Соединения инозитолфосфата для применения в лечении, замедлении прогрессирования или предупреждении сердечно-сосудистой кальцификации Российский патент 2024 года по МПК A61K31/6615 A61K45/06 A61P9/10 A61P9/14 

Область техники

Настоящее изобретение относится к применению инозитолфосфатов (IP), их аналогов и производных для лечения, замедления прогрессирования или предупреждения сердечнососудистой кальцификации у человека. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и комбинированным лекарственным средствам, содержащим указанный IP, и режиму дозирования для их введения.

Уровень техники

Относительный риск смерти от сердечно-сосудистых причин в 5-30 раз выше у пациентов с терминальной стадией болезни почек (ESKD), которым требуется диализ, чем в общей популяции (Foley R, et al., Am J Kidney Dis. 1998; 32:C112-119). Хотя традиционные факторы риска, такие как сахарный диабет и гипертония, широко распространены у пациентов с хронической болезнью почек (CKD), на них приходится лишь часть повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний (Cozzolino М, et al., Nephrol Dial Transplant. 2018; 33:iii28-iii34). В клинической практике, по меньшей мере, 80% пациентов, получающих поддерживающий гемодиализ, имеют признаки сердечно-сосудистой кальцификации (Raggi Р, et al., J Am Coll Cardiol. 2002; 39:695-701 и Bellasi A, et al., Kidney Int. 2006; 70:1623-1628). Этот маркер васкулопатии был связан с заболеваемостью и смертностью в общей популяции и у пациентов, получающих поддерживающий гемодиализ (Blaha М, et al., Lancet 2011; 378:684-6 и Chen J, et al., JAMA Cardiol. 2017; 2:635-643).

У пациентов с прогрессирующей CKD сердечно-сосудистая кальцификация, вероятно, является вторичной по отношению к сочетанию ускоренного развития атеросклероза и, возможно, в большей степени к артериосклерозу, связанному с нарушениями минерального обмена (Johnson R, et al., Circ Res. 2006; 99:1044-1059 и Raggi P, et al., Nat Clin Pract Cardiovasc Med., 2007; 4:26-33). Сердечно-сосудистая кальцификация представляет собой жестко регулируемый процесс, напоминающий костеобразование, и, в конечном итоге, зависящий от нуклеации НАР (гидроксиапатита) и роста кристаллов. Пациенты с CKD и сердечно-сосудистой кальцификацией имеют повышенную заболеваемость и смертность, обусловленные несколькими путями, включая коронарный атеросклероз, артериальную ригидность, гипертрофию левого желудочка, ишемию миокарда и электрокардиографические нарушения (Brown A, et al., Nat Rev Cardiol. 2016; 13:210-220, Raggi P, et al., Kidney Int. 2007; 71:802-807, Di Iorio B, et al., Kidney Blood Press Res. 2011; 34:180-187, Kitamura K, et al., Heart Vessels. 2017; 32:1109-1116, и Karohl C, et al., J Nucl Cardiol. 2013; 20:1013-1020).

Имеются данные о том, что замедление прогрессирования кальцификации сосудов при CKD связано со снижением смертности (Jamal S, et al., Lancet 2013; 382:1268-1277). Фосфат-связывающий севеламер и кальцимиметик цинакальцет, применяемые для лечения гиперфосфатемии и вторичного гиперпаратиреоза, соответственно, могут уменьшить прогрессирование кальцификации сосудов при ESKD. Однако эти лекарственные средства не полностью воздействуют на сложную биологию, ответственную за кальцификацию сосудов (Patel L, et al., Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11:232-244, и Raggi P, et al., Nephrol Dial Transplant. 2011; 26:1327-1339).

SNF472, лекарственная форма мио-инозитола гексафосфата, действует по новому пути, избирательно и напрямую ингибируя образование и рост кристаллов НАР, что является последней общей стадией в патофизиологии кальцификации сосудов (Ferrer М, et al., Sci Rep.2017; 7:6858 и Ferrer M, et al., PLoS ONE 2018; 13:e0197061). Инфузия SNF472 во время каждого сеанса диализа позволяет достичь терапевтических уровней, обеспечивая приверженность лечению без дополнительной нагрузки на пациента (Perello J, et al., J Nephrol. 2018; 31:287-296). Клиническое исследование 1 фазы показало, что у пациентов, получающих поддерживающий гемодиализ, введение однократной дозы SNF472 в количестве 9 мг/кг ингибирует потенциал кристаллизации НАР на 80% по сравнению с 9% при применении плацебо (Perello J, et al., Br J Clin. Pharmacol., 2018; 84:2867-2876). Таким образом, SNF472 может являться кандидатом на ослабление прогрессирования сердечнососудистой кальцификации у пациентов, находящихся на диализе.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли:

где:

(i) R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ независимо выбраны из ОН, радикала формулы II, III, IV и гетерологичного фрагмента:

(ii) по меньшей мере, один из R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ выбран из радикала формулы II, III и IV; и

(iii) ноль, один, два или три R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ представляет собой гетерологичный фрагмент;

для применения в лечении, замедлении прогрессирования или предупреждении сердечнососудистой кальцификации или заболевания, состояния или симптома, связанного с сердечно-сосудистой кальцификацией у субъекта, нуждающегося в этом, где (а) соединение находится в форме, подходящей для парентерального, местного или энтерального введения, и (b) соединение вводят субъекту в неболюсной форме с пролонгированным высвобождением в эффективной дозировке от около 200 мг до около 700 мг на введение. В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I, как определено выше, где гетерологичный фрагмент выбран из радикала формулы V, радикала формулы VI и радикала формулы VII:

и где n представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 200, и R₁₃ выбран из Н, метила или этила.

В качестве альтернативы, изобретение относится к соединению общей формулы I, как определено выше, для применения в лечении, замедлении прогрессирования или предупреждении сердечно-сосудистой кальцификации у субъекта, нуждающегося в этом, где (а) соединение находится в форме, подходящей для парентерального, местного или энтерального введения, и (b) соединение вводят субъекту в неболюсной форме с пролонгированным высвобождением в дозировке от около 200 мг до около 700 мг на введение, и (с) введение соединения лечит, замедляет прогрессирование или предупреждает сердечно-сосудистую кальцификацию или заболевание, состояние или симптом, связанный с сердечно-сосудистой кальцификацией у субъекта.

В еще одном аспекте изобретение также относится к способу лечения, замедления прогрессирования или предупреждения сердечно-сосудистой кальцификации, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями субъекту, нуждающемуся в этом. Этот аспект также может быть сформулирован как применение соединения формулы I, как определено выше, для изготовления лекарственного средства для лечения, замедления прогрессирования или предупреждения сердечно-сосудистой кальцификации у субъекта, нуждающегося в этом. В другом аспекте изобретение также относится к способу лечения, замедления прогрессирования или предупреждения кальцификации коронарной артерии, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями субъекту, нуждающемуся в этом. Этот аспект также может быть сформулирован как применение соединения формулы I, как определено выше, для изготовления лекарственного средства для лечения, замедления прогрессирования или предупреждения кальцификации коронарной артерии у субъекта, нуждающегося в этом. В дополнительном аспекте изобретение относится к способу лечения, замедления прогрессирования или предупреждения кальцификации аорты, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями субъекту, нуждающемуся в этом. Этот аспект также может быть сформулирован как применение соединения формулы I, как определено выше, для изготовления лекарственного средства для лечения, замедления прогрессирования или предупреждения кальцификации аорты у субъекта, нуждающегося в этом.

В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения, замедления прогрессирования или предупреждения кальцификации аортального клапана, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями субъекту, нуждающемуся в этом. Этот аспект также может быть сформулирован как применение соединения формулы I, как определено выше, для изготовления лекарственного средства для лечения, замедления прогрессирования или предупреждения кальцификации аортального клапана у субъекта, нуждающегося в этом. Соединения по настоящему изобретению особенно полезны для лечения, замедления прогрессирования или предупреждения кальцификации коронарной артерии, кальцификации аорты и/или кальцификации аортального клапана у пациентов, находящихся на диализе, и, в частности, у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы I, как определено выше, для применения в: (i) лечении, замедлении прогрессирования или предупреждении сердечно-сосудистой кальцификации, (ii) лечении, замедлении прогрессирования или предупреждении кальцификации коронарной артерии, (iii) лечении, замедлении прогрессирования или предупреждении кальцификации аорты и/или (iii) или лечении, замедлении прогрессирования или предупреждении кальцификации аортального клапана у субъекта, нуждающегося в этом. В дополнительном аспекте изобретение относится к комбинированному лекарственному средству, включающему, по меньшей мере, соединение формулы I или фармацевтическую композицию по изобретению и, по меньшей мере, второй активный агент, и применению указанного комбинированного лекарственного средства в здравоохранении, и, в частности, у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе.

Краткое описание графических материалов

На Фиг. 1 представлены типичные аналоги инозитолфосфата, в которых два из шести X представляют собой OPSO₂^2-, и остальные X представляют собой OSO₃. Показаны четыре конкретные формы 4,6-ди-(O-тиофосфат)-инозитол-1,2,3,5-тетра-О-сульфата.

На Фиг. 2 представлены аналоги инозитолфосфата и производные инозитолфосфата, которые могут применяться для осуществления способов по настоящему изобретению. Показанные молекулы представляют собой мио-инозитол-пентакисфосфат-2-PEG400, мио-инозитол-гексакиссульфат (мио-инозитол гексасульфат) и сцилло-мио-инозитол-гексакиссульфат (сцилло-инозитол гексасульфат).

На Фиг. 3 представлены аналоги инозитолфосфата и производные инозитолфосфата, которые могут применяться для осуществления на практике способов по настоящему изобретению. X независимо представляют собой группы, содержащие фосфор и/или серу (например, фосфат, сульфат или тиофосфат). R¹ представляет собой гетерологичный фрагмент (например, PEG или PG).

На Фиг. 4 представлены иллюстративные аналоги инозитолфосфата и производные инозитолфосфата, которые могут применяться для осуществления на практике способов по настоящему изобретению. R¹ представляет собой гетерологичный фрагмент (например, PEG или PG). n может находиться в диапазоне между 2 и 200.

На Фиг. 5 представлены иллюстративные аналоги инозитолфосфата и производные инозитолфосфата, которые могут применяться для осуществления на практике способов по настоящему изобретению, n может находиться в диапазоне между 2 и 200.

На Фиг. 6 представлены иллюстративные аналоги инозитолфосфата и производные инозитолфосфата, которые могут применяться для осуществления на практике способов по настоящему изобретению, n может находиться в диапазоне между 2 и 200.

На Фиг. 7 проиллюстрировано распределение пациентов в клиническом исследовании. У 231 пациента коронарный кальциевый индекс не соответствовал требуемому диапазону при скрининге (*). Другие причины для исключения пациентов включали то, что компьютерная томограмма не была завершена или оценена, трансплантация почки или то, что скрининг/включение в исследование был закрыт

На Фиг. 8 представлено среднее (95% ДИ (CI)) изменение от исходного уровня до 52-й недели для кальциевого индекса в группах комбинированного дозирования SNF472 по сравнению с плацебо. Модифицированная популяция начавших лечение пациентов (mITT) с переносом данных последнего наблюдения вперед (LOCF). А, объемный кальциевый индекс коронарной артерии. В, оценка кальцификации коронарной артерии по шкале Агатстона. С, объемный кальциевый индекс аортального клапана. D, оценка кальцификации аортального клапана по шкале Агатстона. Е, объемный кальциевый индекс грудного отдела аорты. F, оценка кальцификации грудного отдела аорты по шкале Агатстона.

На Фиг. 9 представлено изменение объемного кальциевого индекса и индекса по шкале Агатстона, полученных в выборке пациентов, выполнивших требования протокола (РР), завершивших 52-недельный курс лечения. А, объемный кальциевый индекс коронарной артерии. В, оценка кальцификации коронарной артерии по шкале Агатстона.

На Фиг. 10 представлена доля пациентов с прогрессированием <15% по шкале САС Агатстона на 52-й неделе. А, в популяции mITT. В, в популяции PP.

На Фиг. 11 представлено среднее (95% ДИ) изменение от исходного уровня до 52-й недели для кальциевого индекса в группах комбинированного дозирования SNF472 и группах индивидуального дозирования по сравнению с плацебо. Модифицированная популяция начавших лечение пациентов (mITT) с переносом данных последнего наблюдения вперед (LOCF). А, объемный кальциевый индекс коронарной артерии. В, оценка кальцификации коронарной артерии по шкале Агатстона. С, объемный кальциевый индекс аортального клапана. D, оценка кальцификации аортального клапана по шкале Агатстона. Е, объемный кальциевый индекс грудного отдела аорты. F, оценка кальцификации грудного отдела аорты по шкале Агатстона.

На Фиг. 12 представлено среднее значение анализа чувствительности среднего (95% ДИ) изменения от исходного уровня до 52-й недели для кальциевого индекса в группах комбинированного дозирования SNF472 по сравнению с плацебо. Модифицированная популяция начавших лечение пациентов (mITT) с методом множественной подстановки. А, объемный кальциевый индекс коронарной артерии. В, оценка кальцификации коронарной артерии по шкале Агатстона. С, объемный кальциевый индекс аортального клапана. D, оценка кальцификации аортального клапана по шкале Агатстона. Е, объемный кальциевый индекс грудного отдела аорты. F, оценка кальцификации грудного отдела аорты по шкале Агатстона.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям, комбинированным лекарственным средствам, способам и путям введения для применения при лечении, замедлении прогрессирования или предупреждении сердечно-сосудистой кальцификации. Изобретение также относится к соединениям, фармацевтическим композициям, способам и путям введения для применения при лечении, замедлении прогрессирования или предупреждении кальцификации коронарной артерии, кальцификации аорты и/или кальцификации аортального клапана.

Соединения, фармацевтические композиции, комбинированные лекарственные средства, способы и пути введения по настоящему изобретению особенно полезны для лечения, замедления прогрессирования или предупреждения кальцификации коронарной артерии, кальцификации аорты и/или кальцификации аортального клапана у пациентов, находящихся на диализе, и, более конкретно, у пациентов, находящихся на диализе, с почечной недостаточностью.

Определения общих терминов и выражений

Настоящее изобретение включает варианты осуществления, в которых строго один член группы присутствует, применяется или иным образом имеет отношение к данному продукту или процессу. Оно также включает варианты осуществления, в которых более чем один или все члены группы присутствуют, применяются или иным образом имеют отношение к данному продукту или процессу.

Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится данное описание. Например, Pei-Show J, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, 2nd Ed. (CRC Press, Boca Raton, FL, USA 2002); Lackie J, The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5^th Ed. (Academic Press, Cambridge, MA, USA 2013) и Cammack R, et al., Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, 2^nd Ed., (Oxford University Press, Oxford, GB, 2006) предоставляют специалисту общий словарь множества терминов, применяемых в данном описании.

Единицы, префиксы и символы обозначаются в их принятой форме Systeme International de Unites (SI). Числовые диапазоны включают числа, определяющие диапазон. Когда указывается диапазон значений, следует понимать, что каждое промежуточное целое значение и каждая его часть между указанными верхним и нижним пределами этого диапазона также конкретно раскрыты вместе с каждым поддиапазоном между такими значениями. Верхний и нижний пределы любого диапазона могут независимо быть включены в диапазон или исключены из него, и каждый диапазон, в который не включены ни один из пределов, ни оба предела, также охватывается изобретением. Если значение указывается явно, следует понимать, что значения, которые около равны количеству или величине указанного значения, также входят в объем изобретения. Там, где раскрывается комбинация, каждая подкомбинация элементов этой комбинации также конкретно раскрывается и входит в объем изобретения. И наоборот, когда различные элементы или группы элементов раскрываются по отдельности, также раскрываются их комбинации. Если какой-либо элемент по изобретению раскрывается как имеющий множество альтернатив, тем самым также раскрываются примеры по этому изобретению, в которых каждая альтернатива исключена по отдельности или в любой комбинации с другими альтернативами; более чем один элемент по изобретению может иметь такие исключения, и тем самым раскрываются все комбинации элементов, имеющих такие исключения.

В контексте данного документа термин «и/или» следует понимать как конкретное раскрытие каждого из двух указанных отличительных признаков или компонентов вместе или без другого. Таким образом, термин «и/или», применяемый в такой фразе, как «А и/или В» в данном документе, подразумевает включение «А и В», «А или В», «А» (только один) и «В» (только один). Аналогично, термин «и/или», применяемый в такой фразе, как «А, В и/или С», предназначен для охвата каждого из следующих аспектов: А, В и С; А, В или С; А или С; А или В; В или С; А и С; А и В; В и С; А (только один); Б (только один) и С (только один).

