ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ИМЕЮЩЕЕ СЛАБУЮ РАСТВОРИМОСТЬ В ВОДЕ Российский патент 2019 года по МПК A61K47/38 A61K31/795 A61K9/10 A61J1/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей лекарственное средство, имеющее низкую растворимость в воде (далее в данном описании лекарственное средство будет называться как “малорастворимое в воде лекарственное средство”), а именно, ионообменную смолу.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ В ДАННОЙ ОБЛАСТИ

[0002] Обычно, ионообменная смола использовалась как профилактическое и терапевтическое средство против различных заболеваний. Например, катионообменная смола (такая как полистиролсульфонат кальция и полистиролсульфонат натрия) используется против гиперкалемии, и анионообменная смола (такая как холестирамин) используется против гиперхолестеролемии и гиперфосфатемии, соответственно.

Однако, так как ионообменные смолы, включающие полистиролсульфонат кальция и полистиролсульфонат натрия, обычно нерастворимы в воде, ионообменные смолы проявляют характерное ощущение на языке (привкус песка).

[0003] В противоположность этому, в качестве фармацевтических композиций, содержащих вышеуказанный полистиролсульфонат кальция, предложены порошковые препараты, а именно, порошки и сухие сиропы (патентный документ 1); и один препарат в форме перорального желе (патентный документ 2). Кроме того, в качестве выше указанных порошков и сухих сиропов коммерчески доступными являются препараты в упаковках, содержащих 5 г полистиролсульфоната кальция (например, порошок калимат (зарегистрированный товарный знак) и 92,59% сухой сироп калимат (зарегистрированный товарный знак)). И в качестве перорального желе коммерчески доступным является один препарат, содержащий 25 г желе (включающего 5 г полистиролсульфоната кальция) на порционную чашку (например, аргамат (зарегистрированный товарный знак), 20% желе, 25 г).

Кроме того, вышеуказанный порошок вводится перорально в дозах от 15 до 30 г (от 15 до 30 г в виде полистиролсульфоната кальция) в сутки, с разделением на 2-3 дозы, при этом каждая доза суспендирована в 30-50 мл воды. Сухой сироп вводится перорально в дозах от 16,2 до 32,4 г (от 15 до 30 г в виде полистиролсульфоната кальция) в сутки, с разделением на 2-3 дозы, при этом каждая доза суспендирована в 30-50 мл воды. Пероральное желе вводится перорально в дозах от 75 до 150 г (от 15 до 30 г в виде полистиролсульфоната кальция) в сутки, разделенных на 2-3 дозы.

[0004] С другой стороны, что касается фармацевтической композиции, содержащей полистиролсульфонат натрия, эти композиции известны в форме порошков или сухих сиропов. Порошковые препараты в упаковках, содержащих 5 г в виде полистиролсульфоната натрия и препараты в упаковках, содержащих 3,27 г сухого сиропа, являются коммерчески доступными (например, порошок каексалат (зарегистрированный товарный знак)) и 76% сухой сироп каексалат (зарегистрированный товарный знак). Вышеуказанный порошок вводится перорально в дозе 30 г (30 г в виде полистиролсульфоната натрия) в сутки, с разделением на 2-3 дозы, при этом каждая доза суспендирована в 50-150 мл воды, и сухой сироп вводится перорально в дозе 32,94 г (30 г в виде полистиролсульфоната кальция) в сутки, с разделением на 2-3 дозы, при этом каждая доза суспендирована в 50-150 мл воды.

[0005] Кроме того, порошок, содержащий холестирамин, является коммерчески доступным (например, квестран (зарегистрированный товарный знак), 44% порошок). Данный порошок обычно берется по 9 г в каждой дозе (4 г в виде безводного холестирамина), суспендированных приблизительно в 100 мл воды, 2-3 раза в сутки.

ПЕРЕЧЕНЬ ССЫЛОК

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0006] Патентный документ 1: JP 2000-103739 А

Патентный документ 2: WO 99/020247 A

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

[0007] Однако, как вышеописанные порошки, так и сухие сиропы должны быть суспендированы в воде перед применением, когда их расходуют. Поэтому вода и контейнер должны быть приготовлены, что является обременительным.

