ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии, медицине, а именно изобретение относится к соединениям для применения с целью ингибирования активности цитохрома P450 11B2 человека (CYP11B2) и их применению в лечении и/или профилактике различных заболеваний и расстройств, которые опосредованы или поддерживаются активностью гормона альдостерона. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению, и способам получения этих соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Альдостерон - это стероидный гормон, основная физиологическая роль которого заключается в поддержании баланса натрия и калия путем регулирования катионного обмена (реабсорбции Na+ и секреции K+) в дистальном нефроне, что, в свою очередь, приводит к повышению кровяного давления. Помимо физиологической роли, альдостерон также вовлечен в патогенез заболеваний или патологических состояний, вызванных (первичный гиперальдостеронизм) и/или сопровождающихся его гиперсинтезом (вторичный гиперальдостеронизм), включая ряд заболеваний сердечно-сосудистой системы, почек и метаболический синдром.
Современные подходы к терапии состояний, вызванных и/или сопровождающихся гиперсинтезом альдостерона, включают воздействие на различные уровни ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Современные стандарты медицинской помощи представлены такими классами лекарственных средств, как ингибиторы ренина (ИР), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы минералокортикоидных рецепторов (МР). Однако у 25-50% пациентов, получавших ИР, БРА и ИАПФ по отдельности или в комбинации, уровни альдостерона в сыворотке в конечном итоге возвращаются к уровням до лечения или выше (прорыв альдостерона) (Bomback et al., 2007, Nature Clinical Practice. Nephrology, 3, 486-492; Bomback et al., 2012, J Am Soc Hypertens, 6(5):338-45), а введение блокаторов МР приводит к компенсаторному повышению уровней альдостерона в сыворотке (Pitt at al., 2013, Eur Heart J, 34:2453-2463; Calhoun et al., 2011, Circulation, 124, 1945-1955). В связи с этим на сегодняшний день по-прежнему отсутствует решение, которое сможет полностью охватить все патологические эффекты альдостерона у человека, включая как МР-опосредованные, так и не-МР-опосредованные эффекты. К последним относятся следующие: а) действуя через рецепторы GPER, альдостерон осуществляет так называемый “быстрый эффект”, приводящий к апоптозу и препятствованию пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов [Namsolleck et al., 2014, Nephrology, Dialysis, Transplantation, 29(Suppl. 1), i62-i68], нарушению вазоконстрикции (Feldman et al., 2013, Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology, 40, 916-921) и воспалению эндотелия [Ziwei Tang et al., 2021, International Journal of Endocrinology, Volume 2021, Article ID 5575927]. Помимо этого, недавние исследования in vitro и ex vivo показали, что альдостерон также посредством активации GPER усиливает экспрессию гена CYP11B2 и, следовательно, усиливает свой собственный биосинтез и высвобождение (Caroccia et al., 2019, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 104, Issue 12, 6316-6324); b) повреждение бета-клеток поджелудочной железы (Luther et al., 2011, Diabetologia, 54, 2152-2163; Fang Chen et al., 2015, Scientific Reports volume 5, Article number: 13215 (2015), которое может привести к толерантности к глюкозе; c) взаимодействие с рецепторами IGF-I в гладкомышечных клетках сосудов со стимуляцией выработки эластина фибробластами (Mitts et al., 2010, Journal of Investigative Dermatology, Volume 130, Issue 10, 2396-2406), что может привести, в частности, к ремоделированию сосудов и указывать на механизм, с помощью которого альдостерон может ускорить развитие атеросклероза (Cascella et al., 2010, Endocrinology, 151(12):5851-64); d) индукция сужения сосудов через зависимые от протеинкиназы C пути, возможно, через мембранные рецепторы, что приводит к ухудшению сократительной и метаболической функций сердца в ишемизированных сердцах, поэтому повышение уровня альдостерона в плазме или в сердечной ткани может оказывать неблагоприятное действие при ишемической болезни сердца (Fujita et al., 2005, Hypertension, 46(1):113-7); e) MP-независимая активация калиевого тока (IK1) альдостероном, как показано, является основным механизмом, объясняющим увеличение желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти, сопровождающейся высоким уровнем альдостерона во время инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) (Alexandre et al., 2015, PLoS One v.10(7)); f) димеризация рецептора ангиотензина II типа (AT1) альдостероном может играть важную роль в патологических состояниях, включая гипертонию и атеросклероз (Sinphitukkul et al., 2019, Arch Med Sci, 15(6):1589-1598). Помимо этого, альдостерон продемонстрировал негеномный эндотелий-независимый сосудосуживающий эффект, также опосредованный через рецептор AT1 (Yamada et al., 2008, Cardiovasc Res, 79(1):169-78).
