СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПОВТОРНОГО ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА (варианты) Российский патент 2024 года по МПК A61B5/55 G01T1/164 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, а именно, к нейрохирургии, онкологии, медицинской радиологии, и может быть применено для улучшения результатов радиохирургического лечения и увеличения продолжительности и качества жизни пациентов с рецидивирующими глиомами головного мозга.

Уровень техники

В настоящее время для лечения рецидивирующих глиом головного мозга используют микрохирургический и лучевой методы, химиотерапию, а также их комбинации. Так, дистанционная лучевая терапия (ЛТ) в виде классического фракционирования входит в протокол Ступа, который применяется в лечении глиом II-IV степени злокачественности по классификации ВОЗ 2022 г. (далее - глиомы).

На современном этапе применяется широкий спектр оборудования для выполнения ЛТ: аппараты для дистанционной ЛТ, линейные ускорители, аппараты «гамма-нож», «кибер-нож» и другие. По виду ионизирующего излучения ЛТ делится на электромагнитное излучение и корпускулярное излучение. Ионизирующая радиация при лучевых методах лечения приводит к повреждению ДНК клеток глиомы, вызывая процесс апоптоза и последующего лизиса клеток; параллельно происходит альтерация эндотелия сосудов глиомы с постепенной облитерацией их просвета, что в совокупности приводит к фиброзной трансформации опухоли.

Наибольшие трудности в ведении пациентов с глиомами возникают при появлении продолженного роста (в случаях роста опухоли после субтотального удаления первичного очага глиомы высокой степени злокачественности (ГВСЗ)) или рецидива новообразования (в случаях появления нового узла на удалении или в зоне операции после тотального удаления первичного очага ГВСЗ), что в случаях III и IV степени злокачественности является неотвратимым. Таким образом, речь может идти только о величине периода без прогрессирования опухоли, что объяснятся высокой гетерогенностью этой группы опухолей и их высокой способностью к инвазии и инфильтрации в прилежащие ткани.

Всё вышеперечисленное делает крайне важным выбор правильного метода неоадъювантного лечения при подтверждённом случае прогрессировании глиомы. Принимая во внимание малые размеры выявляемых рецидивов, их частую глубинную локализацию и преимущественное расположение в области трактов мозга и в периваскулярных зонах, а также «дикий тип» опухоли по данным иммуногистохимического и молекулярного исследований, нередко возникает необходимость повторного применения ЛТ. В данной ситуации остро встаёт вопрос о степени восприимчивости опухоли к ионизирующей радиации и о прогнозировании эффективности повторного лучевого лечения, направленного на увеличение периода без прогрессирования опухоли.

Из уровня техники известен способ отбора кандидатов для проведения повторной гамма-терапии при рецидиве злокачественной глиомы головного мозга, который позволяет более дифференцированно подходить к назначению повторной ЛТ, что даёт возможность избежать возникновения серьёзных лучевых осложнений при необоснованном назначении данного вида лечения (Патент RU 2269126 С1). Согласно способу, пациентам с подозрением на рецидив злокачественной глиомы головного мозга проводят клинико-диагностические исследования, осуществляют забор биологического материала с границы опухолевой и здоровой ткани мозга. Проводят морфометрию сосудов диаметром 120-130 мкм, определяют среднее значение толщины сосудистой стенки. При её величине 20-30 мкм рекомендуют проведение повторного курса облучения, а при значениях более 30 мкм повторный курс облучения считают нецелесообразным. Данный способ позволяет учитывать индивидуальную чувствительность к облучению путем морфометрической оценки степени регрессии лучевого повреждения стенки сосуда головного мозга, возникшего вследствие ранее проведенного облучения. Это позволяет провести отбор для повторного курса дистанционной гамма-терапии только тех пациентов с рецидивом злокачественной глиомы, у которых впоследствии не возникнут угрожающие жизни осложнения.

Из уровня техники известен также способ прогнозирования эффективности лучевой терапии у детей с диффузной опухолью ствола головного мозга, который позволяет более дифференцированно подходить к назначению ЛТ у детей с опухолевым поражением ствола головного мозга (Патент RU 2780780 С2). Согласно способу, детям с диффузной опухолью ствола головного мозга проводят забор плазмы периферической крови до начала курса лучевой терапии; на 3-5-й; 14-18-й день после начала лучевой терапии и после окончания лучевой терапии. При помощи цифровой капельной ПЦР определяют (ddPCR) концентрацию мутантной формы BRAF(V600E) на каждом этапе забора крови. Если концентрация мутантной формы BRAF(V600E) увеличивается в начале курса радиотерапии и снижается к её концу, то прогнозируют эффективность ЛТ.

Известен способ, позволяющий прогнозировать потенциальную эффективность ЛТ у больных злокачественными опухолями любой локализации (Патент RU 2651755 С1). Способ включает в себя исследование крови, при этом кровь предварительно термостатируют при температуре 41°C в течение 1,5-2 ч, затем получают из нее сыворотку. В дальнейшем исследование проводят методом краевой дегидратации с последующей микроскопией в поляризованном свете и при выявлении хотя бы в одной из проб макросферолита и включенного в его центральную область микросферолита с одинаково высокой степенью анизотропии прогнозируют эффективность лучевой терапии, а при выявлении только слабоанизотропных макросферолитов с включенными в их центральные области высокоанизотропными микросферолитами прогнозируют неэффективность лучевой терапии.

Все вышеописанные методы прогнозирования эффективности ЛТ помогают индивидуализировать назначение повторного курса ЛТ, направленного на увеличение продолжительности жизни пациентов, с учетом обеспечения хорошей переносимости лечения. Однако данные способы связаны с необходимостью проведения сложных лабораторных исследований, которые не являются широкодоступными для применения в клинической практике.