С другой стороны, для перорального желе нужна ложка или что-то подобное должно быть взято, так как все это помещают в порционную чашку. Кроме того, порционные чашки сами по себе являются объемными. Более того, они тяжелые, когда несут несколько из них. Таким образом, их компактность является совсем низкой.

[0008] При таких обстоятельствах, в последние годы, был желателен новый способ для улучшения совместимости фармацевтической композиции, содержащей малорастворимое в воде лекарственное средство, и лучшее соблюдение режима терапии.

Соответственно, цель данного изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, содержащую малорастворимое в воде лекарственное средство, которая проявляет улучшенную совместимость.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

[0009] В результате интенсивного изучения, изобретатели установили, что фармацевтическая композиция, содержащая малорастворимое в воде лекарственное средство, не только снизила ощущение песка, вызванное лекарственным средством с низкой растворимостью в воде, чтобы быть мягкой на вкус, но также улучшила устойчивость суспензии и дисперсии присутствием в содержимом фармацевтической композиции производного(ых) целлюлозы.

[0010] Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей малорастворимое в воде лекарственное средство и производное(ые) целлюлозы.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0011] Фармацевтическая композиция настоящего изобретения не только снизила ощущение песка, вызванное лекарственным средством с низкой растворимостью в воде, чтобы быть мягкой на вкус, но также улучшила суспензию и устойчивость дисперсии.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ДЛЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012] Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит малорастворимое в воде лекарственное средство и производное(ые) целлюлозы. Сначала в настоящем изобретении будет описано малорастворимое в воде лекарственное средство.

<Лекарственное средство, имеющее слабую растворимость в воде>

[0013] Малорастворимое в воде лекарственное средство относится к лекарственному средству с низкой растворимостью в воде и особенно относится к лекарственному средству, которое является “в основном нерастворимым” или “c трудом растворимым” согласно стандарту “растворимости”, определенному в общих правилах 15 издания японской фармакопеи. То есть лекарственное средство, имеющее слабую растворимость, использованное в настоящем изобретении, находится в одном из следующих состояний: после измельчения в порошок в случае твердого лекарственного средства, лекарственное средство добавлено в воду, и 1000 мл или более воды требуется для растворения 1 г лекарственного средства при 20±5°С в пределах 30 минут энергичным встряхиванием в течение 30 секунд каждый раз с 5-минутными интервалами.

[0014] В качестве вышеуказанного малорастворимого в воде лекарственного средства, в дополнение к ионообменным смолам, примерами являются азитромицина гидрат, ацетазоламид, ацетилспирамицин, ацетогексамид, ацеметацин, азелнидипин, аторвастатин кальция гидрат, анастрозол, амиодарона гидрохлорид, амринон, амфотерицин В, амоксапин, аллилэстерон, альфакальцидол, алпразолам, альбендазол, альминопрофен, аллопуринол, ампироксикам, ампренавир, амлексанокс, ибудиласт, имидафенацин, индапамид, урапидил, экземестан, эстазолам, этопозид, этретинат, этизолам, эноксацин, эбастин, эфавиренц, эплеренон, эверолимус, эфонидипина гидрохлорид, эрлотиниба гидрохлорид, энтакапон, энпростил, оксендолон, ауранофин, оланзапин, орнопростил, олмезартан, медоксомил, ондансетрон, каберголин, карбамазепин, карпипраминмалеат, карведилол, карбоквон, кармофур, кандесартан цилексетил, квазепам, кларитромицин, гликлопирамид, гризеофульвин, глибузол, глимепирид, клоксазолам, клобазам, хлорталидон, гефитиниб, саквинавир, зафирлукаст, салазосульфапиридин, циклоспорин, дипиридамол, джозамицин, джозамицина пропионат, цилнидипин, силодозин, симвастатин, спарфлоксацин, спиперон, спиронолактон, сультамициллина тозилат, сультиам, цефарантин, цефдиторен пивоксил, цефтибутен, цефдинир,