На основании вышеизложенного следует, что ингибирование синтеза альдостерона будет иметь терапевтическое преимущество перед существующими методами терапии, а также позволит преодолеть ограничения существующих стандартов оказания медицинской помощи.
Альдостерон синтезируется одним ферментом CYP11B2 (альдостеронсинтаза), который катализирует 3-хступенчатую конверсию 11-дезоксикортикостерона (11-DOC) в альдостерон через кортикостерон и 18-гидроксикортикостерон, поэтому CYP11B2 представляет собой потенциальную терапевтическую мишень для ингибирования синтеза альдостерона, что может иметь фармакодинамический профиль отличный от того, который наблюдается у других модуляторов РААС.
Из вышеизложенного очевидным образом следует, что агенты, способные ингибировать CYP11B2 (альдостеронсинтаза) могут применяться для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое опосредовано или поддерживается гиперсинтезом альдостерона. Трансляция данных c in vitro исследований по ингибированию альдостеронсинтазы на результаты in vivo испытаний как на грызунах, так и приматах продемонстрирована как минимум для 7ми соединений, имеющих разную химическую структуру, и более того, для 3х из них показано действие по снижению уровня альдостерона в клинических испытаниях: LCI699 (Novartis), RO6836191 (Roche) и LY3045697 (Ely Lilly) [Aldosterone synthase inhibitors for cardiovascular diseases: A comprehensive review of preclinical, clinical and in silico data. Lenzini L et. al. Pharmacol Res. 2021 jan;163:105332. doi:10.1016/j.phrs.2020.105332; PMID: 33271294], [Inhibitors of Aldosterone Synthase. Weldon SM, Brown NF. Vitam Horm. 2019;109:211-239. doi: 10.1016/bs.vh.2018.10.002; PMID: 30678857; клинические испытания NCT00817635, NCT01995383, NCT01821703]. Следовательно, ингибирование активности альдостеронсинтазы в условиях in vitro будет также наблюдаться и в in vivo.
Более того, было показано, что CYP11B2-специфичная молекула может быть использована в качестве диагностического маркера различных заболеваний, связанных со сверхэкспрессией CYP11B2 [Development of [18F]AldoView as the First Highly Selective Aldosterone Synthase PET Tracer for Imaging of Primary Hyperaldosteronism. Sander K et al. J Med Chem. 2021; 8;64(13):9321-9329. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c00539. PMID: 34137616].
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В своих вариантах воплощения настоящее изобретение представляет собой новые химические соединения, способные ингибировать активность фермента CYP11B2 человека, и их биологическая активность была исследована. Таким образом, изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, применению соединений, способам их применения при лечении, профилактике, диагностике различных заболеваний и расстройств, а также способам получения этих соединений.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Раскрытые здесь соединения ингибируют активность фермента CYP11B2 человека, и их биологическая активность была исследована.
Таким образом, изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, применению этих соединений, способам их применения при лечении различных заболеваний и расстройств, а также способам получения этих соединений.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединения, выбранные из группы:
Названия вышеуказанных соединений приведены в соответствии с IUPAC:
1. 1-((3,5-дифтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин,
2. 6-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-метилпиридин-3-амин,
3. 5-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-метилпиридин-2-амин,
4. 6-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N,N- диметилпиридин-3-амин,
5. 5-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиразин-2-карбонитрил,
6. 6-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)никотинитрил,
7. 6-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-метилпиридазин- 3-амин,8. 2-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-метилпиримидин-5-амин,
9. 5-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиримидин-2-карбонитрил,
10. 6-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридазин-3-карбонитрил,
11. 1-((3,5-дифтор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин,
12. 1-((4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин,
13. .1-((3,5-дифтор-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3- с] пиридин,
14. 1-((4-(1,4-диазепан-1-ил)-3,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин,
15. 1-(2,6-дифтор-4-((4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)фенил)пиперидин-4-амин,
16. 1-((3,5-дифтор-4-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[ 2,3-с]пиридин,
17. 1-((3,5-дифтор-4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H- пирроло[2,3-c]пиридин,
18. 6-(2,6-дифтор-4-((4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)фенил)-3-метил-3, 6-диазабицикло[3.1.1]гептан,
19. 1-((3,5-дифтор-4-(3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин,20. 1-((4-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил)-3,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3 -с]пиридин,
21. 1-((3,5-дифтор-4-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3- с]пиридин,
22. 5-(1-((3,5-дифтор-4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-метилпиразин-2-амин,
23. 5-(1-((3,5-дифтор-4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиразин-2-карбонитрил,
24. 5-(1-((3,5-дифтор-4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиколинонитрил,
25. 1-((4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3 -с]пиридин гидрохлорид,
26. 1-((4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3 -с]пиридин,
27. 1-((3,5-дифтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин гидрохлорид,
28. 5-(1-((3,5-дифтор-4-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин- 4-ил) пиколинонитрил.
