УПАКОВАННАЯ ЖИДКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2024 года по МПК A61K47/02 A61K33/24 A61K9/06 A61K9/10 

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к упакованной водной композиции и т.п.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

[0002]

Композиция, содержащая по крайней мере воду в качестве растворителя (водная композиция), широко применяется, например, в качестве лекарственного средства или парафармацевтического средства, благодаря преимуществам, обеспечивающим, например, меньшее раздражение живого организма, причем различные ее компоненты могут быть смешанными.

Тем не менее, поскольку водная композиция содержит воду, возникает проблема, заключающаяся в том, что водная композиция легко загрязняется микроорганизмами.

Соответственно консервант (дезинфекционное средство) часто смешивают с водной композицией с обеспечением консервирующего эффекта. В качестве консерванта применяются, например, парабены и поверхностно-активные вещества типа четвертичного аммония, такие как хлорид бензалкония.

[0003] Однако, было указано, что такие консерванты обладают недостатком, таким, как цитотоксичность (например, непатентная литература 1), и существует потребность в обеспечении новых средств для снижения микробного загрязнения водной композиции.

[0004]

Тем не менее, в качестве соединения, эффективность которого при лечении гиперкалиемии фактически подтверждена, известен гидрат циклосиликата циркония натрия, который является одной из разновидностей циклосиликата циркония (патентная литература 1 и 2), причем порошковая суспензия (однодозовая упаковка) (порошковый препарат) гидрата циклосиликата циркония натрия продается, например, в США и Японии в виде препарата LOKELMA (зарегистрированная торговая марка) для лечения гиперкалиемии (непатентная литература 2 и 3). К препарату прилагается инструкция по его применению с указаниями на то, что все препараты в однодозовой упаковке высыпаются в контейнер и суспендируются в соответствующем количестве воды во время приема; тем не менее, в приведенных инструкция указывается, что препарат необходимо утилизировать после приготовления суспензии без ее хранения (непатентная литература 4), а препарат помещается в распределительную систему и хранится в виде порошка.

Список цитированной литературы

Патентная литература

[0005]

Патентная литература 1: JP 2014-506556 A

Патентная литература 2: JP 2016-535749 A

Непатентная литература

[0006]

Непатентная литература 1: Journal of the Eye 8(10): 1599-1603, 1991

Непатентная литература 2: “LOKELMA (registered trademark)” package insert, 2018

Непатентная литература 3: “LOKELMA 5g powder for suspension (single-dose package)/LOKELMA 10g powder for suspension (single-dose package)” package insert, March 2020

Непатентная литература 4: “Kusuri-no-Shiori (Drug Information Sheet) LOKELMA 5g powder for suspension (single-dose package)”, May 2020

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Техническая задача

[0007]

Однако до сих пор отсутствовали сообщения о консервирующем эффекте при включении циклосиликата циркония в состав водной композиции.

Целью настоящего изобретения является получение новых средств для снижения микробного загрязнения водной композиции.

Решение технической задачи

[0008]

Таким образом, авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для устранения проблем и в результате обнаружили, что циклосиликат циркония, такой как гидрат циклосиликата циркония натрия, который, как известно, применяется для лечения гиперкалиемии, обладает неожиданно превосходным консервирующим эффектом при его включении в состав водной композиции. Затем авторы настоящего изобретения обнаружили, что микробное загрязнение водной композиции можно уменьшить в течение длительного периода времени путем включения циклосиликата циркония в водную композицию и последующего помещения водной композиции в упаковку (контейнер), и таким образом осуществить настоящее изобретение.

[0009]

То есть настоящее изобретение обеспечивает упакованную водную композицию, причем водная композиция, содержащая циклосиликат циркония, помещена в упаковку.

Положительные эффекты настоящего изобретения

[0010]

Согласно настоящему изобретению можно получить водную композицию, имеющую пониженное микробное загрязнение и хорошую стабильность при хранении.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

[0011]

<Аспекты изобретения, относящиеся к упакованной водной композиции>

В настоящем описании “циклосиликат циркония” означает компонент, содержащий, по меньшей мере, циркониевую циклокремневую кислоту и один или более катионов, и может представлять собой, например, сольват, такой как гидрат. Примеры катиона включают катионы элементов группы 1, такие как ионы калия, ионы натрия, ионы рубидия и ионы цезия; катионы элементов группы 2, такие как ионы кальция и ионы магния; и ионы водорода, и можно выбрать один, два или более из них. С точки зрения уменьшения микробного загрязнения катион предпочтительно представляет собой катион, выбранный из группы, состоящей из ионов натрия и ионов водорода.

[0012]

С точки зрения снижения микробного загрязнения циклосиликат циркония предпочтительно представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из циклосиликата циркония-натрия и его сольвата, и особенно предпочтительно гидрата циклосиликата натрия-циркония (принятое в Японии наименование фармацевтического препарата (JAN). Циклосиликат натрия циркония - наименование препарата по Справочнику национальных непатентованных названий США (USAN)).

