Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к таблетке и лекарственному препарату, способам их получения и к набору.
Уровень техники
[0002] Способ смешивания активных фармацевтических ингредиентов с разбавителями, связующими веществами и т. п. и таблетирования смеси известен как традиционный способ получения таблеток. Такой способ позволяет включать в получаемые таблетки все предполагаемые активные фармацевтические ингредиенты.
[0003] В качестве нового способа получения таблеток в непатентном документе 1 раскрыт способ, в котором получают нагружаемую жидкостью таблетку (LLT), содержащую алюмометасиликат магния, кросповидон и стеарат магния, и самомикроэмульгирующуюся систему доставки лекарственных средств, содержащую циклоспорин A (CyA-SMEDDS), и затем LLT погружают в избыток CyA-SMEDDS. При таком способе исходно полученная LLT не содержит активного фармацевтического ингредиента (циклоспорина), который впоследствии добавляют в LLT.
Список цитируемой литературы
Непатентный документ
[0004] Непатентный литературный источник 1: AAPS PharmSciTech, Vol. 10, No. 4, pp. 1388-1395 (2009)
Сущность изобретения
Техническая задача
[0005] Способ последующего добавления активных фармацевтических ингредиентов в таблетки дает различные преимущества по сравнению с традиционными способами получения таблеток, но поскольку пористые неорганические частицы диоксида кремния, используемые в известном уровне техники, содержат силанольные группы на своей поверхности, диоксид кремния может взаимодействовать с активным фармацевтическим ингредиентом и другими ингредиентами, и более того, носитель сам по себе является нерастворимым. Таким образом, поскольку активный фармацевтический ингредиент, адсорбированный внутри носителя, может высвобождаться только посредством естественного диспергирования в жидкости, свойства высвобождения являются неудовлетворительными по сравнению с традиционными таблетками, которые высвобождают свои ингредиенты, когда таблетка распадается или ингредиенты растворяются. Следовательно, существует потребность в разработке новой таблетки, для которой применялся бы такой способ без использования пористых неорганических частиц диоксида кремния, которые имеют различные недостатки. Такая таблетка предпочтительно может обладать свойствами обычных таблеток, быть проницаемой для активных фармацевтических ингредиентов и обладать свойством удерживания проникших активных фармацевтических ингредиентов.
[0006] Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление таблетки с превосходной проницаемостью и удерживающей способностью активных фармацевтических ингредиентов, лекарственного препарата, в котором задействована данная таблетка, и способов получения таблетки и лекарственного препарата, а также набора.
Решение задачи
[0007] Авторы настоящего изобретения и другие в результате тщательного исследования обнаружили, что таблетка, содержащая моносахарид и/или дисахарид, характеризуется превосходной проницаемостью и удерживающей способностью активных фармацевтических ингредиентов.
[0008] Настоящее изобретение включает следующие варианты осуществления.
[1] Таблетка, подлежащая пропитке активным фармацевтическим ингредиентом, при этом таблетка содержит моносахарид и/или дисахарид.
[1-1] Таблетка в соответствии с [1], где содержание моносахарида и/или дисахарида составляет от 60 до 100% по массе в пересчете на массу таблетки.
[1-2] Таблетка в соответствии с [1], где содержание моносахарида и/или дисахарида составляет от 70 до 98% по массе в пересчете на массу таблетки.
[1-3] Таблетка в соответствии с [1], где содержание моносахарида и/или дисахарида составляет от 80 до 96% по массе в пересчете на массу таблетки.
[1-4] Таблетка в соответствии с [1], где содержание моносахарида и/или дисахарида составляет от 90 до 94% по массе в пересчете на массу таблетки.
[2] Таблетка в соответствии с любым из [1]-[1-4], где моносахарид и/или дисахарид предусматривает по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из лактозы, сахарозы, трегалозы, мальтозы, маннита, эритрита, ксилита, сорбита и мальтита.
[2-1] Таблетка в соответствии с [2], где моносахарид и/или дисахарид предусматривает по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из лактозы, маннита и сорбита.
[2-2] Таблетка в соответствии с [2] или [2-1], где моносахарид и/или дисахарид предусматривает маннит.
[3] Таблетка в соответствии с любым из [1]-[2-2], где моносахарид и/или дисахарид представляет собой маннит, и маннит предусматривает D-маннит δ-формы.
[4] Таблетка в соответствии с любым из [1]-[3], где теоретическая пористость составляет от 20% до 50%.
[4-1] Таблетка в соответствии с любым из [1]-[3], где теоретическая пористость составляет от 25% до 45%.