Соединения по изобретению могут существовать в виде различных стереоизомеров, диастереомеров или энантиомеров или их смесей. Все эти формы являются частью изобретения.
Данное изобретение также относится к применению соединений по изобретению для ингибирования CYP11B2.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по изобретению для снижения уровня альдостерона у субъекта.
В частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека.
Изобретение также включает фармацевтическую композицию для ингибирования CYP11B2, включающую эффективное количество соединения по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Изобретение также включает фармацевтическую композицию для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое опосредовано или поддерживается активностью CYP11B2, включающую терапевтически или профилактически эффективное количество соединения по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, адъювант и/или растворитель.
В частных вариантах воплощения изобретения заболевание выбрано из группы, включающей первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна), хроническую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, дисфункцию левого желудочка, гипертрофию левого желудочка, артериальную гипертензию, резистентную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, коронарную болезнь сердца, цирроз печени, метаболический синдром, хроническую болезнь почек, гломерулосклероз, гломерулонефрит, нефритический синдром, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическую нефропатию, ремоделирование сердца и сосудов, постинфарктный кардиосклероз, атеросклероз, повышенное коллагенообразование, дисфункцию эндотелия, гипокалиемию или инсулинорезистентность.
В частных вариантах воплощения изобретения первичный гиперальдостеронизм представляет собой синдром Конна, включающий следующие заболевания или состояния: альдостеронпродуцирующая аденома, идиопатический гиперальдостеронизм, одно- или билатеральная гиперплазия надпочечников, семейный гиперальдостеронизм первого и второго типа, альдостеронпродуцирующая карцинома и альдостеронэктопированный.
Данное изобретение также относится к способу снижения уровня альдостерона у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.
Изобретение также включает способ лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое опосредовано или поддерживается гиперсинтезом альдостерона, у субъекта, включающий введение терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по изобретению.
В частных вариантах воплощения изобретения заболевание или состояние выбрано из группы, включающей первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна), хроническую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, дисфункцию левого желудочка, гипертрофию левого желудочка, артериальную гипертензию, резистентную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, коронарную болезнь сердца, цирроз печени, метаболический синдром, хроническую болезнь почек, гломерулосклероз, гломерулонефрит, нефритический синдром, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическую нефропатию, ремоделирование сердца и сосудов, постинфарктный кардиосклероз, атеросклероз, повышенное коллагенообразование, дисфункцию эндотелия, гипокалиемию или инсулинорезистентность.
В частных вариантах воплощения изобретения первичный гиперальдостеронизм представляет собой синдром Конна, включающий следующие заболевания или состояния: альдостеронпродуцирующая аденома, идиопатический гиперальдостеронизм, одно- или билатеральная гиперплазия надпочечников, семейный гиперальдостеронизм первого и второго типа, альдостеронпродуцирующая карцинома и альдостеронэктопированный.
В частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека.
Изобретение также включает способ диагностики или тераностики заболевания или состояния у субъекта, которые опосредовано или поддерживается активностью CYP11B2, включающий введение эффективного количества соединения по изобретению.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по изобретению для получения ингибитора CYP11B2.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений изобретения для получения средства для снижения уровня альдостерона у субъекта.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по изобретению для получения фармацевтической композиции для ингибирования CYP11B2, включающей эффективное количество соединение по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое опосредовано или поддерживается активностью CYP11B2, включающей терапевтически или профилактически эффективное количество соединение по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Технический результат настоящего изобретения заключается в разработке химических соединений, характеризующихся высокой эффективностью в ингибировании активности цитохрома 11B2 человека (CYP11B2). Указанные соединения являются перспективными для профилактики и/или терапии заболеваний или патологических состояний или расстройств, которые опосредованы или поддерживаются гиперсинтезом альдостерона.
Подробное раскрытие изобретения
Определения (термины)
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения. Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».
Если не указано иначе, приведенные в материалах заявки структуры соединений также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S- изомеры для каждого ассиметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%; более предпочтительно, >95% мольной чистоты), так же, как и смесь таких изомеров.
Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например, путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например, хроматографией, дистилляцией, кристаллизаций или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.
Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.
Соединения, составляющие суть данного изобретения, могут существовать в меченой радиоизотопом форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, чья атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа наиболее распространенных природных изотопов. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, хлора включают 3H, 14C, 32P, 35S, и 36Cl, соответственно. Соединения данного изобретения, которые содержат такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в сфере настоящего изобретения. Тритиевые, т.е. 3H и углеродные, т.е. 14С радиоизотопы являются особенно предпочтительными благодаря простоте приготовления и обнаружения.