[0013]

Циклосиликат циркония является плохо растворимым в воде компонентом, и его описание конкретно не ограничено; однако его примеры включают форму порошка. Кроме того, диаметр частиц циклосиликата циркония конкретно не ограничен; однако диаметр частиц предпочтительно составляет от 1 до 200 мкм, более предпочтительно от 3 до 150 мкм, еще более предпочтительно от 5 до 100 мкм и особенно предпочтительно от 10 до 50 мкм с точки зрения улучшения суспендируемости (стабильности дисперсии) в водной композиции и обеспечения консервирующего эффекта всей водной композиции.

Вышеуказанный диаметр частиц означает медианный диаметр и может быть определен, например, посредством устройства для измерения распределения частиц по размерам (в частности, например, с помощью устройства для измерения распределения частиц по размерам LS 13 320 (Beckman Coulter, Inc.)).

[0014]

Циклосиликат циркония является хорошо известным соединением и может быть получен известным способом, или может применяться в качестве коммерчески доступного продукта. Примеры коммерчески доступного продукта включают гидрат циклосиликата циркония натрия (торговое название: LOKELMA (зарегистрированный товарный знак) (AstraZeneca K.K.)).

[0015]

Содержание циклосиликата циркония конкретно не ограничено; однако содержание предпочтительно составляет 1% по массе или больше, более предпочтительно 2% по массе или больше, еще более предпочтительно 3% по массе или больше и особенно предпочтительно 4% по массе или больше относительно общей массы водного раствора композиции с точки зрения снижения микробного загрязнения, и содержание предпочтительно составляет 65% по массе или меньше, более предпочтительно 60% по массе или меньше, еще более предпочтительно 55% по массе или меньше, еще более предпочтительно 50% по массе или меньше, еще более предпочтительно 45% по массе или меньше, еще более предпочтительно 40% по массе или меньше, еще более предпочтительно 37% по массе или меньше и особенно предпочтительно 35% по массе или меньше относительно общей массы водного раствора композиции с точки зрения, например, ощущения при применении. Конкретный диапазон предпочтительно составляет от 1 до 60% по массе, более предпочтительно от 2 до 50% по массе, еще более предпочтительно от 3 до 40% по массе и особенно предпочтительно от 4 до 35% по массе относительно общей массы водной композиции.

[0016]

Кроме того, массовое соотношение содержания (А) воды и (В) циклосиликата циркония [(А)/(В)] в водной композиции предпочтительно составляет 0,01 или больше, более предпочтительно 0,1 или больше, еще более предпочтительно 0,3 или больше, дополнительно предпочтительно 0,5 или больше, еще более предпочтительно 0,7 или больше, еще более предпочтительно 1 или больше, еще более предпочтительно 1,5 или больше и особенно предпочтительно 2 или больше с точки зрения снижения микробного загрязнения, и массовое соотношение содержания предпочтительно составляет 50 или меньше, более предпочтительно 45 или меньше, еще предпочтительнее 30 или меньше, еще предпочтительнее 25 или меньше, еще предпочтительнее 20 или меньше, еще предпочтительнее 10 или меньше, еще предпочтительнее 9 или меньше, еще предпочтительнее 8 или меньше, еще предпочтительнее 7 или меньше и особенно предпочтительно 6 или меньше с точки зрения, например, ощущения при применении. Конкретный диапазон предпочтительно составляет от 0,1 или больше до 45 или меньше, более предпочтительно от 0,5 или больше до 30 или меньше, еще более предпочтительно от 1 или больше до 25 или меньше, еще более предпочтительно от 1,5 или больше до 20 или меньше, и особенно предпочтительно от 2 или больше и 10 или меньше.

[0017]

В настоящем описании “водная композиция” означает композицию, содержащую, по крайней мере, воду. Кроме того, “упакованная водная композиция” означает композицию, включающую водную композицию и упаковку, в которой водная композиция находится в упаковке, и предпочтительно представляет собой фармацевтический препарат.

Описание водной композиции конкретно не ограничивается, и ее примеры включают жидкую форму (например, суспензию) и полутвердую форму (например, гель (желе), мазь).

Описание водной композиции предпочтительно представляет собой вязкую жидкую или полутвердую форму с точки зрения улучшения суспендируемости (стабильности дисперсии) в водной композиции и обеспечения консервирующего эффекта всей водной композиции. Более конкретно, предпочтительной является водная композиция или полутвердая водная композиция, имеющая вязкость сдвига 1 Па⋅с или более (более предпочтительно от 3 до 50 Па⋅с, особенно предпочтительно от 5 до 20 Па⋅с) при измерении при температуре 25°С посредством ротационного вискозиметра конусно-пластинчатого типа.

Конкретные примеры ротационного вискозиметра конусно-пластинчатого типа включают модульный реометр MCR301 (Anton Paar GmbH).