Термин «кальцификация аорты» в контексте данного документа относится к образованию отложений кальция в аорте. Типы кальцификации аорты включают, но не ограничиваются ими, кальцификацию брюшного и грудного отделов аорты и общих подвздошных наружной и внутренней артерий (например, бедренной, латеральной крестцовой). Термин «кальцификация аортального клапана» в контексте данного документа относится к образованию отложений кальция в аортальном клапане. Кальцификация аортального клапана может привести к сужению аортального клапана, состоянию, определяемому как стеноз аортального клапана или «AVS». Кровоток от сердца может быть снижен из-за AVS и вызвать перенапряжение и слабость сердечной мышцы.

Термин «около» в контексте данного документа и применительно к одному или более интересующим значениям, относится к значению, которое аналогично принятому эталонному значению. В некоторых аспектах термин «около» относится к диапазону значений, которые находятся в пределах 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее в любом направлении (больше или меньше) от принятого эталонного значения, если не указано иное или иное не очевидно из контекста (за исключением случаев, когда такое число превышает 100% возможного значения).

В контексте данного документа термин «сердечно-сосудистая кальцификация» и связанный с ним термин «CVC» относятся к образованию отложений кальция в кровеносных сосудах сердца. Кальцификация может происходить в интимальной (внутренней) или медиальной (средний слой) части кровеносного сосуда. Типы сердечно-сосудистой кальцификации включают, но не ограничиваются ими, кальцификацию коронарной артерии, кальцификацию аорты и кальцификацию аортального клапана. Заболевания, состояния и/или симптомы, связанные с кальцификацией сердечно-сосудистой системы (например, кальцификация коронарной артерии, кальцификация аорты, кальцификация аортального клапана), включают, но не ограничиваются ими, стенокардию, аневризму, атеросклероз (например, коронарный атеросклероз), артериальную ригидность, артериосклероз, кардиологическое заболевание, цереброваскулярное заболевание, ишемическую болезнь сердца, отклонения на электрокардиограмме, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, гипертрофию левого желудочка, инфаркт миокарда, ишемию миокарда, заболевание периферических артерий, заболевание периферических сосудов и тромбозы.

В контексте данного документа термин «соединение» предназначен для включения всех изомеров и изотопов изображенной структуры. В контексте данного документа термин «изомер» означает любой геометрический изомер, таутомер, цвиттерион, стереоизомер, энантиомер или диастереомер соединения. Соединения могут включать один или более хиральных центров и/или двойных связей и, таким образом, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры с двойной связью (например, геометрические изомеры E/Z) или диастереомеры (например, энантиомеры (то есть, (+) или (-)) или цис/транс изомеры). Настоящее изобретение охватывает любые и все изомеры описанных в настоящем документе соединений, включая стереомерно чистые формы (например, геометрически чистые, энантиомерно чистые или диастереомерно чистые) и энантиомерные и стереоизомерные смеси, например, рацематы. Хорошо известны энантиомерные и стереомерные смеси соединений и способы их разделения на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры. Соединение, соль или комплекс по настоящему изобретению могут быть получены в комбинации с растворителем или молекулами воды с образованием сольватов и гидратов общепринятыми способами. В контексте данного документа термин «кальцификация коронарной артерии» относится к образованию отложений кальция в коронарной артерии.

В контексте данного документа термин «эффективное количество» в отношении (i) соединения общей формулы I (например, инозитолфосфата, аналога инозитолфосфата, производного инозитолфосфата или их комбинации), или (ii) фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно из соединений пункта (i), представляет собой количество, достаточное для достижения полезных или целевых результатов. В некоторых вариантах осуществления полезные или целевые результаты представляют собой, например, результаты клинических исследований, и поэтому «эффективное количество» зависит от контекста, в котором оно применяется. В контексте введения активного агента, который предупреждает, замедляет прогрессирование или вылечивает сердечно-сосудистую кальцификацию, эффективное количество активного агента представляет собой, например, количество, достаточное для (а) замедления образования и/или роста кристаллов НАР в определенной области сердечно-сосудистой ткани у субъекта, (b) замедления прогрессирования образования и/или роста кристаллов НАР в определенной области сердечно-сосудистой ткани у субъекта или (с) уменьшение, прекращение или устранение симптомов, связанных с сердечно-сосудистой кальцификацией у субъекта, нуждающегося в этом, по сравнению с теми же параметрами, наблюдаемыми у субъекта до введения активного агента или в популяции пациентов в контрольной группе без введения активного агента.

В контексте данного документа термин «почечная недостаточность» относится к заболеванию, которое вызывает прогрессирующую потерю функции почек с сопутствующим снижением скорости клубочковой фильтрации (GFR) или индекса. Почечная недостаточность также известна как нарушение функции почек или болезнь почек. Болезнь почек может быть классифицирована как (i) острая почечная недостаточность (AKI), прогрессирующая потеря функции почек, которая обычно вызывает олигурию и водно-электролитный дисбаланс, и (ii) хроническая болезнь почек (CKD), гораздо более медленная потеря функции почек в течение нескольких месяцев или лет. В зависимости от степени функции почек определяют пять стадий CKD на основе GFR: (а) стадия 1, нормальная или высокая GFR (>90 мл/мин), (b) стадия 2: легкая CKD, GFR=60-89 мл/мин, (с) стадия 3, CKD средней степени тяжести, GFR=30-59 мл/мин, (d) стадия 4, тяжелая CKD, GFR=15-29 мл/мин и (е) стадия 5, терминальная CKD, GFR<15 мл/мин. На 5 стадии для поддержания состояния здоровья требуется диализ или пересадка почки. AKI и CKD могут возникать одновременно, что известно как обострение хронической почечной недостаточности.

В контексте данного документа термин «вспомогательное вещество» относится к веществу, которое способствует абсорбции элементов фармацевтической композиции, стабилизирует указанные элементы, активирует или помогает в приготовлении композиции. Таким образом, примеры вспомогательных веществ, применяемых в парентеральных составах, включают, но не ограничиваются ими, противомикробные агенты (например, хлорид бензалкония, метакрезол, тимеросал), сорастворители (например, этанол), буферы и факторы, регулирующие рН (например, карбонатные, цитратные, фосфатные растворы). В контексте данного документа термины «парентеральное введение» и «вводимый парентерально» означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и включают, без ограничения, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, интратекальное, внутрикапсулярное, внутриглазничное, внутрисердечное, внутрикожное, внутрибрюшинное, транстрахеальное, подкожное, субкутикулярное, внутрисуставное, субкапсулярное, субарахноидальное, интраспинальное, эпидуральное и интрастернальное введение и внутривенную инфузию. В контексте данного документа термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к веществу, применяемому в композиции для разбавления любого из соединений, вспомогательных веществ или компонентов, содержащихся в ней, до определенного объема или массы. Фармацевтически приемлемый носитель представляет собой инертное вещество или вещество с действием, аналогичным любому из элементов, входящих в состав фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Роль указанного носителя заключается в том, чтобы обеспечить включение других элементов, обеспечить лучшую дозировку и введение или обеспечить консистенцию и форму композиции. В контексте данного документа термины «предотвращать», «предупреждение» и «профилактика» относятся к предупреждению возникновения или уменьшению возникновения заболевания, состояния или симптома, связанного с сердечно-сосудистой кальцификацией у субъекта (например, предупреждение образования или роста кристаллов НАР) в коронарных артериях, аорте или аортальных клапанах).

В контексте данного документа термин «SNF472» относится к составу мио-инозитола гексафосфата гексонатрия. SNF472 производится путем растворения мио-инозитола гексафосфата гексанатрия в физиологическом растворе с последующим регулированием значения рН и асептической фильтрацией. SNF472 получают в трех различных концентрациях: (a) (i) 20 мг/мл и (ii) 90 мг/мл в одноразовых флаконах объемом 5 мл, приготовленных в физиологическом растворе, рН от 5,8 до 6,2 и (b) 30 мг/мл в одноразовых флаконах по 10 мл, приготовленных в физиологическом растворе, рН от 5,6 до 6,4. В контексте данного документа термины «субъект», «индивидуум», «животное» или «млекопитающее» означают любого субъекта, в частности, субъекта-млекопитающего, для которого желателен диагноз, прогноз или терапия. Субъекты-млекопитающие включают, но не ограничиваются ими, людей, одомашненних животных, сельскохозяйственных животных, животных зоопарка, спортивных животных, домашних животных, таких как собаки, кошки, морские свинки, кролики, крысы, мыши, лошади, крупный рогатый скот, коровы; приматов, таких как человекообразные обезьяны, мартышки, орангутаны и шимпанзе; псовых, таких как собаки и волки; кошачьих, таких как кошки, львы и тигры; непарнокопытных, таких как лошади, ослы и зебры; медведей, животных, содержащихся для получения продуктов питания, таких как коровы, свиньи и овцы; копытных, таких как олени и жирафы; грызунов, таких как мыши, крысы, хомяки и морские свинки; и так далее. В некоторых аспектах субъект представляет собой человека. В некоторых аспектах субъект представляет собой пациента-человека с сердечно-сосудистой кальцификацией или с заболеванием, состоянием или симптомом, связанным с сердечно-сосудистой кальцификацией, или с риском развития указанной сердечно-сосудистой кальцификации или ассоциированного заболевания, состояния или симптома. В некоторых дополнительных аспектах субъект представляет собой пациента-человека с кальцификацией коронарной артерии, кальцификацией аорты или кальцификацией аортального клапана, или с заболеванием, состоянием или симптомом, связанным с кальцификацией коронарной артерии, кальцификацией аорты или кальцификацией аортального клапана, или с риском развития кальцификации коронарной артерии, кальцификации аорты или кальцификации аортального клапана или заболевания, состояния или симптома, связанного с любым из них.

В контексте данного документа термин «по существу» относится к качественному состоянию проявления полной или почти полной области или степени интересующей характеристики или свойства. Специалист в области биологии поймет, что биологические и химические явления редко, если вообще когда-либо, доходят до завершения и/или переходят к окончанию или достигают или избегают абсолютного результата. Таким образом, термин «по существу» применяется здесь, чтобы отразить потенциальную неполноту, присущую многим биологическим и химическим явлениям. В контексте данного документа термины «лечить» или «лечение» относятся к введению соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для (i) замедления, (ii) ингибирования прогрессирования, (iii) остановки или (iv) обращения вспять прогрессирования заболевания или состояния после появления его клинических признаков. Под контролем прогрессирования заболевания понимаются благоприятные или желаемые клинические результаты, которые включают, но не ограничиваются ими, уменьшение симптомов, сокращение продолжительности заболевания, стабилизацию патологических состояний (в частности, во избежание дополнительного ухудшения), отсрочку прогрессирование заболевания, улучшение патологического состояния и ремиссию (как частичную, так и полную). Контроль прогрессирования заболевания также включает увеличение продолжительности жизни по сравнению с ожидаемой выживаемостью, если бы лечение не применялось. В контексте настоящего изобретения термины «лечить» и «лечение» конкретно относятся к (а) ингибированию дальнейшего образования и/или роста кристаллов НАР в определенной области сердечно-сосудистой ткани у субъекта, (б) замедлению прогрессирование образования и/или роста кристаллов НАР в определенной области сердечно-сосудистой ткани у субъекта или (с) уменьшение, прекращение или устранение симптомов, связанных с сердечно-сосудистой кальцификацией, у субъекта, нуждающегося в этом.

Соединения

Соединения для применения по настоящему изобретению представляют собой инозитолфосфаты, как определено в первом аспекте изобретения, а также их аналоги и производные. Термин «инозитолфосфат» в контексте данного документа относится к соединению с инозитоловым кольцом и одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью фосфатными группами или их комбинацией. Мио-инозитол гексафосфат (IP6) представляет собой иллюстративный инозитолфосфат по настоящему изобретению. В некоторых аспектах инозитолфосфат представляет собой чистый (например, более 99% форм инозитолфосфата относятся к одной и той же форме, например, IP6) или по существу чистый (например, по меньшей мере, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% форм инозитолфосфата являются одними и теми же формами, например, IP6). В некоторых аспектах инозитолфосфат представляет собой смесь, например, содержащую различные количества IP1, IP2, IP3, IP4, IP5 и IP6. В некоторых аспектах инозитолфосфат представляет собой рацемическую смесь.

В изобретении также рассматриваются аналоги инозитолфосфата. «Аналог инозитолфосфата» в контексте данного документа относится к соединению, которое содержит кольцо с другим числом атомов углерода по сравнению с инозитоловым кольцом (то есть, 5 или 7 атомов углерода) и/или содержит, по меньшей мере, одну сульфатную или тиофосфатную группу. Например, соединение, содержащее кольцо с 5, 6 или 7 атомами углерода и, по меньшей мере, одну фосфатную, сульфатную или тиофосфатную группу, будет считаться аналогом инозитолфосфата.

Термин «производное инозитолфосфата» в контексте данного документа относится к инозитолфосфату или аналогу инозитолфосфата, который содержит гетерологичный фрагмент (то есть, группу, которая не является фосфатом, сульфатом или тиофосфатом). Например, инозитолпентасульфат, содержащий гетерологичную часть полиэтиленгликоль, или мио-инозитолгексафосфат, содержащий гетерологичную часть полиглицерин, будут считаться как производные инозитолфосфата.

Термин «гетерологичный фрагмент» в контексте данного документа относится к радикалу в соединении формулы I, который не является фосфатом, сульфатом или тиофосфатом, и придает желательное свойство такому соединению. Например, гетерологичный фрагмент (например, полиглицерин или полиэтиленгликоль) может повышать растворимость соединения. В некоторых аспектах гетерологичный фрагмент может придавать множество желательных свойств (например, полиглицерин и полиэтиленгликоль оба могут повышать растворимость соединения и снижать скорость выведения соединения из организма).

Термины «инозитолфосфат по изобретению» и «инозитолфосфат по настоящему изобретению» в контексте данного документа представляют собой общий термин, охватывающий «инозитолфосфат», «аналог инозитолфосфата», «производное инозитолфосфата» и их комбинации. В некоторых аспектах термин «инозитолфосфат по настоящему изобретению» охватывает фармацевтические композиции, содержащие «инозитолфосфат», «аналог инозитолфосфата», «производное инозитолфосфата» или их комбинацию и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители. В некоторых других аспектах термин «инозитолфосфат по настоящему изобретению» охватывает комбинированные лекарственные средства, содержащие «инозитолфосфат», «аналог инозитолфосфата», «производное инозитолфосфата» или их комбинацию и, по меньшей мере, второй активный агент.

Термины «инозитолфосфат по изобретению» и «инозитолфосфат по настоящему изобретению» в контексте данного документа представляют собой общий термин, охватывающий «инозитолфосфат», «аналог инозитолфосфата», «производное инозитолфосфата» и их комбинации. В некоторых аспектах термин «инозитолфосфат по настоящему изобретению» охватывает композиции, содержащие «инозитолфосфат», «аналог инозитолфосфата», «производное инозитолфосфата» или их комбинацию и, по меньшей мере, один второй активный агент.

Соединения по настоящему изобретению, содержащие кольцо с 5, 6 или 7 атомами углерода и, по меньшей мере, одну сульфатную или тиофосфатную группу, но без фосфатной группы, так же будут считаться «аналогом инозитолфосфата» или «аналогом инозитолфосфата» в контексте настоящего изобретения. Таким образом, термин «инозитолфосфат по настоящему изобретению» охватывает не только фосфатсодержащие соединения, но также соединения без фосфатных групп, которые содержат кольцо с 5, 6 или 7 атомами углерода и, по меньшей мере, одну сульфатную или тиофосфатную группу.

Типичные инозитолфосфаты по настоящему изобретению представлены на Фигурах 1-6. На Фиг. 3 представлены многочисленные примеры инозитолфосфатов, все в конформации мио. Помимо мио-инозитола, другими стереоизомерами инозитола природного происхождения являются сцилло-, муко-, 1D-хиро-, 1L-хиро-, нео-инозитол, алло-, эпи- и цис-инозитол. Как следует из их названий, 1L- и 1D-хироинозитол представляют собой единственную пару энантиомеров инозитола, но они являются энантиомерами друг друга, а не мио-инозитола. Следует понимать, что любой иллюстративный инозитолфосфат, представленный в раскрытии, не ограничен представленной репрезентативной конформацией. Так, например, примеры, представленные на Фиг. 3, также охватывают соответствующие эквиваленты в конформациях сцилло-, муко-, 1D-хиро-, 1L-хиро-, нео-инозитол, алло-, эпи- и цис-инозитол. В своей наиболее стабильной конформации изомер мио-инозитола принимает конформацию «кресла», которая перемещает максимальное количество гидроксильных групп в экваториальное положение, где они наиболее удалены друг от друга. В этой конформации природный мио-изомер имеет структуру, в которой пять из шести гидроксильных групп (первая, третья, четвертая, пятая и шестая) являются экваториальными, а вторая гидроксильная группа является аксиальной.