[0015] цефподоксим проксетил, цефуроксим аксетил, сератродаст, целекоксиб, зотепин, собузоксан, золмитриптан, такролимуса гидрат, тамибаротен, тамоксифена цитрат, дантролен натрия гидрат, теноксикам, темокаприла гидрохлорид, телитромицин, телмисартан, тосуфлоксацина мезилат, торасемид, триазолам, триамтерен, трипамид, трифлуоперазина малеат, трилостан, толфенамовая кислота, третиноин, трепибутон, торемифена цитрат, натеглинид, нафтопидил, набуметон, налфинавира мезилат, ницеритрол, нипрадилол, ниметазепам, нилвадипин, невирапин, немонаприд, параметазона ацетат, валсартан, галоксазолам, пиоглитазона гидрохлорид, бикалутамид, питавастатин кальций, пимозид, пимобендан, пиретанид, пироксикам, пиромидиновая кислота, фалекальцитриол, финастерид, фенофибрат, фелодипин, фенпробамат, буколом, буметанид, плаунотол, празепам, празозина гидрохлорид, пранлукаста гидрохлорид, примидон, флудиазепам, флутазолам, флутопразепам, флунитразепам, флуфеназина деканоат, прулифлоксацин, проглумид, проглуметацина малеат, просцилларидин, фуросемид, проперициазин, бромазепам, прометазина гибензат, прометазина метилендисалицилат,

[0016] бенидипина гидрохлорид, пемолин, бензилгидрохлортиазид, фосампренавир кальция гидрат, бозентана гидрат, полапрецинк, вориконазол, формотерол фумарата гидрат, мазиндол, малотилат, мизопростол, мексазолам, местанолон, метилпреднизолон, метоксален, менатетренон, мефенаминовая кислота, мелоксикам, мосаприда цитрат, мофезолак, лафутидин, раматробан, ралоксифена гидрохлорид, лансопразол, рисперидон, ритонавир, рилузол, летрозол, ребамипид, репиринаст, лефлуномид, рокситромицин, рокитамицин, лофепрамина гидрохлорид, лоратадин, лораметазепам и тому подобное. Они могут использоваться только по отдельности, и могут также использоваться два или более вида.

[0017] Среди вышеуказанных лекарственных средств, имеющих слабую растворимость в воде, ионообменные смолы предпочтительны. В качестве ионообменных смол примерами являются анионообменная смола и катионообменная смола.

В качестве анионообменной смолы примерами являются, например, колестимид, холестирамин, севеламера гидрохлорид и тому подобное.

Кроме того, в качестве катионообменной смолы примерами являются, например, полистиролсульфонат, такой как полистиролсульфонат калия и полистиролсульфонат натрия; и поликарбофил кальций.

[0018] Среди вышеописанных ионообменных смол, с точки зрения однократной дозы, предпочтительны полистиролсульфонат, холестирамин и севеламера гидрохлорид, и особенно предпочтителен полистиролсульфонат.

[0019] Кроме того, хотя размер частиц малорастворимого в воде лекарственного средства не особенно ограничивают, привкус песка, вызываемый малорастворимым в воде лекарственным средством, может быть снижен за счет уменьшения размера частиц. Например, в случаях, где используется полистиролсульфонат, предпочтителен размер частиц около 5-100 мкм.

[0020] Содержание малорастворимого в воде лекарственного средства может определяться соответственно учетом и зависимостью от суточной дозы и содержания препаратов в упаковках (стандартная доза).

Такое содержание представляет собой количество, в котором однократная доза составляет, например, около 0,05-50 г (предпочтительно 0,1-30 г) как свободная форма малорастворимого в воде лекарственного средства.

В частности, в случаях, где колестимид используется как вышеуказанное малорастворимое в воде лекарственное средство, содержание представляет собой количество, в котором однократная доза составляет около 1,5 г в виде колестимида.