Из уровня техники известно использование отдельных прогностических показателей для оценки прогрессирования опухоли и выживаемости пациентов при повторном облучении рецидивирующей глиомы высокой степени злокачественности (ГВСЗ) (Reirradiation of recurrent high-grade glioma and development of prognostic scores for progression and survival, Neurooncol Pract. 2019 Sep; 6(5):364-374. doi: 10.1093/nop/npz017.) Авторами были определены прогностические факторы, влиявшие на период без прогрессирования (ПБП) опухоли и на общую выживаемость (ОВ) после повторного облучения, а также факторы риска развития постлучевой токсичности высокой степени тяжести. По результатам указанного исследования, в котором участвовало 116 пациентов, медиана ПБП составила 4,9 месяца, а медиана ОВ - 11,0 месяцев. Значимыми прогностическими факторами для ПБП были функциональный статус, время до первоначального прогрессирования и постельный режим; для OВ - возраст, время до первоначального прогрессирования и планируемый целевой объем (PTV) при рецидиве глиомы. Токсичность высокой степени тяжести коррелировала с размером PTV при рецидиве. Однако в данном источнике информации прогнозирование основано на косвенных признаках эффективности ЛТ в статистически сформированных группах больных, а не на радиочувствительности конкретной опухоли.

Технической проблемой является разработка способа прогнозирования эффективности неоадъювантного (повторного) лучевого лечения рецидивирующих глиом головного мозга, основанного на использовании данных проведенного исходного лучевого лечения, объеме и локализации рецидива опухоли.

Раскрытие изобретения

Техническим результатом является создание способа, основанного на данных нейровизуализации с использованием МРТ и ПЭТ-КТ, позволяющего с высокой достоверностью спрогнозировать эффективность повторной лучевой терапии у пациентов с рецидивами глиом головного мозга. Это позволит провести отбор пациентов с рецидивом злокачественной глиомы для повторного курса ЛТ, для которых лечение будет эффективным после повторного облучения при снижении рисков возникновения угрожающих жизни постлучевых осложнений. Критериями эффективности повторного лучевого лечения (в заявленном изобретении – стереотаксической радиохирургии (СРХ)) являются: значение периода безрецидивной выживаемости (у некоторых авторов - периода без прогрессирования опухоли) в днях или месяцах жизни; частота встречаемости постлучевых осложнений в процентах.

В первом варианте реализации изобретения технический результат достигается способом прогнозирования эффективности повторного лучевого лечения рецидивирующих глиом головного мозга, включающим проведение ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотными радиомаркерами (мечеными аминокислотами: 11С-Метионин или 18Ф-этилтирозин) с получением серии изображений; проведение МРТ головного мозга без использования контрастного вещества с получением серии изображений анатомических срезов головного мозга, взвешенных по времени Т2, и с использованием контрастного вещества с получением серии изображений анатомических срезов головного мозга, взвешенных по времени Т1; полученные серии изображений головного мозга, а также данные об изодозе ранее выполненной лучевой терапии в формате DICOM импортируют в систему (программу) планирования стереотаксического радиохирургического лечения, совмещают на основе единой системы стереотаксических координат с получением объединенной серии изображений; на каждом срезе полученной единой серии изображений производят оконтуривание рецидива опухоли с получением трехмерного изображения патологического очага, после чего определяют его расположение по отношению к изодозе ранее выполненной лучевой терапии,

в случае «центрального рецидива», когда рецидив опухоли полностью (на 100% своего объёма) расположен в границах линии изодозы ранее выполненной лучевой терапии, делают вывод о низкой эффективности повторного лучевого лечения, высокой частоте постлучевых осложнений (медиана БРВ 131,2 дня; процент осложнений 21,84%);

в случае «краевого рецидива», когда рецидив опухоли находится за пределами линии изодозы ранее выполненной лучевой терапии на 67% своего объёма и менее, делают вывод о низкой эффективности повторного лучевого лечения (медиана БРВ 134,4 дня), при этом о меньшей частоте постлучевых осложнений по сравнению с вариантом «центрального рецидива» (17,39%);

в случае «дистантного рецидива», когда рецидив опухоли находится за пределами линии изодозы ранее выполненной лучевой терапии более чем на 67% своего объёма, или расположен за пределами линии изодозы ранее выполненной ЛТ, делают вывод о высокой эффективности и безопасности повторного лучевого лечения (медиана БРВ 157,3 дня; процент осложнений менее 1,0%);

в случае диссеминации опухолевого процесса по оболочкам мозга, паренхиме или желудочковой системе, повторную лучевую терапию не рекомендуют.

Во втором варианте реализации изобретения технический результат достигается способом прогнозирования эффективности повторного лучевого лечения рецидивирующих глиом головного мозга, включающим проведение ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотными радиомаркерами (мечеными аминокислотами: 11С-Метионин или 18Ф-этилтирозин) с получением серии изображений; проведение МРТ головного мозга без использования контрастного вещества с получением серии изображений анатомических срезов головного мозга, взвешенных по времени Т2, и с использованием контрастного вещества с получением серии изображений анатомических срезов головного мозга, взвешенных по времени Т1; полученные серии изображений головного мозга, а также данные об изодозе ранее выполненной лучевой терапии в формате DICOM импортируют в систему (программу) планирования стереотаксического радиохирургического лечения, совмещают на основе единой системы стереотаксических координат с получением объединенной серии изображений; из объединенной серии изображений выявляют изображение среза, характеризующегося максимальным линейным размером опухоли, при этом соединяют две максимально удаленные друг от друга точки опухоли (первую точку, максимально погруженную в область предшествовавшей ЛТ, т.е. точку участка рецидива, распложенного с внутренней стороны линии изодозы, и вторую точку участка рецидива, распложенного с внешней стороны линии изодозы, максимально удаленную от первой точки), и определяют расстояния l₁ и l₂ от них до пересечения с линией изодозы,