Инозитолфосфаты, аналоги и производные

В некоторых аспектах, по меньшей мере, один из R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ соединения общей формулы I независимо представляют собой Н, -X, -OX, -NHX, - NX₂, -SX, -OSO₃HX, -OSO₃X₂ или соединение формулы II, формулы III или формулы IV, где каждый X независимо представляет собой C_1-30 алкил, С_2-30 алкинил или Cy₁, где C_1-30 алкил, С_2-30 алкенил и С_2-30 алкинил независимо необязательно замещены одним или более R₁₄, и где Cy₁ необязательно замещен одним или более R₁₅; Cy₁ представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое от трех до десяти-членное кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, где указанный гетероцикл содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанное кольцо может быть связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом С, и где Cy₁ необязательно конденсирован с от одного до четырех пяти- или шестичленными кольцами, каждое из которых является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, карбоциклическим или гетероциклическим, и где указанный конденсированный гетероцикл может содержать один или два гетероатома, выбранных из О, N и S; каждый R₁₃ независимо представляет собой Н, C_1-30 алкил, -NH₂, -NHC_1-30 алкил или N(C_1-30 алкил)₂, где каждый С_1-30 алкил независимо необязательно замещен одним или более галогеном, -ОН, -CN и -NO₂ группами; и каждый R₁₄ и R₁₅ независимо представляет собой -ОН, C_1-30 алкокси, С_1-30 алкилтионил, С_1-30 ацилокси, фосфат, галоген, тригало С_1-30 алкил, нитрил или азид.

В некоторых последующих аспектах каждый X независимо представляет собой Н, С_1-30 алкил или Cy₁, где C_1-30 алкил необязательно замещен одним или более R₁₄ и где Cy1 необязательно замещен одним или более R₁₅; и каждый R₁₄ и R₁₅ независимо представляет собой -ОН, С_1-30 алкокси, С_1-30 алкилтионил, С_1-30 ацилокси, фосфат, галоген, тригало С_1-30 алкил, нитрил или азид. В некоторых аспектах каждый X представляет собой Н, С_1-30 алкил или Су₁. В некоторых аспектах каждый X представляет собой Н.

В некоторых дополнительных аспектах, по меньшей мере, один из радикалов R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ независимо представляет собой соединение формулы II, формулы III или формулы IV, где каждый R₁₃ независимо представляет собой Н, С_1-30 алкил, -NH₂, -NHC_1-30 алкил или -N(C_1-30 алкил)г, где каждый С_1-30 алкил независимо необязательно замещен одним или более галогеном, группами -ОН, -CN и -NO₂; и R₂, R₄, R₆, R₈, R₁₀ и R₁₂ независимо представляют собой Н.

В еще одном аспекте R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ независимо представляют собой соединение формулы II, формулы III или формулы IV, каждый R₁₃ независимо представляет собой Н или С_1-30 алкил, где каждый С_1-30 алкил независимо необязательно замещен одним или более галогеном, группами -ОН, -CN и -NO₂; и R₂, R₄, R₆, R₈, R₁₀ и R₁₂ независимо представляют собой Н.

В дополнительном аспекте, по меньшей мере, один из R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ представляют собой соединение формулы II, формулы III или формулы IV, и каждый R₁₃ независимо представляет собой Н или С_1-30 алкил. В другом аспекте, по меньшей мере, один из R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ представляет собой соединение формулы II, формулы III или формулы IV, и каждый R₁₃ представляет собой Н.

В конкретном аспекте соединение представляет собой инозитол гексафосфат (IP6). В других аспектах соединение представляет собой инозитол монофосфат (IP1), инозитол дифосфат (IP2), инозитол трифосфат (IP3), инозитол тетрафосфат (IP4) или инозитол пентафосфат (IP5). В некоторых аспектах соединение содержит комбинацию IP1, IP2, IP3, IP4, IP5 и/или IP6. В некоторых аспектах IP6 может образовывать другие инозитолфосфаты (IP5, IP4, IP3, IP2, IP1) путем дефосфорилирования in vivo. Подразумевается, что инозитол обозначает любую изомерную форму молекулы, например, мио-инозитол. В некоторых аспектах соединения для применения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы I, где:

R₇ представляет собой OSO₃^-, и R₉, R₅, R₃, R₁ и R₁₁ независимо выбраны из ОРО₃^2-, OPSO₂^2- или OSO₃^-;

R₉, R₅ и R₁ представляют собой ОРО₃^2-, и R₇, R₃ и R₁₁ представляют собой OSO₃^-;

R₉, R₅ и R₁ представляют собой OSO₃^-, и R₇, R₃ и R₁₁ представляют собой ОРО₃^2-;

R₃, R₁ и R₁₁ представляют собой OSO₃^-, и R₉, R₇ и R₅ представляют собой ОРО₃²;

R₃, R₁ и R₁₁ представляют собой ОРО₃^2-, и R₉, R₇ и R₅ представляют собой OSO₃^-;

R₇ и R₁ представляют собой ОРО₃^2-, и R₉, R₅, R₃ и R₁₁ представляют собой ОРО₃^2-;

R₇ и R₁ представляют собой OSO₃^-, и R₉, R₅, R₃ и R₁₁ представляют собой ОРО₃^2-;

R₇ и R₅ представляют собой ОРО₃^2-, и R₉, R₃, R₁ и R₁₁ представляют собой OSO₃^-; or,

R₇ и R₅ представляют собой OSO₃^-, и R₉, R₃, R₁ и R₁₁ представляют собой ОРО₃^2-.

Инозитолфосфаты по настоящему изобретению также охватывают соединения, которые образуются в виде метаболитов во время физиологического дефосфорилирования (или десульфатирования или детиосульфатирования в случае соединений, содержащих сульфатные или тиофосфатные группы).

В некоторых аспектах соединение, вводимое в дозе в соответствии с раскрытыми здесь способами, представляет собой пролекарство, которое после гидролиза или другой внутриклеточной или внеклеточной обработки образует инозитолфосфат по настоящему изобретению.

Инозитолфосфаты по настоящему изобретению охватывают также любую комбинацию инозитолфосфата, аналогов инозитолфосфата и их производных, описанных в настоящем документе.

Все соединения формулы I содержат радикалы со связями С-О-Р или C-O-S, которые придают соединениям сродство к кальцийсодержащим кристаллам и достаточно лабильную связь для гидролиза in vivo, тем самым предотвращая необратимое связывание с содержащими кальций кристаллами, такими как гидроксиапатит (НАР) в костях, которые могут оказать негативное влияние на ремоделирование костной ткани, как в случае с бисфосфонатами при длительном введении, поскольку указанные соединения содержат связи Р-С-Р, которые не могут быть гидролизованы организмом. Другим крайним случаем являются фосфорилированные соединения, которые не содержат указанные связи С-О-Р, такие как пирофосфаты, связи Р-О-Р которых означают, что они слишком легко гидролизуются в кишечнике, что означает, что только парентеральное введение является допустимым. Соединения по настоящему изобретению со связями С-О-Р, связями C-O-S и их комбинациями представляют адекватную середину, благодаря их эффективности и тому факту, что организм предоставляет механизмы для выведения указанных соединений, таким образом снижая риск побочных эффектов (например, соединения со связями Р-С-Р могут иметь период полураспада в несколько месяцев in vivo, тем самым влияя, например, на ремоделирование костной ткани).

Термин «алкил» или «алкильная группа» в контексте настоящего изобретения относится к насыщенному углеводородному фрагменту, который может быть линейным, разветвленным, циклическим или циклическим с линейными или разветвленными боковыми цепями. Термин алкил включает частично ненасыщенные углеводороды, такие как пропенил. Примеры представляют собой метил, этил, н- или изобутил, н- или циклогексил. Термин «алкил» может распространяться на алкильные группы, связанные или соединенные мостиком через гетероатомы. Гетероатомами в контексте настоящего изобретения представляют собой азот (N), серу (S) и кислород (О).

"Функциональная аминогруппа" или "аминогруппа" представляет собой функциональную группу NR'R", где R' и R" независимо выбраны из водорода и С₁-С₅ алкила. В некоторых аспектах R' и R" выбраны из водорода и С₁-С₃ алкила. «Функциональная гидроксигруппа» или «гидроксигруппа» представляет собой ОН.

«Функциональная тиоловая группа» или «тиоловая группа» представляет собой SH. «Функциональная группа карбоновой кислоты» или «группа карбоновой кислоты» представляет собой СООН или ее анион, СОО-. «Амид карбоновой кислоты» представляет собой CONRR", где R' и R" независимо имеют значения, указанные выше. «Сульфоновая кислота» представляет собой SO₃H. «Амид сульфоновой кислоты» представляет собой SO₂NRR", где R' и R" независимо имеют значения, указанные выше.

«С₁-С₃ алкил» в контексте настоящего изобретения относится к насыщенному линейному или разветвленному углеводороду, содержащему 1, 2 или 3 атома углерода, где одна углерод-углеродная связь может быть ненасыщенной, и один фрагмент CH₂ может быть замещен кислородом (эфирный мостик). Неограничивающие примеры С₁-С₃ алкила представляют собой метил, этил, пропил, проп-2-енил и проп-2-инил.

«С₁-С₅ алкил» в контексте настоящего изобретения относится к насыщенному линейному или разветвленному углеводороду, содержащему 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, где одна или две углерод-углеродные связи могут быть ненасыщенными, и один фрагмент СН₂ может быть замещен кислородом (эфирный мостик). Неограничивающие примеры С₁-С₅ алкила включают примеры, приведенные выше для C₁-С₃алкила, и дополнительно н-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, 3-метилбут-2-енил, 2-метилбут-3-енил, 3-метилбут-3-енил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, бут-3-енил, бут-3-инил и пент-4-инил. «С₃-С₁₀ алкил» в контексте настоящего изобретения относится к насыщенному линейному или разветвленному углеводороду, содержащему 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, где 1, 2 или 3 углерод-углеродных связи могут быть ненасыщенными и один фрагмент CH₂ может быть замещен кислородом (эфирный мостик).

Термин «С_1-30 алкил» как группа или часть группы относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 30 атомов углерода, включая, среди прочего, группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, децил и додецил.

Термин «С_2-30 алкенил» относится к линейной или разветвленной алкильной цепи, содержащей от 2 до 30 атомов углерода, а также содержит одну или более двойных связей. Примеры включают, в частности, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и 1,3-бутадиенил.

Термин «С_2-30 алкинил» относится к линейной или разветвленной алкильной цепи, содержащей от 2 до 30 атомов углерода, а также содержит одну или более тройных связей. Примеры включают, в частности, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и 1,3-бутадиинил.

«Группа Cy₁» относится к 3-10-членному карбоциклическому или гетероциклическому кольцу, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и которое связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом С. В случае гетероцикла Cy₁ содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S. Кроме того, Cy₁ необязательно может быть конденсирован с до четырех пяти- или шестичленными карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими. Если конденсированное кольцо представляет собой гетероцикл, то указанное кольцо содержит один или два гетероатома, выбранных из N, О и S. Примеры Cy₁ включают, в частности, фенил, нафтил, тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, бензимидазолил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил, бензотиазолил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, азетидинил и азиридинил. «С_1-30 алкоксигруппа» как группа или часть группы относится к группе -ОС_1-30 алкил, где С_1-30 алкильная часть имеет такое же значение, как указано выше. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

«С_1-30 алкилтионильная группа» как группа или часть группы относится к группе -SOC_1-30 алкил, где С_1-30 алкильная часть имеет такое же значение, как указано выше. Примеры включают метилтионил, этилтионил, пропилтионил, изопропилтионил, бутилтионил, изобутилтионил, втор-бутилтионил и трет-бутилтионил.

«С_1-30 ацилоксигруппа» как группа или часть группы относится к группе -СОС_1-30 алкил, где С_1-30 алкильная часть имеет такое же значение, как указано выше. Примеры включают ацетил, этаноил, пропаноил и 2,2-диизопропилпентаноил.

«Галогеновый радикал» или его сокращение «гало» относится к фтору, хлору, брому и йоду. «Тригалоген С_1-30 алкильная группа» относится к группе, полученной в результате замещения трех атомов водорода группы С_1-30 алкил тремя радикалами галогена, как определено выше. Примеры включают, в частности, трифторметил, трибромметил, трихлорметил, трийодметил, трифторэтил, трибромэтил, трихлорэтил, трийодэтил, трибромпропил, трихлорпропил и трийодпропил.

"-NHC_1-30 алкильная группа" относится к группе, полученной в результате замещения одного атома водорода группы -NH₂ на группу С_1-30 алкил, как определено выше. Примеры включают, в частности, метиламин, этиламин, пропиламин, бутиламин и пентиламин. «Группа -N(C_1-30 алкил)₂» относится к группе, полученной в результате замещения двух атомов водорода группы -NH₂ группой С_1-30 алкил, как определено выше. Примеры включают, в частности, диметиламин, диэтиламин, диизопропиламин, дибутиламин и диизобутиламин.

Выражение «необязательно замещен одним или более» означает возможность того, что группа может быть замещена одним или более (например, 1, 2, 3 или 4) заместителями. В некоторых аспектах группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями и даже 1 или 2 заместителями при условии, что группа имеет достаточно позиций, которые доступны для замещения. Если они присутствуют, заместители могут быть одинаковыми или разными и могут быть расположены в любом доступном положении.

В некоторых аспектах инозитолфосфаты по настоящему изобретению включают соединения, раскрытые в WO 2017098033 и WO 2017098047, и US 9358243. В некоторых аспектах применяемые инозитолфосфаты по настоящему изобретению включают соединения, показанные на Фигурах 1-6.

В некоторых аспектах инозитолфосфаты, аналоги инозитолфосфатов и их производные включают соединения формулы (VIII), формулы (IX) или формулы (X):

где каждый X независимо выбран из ОРО₃^2-, OPSO₂^2- или OSO₃^-; Z представляет собой алкильную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и/или гетероатомов, необязательно содержащую группу X, где X также выбран из ОРО₃^2-, OPSO₂^2- или OSO₃^-; и R представляет собой необязательный гетерологичный фрагмент (см. раздел 2.2. ниже). В некоторых аспектах молекула содержит более одного гетерологичного фрагмента, и в этом случае гетерологичные фрагменты могут быть одинаковыми или разными. В некоторых аспектах Z, применяемый в формуле (VIII), представляет собой СН₂, СНХ, CHR¹, CXR¹, СН₂-СН₂, СН₂-СНХ. СНХ-СНХ. CHR¹-CHX, CXR¹-CHX, CHR¹-СН₂, CXR¹-СН₂, CHR¹ СНОН, СН²-СН²-СН², СН³-О-СН², СНОН СН₂ СН₂, СНОН-CHOH-CHR¹, СНОН-CHR¹-СНОН, СНХ-СН₂-СН₂, СН₂-СНХ-CH₂, СНХ-СНХ-СН₂, СНХ-СН₂-СНХ или СНХ-CHR¹-СНХ, где X независимо выбран из ОРО₃^-, OPSO₂^2- и OSO₃^-.

В некоторых аспектах Z, применяемый в формуле (VIII), представляет собой (CHX)_pCHX(CHX)_q; где р и q каждый независимо от другого имеет значение от 0 до 2, при условии, что (p+q) имеет значение 0, 1 или 2; один, два или три X могут представлять собой гетерологичный фрагмент (например, PEG), и остальные X независимо выбраны из ОРО₃^2-, OPSO₂^2- и OSO₃^-. В некоторых аспектах не все X из Z представляют собой ОРО₃^2-. В некоторых аспектах не все X из Z представляют собой OSO₃^-.

В некоторых аспектах один, два или три X в соединениях формулы (VIII), формулы (IX) или формулы (X) могут представлять собой гетерологичные фрагменты, и оставшийся X может быть независимо выбран из ОРО₃^2-, OPSO₂^2- или OSO₃^-.