Кроме того, в случаях, где используется холестирамин, содержание представляет собой количество, в котором однократная доза составляет около 4 г в виде безводного холестирамина.

Кроме того, в случаях, где используется севеламера гидрохлорид, содержание представляет собой количество, в котором однократная доза составляет около 1-3 г в виде севеламера гидрохлорида.

Кроме того, в случаях, где используется полистиролсульфонат, содержание представляет собой количество, в котором однократная доза составляет около 5 г в виде полистиролсульфоната.

Кроме того, в случаях, где используется поликарбофил кальций, содержание представляет собой количество, в котором однократная доза составляет около 0,5-1 г в виде поликарбофил кальция.

[0021] Предпочтительное содержание малорастворимого в воде лекарственного средства составляет от 1 до 60% масс., предпочтительнее от 5 до 40% масс., особенно предпочтительно от 8 до 30% масс. в расчете на всю фармацевтическую композицию.

<Производное целлюлозы>

[0022] Далее будет описано производное(ые) целлюлозы, использованные в настоящем изобретении. С присутствием в содержимом фармацевтической композиции такого производного(ых) целлюлозы, фармацевтическая композиция улучшила суспензию и устойчивость дисперсии с одновременным снижением привкуса песка, чтобы быть мягкой на вкус.

[0023] В качестве вышеуказанного производного(ых) целлюлозы примерами являются, например, натрийкармелоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрийкроскармеллоза и тому подобное. Они могут использоваться по отдельности, и также могут применяться два или более вида. Среди них, с точки зрения снижения привкуса песка в ротовой полости, мягкости, и устойчивости суспензии и дисперсии, предпочтительными являются гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и метилцеллюлоза, и особенно предпочтительны гидроксипропилцеллюлоза и метилцеллюлоза.

Кроме того, содержание производного(ых) целлюлозы может определяться соответственно учетом и зависимостью от содержимого и подобного малорастворимого в воде лекарственного средства в фармацевтической композиции. С точек зрения снижения привкуса песка, мягкости и устойчивости суспензии и дисперсии содержание производного(ых) целлюлозы предпочтительно составляет около 0,005-15% масс., предпочтительнее 0,01-5% масс., особенно предпочтительно 0,05-2% масс. в расчете на всю фармацевтическую композицию.

[0024] В качестве фармацевтической композиции настоящего изобретения предпочтительными являются композиции, содержащие полисахарид(ы) природного происхождения и желатин кроме вышеуказанного малорастворимого в воде лекарственного средства и производного(ых) целлюлозы.

<Полисахариды природного происхождения>

[0025] Хотя полисахарид(ы) природного происхождения не особенно ограничены, примерами их являются, например, аравийская камедь, альгинат натрия, альфа-крахмал, курдлан, каррагенан, (к-каррагенан, t-каррагенан, λ-каррагенан), агар, ксантановая смола, гуаровая камедь, глюкоманнан, клейкая слизь из семян подорожника, геллановая камедь, камедь из семян тамаринда, камедь тары, декстрин, камедь рожкового дерева, пектин и тому подобное. Они могут использоваться по отдельности, и также могут применяться два или более вида.

[0026] Среди данных веществ, одно или несколько, выбранные из каррагенана, ксантановой смолы, камеди рожкового дерева, гуаровой камеди и агара, является (являются) предпочтительными. Использованием камеди рожкового дерева в дополнение к каррагенану эластичность фармацевтической композиции может быть повышена, и использованием агара твердость фармацевтической композиции может быть усилена.

Среди данных веществ, по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из каррагенана, ксантановой смолы и камеди рожкового дерева, является более предпочтительным, и комбинация ксантановой смолы и камеди рожкового дерева особенно предпочтительна.

[0027] Содержание полисахарида(ов) природного происхождения может определяться соответственно учетом и зависимостью от содержимого и подобного малорастворимого в воде лекарственного средства в фармацевтической композиции. С точек зрения снижения привкуса песка и мягкости, содержание полисахарида(ов) природного происхождения предпочтительно составляет около 0,01-15% масс., предпочтительнее 0,05-5% масс., особенно предпочтительно 0,1-2% масс. в расчете на всю фармацевтическую композицию.