в случае «центрального рецидива», когда рецидив опухоли полностью (на 100% своего объёма) расположен в границах линии изодозы ранее выполненной лучевой терапии, делают вывод о низкой эффективности повторного лучевого лечения, высокой частоте постлучевых осложнений (медиана БРВ 131,2 дня; процент осложнений 21,84%);

в случае «краевого рецидива», когда рецидив опухоли находится за пределами линии изодозы ранее выполненной лучевой терапии на 67% и менее от максимального линейного размера опухоли (l= l₁+ l₂) на взятом срезе, делают вывод о низкой эффективности повторного лучевого лечения (медиана БРВ 134,4 дня), при этом с меньшей частотой постлучевых осложнений по сравнению с вариантом «центрального рецидива» (17,39%);

в случае «дистантного рецидива», когда рецидив опухоли находится за пределами линии изодозы ранее выполненной лучевой терапии более чем на 67% от максимального линейного размера опухоли (l= l₁+ l₂) на взятом срезе, или расположен за пределами линии изодозы ранее выполненной ЛТ, делают вывод о высокой эффективности и безопасности повторного лучевого лечения (медиана БРВ 157,3 дня; процент осложнений менее 1,0%);

в случае диссеминации опухолевого процесса по оболочкам мозга, паренхиме или желудочковой системе, повторную лучевую терапию не рекомендуют.

Заявленный способ прогнозирования эффективности повторного лучевого лечения основан на определении геометрических параметров рецидива и его расположения относительно границ линии изодозы ранее выполненной лучевой терапии. Заявленный способ был разработан по результатам хирургического лечения 49 пациентов со злокачественными глиомами головного мозга с диагностированным суммарным количеством очагов рецидивов глиомы - 125. При этом были проанализированы планы облучения ложа резецированной опухоли в виде файлов DICOM-RT и результаты нейровизуализации, полученные непосредственно перед радиохирургическим вмешательством: данные МРТ головного мозга (Т1- взвешенное изображение (ВИ) с контрастированием гадолинием, Т2-ВИ FLAIR), данные ПЭТ-КТ головного мозга. В результате выявлен прогностически значимый комплекс критериев, который был использован для прогнозирования эффективности повторного лучевого лечения рецидивирующих глиом головного мозга и выбора тактики дальнейшего лечения/ведения пациента. Разработанные критерии учитывают преемственность в тактике ведения пациентов с глиомами высокой степени злокачественности (ГВСЗ), мультимодальный характер лечения, нацелены на профилактику постлучевых осложнений.

Получение прогнозных оценок эффективности повторного лучевого лечения рецидивирующих глиом головного мозга может быть использовано для выбора оптимальной тактики лечения и ведения конкретного пациента с целью улучшения результатов проводимого лечения, которые положительно влияют на продолжительность и качество жизни онкологических пациентов.

Заявленный способ удобен и прост в использовании – для построения прогноза достаточно загрузить данные нейровизуализации (МРТ и ПЭТ-КТ) и ранее выполненной ЛТ на станцию планирования и оценить размеры рецидива опухоли и его расположение относительно линии изодозы ранее выполненной ЛТ.

Предложенный способ позволяет определить степень радиочувствительности опухоли и даёт информацию об уровне радиорезистентности глиомы. Разработанный способ может быть применен для глиом различной степени злокачественности, включая 1 и 2 степень, для лечения которых использовалось облучение в режиме классического фракционирования. При этом прогнозирование эффективности повторного лучевого лечения рецидивирующих глиом головного мозга с использованием изобретения возможно не только в случаях микрохирургического удаления верифицированного первичного очага, но при лечении пациентов без гистологической верификации природы опухолевого процесса в головном мозге.

Краткое описание чертежей

Изобретение поясняется чертежами, где на фигурах 1 - 3 в графическом виде представлены варианты расположения рецидива глиомы по отношению к линии изодозы ранее выполненной ЛТ ложа первично удалённой опухоли, где 1- линия изодозы ранее выполненной ЛТ, 2- рецидив глиомы, при этом на фигуре 1 схематично продемонстрирован вариант «Центрального рецидива», когда рецидив полностью (на 100% своего объёма) расположен в границах линии изодозы ранее выполненной ЛТ; на фигуре 2 – вариант «Краевого рецидива», когда рецидив находится за пределами линии изодозы ранее выполненной ЛТ не более, чем на две трети (67%) своего объёма; на фигуре 3 – вариант «Дистантного рецидива», когда рецидив полностью или более, чем на две трети (67%) своего объёма расположен за пределами линии изодозы ранее выполненной ЛТ.

На фигурах 4 и 5 представлен пример определения расположения рецидива относительно линии изодозы ранее выполненной ЛТ, а именно, представлен интерфейс программы для планирования стереотаксической радиохирургии Leksell Gamma plan® 10.1 с наложением линий изодозы ранее выполненной ЛТ ложа первично удалённой глиомы на Т1-взвешенные изображения с контрастным усилением, где 1 – линия изодозы ранее выполненной ЛТ, 2 - рецидив глиомы по данным МРТ головного мозга (Т1-взвешенные изображения с контрастным усилением), 3 - зона патологического метаболизма рецидива глиомы по данным ПЭТ-КТ головного мозга с 11С-Метионином.