Вышеприведенная формула (VII) описывает пятичленное, шестичленное или семичленное алкильное кольцо, и необязательный гетерологичный фрагмент или фрагменты присоединен/присоединены к одному из атомов углерода, образующих кольцо. В некоторых аспектах инозитолфосфаты, аналоги инозитолфосфатов и их производные, применяемые, например, в раскрытых в настоящем документе способах и композициях, включают соединения формулы (XI) или формулы (XII):

где:

X² представляет собой OSO₃, и X¹, X³, X⁴, X⁵ и X⁶ независимо выбраны из ОРО₃^2-, OPSO₂^2- или OSO₃^-;

X¹, X³ и X⁵ представляют собой ОРО₃^2-, и X², X⁴ и X⁶ представляют собой OSO₃^-;

X¹, X³ и X⁵ представляют собой OSO₃^-, и X², X⁴ и X⁶ представляют собой ОРО₃^2-;

X⁴, X⁵ и X⁶ представляют собой OSO₃^-, и X¹, X² и X³ представляют собой ОРО₃^2-;

X⁴, X⁵ и X⁶ представляют собой ОРО₃^2-, и X¹, X² и X³ представляют собой OSO₃^-;

Х² и Х⁵ представляют собой ОРО₃^2-, и X¹, X³, X⁴ и X⁶ представляют собой ОРО₃^2-;

X² и X⁵ представляют собой OSO₃^-, и X¹, X³, X⁴ и X⁶ представляют собой ОРО₃^2-;

X² и X³ представляют собой ОРО₃^2-, и X¹, X⁴, X⁵ и X⁶ представляют собой OSO₃^-; или

X² и X³ представляют собой OSO₃^-, и X¹, X⁴, X⁵ и X⁶ представляют собой ОРО₃^2-.

В некоторых аспектах инозитолфосфаты по настоящему изобретению или их метаболиты могут быть обнаружены и/или количественно определены с применением способов, раскрытых в US 9612250. См. также US 8377909, US 8778912 и US 20070066574.

Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут присутствовать в любой форме, общепринятой в фармацевтической технологии. Конкретные аспекты включают, но не ограничиваются ими, соль натрия, соль магния, соль калия, соль аммония, свободную кислоту или смесь предыдущих форм. Другие фармацевтически приемлемые соли известны специалистам в данной области и могут быть легко получены. В конкретном аспекте соединение для применения, как определено в первом аспекте изобретения, представляет собой натриевую соль, например, инозитол гексафосфат гексанатрия.

В настоящем изобретении также рассматриваются натриевые соли инозитола монофосфата, инозитола дифосфата, инозитола трифосфата, инозитола тетрафосфата и инозитола пентафосфата в любой из изомерных форм инозитола, в частности, мио-инозитола. Конкретным примером соединений для применения по настоящему изобретению является гексанатриевая соль мио-инозитола гексафосфата.

Гетерологичный фрагмент

В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I, как определено выше, где гетерологичный фрагмент выбран из радикала формулы V, радикала формулы VI и радикала формулы VII:

и где n представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 200, и R₁₃ выбран из Н, метила или этила.

В некоторых аспектах соединения для применения по настоящему изобретению, например, производные инозитолфосфата по настоящему изобретению, могут содержать один или два радикала, выбранных из радикалов формул V, VI и VII. Эти радикалы представляют собой гетерологичные фрагменты, придающие преимущественное свойство по отношению к соответствующей молекуле, не имеющей такого гетерологичного фрагмента или фрагментов. Примеры указанных преимущественных свойств, которые могут быть приданы гетерологичный фрагментом или их комбинацией инозитолфосфату или аналогам инозитолфосфата, включают, но не ограничиваются ими, (а) повышение растворимости, (b) снижение скорости распада или метаболизма, (с) увеличение периода полувыведения из плазмы, (d) снижение скорости метаболизма в печени, (е) снижение скорости выведения, (f) снижение токсичности, (g) снижение раздражимости и (h) сниженные побочные эффекты среди прочего. Эти преимущественные свойства могут быть оценены или количественно определены с применением методик, известных в данной области техники, без излишнего экспериментирования.

В некоторых аспектах гетерологичный фрагмент представляет собой, например, полиэтиленгликоль (PEG) или полиглицерин (PG). Таким образом, в некоторых аспектах соединение для применения по изобретению представляет собой любое из соединений, как определено в аспектах, раскрытых выше, содержащих гетерологичный фрагмент, то есть, один из радикалов формулы I, выбранный из радикалов формул V, VI и VII. В некоторых аспектах гетерологичный фрагмент содержит полиэтиленгликоль (PEG). В некоторых аспектах гетерологичный фрагмент состоит из полиэтиленгликоля, то есть, по меньшей мере, один из R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ соединения формулы I согласно первому аспекту изобретения представляет собой радикал формулы V. В качестве альтернативы, гетерологичный фрагмент содержит полиглицерин. В некоторых аспектах гетерологичный фрагмент состоит из полиглицерина, то есть, по меньшей мере, один из R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ соединения формулы I согласно первому аспекту изобретения выбран из радикала формулы VI или VII. В других аспектах соединение формулы I согласно первому аспекту изобретения содержит один, два или три радикала, выбранных из радикала формулы VI или VII, например, два PEG (радикал формулы V), три PEG, два полиглицерина (радикал формулы VI), три PG или любые их комбинации, например, один PEG и один PG, или два PEG и один полиглицерин. В некоторых аспектах все остальные радикалы формулы I (то есть, те, которые не являются радикалами, выбранными из V, VI и VII) представляют собой радикалы, выбранные из II, III и IV. В некоторых аспектах соединение формулы I согласно первому аспекту изобретения содержит два радикала, выбранных из радикала формулы VI или VII, например, два PEG (радикал формулы V), или два полиглицерина (радикал формулы VI), или один PEG и один полиглицерин, и все остальные радикалы представляют собой радикалы формулы II. В некоторых аспектах R₃ и R₇ соединения формулы I выбраны из радикалов формул V, VI и VII. В некоторых аспектах R₃ и R₇ соединения формулы I представляют собой радикалы формулы V, и R₁, R₅, R₉ и R₁₁ соединения формулы I представляют собой радикалы формулы II.

Радикалы формул V, VI и VII содержат R₁₃, представляющий собой Н, метил или этил, и n, равный целому числу от 2 до 200. В некоторых аспектах R₁₃=Н. В конкретных аспектах n имеет значения 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18,19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 189, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199 или 200.

В некоторых аспектах n находится между 2 и 10, между 10 и 20, между 20 и 30, между 30 и 40, между 40 и 50, между 50 и 60, между 60 и 70, между 70 и 80, между 80 и 90, между 90 и 100, между 100 и 110, между 110 и 120, между 120 и 130, между 130 и 140, между 140 и 150, между 150 и 160, между 160 и 170, между 170 и 180, между 180 и 190, или между 190 и 200. В некоторых конкретных аспектах n имеет значение от 2 до 200, от 2 до 20, от 10 до 30 или от 9 до 45.

В некоторых аспектах PEG представляет собой разветвленный PEG. Разветвленные PEG имеют от трех до десяти цепей PEG, исходящих из центральной основной группы. В некоторых аспектах фрагмент PEG представляет собой монодисперсный полиэтиленгликоль. В контексте настоящего изобретения монодисперсный полиэтиленгликоль (mdPEG) представляет собой PEG, который имеет одну цепь определенной длины и молекулярную массу. mdPEG обычно получают путем выделения из полимеризационной смеси с помощью хроматографии. В некоторых формулах монодисперсному фрагменту PEG присваивается аббревиатура mdPEG. В некоторых аспектах PEG представляет собой Star PEG (звездчатый PEG). Star PEG имеют от 10 до 100 цепей PEG, исходящих из центральной основной группы.

В некоторых аспектах PEG представляет собой гребенчатый PEG. Гребенчатые PEG имеют несколько цепей PEG, обычно привитых к основной цепи полимера.

В некоторых аспектах PEG имеет молярную массу от 100 г/моль до 3000 г/моль, в частности, от 100 г/моль до 2500 г/моль, более конкретно, от 100 г/моль до 2000 г/моль. В некоторых аспектах PEG имеет молярную массу от 200 г/моль до 3000 г/моль, в частности, от 300 г/моль до 2500 г/моль, более конкретно, от 400 г/моль до 2000 г/моль. В некоторых аспектах PEG представляет собой PEG₁₀₀, PEG₂₀₀, PEG₃₀₀, PEG₄₀₀, PEG₅₀₀, PEG₆₀₀, PEG₇₀₀, PEG₈₀₀, PEG₉₀₀, PEG₁₀₀₀, PEG₁₁₀₀, PEG₁₂₀₀, PEG₁₃₀₀, PEG₁₄₀₀, PEG₁₅₀₀, PEG₁₆₀₀, PEG₁₇₀₀, PEG₁₈₀₀, PEG₁₉₀₀, PEG₂₀₀₀, PEG₂₁₀₀, PEG₂₂₀₀, PEG₂₃₀₀, PEG₂₄₀₀, PEG₂₅₀₀, PEG₁₆₀₀, PEG₁₇₀₀, PEG₁₈₀₀, PEG₁₉₀₀, PEG₂₀₀₀, PEG₂₁₀₀, PEG₂₂₀₀, PEG₂₃₀₀, PEG₂₄₀₀, PEG₂₅₀₀, PEG₂₆₀₀, PEG₂₇₀₀, PEG₂₈₀₀, PEG₂₉₀₀ или PEG₃₀₀₀. В одном конкретном аспекте PEG представляет собой PEG₄₀₀. В другом конкретном аспекте PEG представляет собой PEG₂₀₀₀. В некоторых аспектах инозитолфосфат представляет собой производное mdPEG инозитолфосфата, модифицированное в положениях 4 и 6. В некоторых аспектах инозитолфосфат по изобретению представляет собой инозитол-1,2,3,5-тетрафосфат-4,6-бисРЕG₂₀₀, инозитол-1,2,3,5-тетрафосфат-4,6-бисРЕG₃₀₀, инозитол-1,2,3,5-тетрафосфат-4,6-бисPEG₄₀₀, инозитол-1,2,3,5-тетрафосфат-4,6-бисРЕG₅₀₀, инозитол-1,2,3,5-тетрафосфат-4,6-бисРЕG₆₀₀, инозитол-1,2,3,5-тетрафосфат-4,6-бисРЕG₇₀₀, инозитол-1,2,3,5-тетрафосфат-4,6-бисPEG₈₀₀, инозитол-1,2,3,5-тетрафосфат-4,6-бисРЕG₉₀₀ или инозитол-1,2,3,5-тетрафосфат-4,6-бисPEG₁₀₀₀. В некоторых аспектах инозитолфосфат по изобретению представляет собой инозитол-1,2,3,5-тетрафосфат-4,6-бисРЕG₁₀₀.

В других конкретных аспектах R₃ и/или R₇ соединения формулы I представляют собой радикал формулы V, где R₁₃ представляет собой Н, и n представляет собой целое число от 9 до 45. В других конкретных аспектах R₃ и R₇ соединения формулы I представляют собой радикал формулы V, где R₁₃ представляет собой Н, и n представляет собой целое число от 9 до 45, и все R₁, R₅, R₉ и R₁₁ представляют собой радикалы формулы II. В других конкретных аспектах соединение формулы I представляет собой натриевую соль, где R₃ и R₇ представляют собой радикал формулы V, где R₁₃ представляет собой Н, и n представляет собой целое число от 9 до 45, и все R₁, R₅, R₉ и R₁₁ представляют собой радикалы формулы II.

В некоторых других аспектах гетерологичный фрагмент представляет собой полиглицерин (PG), описанный формулой ((R₃-O-(CH₂-CHOH-CH₂O)_n-), при этом R₃ представляет собой водород, метил или этил, и n имеет значение от 3 до 200. В некоторых аспектах n имеет значение от 3 до 20. В некоторых аспектах n имеет значение от 10 до 30. В некоторых вариантах этих аспектов n имеет значение от 9 до 45. В некоторых аспектах гетерологичный фрагмент представляет собой разветвленный полиглицерин, описываемый формулой (R³-O-(CH₂-CHOR⁵-CH₂-O)_n-), при этом R⁵ представляет собой водород, или линейную глицериновую цепь, описываемую формулой (R³-O-(CH₂-CHOH-CH₂-O)_n-), и при этом R³ представляет собой водород, метил или этил. В некоторых аспектах гетерологичный фрагмент представляет собой сверхразветвленный полиглицерин, описываемый формулой (R³-O-(CH₂-CHOR⁵-CH₂-O)_n-), при этом R⁵ представляет собой водород, или глицериновую цепь, описываемую формулой (R³-O-(CH₂-CHOR⁶-CH₂-O)_n-), при этом R⁶ представляет собой водород, или глицериновую цепь, описываемую формулой (R³-O-(CH₂-CHOR⁷-CH₂-O)_n-), при этом R⁷ представляет собой водород, или линейную глицериновую цепь, описываемую формулой (R³-O-(CH₂-CHOH-CH₂-O)_n-), при этом R³ представляет собой водород, метил или этил. Сверхразветвленный глицерин и способы его синтеза известны в данной области (Oudshorn М, et at., Biomaterials 2006; 27:5471-5479, Wilms D, et al., Acc Chem Res 2010; 43:129-141) и цитируемые в нем ссылки.

В некоторых аспектах PG имеет молярную массу от 100 г/моль до 3000 г/моль, в частности, от 100 г/моль до 2500 г/моль, более конкретно, от 100 г/моль до 2000 г/моль. В некоторых аспектах PG имеет молярную массу от 200 г/моль до 3000 г/моль, в частности, от 300 г/моль до 2500 г/моль, более конкретно, от 400 г/моль до 2000 г/моль.

В некоторых аспектах PG представляет собой PG₁₀₀, PG₂₀₀, PG₃₀₀, PG₄₀₀, PG₅₀₀, PG₆₀₀, PG₇₀₀, PG₈₀₀, PG₉₀₀, PG₁₀₀₀, PG₁₁₀₀, PG₁₂₀₀, PG₁₃₀₀, PG₁₄₀₀, PG₁₅₀₀, PG1600, PG₁₇₀₀, PG₁₈₀₀, PG₁₉₀₀, PG₂₀₀₀, PG₂₁₀₀, PG₂₂₀₀, PG₂₃₀₀, PG₂₄₀₀, PG₂₅₀₀, PG₁₆₀₀, PG₁₇₀₀, PG₁₈₀₀, PG₁₉₀₀, PG₂₀₀₀, PG₂₁₀₀, PG₂₂₀₀, PG₂₃₀₀, PG₂₄₀₀, PG₂₅₀₀, PG₂₆₀₀, PG₂₇₀₀, PG2800, PG₂₉₀₀ или PG₃₀₀₀. В одном конкретном аспекте PG представляет собой PG₄₀₀. В другом конкретном аспекте PG представляет собой PG2000.

В других конкретных аспектах R₃ и/или R₇ соединения формулы I представляют собой радикал формулы VI, где R₁₃ представляет собой Н, и n представляет собой целое число от 9 до 45. В других конкретных аспектах R₃ и/или R₇ соединения формулы I представляют собой радикал формулы VI, где R₁₃ представляет собой Н, и n представляет собой целое число от 9 до 45, и все R₁, R₅, R₉ и R₁₁ представляют собой радикалы формулы II. В других конкретных аспектах соединение формулы I представляет собой натриевую соль с R₃ и R₇, представляющими собой радикал формулы VI, где R₁₃ представляет собой Н, и n представляет собой целое число от 9 до 45, и все R₁, R₅, R₉ и R₁₁ представляют собой радикалы формулы II.

Фармацевтические композиции и комбинированные лекарственные средства

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, как определено в любом из аспектов, раскрытых выше. В некоторых аспектах фармацевтическая композиция содержит соединение, как определено в любом из аспектов, раскрытых выше, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями. В некоторых аспектах эти фармацевтические композиции предназначены для применения в лечении, замедлении прогрессирования или предупреждении (а) сердечно-сосудистой кальцификации или (b) заболевания, состояния или симптома, связанного с сердечнососудистой кальцификацией, у субъекта, нуждающегося в этом, или (с) при риске развития указанной сердечно-сосудистой кальцификации, связанного заболевания, состояния или симптома. В некоторых дополнительных аспектах фармацевтические композиции по изобретению предназначены для применения в лечении, замедлении прогрессирования или предупреждении (а) кальцификации коронарной артерии, кальцификации аорты или кальцификации аортального клапана у субъекта, нуждающегося в этом, или (b) заболевания, состояния или симптома, связанного с кальцификацией коронарной артерии, кальцификацией аорты или кальцификацией аортального клапана, или (с) при риске развития кальцификации коронарной артерии, кальцификации аорты или кальцификации аортального клапана, или заболевания, состояния или симптома, связанных с любым из них. В некоторых дополнительных аспектах фармацевтические композиции по изобретению входят в состав комбинированного лекарственного средства, которое содержит, по меньшей мере, один второй активный агент.