[0018]

Примеры воды в водной композиции включают очищенную воду, воду для инъекций и стерилизованную очищенную воду. Кроме того, содержание воды конкретно не ограничено; однако с точки зрения снижения микробного загрязнения содержание предпочтительно составляет 10% по массе или больше, более предпочтительно 25% по массе или больше, еще более предпочтительно 40% по массе или больше, еще более предпочтительно 55% по массе или больше, еще более предпочтительно 60% по массе или больше, и особенно предпочтительно 70% по массе или больше относительно общей массы водной композиции, и содержание предпочтительно составляет 99% по массе или меньше, более предпочтительно 95% по массе или меньше, еще более предпочтительно 90% по массе или меньше, еще более предпочтительно 85% по массе или меньше и особенно предпочтительно 80% по массе или меньше относительно общей массы водной композиции. Конкретный диапазон более предпочтительно составляет от 60 до 95% по массе и особенно предпочтительно от 70 до 90% по массе относительно общей массы водной композиции.

[0019]

Значение pH водной композиции при измерении при температуре 25°C конкретно не ограничено и обычно составляет от 2 до 13; однако значение рН предпочтительно составляет от 2,5 до 12, более предпочтительно от 3 до 11 и особенно предпочтительно от 3 до 10 с точки зрения уменьшения микробного загрязнения.

[0020]

Кроме того, водная композиция может содержать один, два или больше активных ингредиентов лекарственного средства, отличного от циклосиликата циркония. Примеры такого активного ингредиента включают полистиролсульфонат кальция и полистиролсульфонат натрия.

[0021]

Водную композицию можно формировать в различные лекарственные формы в соответствии с известным способом, описанным, например, в Общих правилах получения препаратов Японской фармакопеи, издание семнадцатое. Лекарственная форма конкретно не ограничена, и ее примеры включают лекарственные формы, описанные в семнадцатом издании Японской фармакопеи, а их конкретные примеры включают препараты для перорального введения, такие как жидкости и растворы для перорального введения, эликсиры, суспензии, эмульсии, лимонады, сиропы и желе для перорального введения; а также препараты для применения на слизистой оболочке полости рта, такие как жидкости и растворы для применения на слизистой оболочке полости рта, и полутвердые препараты для применения на слизистой оболочке полости рта.

Лекарственная форма водной композиции предпочтительно представляет собой лекарственную форму, выбранную из суспензий и желе для перорального введения с точки зрения улучшения суспендируемости (стабильности дисперсии) в водной композиции и обеспечения консервирующего эффекта всей водной композиции.

[0022]

Водная композиция может содержать, помимо циклосиликата циркония и воды, одну, две или более добавок к препарату, которые обычно применяются, например, в области лекарственных средств и пищевых продуктов, в зависимости, например, от лекарственной формы. Примеры добавок к препарату включают суспендирующее вещество, основу полимерного геля, вещество, регулирующее уровень рН, подсластитель, ароматизатор и консервант. В частности, предпочтительно, водная композиция содержит, по меньшей мере, одну или более добавок к препарату, выбранных из суспендирующего вещества и основы полимерного геля, с точки зрения улучшения суспендируемости (стабильности дисперсии) в водной композиции и обеспечения консервирующего эффекта в отношении всего объема водной композиции.

Водная композиция предпочтительно не содержит уксусной кислоты.

[0023]

Примеры суспендирующего вещества включают производные целлюлозы, такие как кармеллоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и кроскармеллоза натрия; и натуральные полимеры, такие как гуммиарабик, альгинат натрия, предварительно желатинизированный крахмал, курдлан, каррагинан, агар, ксантановая камедь, гуаровая камедь, глюкоманнан, камедь семян подорожника, геллановая камедь, камедь семян тамаринда, камедь тары, крахмал, камедь рожкового дерева и пектин, и их можно применять отдельно или в комбинации двух или более указанных веществ.

Примеры основы полимерного геля включают пектин, каррагинан, полиакрилат натрия, агар и желатин, причем указанные вещества можно применять отдельно или в комбинации этих двух или более веществ.

[0024]

Примеры регулирующего рН вещества включают аскорбиновую кислоту, L-аспартат магния, бензойную кислоту, бензоат натрия, хлорид натрия, разбавленную соляную кислоту, цитрат кальция, гидрат лимонной кислоты, гидрат цитрата натрия, дигидроцитрат натрия, цитрат динатрия, гидрат глюконата кальция, винную кислоту, тартрат натрия, сорбиновую кислоту, гидрокарбонат натрия, молочную кислоту, гидрат лактата кальция, безводную лимонную кислоту, безводный цитрат натрия, безводный моногидрофосфат натрия, яблочную кислотуа, гидрат гидрофосфата кальция, гидрат гидрофосфата натрия, гидрат дигидрофосфата кальция и дигидрофосфат натрия, причем указанные вещества можно применять отдельно или в комбинации этих двух или более веществ.

Примеры подсластителей включают аспартам, жидкий сахар, фруктозу, жидкий сахар на основе фруктозы и глюкозы, крахмальный сироп с пониженным содержанием мальтозы, ацесульфам калия, крахмальный сироп с высоким содержанием глюкозы, сахарин, гидрат сахарина натрия, сукралозу, очищенную сахарозу, очищенный мед, сорбит, раствор сорбита, отдельный сироп, сахарозу, мед, порошкообразный крахмальный сироп с восстановленным содержанием мальтозы, мальтит, раствор мальтита, крахмальный сироп, сахар, изомальт, гидрат лактозы и маннит, причем указанные вещества можно применять отдельно или в комбинации этих двух или более веществ.