На фигуре 6 представлено изображение мишени ранее выполненной ЛТ ложа первично удалённой глиомы, наложенной на КТ головы при выполнении одного из сеансов ЛТ, где 1- линия изодозы ранее выполненной ЛТ.

На фигуре 7 представлен интерфейс программы для планирования стереотаксической радиохирургии Leksell Gamma plan® 10.1, где 2 - линия изодозы при планировании СРХ рецидива глиомы. При этом фигура 7 наглядно демонстрирует пример радиорезистентной опухоли, рецидивировавшей в области послеоперационной кисты, находившейся в центре мишени ранее выполненной ЛТ на фигуре 6.

На фигуре 8 наглядно продемонстрирована схема измерения линейных размеров опухоли (l=l₁+l₂) на выбранном срезе в случае краевого или дистантного варианта рецидивирования опухоли.

На фигуре 9 представлена диаграмма сравнения безрецидивной выживаемости в исследуемой группе пациентов при разных типах рецидивирования (центральный рецидив и дистантный).

На фигуре 10 представлена диаграмма, демонстрирующая распределение пациентов по типам рецидивирования, где ЦР – центральный рецидив, КР – краевой рецидив, ДР – дистантный рецидив, Дисс. – диссеминация, Комб. – комбинированный рецидив.

На фигуре 11 представлена схема выбора тактики лечения в зависимости от выявленного типа рецидивирования, где СТБ - стереотаксическая биопсия, ДЛТ - дистанционная лучевая терапия, ХТ - химиотерапия, МРТ с КУ - магнитно-резонансная томография с контрастным усилением, ПЭТ-КТ с АМК - позитронно-эмиссионная компьютерная томография с аминокислотами, О.П.Т. - оптимальная поддерживающая терапия.

Осуществление изобретения

Эффективность повторного лучевого лечения рецидивирующих глиом головного мозга (перед началом лечения) определяют следующим образом.

После первичного радиохирургического лечения пациента осуществляют контрольные диагностические МРТ исследования. При выявлении на контрольных МРТ - изображениях очагов рецидивирования опухоли с использованием заявленного способа оценивают целесообразность проведения повторной ЛТ и на основании построенного прогноза эффективности ЛТ уточняют тактику дальнейшего лечения пациента.

Для построения прогноза эффективности ЛТ могут быть использованы результаты ПЭТ-КТ и МРТ исследований, сделанные не ранее, чем за месяц до принятия решения о повторной ЛТ.

Исследование ПЭТ-КТ головного мозга проводят с аминокислотными радиомаркерами (мечеными аминокислотами: 11С-Метионин или 18F-этил-L-тирозин) с получением серии изображений. На изображениях срезов головного мозга верифицируют зоны повышенного метаболизма опухоли и определяют истинные размеры рецидива ГВСЗ. Исследование может быть проведено на ПЭТ-КТ сканерах Siemens Biograph mCT (Siemens Medical Solutions, США) и General Electric Discovery (General Electric Medical Solutions, США), например, с получением от 50 до 140 аксиальных изображений с интервалом от 2,0 до 5,0 мм. Полученные срезы должны быть параллельны кантомеатальной линии. Исследование сначала проводят без специальной подготовки пациента в статическом режиме сканирования (10 минут), а затем примерно через 20 минут после внутривенного введения 11С-Метионина или 18F-этил-L-тирозина в локтевую вену в течение одной минуты (доза РФП зависит от веса пациента).

Исследование МРТ головного мозга проводят сначала без использования контрастного вещества с получением серии изображений анатомических срезов головного мозга взвешенных по времени Т2, затем с использованием контрастного вещества с получением серии изображений анатомических срезов головного мозга, взвешенных по времени Т1. Исследование может быть проведено на МР-томографе GE SIGNA HDxT с величиной индукции 3,0 Тл (General Electric Healthcare, США). Для сканирования используют головную 16 канальную приемную радиочастотную катушку. Для получения анатомических срезов головного мозга, взвешенных по времени Т1, может быть использована импульсная последовательность 3D FSPGR BRAVO со следующими параметрами: количество срезов 176, размер матрицы (в направлении фазово-кодирующего градиента и в направлении частотно-кодирующего) 288х320 точек, толщина среза 1,2 мм, TR (time of repetition) - время повторения 7,1 мс, TE (time of echo) - время эхо 2,6 мс, TI (time of inversion) - время инверсии 350 мс, FOV (field of view) - поле обзора 26х26 см, NEX (number of excitation) - количество повторений сборов данных 2, общее время сканирования 7 мин 03 сек. В случае осложненного течения болезни для изучения выраженности перитуморозного отёка дополнительно получают срезы головного мозга с ослабленным МР-сигналом от жидкости. Для этого может быть использована импульсная последовательность Сube FLAIR (TR 600; TE 126; nex:1.0; FOV 25,0; толщина среза 1.2 мм; матрица 256х256).

МРТ исследование в режиме ASL-перфузии с маркированием артериальных спинов проводят для уточнения контура рецидива глиомы. Для этого используют импульсную последовательность ASL-перфузия, которая может быть проведена с помощью спирального сканирования с захватом всего объема головного мозга и последующим реформированием с толщиной срезов 4 мм; FOV (field of view) = 240×240 мм; матрица 128×128, пространственное разрешение 512х8; матрица 128х128; ZIP (zero-interpolation filling) 512; TR (time of repetition) — 4599 мс; TE (time of echo) — 9,8 мс; NEX (number of excitation) =3; постмаркирующая задержка (PLD) — 1525 мс; PB (pixel bandwidth) — 976,6 Гц/пиксель; длительность сканирования — 4 мин 27 с.