Соединения настоящего изобретения, меченые радиоактивными изотопами, могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. Меченые соединения могут быть получены с помощью процедур, описанными здесь, простой заменой немеченых реагентов соответствующими мечеными реагентами.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.
Под «терапевтически эффективным количеством» подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Под «профилактически эффективным количеством» подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на профилактику тяжелых последствий гиперактивности альдостеронсинтазы. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Термин «пациент» («субъект») охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека, которые используют соединения в рамках данного изобретения как путем самостоятельного введения, так и/или введения пациенту другим лицом для лечения и/или профилактики заболевания или медицинского состояния.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) блокирование (приостановку) течения заболевания, б) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания.
Термин «профилактика», «предотвращение», «превентивная терапия» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.
Термин «уменьшение риска» охватывает терапию, которая снижает частоту возникновения клинической стадии заболевания. Примерами уменьшения риска заболевания является первичная и вторичная профилактика заболевания.
Осуществление изобретения
Примеры
В таблице 1 показаны соединения по изобретению, которые могут быть получены методами, описанными в общих схемах синтеза, примерах и известных методах в данной области техники. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза.
Предметом настоящего изобретения являются соединения №1-28, представленные в таблице 1 ниже, и/или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры.
Общие способы синтеза
Оптимальные условия реакции и время реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов. Если не указано иное, растворители, температуры, давления и другие условия реакции могут быть без труда выбраны специалистом в данной области.
Общие формулы интермедиатов для синтеза (R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4 определены, как указано ниже):
Интермедиаты
Интермедиат X (общая структура) для синтеза (где Q1-Q4 представляет собой атом азота и/или углерода, R1 представляет собой водород, циано-группу, метиламин или диметиламин), и Интермедиаты Y (R2 подбирается соответствующей структуры для получения соединения из таблицы 1) либо доступны на рынке, либо легко получены методами, известными специалистам в данной области.
Общая схема синтеза соединений по изобретению.
Схема 1. Общая схема синтеза целевых соединений по изобретению.
К смеси Интермедиата Y (1 экв.) в ДМСО добавляли Cs2CO3 (~2,7 экв.). Через 15 минут при комнатной температуре к реакционной смеси добавили Интермедиат Х (0,67 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения по изобретению.
Получение некоторых конкретных соединений по изобретению.
Получение 1-((4-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил)-3,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридина (соединение 20)
К смеси 1,4-диазабицикло[3.2.1]октандигидрохлорида (107 мг, 578 мкмоль) в ДМСО (2,2 мл) добавляли Cs2CO3 (502 мг, 1,54 ммоль). Через 15 минут при комнатной температуре 4-(пиридин-2-ил)-1-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин (интермедиат 2, 150 мг, 385 мкмоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3х часов. Смесь очищали непосредственно с помощью колоночной хроматографии препаративной ВЭЖХ с получением 1-((4-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил)-3,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридина (13 мг, выход 6,7%) в виде белого твердого вещества.
Схема 2. Cхема синтеза целевого соединения 20 по изобретению.
Соединения 1-19 и 21-28 получены аналогично методике выше, но с использованием характеристических интермедиатов.
Экспериментальный анализ
LC-MS анализ соединений по изобретению
Аналитическую ВЭЖХ соединений проводили на колонке X-Select CSH C18 XP (2,5 мкм, 30x4,6 мм, внутренний диаметр), элюируя 0,1% муравьиной кислоты в воде (растворитель A) и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель B), используя следующую схему элюирования: градиент 0-3 минуты: от 5% до 100% B, 3-4 минуты 100% B, при скорости потока 1,8 мл/мин при 40°C. Масс-спектры (МС) записывали на масс-спектрометре Waters ZQ (сканирование 200-900 мкм) с использованием положительной ионизации электрораспылением [ES+ для получения молекулярных ионов M+H+] или отрицательной ионизации электрораспылением [ES- для получения [M-H]-молекулярных ионов] с напряжением конуса 20 В.
Пример 1.
Соединение 1: 1-((3,5-дифтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин; MW = 455,48; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 456,1 [M+H]+.
Пример 2.
Соединение 2: 6-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-метилпиридин- 3-амин; MW = 498,55; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 499,4 [M+H]+.
Пример 3.
Соединение 3: 5-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-метилпиридин-2-амин; MW = 498,55; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 499,1 [M+H]+.
Пример 4.
Соединение 4: 6-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N,N- диметилпиридин-3-амин; MW = 512,58; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 513,4 [M+H]+.
Пример 5.