[0028] Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать препаративные добавки, такие как регулятор рН, подсластитель, вкусовая добавка и консервант кроме вышеописанного малорастворимого в воде лекарственного средства, производного(ых) целлюлозы и полисахарида(ов) природного происхождения. Они могут использоваться по отдельности, и также могут применяться два или более вида.

[0029] В качестве вышеуказанного регулятора рН, примерами являются, например, аскорбиновая кислота, L-аспартат магния, бензойная кислота, бензоат натрия, хлорид натрия, разбавленная хлористоводородная кислота, цитрат кальция, гидрат лимонной кислоты, гидрат цитрата натрия, дигидроцитрат натрия, динатрий цитрат, гидрат глюконата кальция, винная кислота, тартрат натрия, сорбиновая кислота, бикарбонат натрия, молочная кислота, гидрат лактата кальция, безводная лимонная кислота, безводный цитрат натрия, безводный динатрийгидрофосфат, яблочная кислота, гидрат гидрофосфата кальция, гидрат гидрофосфата натрия, гидрат дигидрофосфата кальция, гидрат дигидрофосфата натрия и тому подобное.

[0030] В качестве вышеуказанного подсластителя, примерами являются, например, аспартам, жидкий сахар, фруктоза, кукурузный сироп в высоким содержанием фруктозы, гидрогенизированная мальтозная крахмальная патока, сироп с высоким содержанием глюкозы, гидрат натрийсахарина, сукралоза, очищенная сахароза, очищенный мед, сорбит, жидкий сорбит, простой сироп, белый мягкий сахар (сахароза), мед, кукурузный сироп в высоким содержанием глюкозы, порошковая гидрогенизированная мальтозная крахмальная патока, мальтит, жидкий мальтит, крахмальная патока и тому подобное. Среди данных веществ сахарин, гидрат натрийсахарина, сукралоза, мальтит, жидкий мальтит, гидрогенизированная мальтозная крахмальная патока, порошковая гидрогенизированная мальтозная крахмальная патока и тому подобное являются предпочтительными.

[0031] В качестве вышеуказанной отдушки используются, например, отдушка апельсина, отдушка плода киви, отдушка грейпфрута, отдушка земляники, отдушка вишни, отдушка фрукта, отдушка муската, отдушка малины, отдушка яблока, отдушка лимона, отдушка карамели, отдушка зеленого чая, отдушка какао, отдушка кофе, отдушка сахара, отдушка меда, отдушка ванили, отдушка перечной мяты, отдушка вермута, отдушка мяты, отдушка клена, отдушка йогурта и тому подобное. С точки зрения ощущения сниженного привкуса песка в качестве семян плодов при получении фармацевтической композиции настоящего изобретения предпочтительными являются отдушка плодов киви, отдушка земляники, отдушка малины и тому подобное.

Следует отметить, что вышеописанную отдушку можно помещать в упаковку отдельно от фармацевтической композиции. В данном случае можно сделать комплект, объединяющий фармацевтический препарат, помещая фармацевтическую композицию настоящего изобретения в стик-упаковку или тому подобное с отдушкой.

[0032] В качестве вышеуказанного консерванта, примерами являются, например, бензойная кислота, бензоат натрия, бутилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и тому подобное.

[0033] Затем будет подробно описано приготовление препаративной формы и тому подобного из фармацевтической композиции настоящего изобретения.

[0034] В качестве вышеуказанной препаративной формы предпочтительной является суспензия. Это позволяет фармацевтической композиции быть взятой легко, даже когда фармацевтическая композиция содержит малорастворимое в воде лекарственное средство, однократная доза которого является высокой (а именно, полистиролсульфонат и холестирамин).