Полученные серии изображений головного мозга (данные результатов нейровизуализации), а также данные об изодозе ранее выполненной лучевой терапии (план облучения ложа резецированной опухоли) в формате DICOM в виде файлов DICOM-RT импортируют в систему (программу) планирования стереотаксического радиохирургического лечения. В качестве такой системы планирования радиохирургического вмешательства может быть использована система Leksell GammaPlan 10.1 (ELEKTA AB, Швеция). Полученные данные совмещают на основе единой системы стереотаксических координат с помощью встроенных программных средств с получением объединенной серии изображений, по которым визуально оценивают локализацию патологического очага относительно изодозы ранее выполненной дистанционной ЛТ на ложе удаленной глиомы. Для этого на каждом срезе полученной единой серии изображений производят оконтуривание рецидива опухоли с получением трехмерного изображения патологического очага, после чего определяют его геометрические параметры – линейные размеры и/или объем, а также расположение рецидива опухоли по отношению к изодозе ранее выполненной лучевой терапии, т.е. определяют, находится ли рецидив или его часть в пределах изодозы ЛТ или выходит за неё, и размеры рецидива или его части, находящейся в границах изодозы или за ее пределами. При этом локализация очага рецидивирования относительно изодозы ЛТ на ложе резецированной опухоли может быть определена с помощью МРТ на основании данных последовательности T1 Bravo с контрастированием и/или с помощью ПЭТ-КТ. В случае отсутствия на момент построения прогноза данных об изодозе ранее выполненной лучевой терапии, за линию облучения (изодозы) принимают условную линию, отступающую наружу на 4 см от контура послеоперационной полости. При этом проводят измерения очага – линейных размеров или его объема.

Размеры рецидива и его части (в пределах линии изодозы и/или за ее пределами) могут быть определены с помощью линейных измерений, или измерений площадей или объемов.

Линейный вариант измерения опухоли. Если рецидив выступает за линию изодозы ранее выполненной ЛТ, то вначале определяют, в какой из плоскостей очаг рецидивирования имеет максимальный линейный размер: X, Y или Z; затем в плоскости максимального размера опухоли (на соответствующем срезе) с помощью виртуальной линейки измеряют расстояние между двумя наиболее удаленными друг от друга точками опухоли l, при этом первая точка как правило максимально погружена в область предшествовавшей ЛТ (т.е. это точка участка рецидива, распложенного с внутренней стороны линии изодозы); вторая точка участка рецидива распложена с внешней стороны линии изодозы и максимально удалена от первой точки; данные точки соединяют и определяют расстояния l₁ и l₂ от них до пересечения с линией изодозы (l = l₁ + l₂).

Волюметрический вариант измерения опухоли включает раздельное оконтуривание обеих частей рецидива опухоли (одна часть рецидива расположена внутри от линии изодозы ЛТ, другая - снаружи от неё) на каждом срезе, где визуализируется рецидив опухоли, с последующим определением значений объемов частей рецидива, расположенных внутри от линии изодозы ЛТ и снаружи от неё; данная методика требует большего времени на проведение измерений, но при этом имеет бóльшую точность определения исследуемого параметра.

По результатам измерений возможны следующие варианты расположения опухоли относительно линии изодозы ЛТ на ложе резецированной опухоли:

1) опухоль полностью (на 100%) находится внутри пределов линии изодозы ранее выполненной лучевой терапии (1 тип рецидивирования);

2) опухоль находится за пределами линии изодозы ранее выполненной лучевой терапии при использовании волюметрическиого варианта расчета - не более, чем на две трети (67% и менее) своего объёма, а при использовании линейных измерений – не более 67% включительно от максимального линейного размера опухоли на взятом срезе (2 тип рецидивирования);

3) опухоль находится за пределами линии изодозы ранее выполненной лучевой терапии более, чем на две трети (67%) своего объёма, или опухоль полностью (на 100%) находится за пределами линии изодозы ранее выполненной лучевой терапии, а при использовании линейных измерений – более, чем на 67% от максимального линейного размера опухоли на взятом срезе (3 тип рецидивирования).

В случае, если рецидив глиомы полностью (на 100% своего объёма) расположен в границах линии изодозы ранее выполненной ЛТ, ситуацию классифицируют как «центральный рецидив», при этом констатируют радиорезистентность глиомы, низкую эффективность повторного лучевого лечения и высокий уровень вероятности постлучевых осложнений. Медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) (БРВ в данном случае - интервал времени от начала повторной ЛТ до прогрессирования повторно облученной опухоли) составляет 131,2 дня, вероятность постлучевых осложнений (радионекроз и отек мозга) составляет 21,84% (процент осложнений, который наблюдали в выборке из 49 пациентов).

В случае, если рецидив глиомы находится не более, чем на две трети (67%) своего объёма (а при использовании линейных измерений – не более 67% включительно от максимального линейного размера опухоли на взятом срезе) за пределами линии изодозы ранее выполненной ЛТ, ситуацию классифицируют как «краевой рецидив», при этом прогнозируют также низкую радиочувствительность глиомы и низкую эффективность повторного лучевого лечения, однако более низкую вероятность постлучевых осложнений - 17,39%, по сравнению с «центральным рецидивом». Медиана БРВ в данном случае составляет 134,4 дня.

В случае, если рецидив глиомы полностью или более, чем на две трети (67%) своего объёма (а при использовании линейных измерений – более, чем на 67% от максимального линейного размера опухоли на взятом срезе) расположен за пределами линии изодозы ранее выполненной ЛТ (ситуацию классифицируют как «дистантный рецидив»), прогнозируют высокую радиочувствительность глиомы и высокую эффективность повторного лучевого лечения с крайне низкой вероятностью постлучевых осложнений (менее 1%, по данным проведенного исследования). Медиана БРВ в данном случае составляет 157,3 дня.