Фармацевтические композиции могут содержать от около 1% до около 95% соединения, как определено в любом из аспектов, раскрытых выше. В некоторых аспектах фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать, например, от около 20% до около 90%, или от 20% до 80%, или от 20% до 70%, или от 20% до 60%, или от 20% до 50%, или от 30% до 90%, или от 40% до 90%, или от 50% до 90%, или от 60% до 90%, или от 30% до 70% соединения, как определено в любом из аспектов, раскрытых выше. В некоторых аспектах концентрация инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитол гексафосфата или его аналога, или производного, или их комбинации) в каждой дозе фармацевтической композиции составляет от около 12,5 мМ до около 135 мМ. В некоторых вариантах этого аспекта концентрация инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитол гексафосфата или его аналога, или производного, или их комбинации) в каждой дозе фармацевтической композиции составляет около 25 мМ, около 39 мМ или около 114 мМ.

Составы фармацевтической композиции, подходящие для парентерального введения, содержат соединение, как определено в любом из аспектов, раскрытых выше, смешанное с фармацевтически приемлемым носителем (например, в виде стерильной воды или стерильного изотонического солевого раствора). Такие составы могут быть приготовлены, упакованы или проданы в форме, пригодной для болюсного введения или для непрерывного введения. Лекарственные средства для инъекций могут быть приготовлены, упакованы или проданы в единичной дозированной форме, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах, содержащих консервант. Составы для парентерального введения включают, но не ограничиваются ими, суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных носителях, пасты и имплантируемые составы с замедленным высвобождением или биоразлагаемые составы. Такие составы могут дополнительно содержать один или более дополнительных ингредиентов, включая, но не ограничиваясь ими, суспендирующие, стабилизирующие или диспергирующие агенты.

В некоторых аспектах в составе для парентерального введения активный агент (например, соединение, как определено в любом из аспектов, раскрытых выше) представлен в сухой (то есть, порошкообразной или гранулированной) форме для восстановления подходящим носителем (например, с помощью стерильной апирогенной воды) перед парентеральным введением восстановленной композиции.

Фармацевтические композиции могут быть приготовлены, упакованы или проданы в форме стерильной водной или масляной суспензии или раствора для инъекций. Эта суспензия или раствор могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники и могут содержать, кроме активного агента (например, соединения, как определено в любом из аспектов, раскрытых выше), дополнительные ингредиенты, такие как диспергирующие агенты, смачивающие агенты или суспендирующие агенты, описанные здесь. Такие стерильные составы для инъекций могут быть приготовлены с применением нетоксичного приемлемого для парентерального введения разбавителя или растворителя, такого как, например, вода или 1,3-бутандиол. Другие приемлемые разбавители и растворители включают, но не ограничиваются ими, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия и нелетучие масла, такие как синтетические моно- или диглицериды. Другие полезные составы для парентерального введения включают те, которые содержат активный агент (например, соединение, как определено в любом из аспектов, раскрытых выше) в микрокристаллической форме, в липосомальном лекарственном средстве или в качестве компонента биоразлагаемой полимерной системы.

Композиции для пролонгированного высвобождения или имплантации могут содержать фармацевтически приемлемые полимерные или гидрофобные вещества, такие как эмульсия, ионообменная смола, умереннорастворимый полимер или умереннорастворимая соль.

Составы фармацевтической композиции по настоящему изобретению с контролируемым или замедленным высвобождением могут быть получены с применением общепринятой технологии. В некоторых случаях применяемые лекарственные формы могут быть представлены в виде медленного или контролируемого высвобождения одного или более активных агентов с применением, например, гидропропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом или микросфер или их комбинации для обеспечения желаемого профиля высвобождения в различных пропорциях. Подходящие составы с контролируемым высвобождением, известные в данной области, включая описанные здесь, могут быть легко выбраны для применения с фармацевтическими композициями по изобретению. Таким образом, единичные дозированные лекарственные формы, подходящие для парентерального или местного введения, такие как растворы для инъекций, гели, кремы и мази, адаптированные для контролируемого высвобождения, охватываются настоящим изобретением.

Большинство фармацевтических продуктов с контролируемым высвобождением имеют общую цель улучшить терапевтическое средство по сравнению с их неконтролируемыми аналогами. В идеале, применение оптимально разработанного лекарственного средства с контролируемым высвобождением в медицинском лечении характеризуется применением минимального количества активного агента для лечения или контроля состояния за минимальное время. Преимущества составов с контролируемым высвобождением включают пролонгированную активность активного агента, уменьшенную частоту дозирования и улучшенное соблюдение пациентом режима лечения. Кроме того, составы с контролируемым высвобождением могут применяться для воздействия на время начала действия или другие характеристики, такие как уровень активного агента в крови, и, таким образом, могут влиять на возникновение побочных эффектов.

Большинство составов с контролируемым высвобождением разработаны для первоначального высвобождения количества активного агента, которое быстро оказывает целевой терапевтический эффект, и постепенного и непрерывного высвобождения других количеств активного агента для поддержания этого уровня терапевтического эффекта в течение длительного периода времени. Чтобы поддерживать этот постоянный уровень активного агента в организме, активный агент должен высвобождаться из дозированной лекарственной формы со скоростью, которая заменит количество активного агента, подвергающегося метаболизму и выводимого из организма.

Контролируемое высвобождение активного агента может быть стимулировано различными стимуляторами, например, рН, температурой, ферментами, водой или другими физиологическими условиями или соединениями. Термин «компонент с контролируемым высвобождением» в контексте настоящего изобретения определяется здесь как соединение или соединения, включая, но не ограничиваясь ими, полимеры, полимерные матрицы, гели, проницаемые мембраны, липосомы или микросферы или их комбинацию, которые способствуют контролируемому высвобождению активного агента.

В некоторых аспектах составы по настоящему изобретению могут быть, но не ограничиваться ими, составами краткосрочного действия, быстрого действия, а также контролируемыми составами, например, с замедленным высвобождением, отсроченным высвобождением и пульсирующим высвобождением.

Термин пролонгированное высвобождение применяется в его обычном значении для обозначения состава активного агента (например, соединения, как определено в любом из аспектов, раскрытых выше), который обеспечивает постепенное высвобождение терапевтического активного агента в течение продолжительного периода времени, и который может, хотя и не обязательно, приводить к практически постоянным уровням активного агента в крови в течение продолжительного периода времени. Период времени может составлять месяц или более, и высвобождение должно быть более продолжительным, чем при таком же количестве агента, вводимого в болюсной форме. Для пролонгированного высвобождения соединения могут быть составлены с подходящим полимером или гидрофобным веществом, которое придает соединениям свойства пролонгированного высвобождения. Как таковые, соединения для применения по способу настоящего изобретения могут быть введены в форме микрочастиц, например, путем инъекции или в виде капсул-имплантатов или дисков путем имплантации. В некоторых аспектах соединения по изобретению вводят пациенту отдельно или в комбинации с другим фармацевтическим агентом с применением состава с пролонгированным высвобождением. Термин отсроченное высвобождение применяется здесь в его общепринятом значении для обозначения состава активного агента, который обеспечивает начальное высвобождение активного агента после некоторой задержки после введения активного агента. Задержка может составлять от около 10 минут до около 12 часов. Термин «пульсирующее высвобождение» применяется здесь в его общепринятом значении для обозначения состава активного агента, который обеспечивает высвобождение активного агента таким образом, чтобы создавать импульсные профили плазмы активного агента после введения. Термин немедленное высвобождение применяется в его общепринятом значении для обозначения состава активного агента, который обеспечивает высвобождение активного агента сразу после введения.

В контексте настоящего изобретения термин «неболюсная форма пролонгированного высвобождения» относится к введению активного агента субъекту в течение, по меньшей мере, 1 минуты для парентеральной инъекции, например, внутривенной инъекции или для подкожной инъекции, и в течение, по меньшей мере, 30 минут для введения путем парентеральной инфузии, например, внутривенной инфузии.

Дополнительные составы и лекарственные формы композиций по настоящему изобретению включают дозированные лекарственные формы, как описано в US6340475, US6488962, US6451808, US5972389, US5582837, и US5007790; US20030147952, 20030104062, 20030104053, 20030044466, 20030039688, и 20020051820; WO 2003035041, WO2003035040, WO2003035029, WO200335177, WO2003035039, WO2002096404, WO2002032416, WO2001097783, WO2001056544, WO2001032217, WO1998055107, WO1998011879, WO1997047285, WO1993018755 и WO1990011757.

Лекарственные средства по изобретению изготавливают способами, известными в данной области, в частности, путем стандартного смешивания, нанесения покрытия, гранулирования, растворения или лиофилизации.

Настоящее изобретение также относится к соединению, комбинации соединений или фармацевтическому составу, как определено в любом из приведенных выше аспектов изобретения, в самом широком данном определении или как указано в любом из представленных выше аспектов, для применения в качестве лекарственного средства. Еще один аспект настоящего изобретения относится к комбинированному лекарственному средству, включающему (а) соединение и/или (b) фармацевтическую композицию по настоящему изобретению и (с) по меньшей мере, один второй активный агент. Эти вторые активные агенты регулярно вводят субъектам с почечной недостаточностью. В некоторых аспектах комбинированное лекарственное средство вводят пациентам, находящимся на диализе. Некоторые из этих вторых активных агентов изменяют термодинамику процесса кристаллизации НАР путем модификации концентрации ионов, присутствующих в структуре кальцийсодержащего кристалла, который прямо или косвенно ответственен за заболевание, связанное с почечной недостаточностью.

Так, в некоторых аспектах второй активный агент выбран из группы, состоящей из витаминного, кальцимиметического, бисфосфонатного, фосфатсвязывающего, тиосульфатного, пирофосфатного, цитратного, диуретического, антигипертензивного, антихолестеринемического агента, ингибитора фосфодиэстеразы и их комбинаций. В некоторых аспектах витамин в комбинированном лекарственном средстве представляет собой витамин В, витамин D, витамин K или их комбинацию. В некоторых аспектах кальцимиметик в комбинированном лекарственном средстве представляет собой цинакальцет ((R)-N-[1-(1-нафтил)этил]-3-[3-(трифторметил)фенил]пропан-1-амин, KAI-4169 (этелкальцетид), NPS R-467 (((R)-N-(3-фенилпропил)-1-(3-метоксифенил)этиламин)), NPS R-568 ((R)-2-хлор-N-(1-(3-метоксифенил)этил)бензолпропанамин) или их комбинацию. В некоторых аспектах бисфосфонат в комбинированном лекарственном средстве может содержать азот или не содержать азот. В некоторых дополнительных аспектах бисфосфонат представляет собой алендронат, клодронат, этидронат, ибандронат, монидронат, неридронат, олпадронат, памидронат, парнидронат, ризедронат, тилудронат, золедронат или их комбинацию.

В некоторых аспектах фосфатсвязывающее вещество в комбинированном лекарственном средстве представляет собой соль алюминия, соль кальция, соль железа, соль лантана, соль магния, соль севеламера или их комбинацию. В некоторых дополнительных аспектах ингибитор фосфодиэстеразы в комбинированном лекарственном средстве представляет собой цилостазол, пентоксифиллин или их комбинацию.

В некоторых аспектах диуретик в комбинированном лекарственном средстве представляет собой тиазид, тиазидоподобный (например, индапамид, хлорталидон, метолазон), петлевой диуретик (например, буметанид, этакриновая кислота, фуросемид, торасемид), ингибитор карбоангидразы, осмотический диуретик или калийсберегающий диуретик. В некоторых дополнительных аспектах тиазид представляет собой хлоротиазид, эпитиазид, бендрофлуметиазид, гидрохлоротиазид или их комбинацию.

В некоторых аспектах антигипертензивное средство в комбинированном лекарственном средстве представляет собой диуретик, адреноблокатор (например, бета-адреноблокатор, альфа-адреноблокатор, их комбинация), блокатор кальциевых каналов (например, дигидропиридин), ингибитор ренина, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, антагонист рецепторов ангиотензина II, антагонист альдостерона, сосудорасширяющее средство, агонист альфа-2 адренорецепторов или вакцина против повышенного кровяного давления. В некоторых дополнительных аспектах антихолестеринемический агент в комбинированном лекарственном средстве представляет собой статин, фибрат, ниацин, секвестрант желчных кислот, эзетимиб, ломитапид, фитостерол, орлистат или их комбинацию.

В некоторых аспектах (а) соединение и/или (b) фармацевтическую композицию по настоящему изобретению и (с) по меньшей мере, один второй активный агент комбинированного лекарственного средства вводят отдельно, одновременно или последовательно субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых дополнительных аспектах (а) соединение и/или (b) фармацевтическую композицию по настоящему изобретению и (с) по меньшей мере, один второй активный агент комбинированного лекарственного средства смешивают перед их введением субъекту, нуждающемуся в этом.

Способы и пути введения

В некоторых аспектах предусмотрено введение эффективного количества соединения, фармацевтической композиции или комбинированного лекарственного средства, как определено в любом из вышеприведенных аспектов. Указанное соединение, фармацевтическая композиция или комбинированное лекарственное средство может быть введено парентерально, например, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно, внутриартериально, внутрикожно, интратекально, эпидурально, спинально или подкожно. Парентеральное введение может осуществляться путем болюсной инъекции или внутривенной инфузии.

В конкретном аспекте настоящего изобретения мио-инозитол гексафосфат (или состав, содержащий мио-инозитол гексафосфат, такой как SNF472) вводят посредством внутривенной инфузии. В другом конкретном аспекте настоящего изобретения мио-инозитол гексафосфат вводят подкожно. В другом аспекте производное инозитола или производное мио-инозитола гексафосфата, например, соединение формулы I, где R₃ и R₇ представляют собой радикал формулы V, где R₁₃ представляет собой Н, и n представляет собой целое число от 2 до 200, и все R₁, R₅, R₉ и R₁₁ представляют собой радикал формулы II (или их натриевую соль), вводят посредством внутривенной инфузии. В другом аспекте производное инозитола или производное мио-инозитола гексафосфата, например, соединение формулы I, где R₃ и R₇ представляют собой радикал формулы V, где R₁₃ представляет собой Н, и n представляет собой целое число от 2 до 200, и все R₁, R₅, R₉ и R₁₁ представляют собой радикал формулы II (или их натриевую соль) вводят подкожно. В некоторых аспектах доза инозитолфосфата по настоящему изобретению включает от около 200 мг до около 700 мг инозитолфосфата, аналога инозитолфосфата, производного инозитолфосфата или их комбинации на одно введение. В некоторых аспектах, когда заболевание или состояние, которое лечат или предупреждают, связано с кальцификацией коронарной артерии, кальцификацией аорты или кальцификацией аортального клапана у субъекта с почечной недостаточностью (например, у пациентов с CKD 5 стадии), доза составляет от около 300 мг до 600 мг инозитолфосфата по изобретению на одно введение. В некоторых аспектах доза инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфата) составляет от около 200 мг до около 300 мг, от около 300 мг до около 400 мг, от около 400 мг до около 500 мг, от около от 500 мг до около 600 мг или от около 600 мг до около 700 мг на одно введение.

В некоторых аспектах доза инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфата) составляет от около 200 мг до около 250 мг, от около 250 мг до около 300 мг, от около 300 мг до около 350 мг, от около 350 мг и около 400 мг, от около 400 мг до около 450 мг, от около 450 мг до около 500 мг, от около 500 мг до около 550 мг, от около 550 мг до около 600 мг, от около 650 мг до около 700 мг на прием. В некоторых аспектах доза инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфата) составляет от около 200 мг до около 400 мг, от около 300 мг до около 500 мг, от около 400 мг до около 600 мг, от около от 500 мг до около 700 мг, от около 200 мг до около 500 мг, от около 300 мг до около 600 мг или от 400 мг до около 700 мг на введение.

В некоторых аспектах доза инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфата) составляет около 200 мг, около 210 мг, около 220 мг, около 230 мг, около 240 мг, около 250 мг, около 260 мг, около 270 мг, около 280 мг, около 290 мг, около 300 мг, около 310 мг, около 320 мг, около 330 мг, около 340 мг, около 350 мг, около 360 мг, около 370 мг, около 380 мг, около 390 мг, около 400 мг, около 410 мг, около 420 мг, около 430 мг, около 440 мг, около 450 мг, около 460 мг, около 470 мг, около 480 мг, около 490 мг, около 500 мг, около 510 мг, около 520 мг, около 530 мг, около 540 мг, около 550 мг, около 560 мг, около 570 мг, около 580 мг, около 590 мг, около 600 мг, около 610 мг, около 620 мг, около 630 мг, около 640 мг, около 650 мг, около 660 мг, около 670 мг, около 680 мг, около 690 мг или около 700 мг на введение.