В качестве вышеописанной суспензии примерами являются суспензии, которые нужно суспендировать перед применением, и суспензии, которые не нужно суспендировать перед применением. С точки зрения совместимости, суспензия, которую не нужно суспендировать перед применением, является предпочтительной. В качестве типа таких суспензий, которые не нужно суспендировать перед применением, примерами являются форма клея/смолы, форма крема, форма желе, форма смеси желатина и клея, форма пудинга, форма пасты и тому подобное. Данные типы можно легко классифицировать в зависимости от их вязкости, вязкоупругих свойств и прочности геля.

Среди вышеописанных суспензий, суспензии в форме желе являются предпочтительными. При применении такой препаративной формы, фармацевтическую композицию можно брать без подготовки и повторного суспендирования перед применением и без использования чайной ложки или того подобного, когда производится отбор. Поэтому затрудненность при взятии препаратов, содержащих обычную одноразовую дозу (препараты в упаковках с одноразовой дозой), снижается. Кроме того, фармацевтическая композиция в форме желе имеют отличную компактность, так как они подходят для описанных ниже пробирочных и плиточных упаковок или тому подобного, тем самым улучшается соблюдение режима приема лекарственного средства.

[0035] Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно составлять и готовить в виде препаративной формы известными способами, описанными в общих правилах для препаратов/General Rules for Preparations и аналогично в 15 издании японской фармакопеи/15^th Edition of the Japanese Pharmacopoeia или способами согласно таким описаниям.

[0036] Затем будет описана форма упаковки, куда помещается фармацевтическая композиция настоящего изобретения, чтобы быть фармацевтическим препаратом.

[0037] При упаковывании фармацевтической композиции настоящего изобретения, предпочтительными являются такие упаковки, которые могут предотвращать загрязнение жидкостью или твердыми экзогенными материалами в заурядных или обычных условиях содержания, хранения и тому подобного. Более предпочтительны упаковки, обеспечивающие герметичную защиту. Можно использовать упаковки, как в регулярной форме, так и в нерегулярной форме. Хотя такие упаковки не особенно ограничены, предпочтительными являются пробирка, SP-упаковка (стрип-упаковка) и стик-упаковка. При использовании данных упаковочных форм для изготовления фармацевтического препарата, фармацевтическую композицию можно принимать сразу после открытия упаковки без применения ложки или подобного, таким образом улучшается ее совместимость. Кроме того, по сравнению с упаковками, такими как порционная чашка, которые имеют тенденцию быть большими, можно получить в значительной степени отличную компактность.

Кроме того, предпочтительны упаковки, содержащие фармацевтическую композицию, каждая из которых содержит стандартную дозу малорастворимого в воде лекарственного средства, помещенного в единицу упаковки.

[0038] При приготовлении препаративной формы фармацевтического препарата, в которой фармацевтическую композицию настоящего изобретения упаковывают в пробирку, SP-упаковку и стик-упаковку или тому подобное, фармацевтический препарат можно делать известными способами, используя лист с применением одного или нескольких видов металлической фольги, а именно, алюминиевой фольги, и известных упаковочных материалов, таких как полиэтилен. Упаковочный материал может иметь многослойную структуру, причем обычно объединяет несколько слоев.

В качестве способа для изготовления листа, имеющего многослойную структуру, с применением вышеуказанных двух и более упаковочных материалов, можно привести пример способа для изготовления ламинированного листа с помощью ламинирования упаковочного материала. Ламинированный лист можно получать известными способами, такими как экструзионное ламинирование, сухое ламинирование, ко-экструзионное ламинирование, термальное ламинирование, влажное ламинирование, ламинирование без растворителя и горячее ламинирование. Следует отметить, что в качестве листа для пробирки, SP-упаковки и стик-упаковки можно использовать коммерчески доступные продукты.

[0039] Фармацевтический препарат, в котором фармацевтическую композицию настоящего изобретения упаковывают в пробирку, SP-упаковку, стик-упаковку или тому подобное, может быть вторично упакован или подобно с использованием упаковки-вкладки, баночки, бутылки, пакета или тому подобного в качестве маленького приспособления, содержащего определенное количество упаковок.