Соединение 5: 5-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиразин-2-карбонитрил; MW = 495,51; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 496,3 [M+H]+.
Пример 6.
Соединение 6: 6-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)никотинитрил; MW = 494,52; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 495,3 [M+H]+.
Пример 7.
Соединение 7: 6-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-метилпиридазин- 3-амин; MW = 499,54; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 500,4 [M+H]+.
Пример 8.
Соединение 8: 2-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-N-метилпиримидин- 5-амин; MW = 499,54; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 500,4 [M+H]+.
Пример 9.
Соединение 9: 5-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиримидин-2-карбонитрил; MW = 495,51; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 496,3 [M+H]+.
Пример 10.
Соединение 10: 6-(1-((3,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)пиридазин-3-карбонитрил; MW = 495,51; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 496,3 [M+H]+.
Пример 11.
Соединение 11: 1-((3,5-дифтор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин; MW = 497,56; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 498,4 [M+H]+.
Пример 12.
Соединение 12: 1-((4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин; MW = 495,55; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 496,4 [M+H]+.
Пример 13.
Соединение 13: 1-((3,5-дифтор-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3- с] пиридин; MW = 483,54; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 484,1 [M+H]+.
Пример 14.
Соединение 14: 1-((4-(1,4-диазепан-1-ил)-3,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин; MW = 469,51; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 470,1 [M+H]+.
Пример 15.
Соединение 15: 1-(2,6-дифтор-4-((4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)фенил)пиперидин-4-амин; MW = 469,51; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 470,4 [M+H]+.
Пример 16.
Соединение 16: 1-((3,5-дифтор-4-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[ 2,3-с]пиридин; MW = 481,52; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 482,4 [M+H]+.
Пример 17.
Соединение 17: 1-((3,5-дифтор-4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H- пирроло[2,3-c]пиридин; MW = 481,52; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 482,2 [M+H]+.
Пример 18.
Соединение 18: 6-(2,6-дифтор-4-((4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил)сульфонил)фенил)-3-метил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан; MW = 481,52; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 482,3 [M+H]+.
Пример 19.
Соединение 19: 1-((3,5-дифтор-4-(3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин; MW = 495,55; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 496,4 [M+H]+.
Пример 20.
Соединение 20: 1-((4-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил)-3,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3 -с]пиридин; MW = 481,52; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 482,3 [M+H]+.
Пример 21.
Соединение 21: 1-((3,5-дифтор-4-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3- с] пиридин; MW = 467,49; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 468,4 [M+H]+.
Пример 22.
Соединение 22: 5-(1-((3,5-дифтор-4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c] пиридин-4-ил)-N-метилпиразин-2-амин; MW = 525.58; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 526.4 [M+H]+.
Пример 23.
Соединение 23: 5-(1-((3,5-дифтор-4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c] пиридин-4-ил)пиразин-2-карбонитрил; MW = 521.55; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 522.4 [M+H]+.
Пример 24.
Соединение 24: 5-(1-((3,5-дифтор-4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c] пиридин-4-ил)пиколинонитрил; MW = 520,56; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 521,4 [M+H]+.
Пример 25.
Соединение 25: 1-((4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3 -с]пиридин (соль HCl); MW = 467,49; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 468,2 [M+H]+.
Пример 26.
Соединение 26: 1-((4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3 -с]пиридин; MW = 481,52; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 482,2 [M+H]+.
Пример 27.
Соединение 27: 1-((3,5-дифтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)сульфонил)-4-(пиридин-2-ил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин (соль HCl); MW = 455,48; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 456,2 [M+H]+.
Пример 28.
Соединение 28: 5-(1-((3,5-дифтор-4-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)фенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин- 4-ил); MW = 506,53; Чистота (по ВЭЖХ) >95%, MS (ESI+), m/z 507,4 [M+H]+.
ХАРАКТЕРИСТИКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
Авторами настоящего изобретения исследовалась активность соединений по изобретению в качестве ингибиторов CYP11B2 при анализе в реконструированной системе, содержащей 0,5 мкМ рекомбинантного CYP11B2, 0,3 мкМ адренодоксинредуктазы человека, 2 мкМ адренодоксина человека, 100 мкМ кортикостерона в качестве контрольной реакции для обнаружения образования продукта с использованием системы ВЭЖХ с УФ-детектором. В реакционную смесь испытуемое соединение добавляли до конечной концентрации ≤2 мкМ. Концентрированную смесь белков, разбавляли буфером до конечного объема 0,5 мл, предварительно инкубировали в течение 10 мин при 37 °C с последующим добавлением субстрата. Реакции инициируются добавлением NADPH (никотинамидадениндинуклеотидфосфат) до конечной концентрации 0,25 мМ с регенерирующей системой (глюкозо-6-фосфат и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа) в 25мМ калий фосфатном буфере, рН 7,4, содержащем 0,1 мМ DTT (дитиотреитол), 0,1% Твин-20,4 мМ MgCl2, и инкубируют при температуре 37°C. Через 30 мин инкубации реакцию прекращают добавлением 5 мл дихлорметана. Органическую фазу выделяют центрифугированием, выпариванием, растворением в этаноле и переносят во флакон для исследований на ВЭЖХ. Колонка C18 Luna 100 Å 250х4, 6 мм использовалась на приборе Agilent Technologies серии 1200 (США) с этанолом в качестве подвижной фазы.