В некоторых аспектах доза инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфата) составляет от около 210 мг до около 700 мг, от около 220 мг до около 700 мг, от около 230 мг до около 700 мг, от около 240 мг до около 700 мг, от около 250 мг до около 700 мг, от около 260 мг до около 700 мг, от около 270 мг до около 700 мг, от около 280 мг до около 700 мг, от около 290 мг до около 700 мг, от около 300 мг до около 700 мг, от около 310 мг до около 700 мг, от около 320 мг до около 700 мг, от около 330 мг до около 700 мг, от около 340 мг до около 700 мг, от около 350 мг до около 700 мг, от около 360 мг до около 700 мг, от около 370 мг до около 700 мг, от около 380 мг до около 700 мг, от около 390 мг до около 700 мг, от около 400 мг до около 700 мг, от около 410 мг до около 700 мг, от около 420 мг до около 700 мг, от около 430 мг до около 700 мг, от около 440 мг до около 700 мг, ставка от около 450 мг до около 700 мг, от около 460 мг до около 700 мг, от около 470 мг до около 700 мг, от около 480 мг до около 700 мг, от около 490 мг до около 700 мг, от около 500 мг и около 700 мг, от около 510 мг до около 700 мг, от около 520 мг до около 700 мг, от около 530 мг до около 700 мг, от около 540 мг до около 700 мг, от около 550 мг до около 700 мг, от около 560 мг до около 700 мг, от около 570 мг до около 700 мг, от около 580 мг до около 700 мг, от около 590 мг до около 700 мг, от около 600 мг до около 700 мг, от около 610 мг до около 700 мг, от около 620 мг до около 700 мг, от около 630 мг до около 700 мг, от около 640 мг до около 700 мг, от около 650 мг до около 700 мг, от около 660 мг до около 700 мг, от около от 670 мг до около 700 мг, от около 680 мг до около 700 мг или от около 690 мг до около 700 мг на введение.

В некоторых аспектах доза инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфата) составляет от около 200 мг до около 210 мг, от около 200 мг до около 220 мг, от около 200 мг до около 230 мг, от около от 200 мг до около 240 мг, от около 200 мг до около 250 мг, от около 200 мг до около 260 мг, от около 200 мг до около 270 мг, от около 200 мг до около 280 мг, от около 200 мг до около 290 мг, от около 200 мг до около 300 мг, от около 200 мг до около 310 мг, от около 200 мг до около 320 мг, от около 200 мг до около 330 мг, от около 200 мг до около 340 мг, от около 200 мг до около 350 мг, от около 200 мг до около 360 мг, от около 200 мг до около 370 мг, от около 200 мг до около 380 мг, от около 200 мг до около 390 мг, от около 200 мг до около 400 мг, от около 200 мг до около 410 мг, от около 200 мг до около 420 мг, от около 200 мг до около 430 мг, от около 200 мг до около 440 мг, от около 200 мг до около 450 мг, от около 200 мг до около 460 мг, от около 200 мг до около 470 мг, от около 200 мг до около 480 мг, от около 200 мг до около 490 мг, от около 200 мг до около 500 мг, от около 200 мг до около 510 мг, от около 200 мг до около 520 мг, от около 200 мг до около 530 мг, от около 200 мг до около 540 мг, от около 200 мг до около 550 мг, от около от около 200 мг до около 560 мг, от около 200 мг до около 570 мг, от около 200 мг до около 580 мг, от около 200 мг до около 590 мг, от около 200 мг до около 600 мг, от около 200 мг до около 610 мг, от около 200 мг до около 620 мг, от около 200 мг до около 630 мг, от около 200 мг до около 640 мг, от около 200 мг до около 650 мг, от около 200 мг до около 660 мг, от около от 200 мг до около 670 мг, от около 200 мг до около 680 мг или от около 200 мг до около 690 мг на введение.

В некоторых аспектах дозу инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфата) вводят один раз в сутки (то есть, в виде однократной суточной дозы). В некоторых аспектах суточная доза может быть разделена на меньшие дозы и вводена отдельно. Соответственно, в некоторых аспектах общая суточная доза может быть разделена на 2, 3, 4 или более частей дозы (то есть, несколько суточных доз). В некоторых аспектах дозу инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфата) вводят, по меньшей мере, один раз в неделю. В некоторых аспектах дозу инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфата) вводят, по меньшей мере, 2, по меньшей мере, 3, по меньшей мере, 4, по меньшей мере, 5, по меньшей мере, 6 или, по меньшей мере, 7 раз в неделю.

В некоторых аспектах дозу инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфата) вводят в течение, по меньшей мере, одной недели. В некоторых аспектах дозу инозитолфосфата по настоящему изобретению вводят в течение около 2 недель, около 3 недель, около 4 недель, около 5 недель, около 6 недель, около 7 недель, около 8 недель, около 9 недель, около 10 недель, около 11 недель, около 12 недель, около 13 недель, около 14 недель, около 15 недель, около 16 недель, около 17 недель, около 18 недель, около 19 недель, около 20 недель, около 21 недели, около 22 недель, около 23 недель, около 24 недель, около 25 недель, около 26 недель, около 27 недель, около 28 недель, около 29 недель, около 30 недель, около 31 недели, около 32 недель, около 33 недель, около 34 недель, около 35 недель, около 36 недель, около 37 недель, около 38 недель, около 39 недель, около 40 недель, около 41 недели, около 42 недель, около 43 недель, около 44 недель, около 45 недель, около 46 недель, около 47 недель, около 48 недель, около 49 недель, около 50 недель, около 51 недели или около 52 недель. В некоторых аспектах дозу инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфата) вводят в течение, по меньшей мере, 1 недели, по меньшей мере, 2 недель, по меньшей мере, 3 недель, по меньшей мере, 4 недель, по меньшей мере, 5 недель, по меньшей мере, 6 недель, по меньшей мере, 7 недель, по меньшей мере, 8 недель, по меньшей мере, 9 недель, по меньшей мере, 10 недель, по меньшей мере, 11 недель, по меньшей мере, 12 недель, по меньшей мере, 13 недель, по меньшей мере, 14 недель, по меньшей мере, 15 недель, по меньшей мере, 16 недель, по меньшей мере, 17 недель, по меньшей мере, 18 недель, по меньшей мере, 19 недель, по меньшей мере, 20 недель, по меньшей мере, 21 недели, по меньшей мере, 22 недель, по меньшей мере, 23 недель, по меньшей мере, 24 недель, по меньшей мере, 25 недель, по меньшей мере, 26 недель, по меньшей мере, 27 недель, по меньшей мере, 28 недель, по меньшей мере, 29 недель, по меньшей мере, 30 недель, по меньшей мере, 31 недели, по меньшей мере, 32 недель, по меньшей мере, 33 недель, по меньшей мере, 34 недель, по меньшей мере, 35 недель, по меньшей мере, 36 недель, по меньшей мере, 37 недель, по меньшей мере, 38 недель, по меньшей мере, 39 недель, по меньшей мере, 40 недель, по меньшей мере, 41 недели, по меньшей мере, 42 недель, по меньшей мере, 43 недель, по меньшей мере, 44 недель, по меньшей мере, 45 недель, по меньшей мере, 46 недель, по меньшей мере, 47 недель, по меньшей мере, 48 недель, по меньшей мере, 49 недель, по меньшей мере, 50 недель, по меньшей мере, 51 недели или по меньшей мере, 52 недель.

В некоторых аспектах дозу инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфата) вводят в течение от 1 недели до 4 недель, от 1 недели до 8 недель, от 1 недели до 12 недель, от 1 недели до 16 недель, от 1 недели до 20 недель, от 1 недели до 24 недель, от 1 недели до 28 недель, от 1 недели до 32 недель, от 4 недель до 8 недель, от 4 недель до 12 недель, от 4 недель до 16 недель, для от 4 недель до 20 недель, от 4 недель до 24 недель, от 4 недель до 28 недель, от 4 недель до 32 недель, от 8 недель до 12 недель, от 8 недель до 16 недель, от 8 недель до 20 недель, от 8 недель до 24 недель, от 8 недель до 28 недель, от 8 недель до 32 недель, от 12 недель до 16 недель, от 12 недель до 20 недель, от 12 недель до 24 недель, от 12 недель до 28 недель, от 12 недель до 32 недель, от 16 недель до 20 недель, от 16 недель до 24 недель, от 16 недель до 28 недель, от 16 недель до 32 недель, от 20 недель до 24 недель, от 20 недель до 28 недель, от 20 недель до 32 недель, от 24 недель до 28 недель, от 24 недель до 32 недель, от 28 недель до 32 недель, от 32 недель до 36 недель, от 36 недель до 40 недель, от 40 недель до 44 недель, от 44 недель до 48 недель или от 48 недель до 52 недель.

В конкретном аспекте дозу инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, дозу мио-инозитола гексафосфата 300 мг или 600 мг) вводят 3 раза в неделю. В конкретном аспекте дозу инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, дозу мио-инозитола гексафосфата 300 мг или 600 мг) вводят 3 раза в неделю в течение, по меньшей мере, 12 недель, в течение, по меньшей мере, 24 недель, в течение, по меньшей мере, 42 недель или в течение, по меньшей мере, 52 недель.

В качестве альтернативы соединение, фармацевтическую композицию или комбинированное лекарственное средство можно вводить в качестве компонента раствора или системы для гемодиализа, гемофильтрации или перитонеального диализа. В конкретном случае для пациентов, находящихся на диализе, особенно целесообразный способ введения состоит во введении (например, неболюсном типе введения) инозитолфосфата по настоящему изобретению через диализный аппарат (до или после фильтра) вместо прямого введения пациенту инозитолфосфата по настоящему изобретению внутривенно. Таким образом, кровь может быть обработана инозитолфосфатом по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфатом), когда она выходит из организма пациента и циркулирует по контуру диализа, и когда кровь, содержащая инозитолфосфат по настоящему изобретению, возвращается в организм. Таким образом, в некоторых аспектах соединение, фармацевтическую композицию или комбинированное лекарственное средство, как определено в любом из аспектов, раскрытых выше, вводят пациенту во время гемодиализа. В некоторых аспектах соединение, фармацевтическая композиция или комбинированное лекарственное средство, как определено в любом из аспектов, раскрытых выше, вводят в кровь, взятую у пациента во время гемодиализа, предпочтительно, до ее фильтрации (то есть, терапевтический агент вводят в нефильтрованную кровь пациента в диализном контуре). В некоторых аспектах соединение представляет собой инозитол гексафосфат, в частности, мио-инозитола гексафосфата натриевую соль или ее производное, а именно, соединение формулы I, где R₃ и R₇ представляют собой радикал формулы V, где R₁₃ представляет собой Н, и n представляет собой целое число от 2 до 200, и все R₁, R₅, R₉ и R₁₁ представляют собой радикал формулы II (или его натриевую соль).

В случае пациентов, находящихся на диализе, введение инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфата) через аппарат для диализа позволяет крови прийти в равновесие с диализирующим раствором перед возвратом в организм; таким образом, хотя инозитолфосфат по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфат) может связывать ионный кальций, этот факт компенсируется, когда кровь проходит через диализный фильтр, тем самым устраняя указанный побочный эффект и значительно улучшая профиль безопасности. Кроме того, введение инозитолфосфата по настоящему изобретению (например, мио-инозитола гексафосфата) одновременно с гемодиализом, в частности, при введении в нефильтрованную кровь, взятую у пациента во время гемодиализа, позволяет снизить дозу соединения с последующими преимуществами с точки зрения снижения токсичности и сведения к минимуму неблагоприятных побочных эффектов.

В некоторых аспектах соединение, фармацевтическую композицию или комбинированное лекарственное средство, как определено в любом из аспектов, раскрытых выше, вводят пациенту, которого лечат гемодиализом, до лечения диализом или после лечения диализом.

Показания

Соединения, фармацевтические композиции, комбинированные лекарственные средства, способы и пути введения, как определено в любом из аспектов, раскрытых выше, могут применяться для лечения, замедления прогрессирования или предупреждения (а) сердечнососудистой кальцификации или (b) заболевания, состояния или симптома, связанного с сердечно-сосудистой кальцификацией у субъекта, нуждающегося в этом, или (с) при риске развития указанной сердечно-сосудистой кальцификации, ассоциированного заболевания, состояния или симптома. В некоторых аспектах субъект страдает почечной недостаточностью.

В некоторых дополнительных аспектах соединения, фармацевтические композиции, комбинированные лекарственные средства, способы и пути введения, как определено в любом из аспектов, раскрытых выше, могут применяться для лечения, замедления прогрессирования или предупреждения (а) кальцификации коронарной артерии, кальцификации аорты или кальцификации аортального клапана, или (b) заболевания, состояния или симптома, связанного с кальцификацией коронарной артерии, кальцификацией аорты или кальцификацией аортального клапана у субъекта, нуждающегося в этом, или (с) при риске развития кальцификации коронарной артерии, кальцификации аорты или кальцификации аортального клапана или заболевания, состояния или симптома, связанного с любым из них. В некоторых дополнительных аспектах фармацевтические композиции по изобретению составляют комбинированное лекарственное средство, которое содержит, по меньшей мере, один второй активный агент. В некоторых аспектах субъект страдает почечной недостаточностью.

В некоторых аспектах заболевание почек у субъекта может быть острым, хроническим или тем и другим. В некоторых аспектах субъект проходит диализ (например, перитонеальный, гемодиализ). В еще одной форме этого аспекта субъект проходит гемодиализ. В некоторых других аспектах субъект не подвергается диализу (например, субъект с CKD на стадиях 1-4).

Следующие варианты осуществления дополнительно иллюстрируют объем изобретения:

Вариант осуществления 1. Соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль:

где:

(i) R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ независимо выбраны из ОН, радикала формулы II, III, IV и гетерологичного фрагмента:

(ii) по меньшей мере, один из R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ выбран из радикала формулы II, III и IV; и

(iii) ноль, один, два или три R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ представляет собой гетерологичный фрагмент;

для применения в лечении, замедлении прогрессирования или предупреждении сердечнососудистой кальцификации, или заболевания, состояния или симптома, связанного с сердечно-сосудистой кальцификацией у субъекта, нуждающегося в этом, где (а) соединение находится в форме, подходящей для парентерального, местного или энтерального введения, и (b) соединение вводят субъекту в неболюсной форме с пролонгированным высвобождением в эффективной дозировке от около 200 мг до около 700 мг на введение.

Вариант осуществления 2. Соединение согласно варианту осуществления 1, где гетерологичный фрагмент выбран из радикала формулы V, радикала формулы VI и радикала формулы VII:

где n представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 200, и R₁₃ выбран из Н, метила и этила.

Вариант осуществления 3. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-2, где сердечно-сосудистая кальцификация представляет собой кальцификацию коронарной артерии, кальцификацию аорты или кальцификацию аортального клапана.

Вариант осуществления 4. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-3, где соединение формулы I представляет собой инозитол гексафосфат.

Вариант осуществления 5. Соединение по варианту осуществления 4, где инозитол гексафосфат представляет собой мио-инозитол гексафосфат.

Вариант осуществления 6. Соединение по любому из вариантов осуществления 4-5, где инозитол гексафосфат находится в форме его гексанатриевой соли.

Вариант осуществления 7. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-3, где один или два из R₁, R₃, R₅, R₇, R₉ и R₁₁ выбраны из радикала формулы V, VI и VII.

Вариант осуществления 8. Соединение по варианту осуществления 7, где R₁, R₅, R₉ и R₁₁ представляют собой радикал формулы II, и R₃ и R₇ представляют собой радикал формулы V.

Вариант осуществления 9. Соединение по варианту осуществления 8, где радикал формулы V содержит n в диапазоне от 2 до 200, и R₁₃ представляет собой Н.

Вариант осуществления 10. Фармацевтическая композиция для применения в лечении, замедлении прогрессирования или предупреждении сердечно-сосудистой кальцификации у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

Вариант осуществления 11. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 или фармацевтическая композиция по варианту осуществления 10, где у субъекта имеется почечная недостаточность.

Вариант осуществления 12. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 или фармацевтическая композиция по варианту осуществления 10, где субъект находится на диализе.

Вариант осуществления 13. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-12, где парентеральное введение представляет собой внутривенное, подкожное, внутримышечное введение или путем внутривенной инфузии.