При выявлении диссеминации процесса по оболочкам мозга, паренхиме или желудочковой системе, эффективность ЛТ становится сомнительной, а СРХ в этой ситуации противопоказана.

Результаты распределения полученных пациентами осложнений в зависимости от типа рецидива представлены в Таблице 1, где n – количество очагов рецидива глиомы.

Таблица 1

Тип рецидивирования очага глиомы Осложнение Центральный
(n=87), Краевой
(n=23) Дистантный
(n=15) Некроз 13 4 - Отёк 6 - - Всего очагов
(от общего числа рецидивов) 19 (82,7%) 4 (17,3%) 23 (100%)

Полученный прогноз может быть использован для выбора тактики повторной ЛТ.

Планирование лечения опухоли может быть реализовано с помощью Leksell GammaPlan® , исходя из взаимного расположения опухоли и изодозы ранее выполненной ЛТ.

Для ЛТ назначают предписанную дозу (ПД) с учетом рекомендаций RTOG 90-05 (2000 г.) и предписанную изодозу (ПИ - отношение предписанной дозы к максимальному значению дозы в мишени в процентном выражении), выбирают изоцентры (шоты, от англ. shot – выстрел – одна доза облучения в изоцентре с применением одного коллиматора) с размером коллиматора 4 мм, и/или 8 мм, и/или или 16 мм, заполняют объем опухоли, используя сначала изоцентры большего диаметра, затем - меньшего с обеспечением конформного заполнения всего объема опухоли с взаимным пересечением равновесных шотов (шотов с одинаковым временем экспозиции) не более чем на половину от их диаметра, и покрытием ПД всего объема очага с показателем покрытия (Coverage) не менее 97%. При заполнении объема опухоли максимумы шотов располагают в пределах изолинии ПИ, показатель селективности (Selectivity) должен быть не менее 85%.

При этом, в случае выявлении «центрального рецидива», учитывая радиорезистентность опухоли, назначают максимально возможную ПД, с учетом объёма опухоли и наличия близко расположенных элоквентных структур. Также в этих случаях показано применение радиосенсибилизаторов для повышения чувствительности глиомы к повторному лучевому воздействию (параллельное применение гипербарической оксигенации (не менее 10 сеансов) и препарата Темозоломид).

Исходя из типов рецидивирования глиомы в тактике диагностики и лечения целесообразно внести следующие изменения. Пациентам с «центральным» и «краевым рецидивом» показано снижение интервала выполнения контрольной МРТ до 2 месяцев, вместо общепринятых 3-4 месяцев, при этом пациентам с «центральным рецидивом» можно рекомендовать плановое выполнение контрольной ПЭТ-КТ головного мозга с мечеными аминокислотами с частотой не менее 3 раз в год, с «краевым рецидивом» не менее 2 раз в год, а с «дистантным» типом – по показаниям. Принимая во внимание высокую частоту постлучевых осложнений при центральном типе рецидива, пациентам данной группы сразу в день СРХ следует назначать профилактический курс кортикостероидной терапии, длительностью не менее 2-3 недель, в начальной дозе не менее 8 мг препарата «Дексаметазон» в сутки с постепенной его отменой.

Заявленный способ был применён у следующих пациентов.

Пример 1.

Пациент Н., 47 лет, поступил с рецидивом глиобластомы (G IV по классификации ВОЗ 2016 г.) правой лобной доли. По данным МРТ головного мозга (режимы Т1-ВИ с контрастированием и Т2-ВИ FLAIR) выявлена новая зона накопления контрастного вещества, а при контрольной ПЭТ-КТ + 11-С-Метионин отмечено появление зоны повышенной фиксации радиофармпрепарата в корковых конвекситальных отделах правой лобной доли, что соответствует дистантному очагу рецидива глиобластомы (см. фиг. 4).

Далее, в программе планирования Leksell Gamma Plan 10.1, произведено совмещение экспортированных данных ранее выполненной ЛТ на ложе резецированной опухоли (58 Гр за 29 фракций) в формате DICOM с результатами МРТ головного мозга и ПЭТ-КТ головного мозга с мечеными аминокислотами (см. фиг. 5).

Проведены измерения расстояний и объема новообразования. Линейный размер части опухоли, расположенной внутри от линии изодозы ЛТ, составил 2,3 мм, а снаружи от линии изодозы ЛТ опухоль выступала на 7,4 мм; что при волюметрическом методе измерения размеры соответствующих частей опухоли составили 0,2697 см³ и 0,94 см³ соответственно.

Клинический пример соответствует варианту «дистантный рецидив», когда рецидив глиомы полностью или более, чем на две трети (67%) своего объёма расположен за пределами линии изодозы ранее выполненной ЛТ. Спрогнозирована высокая радиочувствительность глиомы и высокая эффективность повторного лучевого лечения с отсутствием вероятности постлучевых осложнений и БРВ не менее 157,3 дня.

Было принято решение о проведении СРХ на область рецидива глиомы. Чтобы достичь максимального абластического эффекта, лечение спланировано с использованием ПД 20 Гр, ПИ 54%, максимальная доза составила 37 Гр. Удалось достичь показателей покрытия (Coverage) и селективности (Selectivity) 98% и 68% соответственно.

Для данного пациента БРВ составила 554 дня, что в 3,5 раза превысило медиану безрецидивной выживаемости в группе пациентов с данным типом рецидивирования. Постлучевых осложнений за период наблюдения зафиксировано не было.