Активность (а) рассчитывается как количество продукта в нмоль в минуту на 1 нмоль CYP.
,
где k - поправочный коэффициент (k=1 используется в качестве молярных коэффициентов экстинкции стероидных субстратов и продуктов, аналогичных при длине волны детектирования 254 нм), As - площадь пика субстрата, cs -концентрация субстрата, Ap - площадь пика продукта, ce - концентрация CYP (цитохром Р450), t - время реакции.
Уровень ингибирования активности CYP11B2 выражается в процентах, где 0% определяется как отсутствие ингибирования в реакциях без тестируемого соединения, а 100% - абсолютное ингибирование тестируемым соединением. Соединения всех вариантов воплощения изобретения подходят для ингибирования активности CYP11B2, и предпочтительная подгруппа включает соединения с ингибированием активности CYP11B2 в диапазоне 1-100% (+). В этой подгруппе есть еще одна подгруппа более предпочтительных соединений с ингибированием активности CYP11B2 в диапазоне 20-100% (++). В последней есть еще одна подгруппа более предпочтительных соединений с ингибированием активности CYP11B2 в диапазоне 35-100% (+++). См. таблицу 2. Кодовые номера соединений соответствуют кодам, приведенным в таблице 1.
Анализ ингибирующего действия соединений по изобретению в модельной клеточной системе.
Клетки HEK293T, гиперэкспрессирующие CYP11B2 человека, культивировали в среде DMEM (Gibco), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (Gibco). По прошествии не менее 3-х пассажей клетки высевали в 96-луночный планшет в концентрации 105 по 100 мкл на лунку. Через 24 ч после прикрепления клеток из лунок планшета отбирали среду и добавляли DMEM среду, содержащую 0,5мкМ 11-дезоксикортикостерона. Затем в среду добавляли испытуемое соединение до конечной концентрации ≤0,5 мкМ. В качестве исходного растворителя добавляемых соединений использовалась DMEM среда, содержащая 25% ДМСО. В контрольные лунки добавлялась среда DMEM, содержащая 25% ДМСО. Планшеты далее инкубировали на планшетном шейкере при 37°С 250 об/мин в течение 2 часов. По окончанию инкубации собирали кондиционную среду и замораживали при -20°С.
Для определения уровня альдостерона образцы кондиционной среды размораживали и разбавляли в 10 раз и проводили анализ с использованием коммерческого набора “Aldosterone ELISA” (DRG, EIA-5298) согласно протоколу производителя. Оптическую плотность измеряли при 450 нм с помощью микропланшетного ридера Varioskan LUX (Thermo Scientific), программного обеспечения ScanIt RE 4.1.
Уровень ингибирования активности CYP11B2 выражается в процентах, где 0% определяется как отсутствие ингибирования в реакциях без тестируемого соединения, а 100% - абсолютное ингибирование тестируемым соединением. Соединения всех вариантов воплощения изобретения подходят для ингибирования активности CYP11B2, и предпочтительная подгруппа включает соединения с ингибированием активности CYP11B2 в диапазоне 1-100% (+). В этой подгруппе есть еще одна подгруппа более предпочтительных соединений с ингибированием активности CYP11B2 в диапазоне 20-100% (++). В последней есть еще одна подгруппа более предпочтительных соединений с ингибированием активности CYP11B2 в диапазоне 35-100% (+++). См. таблицу 3. Кодовые номера соединений соответствуют более, приведенным в таблице 1.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение по изобретению (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента вместе с соединением, составляющим сущность этого изобретения, и которые не разрушают фармакологическую активность этого соединения, и нетоксичны при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтические композиции, указанные в этом изобретении, содержат соединения этого изобретения вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазки и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтическими приемлемыми носителями, включают, но не ограничены ими: моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло и другие; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; депирогенизированная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; спиртовые и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленочные агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Предметом настоящего изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, структура которых оптимизирована для определенного способа введения в организм в терапевтической эффективной дозе, например, для введения в организм внутривенно, внутримышечно, перорально, подкожно, внутриглазным способом, ингаляционно, интраназально и сублингвально, в рекомендуемых дозировках.