Вариант осуществления 14. Соединение или фармацевтическая композиция по варианту осуществления 13, где внутривенную инфузию проводят с помощью аппарата для диализа.

Вариант осуществления 15. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-14, где субъект представляет собой человека.

Вариант осуществления 16. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-15, где соединение вводят субъекту в дозе от около 250 мг до около 650 мг на одно введение.

Вариант осуществления 17. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-17, где соединение вводят субъекту в дозе от около 300 мг до около 600 мг на одно введение.

Вариант осуществления 18. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-17, где соединение вводят субъекту в дозе от около 350 мг до около 550 мг на одно введение.

Вариант осуществления 19. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-18, где доза вводится в однократный суточных дозах

Вариант осуществления 20. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-18, где дозировка вводится в виде нескольких суточных доз.

Вариант осуществления 21. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-20, где дозу вводят, по меньшей мере, один раз в неделю.

Вариант осуществления 22. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-21, где дозу вводят 2, 3, 4, 5, 6 или 7 раз в неделю.

Вариант осуществления 23. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-22, где дозу вводят, по меньшей мере, один раз в неделю.

Вариант осуществления 24. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-23, где дозу вводят в течение около 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 или 52 недель.

Вариант осуществления 25. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-24, где дозу вводят в течение, по меньшей мере, 12 недель.

Вариант осуществления 26. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-25, где дозу вводят в течение, по меньшей мере, 24 недель.

Вариант осуществления 27. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-26, где дозу вводят в течение, по меньшей мере, 42 недель.

Вариант осуществления 28. Соединение или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-27, где дозу вводят в течение, по меньшей мере, 52 недель. Комбинированное лекарственное средство, содержащее (а) соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 или фармацевтическую композицию по варианту осуществления 10, и (b) по меньшей мере, один второй активный агент.

Вариант осуществления 30. Комбинированное лекарственное средство по варианту осуществления 29, где второй активный агент выбран из группы, состоящей из витамина, кальцимиметика, бисфосфоната, фосфатсвязывающего средства, тиосульфата, пирофосфата, цитрата, диуретика, антигипертензивного, антихолестеринемического агента, ингибитора фосфодиэстеразы и их комбинаций.

Вариант осуществления 31. Комбинированное лекарственное средство по варианту осуществления 30, где витамин представляет собой витамин В, витамин D, витамин К или их комбинацию.

Вариант осуществления 32. Комбинированное лекарственное средство по варианту осуществления 30, где кальцимиметик представляет собой цинакальцет ((R)-N-[1-(1-нафтил)этил]-3-[3-(трифторметил)фенил]пропан-1-амин, KAI-4169 (этелкальцид), NPS R-467 ((R)-N-(3-фенилпропил)-1-(3-метоксифенил)этиламин)), NPS R-568 ((R)-2-хлор-N-(1-(3-метоксифенил)этил)бензолпропанамин) или их комбинацию.

Вариант осуществления 33. Комбинированное лекарственное средство по варианту осуществления 30, где фосфатсвязывающее вещество представляет собой соль кальция, соль железа, соль лантана, соль алюминия, соль магния, соль севеламера или их комбинацию.

Вариант осуществления 34. Комбинированное лекарственное средство по варианту осуществления 30, где бисфосфонат представляет собой этидронат, алендронат, ризедронат, золедронат, тилудронат, памидронат, монидронат, неридронат, парнидронат, олпадронат, клодронат, ибандронат или их комбинацию.

Вариант осуществления 35. Комбинированное лекарственное средство по варианту осуществления 30, где ингибитор фосфодиэстеразы представляет собой цилостазол, пентоксифиллин или их комбинацию.

Вариант осуществления 36. Комбинированное лекарственное средство по любому из вариантов осуществления 29-35, где (а) соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 или фармацевтическую композицию по варианту осуществления 10 и (б) второй активный агент вводят отдельно, одновременно или последовательно.

Это изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие. Содержание всех документов, цитируемых в этой заявке, полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Пример 1

Замедление прогрессирования сердечно-сосудистой кальцификации с помощью SNF472 у пациентов, находящихся на гемодиализе: результаты рандомизированного исследования фазы 2b

Высокая сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у пациентов с терминальной стадией болезни почек (ESKD) может быть частично обусловлена обширной сердечно-сосудистой кальцификацией (CVC). SNF472, внутривенный мио-инозитол гексафосфат, селективно ингибирует образование и рост гидроксиапатита.

В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 2b сравнивали прогрессирование оценки кальцификации коронарных артериях (САС) и другие измерения CVC с помощью СТ-сканирования в течение 52 недель лечения SNF472 или плацебо в дополнение к стандартной терапии у взрослых пациентов с ESKD, получавших гемодиализ. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы, получавшие SNF472 300 мг (n=92), SNF472 600 мг (n=91) или плацебо (n=91) путем инфузии в линии гемодиализа три раза в неделю во время сеансов гемодиализа. Первичной конечной точкой было изменение показателя log САС от исходного уровня до 52-й недели. Анализ первичной конечной точки эффективности объединял группы лечения SNF472 и включал всех пациентов, которые получили, по меньшей мере, одну дозу SNF472 или плацебо и прошли одно после исходного уровня подходящее для оценки СТ-сканирование с помощью модифицированой (mITT) ITT-популяции. В первичном анализе отсутствовали данные с замещением путем использования последнего документированного значения (LOCF). В анализ по протоколу были включены все пациенты, которые прошли оцениваемое сканирование на 52-й неделе и получили 80%-ное воздействие исследуемого лекарственного средства. Среднее изменение показателя log САС составило 11% (95% ДИ, 7%-15%) для группы, получавшей комбинированную дозу SNF472, и 20% (95% ДИ, 14%-26%) для группы, получавшей плацебо (Р=0,016) в первичном анализе (mITT LOCF). Среднее изменение показателя log САС составило 8% (95% ДИ, 4%-12%) для группы, получавшей комбинированную дозу SNF472, и 24% (95% ДИ, 16%-32%) для группы, получавшей плацебо (Р=0,001) в первичном анализе по протоколу (РР). SNF472 по сравнению с плацебо (mITT LOCF) значительно снижал прогрессирование объемного кальциевого индекса в аортальном клапане (14% [95% ДИ, 5%-24%] против 98% [95% ДИ, 77%-123%], Р<0,001). Среднее изменение показателя объемного кальциевого индекса в грудном отделе аорты по сравнению с исходным уровнем составило 234 для группы плацебо и 125 для группы комбинированной дозы SNF472.

Смерть наступила у 7 пациентов (4%), получавших SNF472, и у 5 пациентов (6%), получавших плацебо. По меньшей мере, одно нежелательное явление, возникшее в ходе лечения, возникало у 86%, 92% и 87% пациентов, получавших SNF472 300 мг, SNF472 600 мг и плацебо, соответственно. Большинство нежелательных явлений были легкими. Нежелательные явления привели к прекращению приема SNF472 300 мг, SNF472 600 мг и плацебо у 14%, 29% и 20% пациентов, соответственно.

Таким образом, по сравнению с плацебо, SNF472 значительно снижал прогрессирование САС и кальцификацию аортального клапана у пациентов с ESKD, получающих гемодиализ в дополнение к стандартной терапии.

Материалы и способы

Дизайн исследования и участники

Многонациональное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование фазы 2b было проведено среди взрослых пациентов (в возрасте от 18 до 80 лет), находящихся на гемодиализе в течение і6 месяцев, с кальциевым индексом коронарных артерий (САС) по шкале Агатстона (Agatston) от 100 до 3500 единиц на момент включения в исследование, измеренным с помощью бесконтрастного мультидетекторного компьютерного томографа (MDCT). Оценки кальциевых индексов по шкале Агатстона применялись для включения в исследование, поскольку они, как правило, применяются для стратификации риска в клинической практике. Ключевые критерии исключения: плановая трансплантация почки, масса тела более 136 кг, недавняя (в течение 3 месяцев) госпитализация по поводу сердечно-сосудистых событий (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака, ампутация, периферическое или коронарное шунтирование или нестабильная сердечная недостаточность), гипокальциемия (кальций сыворотки <8,0 мг/дл [2,0 ммоль/л]), резкое повышение уровня фосфатов в сыворотке (>10 мг/дл [3,23 ммоль/л] в течение последних 2 месяцев), неконтролируемая артериальная гипертензия (2 или более последовательных постдиализных значений диастолического артериального давления >100 мм рт. ст. в течение последних 2 месяцев) или ожидаемая выживаемость <2 лет на исследователя. После скрининга пациенты, соответствующие критериям участия, были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения SNF472 300 мг, SNF472 600 мг или плацебо 3 раза в неделю в течение 2,5±0,5 часов во время каждого сеанса гемодиализа в течение 52 недель. Для сохранения маскировки рандомизацию проводили с применением централизованной электронной системы рандомизации, и исследуемое лекарственное средство расфасовывали в идентичные флаконы, содержащие либо SNF472, либо физиологический раствор. Рандомизация была стратифицирована по исходному показателю индекса САС по шкале Агатстона (от 100 до <399, от 400 до 1000 или >1000 ед). Исследователи контролировали артериальное давление, кальций, фосфаты, паратиреоидный гормон, липиды и анемию в соответствии с действующими рекомендациями или стандартами клинической практики в своих центрах.

При скрининге на 52-й неделе (или во время досрочного завершения терапии) визуализацию коронарных артерий, аортального клапана и грудного отдела аорты выполняли с помощью MDCT, минимум 64 среза. Центральный эксперт, работающий с обезличенными данными по поводу назначенной пациенту группы лечения, просматривал каждое сканирование и количественно определял каждую кальцифицированную область, используя как объемный кальциевый индекс, так и шкалу Агатстона (Callister Т, et al., Radiology 1998; 208:807-814 и Agatston A, et al., J Am Coll Cardiol 1990; 15:827-832). Сканирование после рандомизации считалось пригодным для оценки, если эксперт-рецензент изображения считал его достаточно качественным для сравнения с исходным сканированием и мог рассчитать объемную оценку CAV без помех из-за артефактов. Пациентам, прекратившим участие в исследовании до 52-й недели без отзыва информированного согласия, было предложено пройти компьютерную томографию для оценки эффективности, чтобы продолжить максимально возможное последующее наблюдение и свести к минимуму недостающие данные. Ожидаемые результаты клинического исследования

Первичной конечной точкой эффективности было изменение по сравнению с исходным уровнем до 52-й недели показателя log объемного индекса САС, который имеет известную более низкую вариабельность, чем индекс Агатстона (Callister, 2008, см. выше). Первичный анализ эффективности объединил две группы лечения SNF472 по сравнению с плацебо. Вторичные конечные точки эффективности включают изменение от исходного уровня до 52-й недели для log САС по шкале Агатстона, изменения от исходного уровня до 52-й недели для log объемного индекса САС и log САС по шкале Агатстона на уровне аортального клапана и грудного отдела аорты, и долю пациентов с <15% прогрессирования САС по шкале Агатстона на 52-й неделе (Budoff M, et al., JACC Cardiovasc Imaging 2010; 3:1229-1236). Каждая конечная точка была проанализирована для групп с комбинированной дозой SNF472 по сравнению с плацебо и для каждой группы с дозой SNF472 по сравнению с плацебо. Другие конечные точки включали составную конечную точку безопасности для сердечно-сосудистых исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или сердечная недостаточность), смертность от всех причин, частоту нежелательных явлений (общих, серьезных или приводящих к отмене исследуемого лекарственного средства), и изменения по сравнению с исходным уровнем до 52-й недели для клинических лабораторных тестов.

Статистический анализ

Анализы проводились с применением программного обеспечения SAS версии 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Выборка для оценки безопасности включала всех рандомизированных пациентов, получивших, по меньшей мере, одну дозу SNF472 или плацебо. Модифицированная популяция начавших лечиться пациентов (mITT), которая применялась для анализа эффективности, состояла из всех рандомизированных пациентов, которые получили, по меньшей мере, одну дозу SNF472 или плацебо и прошли пострандомизационное КТ-исследование с оценкой объемного САС. Для первичного анализа прогрессирования кальцификации на 52-й неделе применяли данные последнего наблюдения (пострандомизационное сканирование), перенесенные вперед (LOCF) в mITT популяции.

Моделью первичного анализа эффективности был ковариационный анализ (ANCOVA) с изменением логарифмической оценки (log[неделя 52] - log[исходный уровень]) в качестве зависимой переменной и фиксированным эффектом для рандомизированной группы лечения, а также log(базовый уровень) как ковариаты; модель была стратифицирована по исходному уровню САС по шкале Агатстона. Основное сравнение, представляющее интерес, представляло собой группы комбинированного дозирования SNF472 и плацебо; в дополнительных сравнениях изучали различия между каждой дозой и плацебо. Геометрические средние, рассчитанные методом наименьших квадратов (LS) и 95% доверительных интервалов ДИ (CI) были оценены и обратно преобразованы до представления, чтобы обеспечить среднее значение процентного изменения от исходного уровня до 52-й недели. Для каждого сравнения между SNF472 и плацебо среднее геометрическое LS и 95% ДИ были рассчитаны для показателя разницы в методах лечения. Двухвыборочные р-значения <0,05 считались как статистически значимые. Для вторичных конечных точек эффективности авторы применяли аналогичные модели ANCOVA, которые применялись для сравнения групп комбинированного дозирования NF472 с плацебо и доз SNF472 300 мг и 600 мг с плацебо по отдельности. Нулевые показатели кальция для аортального клапана и грудного отдела аорты замещали следующим наименьшим значением в соответствующей группе лечения.

Для первичного анализа прогрессирования кальцификации на 52-й неделе применяли последнее документированное значение (LOCF). В последующем анализе чувствительности были применены множественные подстановки, чтобы изучить влияние отсутствующих данных для пациентов, досрочно прекративших исследование. Если у пациента был только скрининговый показатель объема САС, подстановка не выполнялась.

В первой множественной подстановке применялись отсутствующие данные в каждой группе с применением распределения, подразумеваемого отсутствием отсутствующих данных о пациентах для этой группы. Во второй множественной подстановке были восстановлены отсутствующие данные для всех групп с применением распределения, подразумеваемого отсутствием отсутствующих данных о пациентах в группе плацебо. Для комбинированной конечной точки безопасности применялся метод пропорциональной регрессии рисков (Сох) для сравнения SNF472 с плацебо, стратифицированный по исходному показателю САС по шкале Агатстона.

Запланированный объем выборки из 270 пациентов обеспечил 80% статистической мощности исследования для проверки гипотезы о том, что логарифмически преобразованное истинное различие в прогрессировании между группами комбинированного дозирования SNF472 и группой плацебо составила 0,130, что соответствует истинному соотношению 1,139, или 18,5% прогрессирования для группы комбинированного дозирования SNF472 и 35% прогрессирования для группы плацебо.

Результаты

Включение в исследование и распределение

Из 645 пациентов из 65 центров, прошедших скрининг для включения в исследование, 274 пациента были рандомизированы на одну из трех групп лечения: SNF472 300 мг (n=92), SNF472 600 мг (n=91) или плацебо (n=91). Причины прекращения исследования до 52-й недели были одинаковыми в группах лечения. Оценки безопасности включали 92, 91 и 90 пациентов, соответственно, в группах SNF472 300 мг, SNF472 600 мг и плацебо, получивших, по меньшей мере, одну дозу исследуемого лекарственного средства (Фиг. 7). Последующие КТ-сканы были доступны для оценки прогрессирования объема кальция по SCORE в популяции mITT для 142 пациентов в группах комбинированного дозирования SNF472 и 77 пациентов в группе плацебо.

Исходные характеристики

После раскрытия рандомизационного кода для этого анализа демографические и клинические характеристики пациентов на исходном уровне оказались схожими во всех трех группах лечения. На исходном уровне средние геометрические показатели в группах SNF472 300 мг, SNF472 600 мг и плацебо, соответственно, составляли 621, 636 и 634 единицы индекса САС Агатстона по шкале SCORE и 573, 583 и 584 для объемного САС. Исходные показатели кальция для коронарных артерий и аортального клапана суммированы по группам лечения в Таблице 1.

