффективное ингибирование активности альдоредуктазы при лечении таких заболеваний как диабета, нейропатии, ретинопатии, нефропатии и кардиомиопатии. 6 н. и 32 з.п. ф-лы, 1 табл., 17 пр.
1. Соединение формулы (I)
где
R1 представляет собой CO2R2;
R2 представляет собой H, (C1-C6)-алкил или (C1-C6)-аминоалкил;
X1 представляет собой H;
X2 представляет собой H;
Y представляет собой C=O;
Z представляет собой 
или 
A1 представляет собой S;
A2 представляет собой N;
A3 представляет собой O; и
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где
R2 представляет собой водород или (C1-C6)-алкил;
Y представляет собой C=O;
A1 представляет собой S;
A2 представляет собой N;
A3 представляет собой O; и
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, где Z представляет собой 
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.3, где
R2 представляет собой водород или (C1-C6)-алкил;
Y представляет собой C=O;
A1 представляет собой;
A2 представляет собой N; и
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.3, где
R2 представляет собой водород или (C1-C6)-алкил;
X1 представляет собой H;
X2 представляет собой H;
Y представляет собой C=O;
A1 представляет собой S;
A2 представляет собой N;
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, где
Z представляет собой 
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.6, где
R2 представляет собой водород или (C1-C6)-алкил;
Y представляет собой C=O; и
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, где:
R2 представляет собой водород;
X1 представляет собой водород;
X2 представляет собой водород;
Y представляет собой C=O;
A3 представляет собой O; и
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
, 
, 
, 
, 
и 
или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеуказанных соединений.
10. Соединение по п.1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль, где противоион выбирают из группы, состоящей из: натрия, лития, калия, кальция, магния, цинка, аммония и тетрафторбората.
11. Соединение по п.1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль, где противоион выбирают из группы, состоящей из:
12. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой CO2R2;
R2 представляет собой H, (C1-C6)-алкил или (C1-C6)-аминоалкил;
X1 представляет собой H;
X2 представляет собой H;
Y представляет собой C=O;
Z представляет собой 
A1 представляет собой S;
A2 представляет собой N; и
R3-R6 независимо представляют собой водород, галоген или галогеналкил.
13. Соединение по п.12, где R2 представляет собой (C1-C6)-алкил.
14. Соединение по п.12, где R2 представляет собой (C1-C6)-аминоалкил.
15. Соединение по п.12, где R2 представляет собой H.
16. Соединение по п.12, где каждый из R3, R5 и R6 представляет собой водород; и R4 представляет собой водород, галоген или галогеналкил.
17. Соединение по п.13, где каждый из R3, R5 и R6 представляет собой водород; и R4 представляет собой водород, галоген или галогеналкил.
18. Соединение по п.14, где каждый из R3, R5 и R6 представляет собой водород; и R4 представляет собой водород, галоген или галогеналкил.
19. Соединение по п.15, где каждый из R3, R5 и R6 представляет собой водород; и R4 представляет собой водород, галоген или галогеналкил.
20. Соединение, представляющее собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Соединение, представляющее собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
22. Соединение, представляющее собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Соединение, представляющее собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности альдозоредуктазы у субъекта, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-23 и фармацевтически приемлемый носитель.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, включающая соединение по п.20.
26. Фармацевтическая композиция по п.24, включающая соединение по п.21.
27. Фармацевтическая композиция по п.24, включающая соединение по п.22.
28. Фармацевтическая композиция по п.24, включающая соединение по п.23.
29. Фармацевтическая композиция по п.24, где субъект страдает диабетом.
30. Фармацевтическая композиция по п.24, где субъект страдает нейропатией, ретинопатией, нефропатией или кардиомиопатией.
31. Фармацевтическая композиция по п.25, где субъект страдает диабетом.
32. Фармацевтическая композиция по п.25, где субъект страдает нейропатией, ретинопатией, нефропатией или кардиомиопатией.
33. Фармацевтическая композиция по п.26, где субъект страдает диабетом.
34. Фармацевтическая композиция по п.26, где субъект страдает нейропатией, ретинопатией, нефропатией или кардиомиопатией.
35. Фармацевтическая композиция по п.27, где субъект страдает диабетом.
36. Фармацевтическая композиция по п.27, где субъект страдает нейропатией, ретинопатией, нефропатией или кардиомиопатией.
37. Фармацевтическая композиция по п.28, где субъект страдает диабетом.
38. Фармацевтическая композиция по п.28, где субъект страдает нейропатией, ретинопатией, нефропатией или кардиомиопатией.
| US 20130225592 A1, 29.08.2013 | |||
| US 20060293371 A1, 28.12.2006 | |||
| Сальник | 1926 |
|
SU6023A1 |