Примеры ароматизаторов включают ароматизатор апельсиновый, со вкусом киви, грейпфрутовый, клубничный, вишневый, фруктовый, мускатный, малиновый, яблочный, лимонный, карамельный, со вкусом зеленого чая, какао, кофе, сахара, меда, ванили, мяты, вермута, мяты, кленовый ароматизатор и йогуртовый ароматизатор, причем указанные вещества можно применять отдельно или в комбинации этих двух или более веществ.

Примеры консервантов включают сорбиновую кислоту, сорбат калия, бензойную кислоту, бензоат натрия, метилпарагидроксибензоат, бутилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, хлорид бензалкония и бромид бензододециния, причем указанные вещества можно применять отдельно или в комбинации этих двух или более веществ.

[0025]

Далее будет описана упаковка (контейнер), включенная в состав упакованной водной композиции по настоящему изобретению. В упакованной водной композиции по настоящему изобретению, поскольку водная композиция размещена в упаковке, предотвращается проникновение микроорганизмов извне, и в результате может быть уменьшено микробное загрязнение водной композиции в сочетании с консервирующим эффектом благодаря содержанию циклосиликата циркония в водной композиции.

При этом, например, форма и материал (исходный материал) “упаковки” конкретно не ограничены, при условии, что упаковка может вмещать водную композицию, и могут быть соответствующим образом выбраны, например, в соответствии с лекарственной формой. Кроме того, упаковка относится к упаковке, применяемой в условиях транспортировки или хранения, и является понятием, исключающим реактор. Упаковка предпочтительно представляет собой “хорошо укупоренный контейнер” (контейнер, который может обеспечить защиту содержимого от посторонних твердых частиц и от потери лекарственного средства при типичных или общепринятых условиях обращения, перевозки и хранения), “ плотно укупоренный контейнер ” (контейнер, который может обеспечить защиту содержимого от посторонних твердых частиц или жидкостей, от потери содержимого, а также от выцветания, увлажнения или испарения при типичных или общепринятых условиях обращения, перевозки и хранения), или “герметичный контейнер” (контейнер, непроницаемый для воздуха или любого другого газа при обычных или общепринятых условиях обращения, транспортировки и хранения), как определено в Общих замечаниях к семнадцатому изданию Японской фармакопеи. С точки зрения дальнейшего предотвращения проникновения микроорганизмов извне предпочтительным является вышеуказанный “плотно укупоренный контейнер” или “герметичный контейнер”.

[0026]

Форма упаковки конкретно не ограничена и может быть соответствующим образом выбрана, например, согласно лекарственной форме и применению водной композиции. Упаковка может быть контейнером правильной формы или контейнером неправильной формы (мягкий упаковочный контейнер), и ее конкретные примеры включают упаковку в виде бутылки, разрываемой упаковки (SP-упаковка), упаковки в виде подушки, стик-упаковку и упаковку в виде тубы.

Материал (исходный материал) упаковки конкретно не ограничен, и материал, используемый для упаковки водной композиции в областях, например, лекарственных средств и пищевых продуктов, может соответствующим образом применяться.

Примеры материала для корпуса бутылки, применяемого для бутылочных упаковок, включают стекло, пластик (например, полиэстер, полиэтилен (например, низкой плотности (LDPE), высокой плотности (HDPE)), полипропилен, полистирол и поликарбонат), а также металл (например, алюминий). Примеры материала для пробки и крышки включают пластик (например, полиэстер, полиэтилен, полипропилен, полистирол и поликарбонат), а также металл (например, алюминий).

[0027]

Примеры упаковочного материала, применяемого, например, для SP-упаковки, упаковки в виде подушки, стик-упаковки и упаковки в виде тубы, включают смолы, такие как биаксиально-ориентированный полипропилен (OPP), биаксиально-ориентированный полиэфир (PET), модифицированный гликолем PET (PET-G)., биаксиально-ориентированный нейлон (ONy, PA), целлофан, бумага, полиэтилен низкой плотности (LDPE), линейный полиэтилен низкой плотности (L-LDPE), сополимер этилена и винилацетата (EVA), каст/пористый полипропилен (CPP, IPP), иономерная смола (IO), сополимер этилена и метакриловой кислоты (EMAA), полиакрилонитрил (PAN), биаксиально-ориентированный поливинилиденхлорид (PVDC), сополимерная смола этилена и винилового спирта (EVOH), поливинилхлорид (PVC), циклический полиолефин (COC), литой нейлон (CNy), поликарбонат (PC), полистирол (PS) и твердый винилхлорид (VSC); а также металлическая фольга, такая как алюминиевая фольга (AL), причем упаковочный материал может иметь многослойную структуру при соответствующем сочетании двух или более указанных материалов. Примеры многослойной структуры включают ламинат из PVC и PVDC (PVC/PVDC. Здесь и далее описание будет аналогичные сокращения), PVC/PVDC/PE/PVC, PVC/PVDC/PE/PVDC/PVC, CPP/COC/CPP, PVC/AL, CPP/AL, CPP/CPP/CPP и PET/AL/PE. Примеры способа формирования многослойной структуры включают известные способы ламинирования, такие как экструзионное ламинирование, сухое ламинирование, ламинирование методом совместной экструзии, термическое ламинирование, влажное ламинирование, ламинирование без растворителя и ламинирование при нагревании.