Коронарная артерия

Для первичной конечной точки, SNF472 (группы комбинированного дозирования) значительно снижал прогрессирование САС по сравнению с плацебо: среднее изменение объемного индекса САС от исходного уровня до 52-й недели составило 11% (95% ДИ, 7%-15%) и 20% (95% ДИ, 14%-26%), соответственно (Р=0,016; Фиг. 8А). Среднее изменение объемного индекса САС от исходного уровня до 52-й недели составило 12% (95% ДИ, 6%-18%) для группы с дозой 300 мг (Р=0,052 по сравнению с плацебо) и 10% (95% ДИ, 4%-17%) для группы с дозой 600 мг (Р=0,029 по сравнению с плацебо) (Фиг. 11А). Соответствующие результаты с применением шкалы САС Агатстона: среднее изменение составило 11% (95% ДИ, 6%-17%) для групп с комбинированным дозированием SNF472 и 20% (95% ДИ, 12%-28%) для плацебо (Р=0,075); Фиг. 8 В). Среднее изменение по шкале САС Агатстона составило 10% (95% ДИ, 3%-17%) для группы с дозой 300 мг (Р=0,055 по сравнению с плацебо) и 13% (95% ДИ, 6%-22%) для группы с дозой 600 мг (Р=0,24 по сравнению с плацебо) (Фиг. 11В).

Так или иначе, лучшие результаты по прогрессированию объемного кальция и индексу Агатстона были получены в популяции пациентов по протоколу, завершивших 52-недельное лечение (Фигуры 9А и 9В), и в анализе чувствительности, в котором применялась множественная подстановка отсутствующих данных в популяции mITT (Фигуры 12А и В).

Доля пациентов с прогрессированием <15% по шкале САС Агатстона на 52-й неделе составила 61% для групп с комбинированным дозированием SNF472 и 48% для плацебо в популяции mITT (Р=0,030; Фиг. 10А) и 64% и 43%, соответственно, в популяции пациентов по протоколу (Р=0,002; Фиг. 10 В).

Аортальный клапан

Изменения показателей объемного кальциевого индекса в аортальном клапане к 52-й неделе от исходного уровня составили 14% (95% ДИ, 5%-24%) для групп, получавших комбинированное дозирование SNF472, и 98% (95% ДИ, 77%-123%) для плацебо (Р<0,001; Фиг. 8С). Среднее изменение от исходного уровня до 52-й недели составило 28% (95% ДИ, 14%-43%) для группы с дозой 300 мг (Р<0,001 по сравнению с плацебо) и 1% (95% ДИ, -10%-14%) для группы с дозой 600 мг (Р<0,001 по сравнению с плацебо) (Фиг. 11С).

Соответствующие результаты кальциевого индекса по шкале Агатстона составили 14% (95% ДИ, 2%-28%) для групп с комбинированным дозированием SNF472 и 186% (95% ДИ, 145%-235%) для плацебо (Р<0,001; Фиг. 8D). Среднее изменение от исходного уровня до 52-й недели составило 33% (95% ДИ, 14%-54%) для группы с дозой 300 мг (Р<0,001 по сравнению с плацебо) и -2% (95% ДИ, -16%-16%) для группы с дозой 600 мг (Р<0,001 по сравнению с плацебо) (Фиг. 11D).

Аналогичные результаты относительно прогрессирования объема кальция и кальциевого индекса по шкале Агатстона были получены в анализе чувствительности, в котором применялась множественная подстановка отсутствующих данных в популяции mITT (Фигуры 12С и 12D)

Грудной отдел аорты

Изменения показателей объемного кальциевого индекса грудного отдела аорты от исходного уровня к 52 неделе составили 23% (95% ДИ, 16%-30%) для групп, получавших комбинированную дозу SNF472, и 28% (95% ДИ, 19%-38%) для плацебо (Р=0,40; Фиг. 8Е). Среднее изменение от исходного уровня до 52-й недели составило 25% (95% ДИ, 16%-35%) для группы с дозой 300 мг (Р=0,63 по сравнению с плацебо) и 21% (95% ДИ, 11%-32%) для группы с дозой 600 мг (Р=0,34 по сравнению с плацебо) (Фиг. 11Е).

Соответствующие результаты относительно кальциевого индекса по шкале Агатстона составили 29% (95% ДИ, 20%-38%) для групп с комбинированным дозированием SNF472 и 32% (95% ДИ, 21%-45%) для плацебо (Р=0,66; Фиг. 8F). Среднее изменение от исходного уровня до 52-й недели составило 30% (95% ДИ, 19%-43%) для группы с дозой 300 мг (Р=0,82 по сравнению с плацебо) и 28% (95% ДИ, 15%-42%) для группы с дозой 600 мг (Р=0,61 по сравнению с плацебо) (Фиг. 11F).

Аналогичные результаты относительно прогрессирования объема кальция и кальциевого индекса по шкале Агатстона были получены в анализе чувствительности, в котором применялась множественная подстановка отсутствующих данных в популяции mITT (Фигуры 12Е и 12F).

Среднее изменение показателя объемного кальциевого индекса в грудном отделе аорты от исходного значения составило 204 для плацебо и 131 для группы с комбинированной дозой SNF472 (mITT LOCF), что составляет разницу в 35,8%. Среднее изменение показателя объемного кальциевого индекса грудного отдела аорты от исходного значения составило 234 для плацебо и 125 для группы с комбинированной дозой SNF472 (РР), что составляет разницу в 46,6%.

Комбинированная конечная точка безопасности

Частота комбинированной конечной точки безопасности в группах SNF472 300 мг, SNF472 600 мг и плацебо, соответственно, составила 8%, 7% и 11% (Табл. 2). Отношение риска для комбинированной конечной точки безопасности для групп с комбинированным дозированием SNF472 по сравнению с плацебо составило 0,60 (95% ДИ, 0,26-1,37; Р=0,22).

Нежелательные явления

Нежелательные явления возникли у 79 из 92 пациентов (86%) в группе SNF472 300 мг, у 84 из 91 пациента (92%) в группе SNF472 600 мг и у 78 из 90 пациентов (87%) в группе плацебо. Серьезные нежелательные явления возникли у 38 пациентов (41%) в группе SNF472 300 мг, у 55 пациентов (60%) в группе SNF472 600 мг и у 49 пациентов (54%) в группе плацебо.

Нежелательные явления привели к отмене исследуемого лекарственного средства у 13 пациентов (14%) в группе SNF472 300 мг, 26 пациентов (29%) в группе SNF472 600 мг и 18 пациентов (20%) в группе плацебо. Большинство этих досрочных завершений терапии были связаны с трансплантацией почки у 27 пациентов в целом (6% SNF472 300 мг, 12% SNF472 600 мг и 9% плацебо). Никакое другое событие не приводило к отмене исследуемого лекарственного средства более чем у двух пациентов.

Анализы клинико-лабораторных показателей (гематология и биохимия) не выявили клинически значимых отклонений с SNF472 по сравнению с плацебо.

Смерть наступила у одного пациента в группе SNF472 300 мг (синдром полиорганной недостаточности), у 6 пациентов в группе SNF472 600 мг (по одному от аортального стеноза, артериосклероза, гипотензии, остановки сердечной деятельности, септического шока и эпилепсии), и у пяти пациенты в группе плацебо (по одному от застойной сердечной недостаточности, синдрома полиорганной недостаточности, сепсиса, послеоперационного осложнения и трансплантации почки). Ни одна из смертей не была сочтена связанной с исследуемым лекарственным средством.

Обсуждение

Это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование показало, что SNF472, селективный ингибитор образования и роста кристаллов гидроксиапатита, при инфузии во время каждого сеанса гемодиализа в течение одного года ослаблял прогрессирование кальцификации коронарных артерий и аортального клапана по сравнению с плацебо. Эти результаты являются неожиданными, учитывая одновременное применение лекарственных средств, которые, как было показано в предыдущих исследованиях, потенциально ослабляют САС, таких как фосфат-связывающий не содержащий кальция севеламер и кальцимиметик цинакальцет (Raggi Р, et al., Nephrol Dial Transplant. 2011; 26:1327-1339, Chertow G, et al., Kidney Int. 2002; 62:245-2352, и Sadek T, et al., Nephrol Dial Transplant. 2003; 18:582-588). В этих предыдущих исследованиях у пациентов, находящихся на гемодиализе, сопряженном с плацебо, средняя скорость прогрессирования САС составляла 35-40% в год, что почти вдвое превышает скорость прогрессирования, наблюдаемую у пациентов, получавших плацебо в этом исследовании. Интересно, что расчеты мощности исследования предполагали прогрессирование объемного кальциевого индекса САС на 18,5% для пациентов, получавших SNF472, и 35% для пациентов, получавших плацебо (относительная разница в прогрессировании 47%). Эти предположения были основаны на ранее опубликованных темпах прогрессирования. Хотя наблюдаемое прогрессирование САС у пациентов, получавших плацебо, в этом исследовании было медленнее, чем ожидалось, отчасти из-за применения у многих пациентов фосфат-связывающих средств, не содержащих кальций, и кальцимиметиков, относительная разница в 45% была очень близка к первоначальным ожиданиям исследования.

На момент включения в исследование все пациенты имели коронарный кальций САС по шкале Агатстона от 100 до 3500 единиц. Кроме того, у 57% пациентов была кальцификация аортального клапана (Bellasi, 2019, см. выше). Поскольку основной целью исследования было показать, что SNF472 эффективно ингибирует прогрессирование кальцификации коронарных артерий, в исследование были включены пациенты со средними и высокими показателями САС, поскольку они обычно демонстрируют более быстрое прогрессирование кальцификации.

Предыдущие мета-анализы показали, что назначение фосфат-связывающих средств, не содержащих кальция, связано с замедлением прогрессирования сердечно-сосудистой кальцификации, атакже с улучшением выживаемости (Jamal S, et al., Lancet 2013; 382:1268-1277 и Patel L, et al., Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11:232-244). Связь между сердечнососудистой кальцификацией и заболеваемостью и смертностью была показана в общей популяции в многочисленных предыдущих публикациях. В результате САС была признана маркером, модифицирующим риск, в самых последних рекомендациях Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association) и Американской кардиологической коллегии (American College of Cardiology) по первичной профилактике атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Более того, было показано, что как САС, измеренная с помощью КТ, так и простые измерения кальцификации, в частности, в лучевой и бедренной артерии, а также кальцификация аорты, видимая на плоскостной рентгенограмме, тесно связаны с нежелательными явлениями при ESKD (Blacher J, et al., Hypertension 2001; 38:938-942, Adragao T, et al., Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:997-1002, Disthabanchong S, et al., Int Urol Nephrol. 2018; 50:355-364, Kwon H, et al., Kidney Res Clin Pract. 2014; 33:95-102, Okuno S, et al., Am J Kidney Dis. 2007; 49:417-425, и Verbeke F, et al., Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6:153-159).

Точно установлено, что у пациентов с ESKD сердечно-сосудистые кальцификации развиваются намного чаще, чем у пациентов с нормальной или почти нормальной функцией почек, и что у этих пациентов есть две различные локализации артериальной кальцификации: интимальная и медиальная. Первая из них связана с традиционными факторами риска атеросклероза и воспаления, а вторая обнаруживается в основном (если не исключительно) в артериях среднего и крупного калибра и более тесно связана с минеральными и костными нарушениями, характерными для ESKD. Кальцификация средних и крупных артериальных кондуитов приводит к снижению эластичности сосудов, что в долгосрочной перспективе может вызвать гипертрофию левого желудочка и систолическую/диастолическую дисфункцию. Снижение эластичности, измеряемое увеличением скорости пульсового артериального давления, может привести к уменьшению диастолического наполнения коронарных артерий с состоянием относительной ишемии миокарда даже при отсутствии обструктивной болезни сужения просвета. Следовательно, артериальную кальцификацию при ESKD следует интерпретировать как предвестник тяжелых осложнений и, следовательно, ее следует рассматривать как цель терапии. Не менее важным является влияние клапанной кальцификации на ESKD, особенно кальцификации аортального клапана (Marwick Т, et al., Kidney Int. 2019; 96:836-849). Многочисленные пациенты страдают сильно выраженной кальцификацией левосторонних клапанов сердца с последующей регургитацией или ограничением подвижности створок клапана. Эти состояния, в свою очередь, связаны с прогрессирующим фиброзом левого желудочка, гипертрофией и дисфункцией левого желудочка, а также с эндокардитом и тяжелыми нарушениями проводимости. Кроме того, хирургические и интервенционные методики лечения, доказавшие свою эффективность в общей популяции, могут не оказывать аналогичного эффекта у пациентов с ESKD. Таким образом, значительное снижение прогрессирования кальцификации аортального клапана, наблюдаемое в этом исследовании, является обнадеживающим.

Независимо от патофизиологии сердечно-сосудистой кальцификации последняя стадия влечет за собой образование кристаллов гидроксиапатита посредством активных процессов, имитирующих образование кости. В связи с этим SNF472 представляет собой специфический ингибитор кристаллизации гидроксиапатита и эффективно замедляет прогрессирование кальцификации коронарной артерии и аортального клапана.

Заключение

По сравнению с плацебо, 52 недели лечения SNF472 значительно замедляли прогрессирование кальцификации коронарной артерии и аортального клапана у пациентов с ESKD, находящихся на гемодиализе. Эти результаты были получены на фоне частого применения лекарственных средств, способных, по меньшей мере, частично ослаблять прогрессирование сердечно-сосудистой кальцификации у пациентов с ESKD.

Изобретение относится к применению соединения, выбранного из: инозитол монофосфата (IP1), инозитол дифосфата (IP2), инозитол трифосфата (IP3), инозитол тетрафосфата (IP4), инозитол пентафосфата (IP5) и инозитол гексафосфата (IP6), в том числе мио-инозитол гексафосфата, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции, содержащей такое соединение, для лечения, замедления прогрессирования или предупреждения кальцификации аортального клапана у субъекта-человека, нуждающегося в этом. Применяемое соединение находится в форме, подходящей для парентерального, местного или энтерального введения, и его вводят в неболюсной форме с пролонгированным высвобождением в эффективной дозировке от около 200 мг до около 700 мг на введение. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 12 ил., 2 табл., 1 пр.

1. Применение соединения, выбранного из: инозитол монофосфата (IP1), инозитол дифосфата (IP2), инозитол трифосфата (IP3), инозитол тетрафосфата (IP4), инозитол пентафосфата (IP5) и инозитол гексафосфата (IP6) или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения, замедления прогрессирования или предупреждения кальцификации аортального клапана у субъекта-человека, нуждающегося в этом, где (a) соединение находится в форме, подходящей для парентерального, местного или энтерального введения, и (b) соединение вводят субъекту-человеку в неболюсной форме с пролонгированным высвобождением в эффективной дозировке от около 200 мг до около 700 мг на введение.

2. Применение по п. 1, где инозитол гексафосфат представляет собой мио-инозитол гексафосфат.

3. Применение по п. 2, где инозитол гексафосфат находится в форме его гексанатриевой соли.

4. Применение фармацевтической композиции для лечения, замедления прогрессирования или предупреждения кальцификации аортального клапана у субъекта-человека, нуждающегося в этом, содержащей соединение как определено в любом из пп. 1-3 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

5. Применение фармацевтической композиции для лечения, замедления прогрессирования или предупреждения кальцификации аортального клапана у субъекта-человека, нуждающегося в этом, содержащей мио-инозитол гексафосфат и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

6. Применение по любому из пп. 1-3 или по любому из пп. 4, 5, где субъект имеет почечную недостаточность.

7. Применение по любому из пп. 1-3 или по любому из пп. 4-6, где субъект находится на диализе.

8. Применение по любому из пп. 1-3 или по любому из пп. 4, 5, где парентеральное введение является внутривенным, подкожным, внутримышечным или путем внутривенной инфузии.

9. Применение по п. 8, где внутривенная инфузия проводится с помощью диализного аппарата.

10. Применение по любому из пп. 1-9, где соединение вводят субъекту-человеку в дозе от около 250 мг до около 650 мг на одно введение субъекту.

11. Применение по любому из пп. 1-10, где соединение вводят субъекту-человеку в дозе от около 300 мг до около 600 мг на введение субъекту.

12. Применение по любому из пп. 1-11, где соединение вводят субъекту-человеку в дозе от около 350 мг до около 550 мг на введение субъекту.

13. Применение по любому из пп. 1-12, где дозу вводят в однократных суточных дозах.

14. Применение по любому из пп. 1-13, где дозу вводят в виде многократных суточных доз.

15. Применение по любому из пп. 1-14, где дозу вводят, по меньшей мере, один раз в неделю.

16. Применение по любому из пп. 1-15, где дозу вводят 2, 3, 4, 5, 6 или 7 раз в неделю.

17. Применение по любому из пп. 1-16, где дозу вводят в течение, по меньшей мере, одной недели.

18. Применение по любому из пп. 1-17, где дозу вводят в течение около 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 или 52 недель.

19. Применение по любому из пп. 4-18, где фармацевтическая композиция представляет собой SNF472.