Пример. 2

Пациент П., 20 лет, поступил с рецидивом злокачественной астроцитарной глиомы (анапластическая астроцитома, G III по классификации ВОЗ 2016г.) правой височной доли. По данным ПЭТ-КТ головного мозга с 11С-метионином определяется овоидной формы зона повышенной фиксации радиофармпрепарата по задне-верхнему краю послеоперационной кисты в верхней височной извилине; приблизительные размеры патологического очага при сопоставлении с анатомической серией 8х24,5х12мм; гематоэнцефалический барьер в данной зоне по данным МРТ головного мозга в режиме T1-ВИ+КУ сохранен, накопление контрастного препарата не определяется (см. фиг. 7). Далее, в программе планирования Leksell Gamma Plan 10.1, произведено совмещение экспортированных данных о ранее выполненной ЛТ на ложе резецированной опухоли (58 Гр за 29 фракций) в формате DICOM с результатами МРТ головного мозга и ПЭТ-КТ головного мозга с мечеными аминокислотами (см. фиг. 6).

При этом, по результатам измерений: в плоскости максимального размера новообразования, линейный размер части опухоли, расположенной внутри от линии изодозы ЛТ, составил 5,1 мм, а с наружи от линии изодозы ЛТ опухоль выступала на 11,9 мм; при волюметрическом методе измерения – не менее 60% объёма опухоли находилось в пределах линии изодозы ранее выполненной ЛТ.

Клинический пример соответствует варианту «краевой рецидив», когда очаг рецидивирующей глиомы находится не более, чем на две трети (67%) своего объёма за пределами линии изодозы ранее выполненной ЛТ. Спрогнозирована низкая радиочувствительность глиомы и низкая эффективность повторного лучевого лечения со сроком БРВ не менее 134,4 дня, при этом более низкая вероятность постлучевых осложнений - 17,39%, по сравнению с «Центральным рецидивом».

По решению онкологического консилиума, было принято решение о проведении СРХ на область рецидива глиомы. Чтобы достичь максимального абластического эффекта, лечение спланировано с использованием ПД 22 Гр, ПИ 50%, максимальная доза составила 44 Гр. Удалось достичь показателей покрытия (Coverage) и селективности (Selectivity) 98% и 94%, соответственно, градиентный индекс составил 2,57. В раннем послеоперационном периоде у пациента не наблюдалось ухудшения неврологической симптоматики. Через 3 и 6 месяцев после операции выполнена плановая контрольная МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием, при которой признаков прогрессирования процесса не отмечено, однако отмечалось постлучевое осложнение в виде нарастания выраженности перифокального отёка; безрецидивная выживаемость составила 163 дня.

Пример. 3

Пациент С., 63 лет, поступил с рецидивом анапластической олигодендроглиомы (G III по классификации ВОЗ 2016 г.) левых височной и островковой долей. По данным МРТ головного мозга (режимы Т1-ВИ с контрастированием и Т2-ВИ FLAIR) выявлена новая зона накопления контрастного вещества, а при контрольной ПЭТ-КТ + 11-С-Метионин отмечено появление зоны повышенной фиксации радиофармпрепарата в левой островковой доле, что соответствует краевому рецидиву анапластической олигодендроглиомы. Далее, в программе планирования Leksell Gamma Plan 10.1, произведено совмещение экспортированных данных о ранее выполненной ЛТ на ложе резецированной опухоли в формате DICOM с результатами МРТ головного мозга и ПЭТ-КТ головного мозга с мечеными аминокислотами.

При этом, по результатам измерений: в плоскости максимального размера новообразования, опухоль была погружена на 100% кнутри от линии изодозы ЛТ, что подтверждалось и при волюметрическом методе измерения – весь объём рецидива был в пределах линии изодозы ЛТ.

Клинический пример соответствует варианту «центральный рецидив», когда очаг рецидивирующей глиомы полностью (на 100% своего объёма) располагается в границах линии изодозы ранее выполненной ЛТ. Спрогнозирована низкая эффективность повторного лучевого лечения с БРВ не менее 131,2 дня, высокая частота постлучевых осложнений (процент осложнений 21,84%).

Было принято решение о проведении СРХ на область рецидива глиомы. Чтобы достичь максимального абластического эффекта, лечение спланировано с использованием ПД 20 Гр, ПИ 50%, максимальная доза составила 40 Гр. Удалось достичь показателей покрытия (Coverage) и селективности (Selectivity) 98% и 88% соответственно, градиентный индекс составил 2,65.

В раннем послеоперационном периоде у пациента не наблюдалось ухудшения неврологической симптоматики. Через 6 месяцев после СРХ у данного пациента зафиксированы постлучевые осложнения в виде радионекроза малого объёма + постлучевого отёка, которые клинический проявились нарастанием выраженности и частоты головной боли. Проявления лучевой токсичности были скорректированы кортикостероидной терапией и курсом гипербарической оксигенации. Безрецидивная выживаемость составила 135 дней. Через 10 месяцев после операции зафиксирован летальный исход.

Пример 4.

Пациент Ш., 28 лет, поступил с рецидивом глиобластомы (G IV по классификации ВОЗ 2016г.) мозжечка с метастазированием в супра- и субтенториальные структуры головного мозга. По данным МРТ головного мозга (режимы Т1-ВИ с контрастированием и Т2-ВИ FLAIR) в правой гемисфере и черве мозжечка выявлено объемное образование неправильной формы, гетерогенного кольцевидного контрастирования, размерами 31х24х25 мм, более мелкие подобные образования диффузно супра- и субтенториально, а при контрольной ПЭТ-КТ + 11-С-Метионин отмечено появление зоны повышенной фиксации радиофармпрепарата множественные, диффузные очаги накопления РФП, в том числе и в области оперированной опухоли мозжечка. Лептоменингеальная диссеминация в виде множественных субэпендимарных узлов.