ПРИМЕРЫ

[0040] Настоящее изобретение далее будет описано более подробно с помощью примеров, но настоящее изобретение не ограничено этим.

[0041] Тест-пример 1. Приготовление и оценка желеобразной фармацевтической композиции (жидкий препарат для перорального введения) (1)

Каждый компонент, показанный в таблице 1, смешивали и полученную смесь перегревали и охлаждали, посредством этого получается желеобразная фармацевтическая композиция. pH желеобразной фармацевтической композиции примеров 1-4 и сравнительного примера 1 устанавливали около 5, используя сорбиновую кислоту и гидрат цитрата натрия.

[0042] Затем 5 г желеобразных фармацевтических композиций примеров 1-4 и сравнительных примеров 1-6 принимали 3-20 взрослых мужчин соответственно, и оценивались привкус песка в полости рта, вызванный полистиролсульфонатом кальция, и твердость фармацевтических композиций при помещении их в рот.

Кроме того, 25 г вышеуказанных фармацевтических композиций упаковывали в стик-пакетик, используя алюминий-полиэтиленовую ламинированную пленку, и консервировали при 40°С в течение 2 месяцев. Через 1 месяц и 2 месяца консервации, визуальным наблюдением оценивали устойчивость суспензии и дисперсии композиции (состояние суспензии и дисперсии полистиролсульфоната кальция в композиции). Результаты показаны в Таблице 1.

[0043]

Таблица 1 (часть масс.) Примеры Сравнительные примеры 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 Полистиролсульфонат кальция [порошок калимат (зарегистрированная торговая марка)] 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 Гидроксипропилцеллюлоза 0,8 - - - - - - - - - Метилцеллюлоза - 0,3 0,6 0,6 - - - - - - Ксантановая смола 0,24 0,24 0,24 0,24 0,24 0,24 0,24 0,24 0,24 0,24 Камедь рожкового дерева 0,044 0,048 0,048 0,044 0,044 0,012 0,048 0,024 0,024 0,024 Гуаровая камедь - - - - - - - - 0,12 0,12 к-Каррагенан - - - - - - - - - 0,24 Порошковая гидрогенизированная мальтозная крахмальная патока 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 Суркалоза следовое количество следовое количество следовое количество следовое количество следовое количество - - - - - Пропилпарагидроксибензоат - - - - - 0,0225 0,0225 0,0225 0,0225 0,0225 Бутилпарагидроксибензоат - - - - - 0,0075 0,0075 0,0075 0,0075 0,0075 Очищенная вода надлежащее количество надлежащее количество надлежащее количество надлежащее количество надлежащее количество надлежащее количество надлежащее количество надлежащее количество надлежащее количество надлежащее количество Общее количество 150 150 150 150 150 150 150 150 150 150 Привкус песка ноль ноль ноль ноль ноль ноль ноль ноль ноль ноль Твердость мягкий мягкий мягкий мягкий мягкий мягкий мягкий мягкий мягкий мягкий 1-Месячная консервация устойчивая суспензия устойчивая суспензия устойчивая суспензия устойчивая суспензия устойчивая суспензия разделение и осаждение разделение и осаждение разделение и осаждение разделение и осаждение разделение и осаждение 2-Месячная консервация устойчивая суспензия устойчивая суспензия устойчивая суспензия устойчивая суспензия разделение и осаждение разделение и осаждение разделение и осаждение разделение и осаждение разделение и осаждение разделение и осаждение

[0044] Хотя фармацевтические композиции сравнительных примеров 1-6 были такими мягкими, что не нуждались в пережевывании и имели пониженный привкус песка, их оценивали как неудовлетворительные в отношении устойчивости суспензии и дисперсии.

В противоположность этому, фармацевтические композиции примеров 1-4 имели отличную устойчивость суспензии и дисперсии, а также они были такими мягкими, что не нуждались в разжевывании и имели пониженный привкус песка.

Данные результаты показали, что смешивание производного целлюлозы в фармацевтической композиции может улучшать устойчивость суспензии и дисперсии с одновременным установлением пониженного привкуса песка и мягкости на вкус.