[0028]

В настоящем изобретении сама “упакованная водная композиция” размещена в распределительной системе и транспортируется или хранится. Благодаря включению в состав водной композиции циклосиликата циркония, для придания консервирующего эффекта, и размещению водной композиции в упаковке для уменьшения инвазии микроорганизмов извне, микробное загрязнение может быть уменьшено в течение длительного периода времени, и, следовательно, водная композиция как таковая может стабильно находиться в распределительной системе в течение длительного периода времени.

Кроме того, как указано ниже, упакованная водная композиция по настоящему изобретению содержит циклосиликат циркония, применяемый для лечения гиперкалиемии, а также может применяться, например, в качестве лекарственного средства, имеющего показания для гиперкалиемии. Таким образом, упакованная водная композиция по настоящему изобретению может содержать инструкцию по применению указанной композиции в качестве лекарственного средства (инструкция представляет собой вкладыш в упаковку или инструкцию по применению, и ее конкретные примеры включают пояснительные пункты, относящиеся, например, к дозировке и применению, а также к показаниям). В этом случае инструкция может быть отображена на поверхности самой упаковки, может быть отображена, например, на отдельном от упаковки листке и может находиться в состоянии, при котором листок объединен с расфасованной водной композицией (например, состояние, при котором упакованная водная композиция и листок, на котором написана инструкция, размещены в одном контейнере), или может размещаться на поверхности контейнера после следующего размещения упакованной водной композиции в контейнере.

[0029]

Упакованная водная композиция по настоящему изобретению может быть получена, например, известным способом, описанным в семнадцатом издании Японской фармакопеи или тому подобном. Например, в случае, когда водная композиция представляет собой суспензию, расфасованную водную композицию можно получить путем добавления воды и, при необходимости, суспендирующего вещества или других добавок к циклосиликату циркония, суспендирования смеси подходящим способом с применением, например, смесителя-гомогенизатора, гомогенизатора или коллоидной мельницы для гомогенизации всей смеси с последующей, например, упаковкой в стики.

Кроме того, в случае, когда водная композиция представляет собой желе для перорального введения, расфасованную водную композицию можно получать путем добавления воды, полимерной гелевой основы и, при необходимости, других добавок к циклосиликату циркония для их смешивания, заливки смеси в контейнер регулярной форму (например, порционная чашка), желатинизации смеси и придание ей определенной формы.

[0030]

Упакованная водная композиция по настоящему изобретению содержит циклосиликат циркония, эффективный в лечении гиперкалиемии. Следовательно, циклосиликат циркония можно применять в качестве активного ингредиента, а также в качестве лекарственного средства, имеющего показания для лечения гиперкалиемии. Примеры дозировки и введения в этом случае включают введение водной композиции в таком количестве, чтобы доза циклосиликата циркония составляла примерно 10 г на одно введение в качестве начальной дозы взрослому человеку три раза в сутки в течение нескольких дней (например, 2 или 3 суток), а затем пероральное введение водной композиции в таком количестве, чтобы доза циклосиликата циркония составляла 5 г на одно введение один раз в сутки. Доза может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена в зависимости от уровня калия в сыворотке или состояния пациента; однако предпочтительно, чтобы максимальная доза достигала количества, при котором доза циклосиликата циркония составляет 15 г в сутки. При проведении гемодиализа предпочтительно перорально вводить водную композицию один раз в сутки в таком количестве, чтобы доза циклосиликата циркония составляла 5 г на одно введение. Доза может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена в зависимости от уровня калия в сыворотке перед диализом после максимального интервала диализа или состояния пациента; однако предпочтительно, чтобы максимальная доза достигала количества, при котором доза циклосиликата циркония составляет 15 г один раз в сутки.

[0031]

Упакованная водная композиция по настоящему изобретению имеет уменьшенное микробное загрязнение водной композиции и обладает хорошей стабильностью при хранении. Микроорганизмы условно делятся на бактерии и грибы. Примеры бактерий включают грамположительные бактерии, такие как Staphylococcus aureus; и грамотрицательные бактерии, такие как Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli. Примеры грибов включают Candida albicans. В их числе, в частности, превосходным является эффект снижения загрязнения грибами.

[0032]

<Аспекты изобретения, относящиеся к способу обеспечения консервирующего эффекта>

Кроме того, согласно настоящему изобретению, помимо к указанной выше расфасованной водной композиции, также может быть предусмотрен следующий способ обеспечения консервирующего эффекта.