Лекарственные формы этого изобретения могут содержать структуры, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, способами получения наноформ лекарственного средства или другими способами, известными в фармацевтике.
При получении композиции, например, в форме таблетки, активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими наполнителями, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, диоксид кремния, арабская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.
Таблетки могут быть покрыты сахарозой, производными целлюлозы или другими веществами, подходящими для нанесения покрытия. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как прямое прессование, сухая или влажная грануляция или горячее легирование в горячем состоянии.
Фармацевтическую композицию в виде желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с растворителем и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.
Для введения парентеральным способом используются водные суспензии, изотонические физиологические растворы или стерильные растворы для инъекций, совместимые агенты которых содержат фармакологические, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные фармацевтические композиции приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
МЕТОДЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами CYP11B2 (альдостеронсинтазы), и поэтому они являются полезными агентами для терапии и/или профилактики заболеваний или состояний, которые могут быть облегчены путем снижения уровня альдостерона. Благодаря своей способности ингибировать альдостеронсинтазу, соединения настоящего изобретения полезны для лечения и/или уменьшение риска развития: первичного гиперальдостеронизма (синдрома Конна), хронической сердечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, дисфункции левого желудочка, гипертрофии левого желудочка, артериальной гипертензии, резистентной артериальной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, коронарной болезни сердца, цирроза печени, метаболического синдрома, хронической болезни почек, гломерулосклероза, гломерулонефрита, нефритического синдрома, фокального сегментарного гломерулосклероза, диабетической нефропатии, ремоделирования сердца и сосудов, постинфарктного кардиосклероза, атеросклероза, повышенного коллагенообразования, дисфункции эндотелия, гипокалиемии и инсулинорезистентности.
Эти расстройства хорошо охарактеризованы у человека, но также с аналогичной этиологией присутствуют у других млекопитающих, и их можно лечить фармацевтическими композициями настоящего изобретения.
Для терапевтического применения соединения изобретения могут вводиться с помощью фармацевтической композиции в любой фармацевтической лекарственной форме любым способом введения. Лекарственные формы обычно включают фармацевтически приемлемый носитель, подходящий для выбранной конкретной лекарственной формы. В частности, соединение по изобретению может вводиться ежедневно в течение периода времени, необходимого для лечения и/или профилактики заболеваний, имеющих отношение к пациенту, включая курс терапии, длящийся дни, месяцы, годы или всю жизнь пациента. Способы введения включают, но не ограничиваются: внутривенно, внутримышечно, перорально, подкожно, внутриглазным способом, ингаляционно, интраназально и сублингвально. Предпочтительными способами введения являются пероральный и внутривенный.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей ежедневную дозу указанного соединения в форме фиксированной единицы дозировки, и к комбинации, содержащей указанную фармацевтическую композицию или указанное соединение. В предпочтительном варианте осуществления указанную композицию для применения в соответствии с изобретением вводят один раз в день в дозировке 1 мг или более выбранного соединения по изобретению. Предпочтительная дозировка составляет 1-500 мг. Наиболее предпочтительная дозировка составляет 10-200 мг.
Один или несколько дополнительных фармакологически активных агентов могут вводиться в комбинации с соединением по изобретению. Как правило, любые дополнительные одиночные или множественные активные агенты, отличные от соединения по изобретению, включая, но не ограничиваясь, антигипертензивные агенты, антидиабетические агенты и/или агенты против ожирения, могут использоваться в любой комбинации с соединением по изобретению в одной или отдельной лекарственной форме, позволяющей обеспечить одновременное или последовательное терапевтическое действие активных агентов.
МЕТОДЫ ПРИМЕНЕНИЯ В ОБЛАСТИ МЕДИЦИНСКОЙ ДИАГНОСТИКИ
Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами CYP11B2 (альдостеронсинтазы), связываясь с активным центром данного фермента, и поэтому они являются полезными агентами для диагностики и тераностики заболеваний или состояний, которые обусловлены повышением уровня альдостерона. Благодаря своей способности высокоаффинно связываться с активным центром альдостеронсинтазы, соединения настоящего изобретения полезны для диагностики причин развития ряда заболеваний: первичного гиперальдостеронизма (синдрома Конна), хронической сердечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, дисфункции левого желудочка, гипертрофии левого желудочка, артериальной гипертензии, резистентной артериальной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, коронарной болезни сердца, цирроза печени, метаболического синдрома, хронической болезни почек, гломерулосклероза, гломерулонефрита, нефритического синдрома, фокального сегментарного гломерулосклероза, диабетической нефропатии, ремоделирования сердца и сосудов, постинфарктного кардиосклероза, атеросклероза, повышенного коллагенообразования, дисфункции эндотелия, гипокалиемии и инсулинорезистентности.