[0045] Пример 5. Желеобразная фармацевтическая композиция (жидкий препарат для перорального введения)

В воде растворяли и диспергировали 8 г безводного холестирамина, 0,24 г ксантановой смолы, 0,44 г камеди рожкового дерева, 0,6 г метилцеллюлозы, 12 г порошковой гидрогенизированной мальтозной крахмальной патоки и следовое количество суркалозы. Полученное содержимое затем перегревали и охлаждали, получая при этом желеобразную фармацевтическую композицию при общем количестве 100 г. Затем 50 г полученной желеобразной фармацевтической композиции упаковывали в каждый стик-пакет, используя алюминий-полиэтиленовую ламинированную пленку.

[0046] Пример 6. Желеобразная фармацевтическая композиция (жидкий препарат для перорального введения)

В воде растворяли и диспергировали 9 г гидрохлорида севеламера, 0,24 г ксантановой смолы, 0,44 г камеди рожкового дерева, 0,2 г метилцеллюлозы, 7,2 г порошковой гидрогенизированной мальтозной крахмальной патоки, 0,45 г сорбиновой кислоты, 0,54 г гидрата цитрата натрия и следовое количество суркалозы. Полученное содержимое затем перегревали и охлаждали, получая при этом желеобразную фармацевтическую композицию при общем количестве 100 г. Затем 10 г полученной желеобразной фармацевтической композиции упаковывали в каждый стик-пакет, используя алюминий-полиэтиленовую ламинированную пленку.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0047] Даже когда фармацевтическая композиция настоящего изобретения консервирована в течение длительного времени, малорастворимое в воде лекарственное средство, например, ионообменная смола, сохраняет состояние устойчивой суспензии и дисперсии в препарате. Кроме того, нет необходимости в том, чтобы использовать такую форму упаковки, которая становится объемной в случаях, где фармацевтическая композиция разделена на обычные одноразовые дозы и упакована (препараты в упаковках с одноразовыми дозами). Поэтому имеется отличная компактность.

В соответствии с этим, фармацевтическая композиция настоящего изобретения не нуждается ни в приготовлении перед использованием, ни в применении утвари, а именно, ложки при взятии малорастворимого в воде лекарственного средства. Таким образом, отсутствует сложность при взятии препаратов, содержащих обычную однократную дозу (препараты в упаковках с однократными дозами). Кроме того, с помощью упаковывания разделенной фармацевтической композиции, препараты в упаковках получают отличную компактность, тем самым удовлетворяют совместимости и являются полезными.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции для поддержания устойчивой стабильной суспензии или дисперсии малорастворимого в воде лекарственного средства, а также к фармацевтическому препарату, упакованному в стик-пакет. Предложенная фармацевтическая композиция содержит полистиролсульфонат в качестве малорастворимого в воде лекарственного средства, метилцеллюлозу, а также дополнительно включает природный полисахарид представляющий собой комбинацию ксантановой смолы и камеди рожкового дерева. Осуществление изобретения позволяет получить композицию малорастворимого в воде лекарственного средства в форме суспензии или дисперсии с повышенной устойчивостью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая от 8 до 40% масс. полистиролсульфоната и метилцеллюлозу для поддержания стабильной устойчивости суспензии и дисперсии малорастворимого в воде лекарственного средства, где полистиролсульфонат суспендируют в форме частиц, состоящих из полистиролсульфоната, имеющего размер частиц от 5 до 100 мкм.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая по меньшей мере один полисахарид природного происхождения.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где полисахарид природного происхождения представляет собой комбинацию ксантановой смолы и камеди рожкового дерева.

4. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-3, препарат из которой представляет собой суспензию.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, где препарат представляет собой желеобразную суспензию.

6. Фармацевтический препарат, включающий фармацевтическую композицию по любому одному из пп.1-5, при этом фармацевтический препарат упакован в стик-пакете для поддержания стабильной устойчивости суспензии и дисперсии малорастворимого в воде лекарственного средства.