Способ обеспечения консервирующего эффекта водной композиции, включает: стадию А включения циклосиликата циркония в водную композицию; и стадию В размещения водной композиции в упаковке. Стадия В может быть осуществлена после стадии А, или стадия А может быть осуществлена после стадии В при условии, что обеспечивается состояние, при котором водная композиция, содержащая циклосиликат циркония, находится в упаковке. В способе обеспечения консервирующего эффекта по настоящему изобретению консервирующий эффект считается эффективным в случае, когда оцениваемая консервирующая эффективность выше, чем в случае, когда циклосиликат циркония не подмешивается, и степень эффекта не имеет значение.

[0033]

Значения соответствующих терминов в способе обеспечения консервирующего эффекта, смешиваемых количеств различных компонентов и т.п. являются аналогичными описываемым в разделе “Аспекты изобретения, относящиеся к упакованной водной композиции” выше.

[0034]

Следует учесть, что настоящее описание этим не ограничивается; однако, например, раскрыты следующие аспекты.

[0035]

[1-1] Упакованная водная композиция, содержащая: водную композицию, содержащую циклосиликат циркония и помещенную в упаковку.

[1-2] Упакованная водная композиция в соответствии с пунктом [1-1], в которой циклосиликат циркония представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из циклосиликата натрия циркония и сольвата циклосиликата циркония натрия, и более предпочтительно представляет собой гидрат циклосиликата циркония натрия.

[1-3] Упакованная водная композиция согласно пунктам [1-1] или [1-2], в которой содержание циклосиликата циркония предпочтительно составляет 1% по массе или больше, более предпочтительно 2% по массе или больше, еще более предпочтительно 3% по массе или больше, и особенно предпочтительно 4% по массе или больше относительно общей массы водной композиции, и содержание предпочтительно составляет 65% по массе или меньше, более предпочтительно 60% по массе или меньше, еще более предпочтительно 55% по массе или меньше, еще более предпочтительно 50% по массе или меньше, еще более предпочтительно 45% по массе или меньше, еще более предпочтительно 40% по массе или меньше, еще более предпочтительно 37% по массе или меньше и особенно предпочтительно 35% по массе или меньше относительно общей массы водной композиции.

[1-4] Упакованная водная композиция по любому из пунктов [1-1]-[1-3], в которой содержание воды предпочтительно составляет 10% по массе или больше, более предпочтительно 25% по массе или больше, еще более предпочтительно 40% по массе или больше, еще более предпочтительно 55% по массе или больше, еще более предпочтительно 60% по массе или больше и особенно предпочтительно 70% по массе или больше по отношению к общей массе водной композиции, и содержание предпочтительно составляет 99% по массе или меньше, более предпочтительно 95% по массе или меньше, еще более предпочтительно 90% по массе или меньше, еще более предпочтительно 85% по массе или меньше и особенно предпочтительно 80% по массе или меньше относительно общей массы водной композиции.

[0036]

[1-5] Упакованная водная композиция по любому из пунктов [1-1]-[1-4], причем упаковка предпочтительно представляет собой хорошо закрытый контейнер, плотно укупоренный контейнер или герметичный контейнер, и более предпочтительно плотно укупоренный контейнер или герметичный контейнер.

[1-6] Упакованная водная композиция по любому из пунктов [1-1]-[1-5], причем лекарственная форма водной композиции предпочтительно представляет собой лекарственную форму, выбранную из суспензии и желе для перорального введения.

[1-7] Упакованная водная композиция по любому из пунктов [1-1]-[1-6], которая представляет собой фармацевтический препарат.

[1-8] Упакованная водная композиция по любому из [1-1]-[1-7], которая представляет собой лекарственное средство, имеющее показания для лечения гиперкалиемии.

[1-9] Упакованная водная композиция по любому из пунктов [1-1]-[1-8], содержащая инструкцию по применению в качестве лекарственного средства.

[0037]

[2-1] Способ обеспечения консервирующего эффекта водной композиции, включающий: стадию А включения циклосиликата циркония в состав водной композиции; и стадию В размещения водной композиции в упаковке.

[2-2] Способ согласно пункту [2-1], причем циклосиликат циркония представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из циклосиликата циркония натрия и сольвата циклосиликата циркония натрия, и более предпочтительно представляет собой гидрат циклосиликата циркония натрия.

[2-3] Способ согласно пункту [2-1] или [2-2], причем содержание циклосиликата циркония составляет предпочтительно 1% по массе или больше, более предпочтительно 2% по массе или больше, еще более предпочтительно 3% по массе или больше и особенно предпочтительно 4% по массе или больше относительно общей массы водной композиции, и содержание предпочтительно составляет 65% по массе или меньше, более предпочтительно 60% по массе по массе или меньше, еще более предпочтительно 55% по массе или меньше, еще более предпочтительно 50% по массе или меньше, еще более предпочтительно 45% по массе или меньше, еще более предпочтительно 40% по массе или меньше, еще более предпочтительно 37% по массе или меньше и особенно предпочтительно 35% по массе или меньше относительно общей массы водной композиции.

[0038]

[2-4] Способ по любому из пунктов [2-1]-[2-3], причем упаковка предпочтительно представляет собой хорошо закрытый контейнер, плотно укупоренный контейнер или герметичный контейнер и, более предпочтительно, плотно укупоренный контейнер или герметичный контейнер.