Далее, в программе планирования Leksell Gamma Plan 10.1, произведено совмещение экспортированных данных о ранее выполненной ЛТ на ложе резецированной опухоли (64 Гр) в формате DICOM с результатами МРТ головного мозга и ПЭТ-КТ головного мозга с мечеными аминокислотами.

Клинический пример соответствует варианту «диссеминация». По результатам онкологического консилиума, учитывая мультифокальный рост, наличие при ПЭТ-КТ очагов, не соответствующих очагам контрастного накопления на МРТ, лептоменингеальную диссеминацию, больному показано комплексное лечение, первым этапом которого является радиохирургическое лечение на аппарате Leksell Gamma Knife Perfexion очагов глиобластомы наибольших размеров, накапливающих контрастное вещество на МРТ, в том числе очага продолженного роста в мозжечке, вызывающего окклюзионную гидроцефалию (Boost-терапия). Второй этап предполагает облучение объёма всего головного мозга совместно с химиотерапией амбулаторно по месту жительства.

Чтобы достичь максимального абластического эффекта, спланировано лечение 9 очагов рецидивирования глиобластомы, с использованием ПД от 18 до 24 Гр, ПИ от 46 до 87%, максимальная доза составила от 23,4 до 48 Гр. Удалось достичь показателей покрытия (Coverage) и селективности (Selectivity) от 64 до 99% и от 59 до 88% соответственно, значения градиентного индекса наблюдались в пределах от 2,51 до 4,22.

На контрольный осмотр пациент не явился, что объясняется крайне агрессивным течением заболевания в виде многоочагового рецидивирования с быстрым развитием угрожающих жизни осложнений, таких как дислокация и окклюзионная гидроцефалия.

Изобретение относится к медицине, а именно, к нейрохирургии, онкологии, медицинской радиологии, и может быть применено для прогнозирования эффективности повторного лучевого лечения рецидивирующих глиом головного мозга. Проводят ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотными радиомаркерами с получением серии изображений. Проводят МРТ головного мозга без использования контрастного вещества с получением серии изображений анатомических срезов головного мозга, взвешенных по времени Т2, и с использованием контрастного вещества с получением серии изображений анатомических срезов головного мозга, взвешенных по времени Т1. Полученные серии изображений головного мозга, а также данные об изодозе ранее выполненной лучевой терапии в формате DICOM импортируют в систему планирования стереотаксического радиохирургического лечения, совмещают на основе единой системы стереотаксических координат с получением объединенной серии изображений. Определяют геометрические параметры рецидива опухоли – линейные размеры или объем, а также расположение рецидива опухоли по отношению к изодозе ранее выполненной лучевой терапии, т.е. определяют, находится ли рецидив или его часть в пределах изодозы или выходит за неё, и размеры рецидива или его части, находящейся в границах изодозы или за ее пределами. По результатам измерений делают вывод об эффективности повторного лучевого лечения и частоте постлучевых осложнений. Способ позволяет с высокой достоверностью спрогнозировать эффективность повторной лучевой терапии у пациентов с рецидивами глиом головного мозга за счет определения геометрических параметров рецидива опухоли и сопоставления их расположения относительно изодозы ранее выполненной лучевой терапии. 11 ил., 1 табл., 4 пр.

1. Способ прогнозирования эффективности повторного лучевого лечения рецидивирующих глиом головного мозга, включающий проведение ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотными радиомаркерами с получением серии изображений; проведение МРТ головного мозга без использования контрастного вещества с получением серии изображений анатомических срезов головного мозга, взвешенных по времени Т2, и с использованием контрастного вещества с получением серии изображений анатомических срезов головного мозга, взвешенных по времени Т1; полученные серии изображений головного мозга, а также данные об изодозе ранее выполненной лучевой терапии в формате DICOM импортируют в систему планирования стереотаксического радиохирургического лечения, совмещают на основе единой системы стереотаксических координат с получением объединенной серии изображений; на каждом срезе полученной единой серии изображений производят оконтуривание рецидива опухоли с получением трехмерного изображения патологического очага, после чего определяют его расположение по отношению к изодозе ранее выполненной лучевой терапии, если 67% и менее объёма новообразования выступает за пределы изодозы ранее выполненной лучевой терапии, то делают вывод о низкой эффективности повторного лучевого лечения, если более 67% объёма новообразования выступает за пределы изодозы ранее выполненной лучевой терапии, то делают вывод о высокой эффективности повторного лучевого лечения.

2. Способ прогнозирования эффективности повторного лучевого лечения рецидивирующих глиом головного мозга, включающий проведение ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотными радиомаркерами с получением серии изображений; проведение МРТ головного мозга без использования контрастного вещества с получением серии изображений анатомических срезов головного мозга, взвешенных по времени Т2, и с использованием контрастного вещества с получением серии изображений анатомических срезов головного мозга, взвешенных по времени Т1; полученные серии изображений головного мозга, а также данные об изодозе ранее выполненной лучевой терапии в формате DICOM импортируют в систему планирования стереотаксического радиохирургического лечения, совмещают на основе единой системы стереотаксических координат с получением объединенной серии изображений; из объединенной серии изображений выявляют изображение среза, характеризующегося максимальным линейным размером опухоли, при этом проводят отрезок АВ, соединяющий максимально удаленные друг от друга точки опухоли, и, если 67% и менее длины отрезка АВ находится за пределами изодозы ранее выполненной лучевой терапии, то делают вывод о низкой эффективности повторного лучевого лечения, если более 67% длины отрезка АВ находится за пределами изодозы ранее выполненной лучевой терапии, то делают вывод о высокой эффективности повторного лучевого лечения.