Эти расстройства хорошо охарактеризованы у человека, но также с аналогичной этиологией присутствуют у других млекопитающих, и их можно диагностировать фармацевтическими композициями настоящего изобретения.
Для диагностического и тераностического применения соединения изобретения могут вводиться с помощью фармацевтической композиции в любой фармацевтической лекарственной форме любым способом введения. Лекарственные формы обычно включают фармацевтически приемлемый носитель, подходящий для выбранной конкретной лекарственной формы. В частности, соединение по изобретению может вводиться в течение периода времени, необходимого для диагностики и тераностики. Способы введения включают, но не ограничиваются: внутривенно, внутримышечно, перорально, подкожно, внутриглазным способом, ингаляционно, интраназально и сублингвально. Предпочтительными способами введения являются пероральный и внутривенный.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, используемой для диагностики и тераностики, содержащей дозу указанного соединения в форме фиксированной единицы дозировки, и к комбинации, содержащей указанную фармацевтическую композицию или указанное соединение.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Ингибиторы альдостеронсинтазы (CYP11B2) человека | 2022 |
|
RU2811745C1 |
| ИНГИБИТОРЫ АЛЬДОСТЕРОНСИНТАЗЫ (CYP11B2) ЧЕЛОВЕКА | 2023 |
|
RU2824362C1 |
| Ингибиторы цитохрома 11В2 человека | 2022 |
|
RU2789610C1 |
| Ингибиторы цитохрома 11В2 человека | 2021 |
|
RU2783521C1 |
| Ингибиторы цитохрома 11В2 человека | 2022 |
|
RU2800378C1 |
| Ингибиторы альдостеронсинтазы на основе производных 2-амино-4H-пиран-3-карбонитрила | 2019 |
|
RU2717310C1 |
| НОВЫЕ 3,4-ДИГИДРО-2Н-ИЗОХИНОЛИН-1-ОНЫ И 2,3-ДИГИДРО-ИЗОИНДОЛ-1-ОНЫ | 2014 |
|
RU2689421C2 |
| ИНГИБИТОР НЕКОТОРЫХ ПРОТЕИНКИНАЗ | 2016 |
|
RU2732952C2 |
| СУЛЬФОНАМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ЕГО МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2013 |
|
RU2607081C2 |
| ИНГИБИТОРЫ БРОМДОМЕНА | 2012 |
|
RU2671571C1 |
Группа изобретений относится к органической химии, фармакологии и медицине и включает индивидуальные соединения, указанные в формуле изобретения, фармацевтическую композицию, их содержащую, и применение. Технический результат – соединения, приведенные в формуле изобретения, для ингибирования активности цитохрома P450 11B2 человека (CYP11B2) и снижения уровня гормона альдостерона. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 28 пр.
1. Соединение, выбранное из группы:
2. Применение соединения по п. 1 для ингибирования CYP11B2.
3. Применение соединения по п. 1 для снижения уровня альдостерона у субъекта.
4. Применение по п. 3, в котором субъект представляет собой человека.
5. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, которое опосредовано или поддерживается активностью CYP11B2, включающая терапевтически или профилактически эффективное количество соединения по п. 1 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, адъювант и/или растворитель.
7. Фармацевтическая композиция по п. 5, характеризующаяся тем, что заболевание выбрано из группы, включающей первичный гиперальдостеронизм, хроническую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, дисфункцию левого желудочка, гипертрофию левого желудочка, артериальную гипертензию, резистентную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, коронарную болезнь сердца, цирроз печени, метаболический синдром, хроническую болезнь почек, гломерулосклероз, гломерулонефрит, нефритический синдром, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическую нефропатию, ремоделирование сердца и сосудов, постинфарктный кардиосклероз, атеросклероз, повышенное коллагенообразование, дисфункцию эндотелия, гипокалиемию или инсулинорезистентность.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, характеризующаяся тем, что первичный гиперальдостеронизм представляет собой синдром Конна, включающий следующие заболевания или состояния: альдостеронпродуцирующая аденома, идиопатический гиперальдостеронизм, одно- или билатеральная гиперплазия надпочечников, семейный гиперальдостеронизм первого и второго типа, альдостеронпродуцирующая карцинома и альдостеронэктопированный.
| Ингибиторы цитохрома 11В2 человека | 2021 |
|
RU2783521C1 |
| WO 2013079452 A1, 06.06.2013 | |||
| US 9260408 B2, 16.02.2016 | |||
| WO 2015108881 A1, 23.07.2015 | |||
| WO 2009023844 A2, 19.02.2009. | |||