[2-5] Способ по любому из пунктов [2-1]-[2-4], причем лекарственная форма водной композиции предпочтительно представляет собой лекарственную форму, выбранную из суспензии и желе для перорального введения.

[2-6] Способ по любому из пунктов [2-1]-[2-5], который представляет собой фармацевтический препарат.

Примеры

[0039]

Далее настоящее изобретение будет описано более конкретно со ссылкой на примеры, однако настоящее изобретение ими не ограничивается.

[0040]

[Тестовый пример 1] Подтверждение консервирующего действия гидрата циклосиликата натрия-циркония

Для подтверждения наличия или отсутствия консервирующего эффекта гидрата циклосиликата циркония натрия в отношении микроорганизмов (бактерии и грибы) осуществляли следующий тест с использованием Staphylococcus aureus в качестве бактерий и Candida albicans в качестве грибов.

[0041]

<Подтверждение консервирующего эффекта в отношении золотистого стафилококка>

Штамм золотистого стафилококка, подвид NBRC 13276, высевали на агар соево-казеиновую питательную среду (производства Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) и культивировали при температуре 30-35°C в течение от 18 до 24 часов. После культивирования бактериальные клетки суспендировали в физиологическом растворе и разбавляли физиологическим раствором до концентрации 100-10000 КОЕ/мл для получения исследуемого бактериального раствора.

[0042]

Пятнадцать граммов гидрата циклосиликата циркония натрия (LOKELMA (зарегистрированный товарный знак), номер партии WO 200018 A: AstraZeneca K.K.) суспендировали в 35 мл стерилизованной очищенной воды с получением суспензии исследуемого материала.

[0043]

Путем смешивания 5 мл суспензии исследуемого материала и 0,05 мл раствора испытуемых бактерий получали образец (в качестве контроля применяли смесь 5 мл стерилизованной очищенной воды и 0,05 мл раствора исследуемых бактерий).

Каждый полученный образец исследуемого материала и контрольный образец помещали в круглую пробирку из полистирола объемом 14 мл и хранили при температуре 20-25°C в течение 1 часа в защитных от света условиях.

[0044]

Для каждого образца исходного материала и контрольного образца количество жизнеспособных клеток сразу после приготовления образца и после хранения в течение 1 часа определяли методом глубинного посева на агар следующим образом.

То есть по 1 мл каждого из различных образцов, непосредственно после приготовления и после хранения в течение 1 часа, распределяли в чашку Петри и смешивали с агар соево-казеиновой питательной средой, которую заранее выдерживали в тепле при температуре около 45°C, и смесь культивировали при температуре 30-35°С в течение 3 суток.

После культивирования подсчитывали количество образовавшихся колоний. Дважды осуществляли культивирование аналогичным образом и среднее значение количества колоний, подсчитанных из двух чашек Петри, принимали за “количество жизнеспособных клеток”.

[0045]

Из полученного количества жизнеспособных клеток определяли жизнеспособность (%) после хранения в течение 1 часа по следующей формуле.

[0046]

Жизнеспособность (%)=(количество жизнеспособных клеток в различных образцах после хранения в течение 1 часа/количество жизнеспособных клеток в различных образцах непосредственно после приготовления) × 100.

[0047]

<Подтверждение консервирующего эффекта в отношении Candida Albicans>

Штамм Candida albicans NBRC 1594 высевали в среду агар Сабуро с глюкозой (производства Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) и культивировали при температуре 20-25°C в течение 44-52 часов. После культивирования бактериальные клетки суспендировали в физиологическом растворе и разбавляли физиологическим раствором до концентрации 100-10000 КОЕ/мл с получением исследуемого бактериального раствора.

Осуществляли процедуру, аналогичную процедуре исследования Staphylococcus aureus, с применением исследуемого бактериального раствора (однако в методе глубинного посева на агар вместо агар соево-казеиновой питательной среды применяли среду агар Сабуро с глюкозой, и культивирование осуществляли в условиях, соответствующих температуре 20-25°C, в течение 3 суток), при этом жизнеспособность (%) вычисляли аналогичным образом.

Результаты представлены в табл. 1.

[0048]

[Таблица 1]

Жизнеспособность (%) после хранения в течение 1 часа Staphylococcus Aureus Candida albicans Образец исследуемого материала очищенная вода, в которой суспендирован гидрат циклосиликата циркония натрия) 94,7 89,7 Контрольный образец (стерилизованная очищенная вода) 100,0 111,4

[0049]

Из результатов, представленных в табл. 1, стало ясно, что жизнеспособность как Staphylococcus aureus, так и Candida albicans снижается при хранении в течение только 1 часа в очищенной воде, в которой суспендирован циклосиликат циркония натрия.

Из приведенных выше результатов исследований стало ясно, что в случае включения циклосиликата циркония в состав водной композиции и помещения в упаковку, он может оказывать консервирующий эффект в отношении бактерий и грибков, а микробное загрязнение водной композиции может быть уменьшено.

[0050]

[Примеры получения 1-9]

Водную композицию (желе для перорального введения), содержащую компоненты и количества, указанные в табл. 2, получают обычным способом. Полученную водную композицию можно поместить в полипропиленовый порционный стакан-контейнер (герметизируемая термосваркой крышка представляет собой пленку из алюминиевой фольги, подвергнутую ламинированию полиэтиленом) в количестве 100 г на контейнер для получения расфасованных водных композиций примеров получения 1-9.

[0051]

[Таблица 2]

Пример получения 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Гидрат циклосиликата циркония натрия 5 5 5 10 10 10 5 5 10 Желатин 0,3 0,2 1 1 0,4 Ксантановая камедь 0,2 0,1 0,3 0,1 0,4 Камедь рожкового дерева 0,4 0,2 0,3 0,1 0,2 0,3 Агар 0,5 0,8 1 1 0,3 Пектин 0,1 0,2 0,3 0,9 0,5 Порошкообразный крахмальный сироп с пониженным содержанием мальтозы 1 3 5 7 10 Сорбиновая кислота 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Лимонная кислота 0,3 0,2 0,1 0,3 0,2 0,1 0,1 Яблочная кислота 0,1 0,1 0,3 0,2 0,1 Цитрат натрия Соответствующее количество Соответствующее количество Соответствующее количество Соответствующее количество Соответствующее количество Соответствующее количество Соответствующее количество Соответствующее количество Соответствующее количество Очищенная вода Общее количество
100 г Общее количество
100 г Общее количество
100 г Общее количество
100 г Общее количество
50 г Общее количество
50 г Общее количество
50 г Общее количество
50 г Общее количество
200 г pH 3 5 6 4 4,5 5 3,5 5,5 6,5

[0052]

[Примеры получения 10-18]

Водную композицию (суспензию), содержащую компоненты и количества, указанные в табл. 3, получают обычным способом. Полученную водную композицию можно поместить в упаковочный контейнер-стик из алюминиевой фольги, подвергнутую ламинированию полиэтиленом, в количестве 100 мл на упаковку с получением упакованных водных композиций примеров получения 10-18.

[0053]

[Таблица 3]

Пример получения 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Гидрат циклосиликата циркония натрия 5 5 5 10 10 10 5 5 10 Метилцеллюлоза 0,3 0,2 0,5 0,4 Ксантановая камедь 0,2 0,1 0,3 0,1 0,4 Камедь рожкового дерева 0,4 0,2 0,3 0,1 0,2 0,3 Пектин 0,1 0,2 0,3 0,9 0,5 Порошкообразный крахмальный сироп с пониженным содержанием мальтозы 1 3 5 7 10 Сорбиновая кислота 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Лимонная кислота 0,3 0,2 0,1 0,3 0,2 0,1 0,1 Яблочная кислота 0,1 0,1 0,3 0,2 0,1 Цитрат натрия Соответствующее количество Соответствующее количество Соответствующее количество Соответствующее количество Соответствующее количество Соответствующее количество Соответствующее количество Соответствующее количество Соответствующее количество Очищенная вода Общее количество 100 мл Общее количество 100 мл Общее количество 100 мл Общее количество 100 мл Общее количество 50 мл Общее количество 50 мл Общее количество 50 мл Общее количество 50 мл Общее количество 200 мл pH 3 5 6 4 4,5 5 3,5 5,5 6,5

Промышленная применимость

[0054]

Согласно настоящему изобретению возможно обеспечить упакованную водную композицию, в которой снижено микробное загрязнение, причем упакованную водную композицию можно применять, например, в фармацевтической промышленности.

Предложен новый способ снижения микробного загрязнения водной композиции. Предложена упакованная водная композиция, обеспечивающая консервирующий эффект, включающая водную композицию, содержащую циклосиликат циркония и помещенную в упаковку. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.

1. Водная композиция, обладающая консервирующим эффектом, включающая циклосиликат циркония, где циклосиликат циркония представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из циклосиликата циркония-натрия и его гидрата,

содержание циклосиликата циркония составляет от 1 до 60% по массе относительно общей массы водной композиции, и

водная композиция находится в жидкой или полутвердой форме и помещена в упаковку.

2. Упакованная водная композиция по п. 1, содержащая инструкцию по применению в качестве лекарственного средства для лечения гиперкалиемии.

3. Упакованная водная композиция по п. 1, в которой циклосиликат циркония представляет собой гидрат циклосиликата циркония натрия.

4. Упакованная водная композиция по любому из пп. 1-3, причем упаковка представляет собой плотно укупоренный контейнер или герметичный контейнер.

5. Упакованная водная композиция по любому из пп. 1-4, причем лекарственная форма водной композиции представляет собой лекарственную форму, выбранную из суспензии и желе для перорального введения.

6. Способ обеспечения консервирующего эффекта водной композиции, включающий:

включение циклосиликата циркония в состав водной композиции; и

помещение водной композиции в упаковку, где циклосиликат циркония представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из циклосиликата циркония-натрия и его гидрата,

содержание циклосиликата циркония составляет от 1 до 60% по массе относительно общей массы водной композиции, и

водная композиция находится в жидкой или полутвердой форме.