[4-2] Таблетка в соответствии с любым из [1]-[3], где теоретическая пористость составляет от 30% до 40%.
[5] Таблетка в соответствии с любым из [1]-[4-2], дополнительно содержащая водонерастворимый полимер.
[6] Таблетка в соответствии с [5], где водонерастворимый полимер предусматривает по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кармеллозы, кросповидона, микрокристаллической целлюлозы и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения.
[7] Таблетка в соответствии с [5] или [6], где содержание водонерастворимого полимера составляет от 0,1 до 30% по массе в пересчете на массу таблетки.
[7-1] Таблетка в соответствии с [5] или [6], где содержание водонерастворимого полимера составляет от 0,5 до 20% по массе в пересчете на массу таблетки.
[7-2] Таблетка в соответствии с [5] или [6], где содержание водонерастворимого полимера составляет от 1 до 15% по массе в пересчете на массу таблетки.
[8] Таблетка в соответствии с любым из [1]-[7-2], дополнительно содержащая связующее вещество.
[9] Таблетка в соответствии с [8], где связующее вещество предусматривает по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из нерастворимых в органическом растворителе связующих веществ, труднорастворимых в органическом растворителе связующих веществ и поливинилпирролидона.
[10] Таблетка в соответствии с [9], где органический растворитель представляет собой этанол или изопропиловый спирт.
[11] Таблетка в соответствии с [8], где связующее вещество предусматривает по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из поливинилового спирта, пуллулана, ксантановой камеди и гипромеллозы.
[12] Таблетка в соответствии с любым из [8]-[11], где содержание связующего вещества составляет от 0,1 до 10% по массе в пересчете на массу таблетки.
[12-1] Таблетка в соответствии с любым из [8]-[11], где содержание связующего вещества составляет от 0,3 до 8% по массе в пересчете на массу таблетки.
[12-2] Таблетка в соответствии с любым из [8]-[11], где содержание связующего вещества составляет от 0,6 до 6% по массе в пересчете на массу таблетки.
[13] Способ получения таблетки, подлежащей пропитке активным фармацевтическим ингредиентом, включающий:
стадию смешивания, заключающуюся в смешивании моносахарида и/или дисахарида с растворителем с получением смеси; и
стадию таблетирования, заключающуюся в таблетировании смеси.
[13-1] Способ получения в соответствии с [13], где количество применяемого растворителя составляет от 1 до 40% по массе в пересчете на общую массу составляющих ингредиентов таблетки (за исключением растворителя).
[13-2] Способ получения в соответствии с [13], где количество применяемого растворителя составляет от 10 до 30% по массе в пересчете на общую массу составляющих ингредиентов таблетки (за исключением растворителя).
[13-3] Способ получения в соответствии с [13], где количество применяемого растворителя составляет от 15 до 25% по массе в пересчете на общую массу составляющих ингредиентов таблетки (за исключением растворителя).
[14] Способ получения в соответствии с любым из [13]-[13-3], где стадию таблетирования осуществляют с использованием смеси во влажном состоянии.
[15] Способ получения в соответствии с [13] или [14], где растворитель предусматривает по меньшей мере воду.
[16] Способ получения в соответствии с [15], где растворитель дополнительно предусматривает органический растворитель.
[16-1] Способ получения в соответствии с [16], где органический растворитель представляет собой этанол.
[17] Способ получения в соответствии с [16] или [16-1], где массовое соотношение воды и органического растворителя в растворителе составляет от 1:0,1 до 1:10.
[17-1] Способ получения в соответствии с [16] или [16-1], где массовое соотношение воды и органического растворителя в растворителе составляет от 1:0,3 до 1:5.
[17-2] Способ получения в соответствии с [16] или [16-1], где массовое соотношение воды и органического растворителя в растворителе составляет от 1:0,6 до 1:3.
[18] Способ получения в соответствии с любым из [13]-[17-2], где смесь дополнительно содержит водонерастворимый полимер.
[19] Способ получения в соответствии с любым из [13]-[18], где смесь дополнительно содержит связующее вещество.
[20] Способ получения лекарственного препарата, включающий стадию пропитки, заключающуюся в пропитке таблетки в соответствии с любым из [1]-[12-2] активным фармацевтическим ингредиентом.
[21] Способ получения в соответствии с [20], где стадия пропитки включает капельное нанесение активного фармацевтического ингредиента на таблетку.
[22] Лекарственный препарат, предусматривающий таблетку в соответствии с любым из [1]-[12-2], которая пропитана активным фармацевтическим ингредиентом.
[23] Лекарственный препарат, предусматривающий:
таблетку в соответствии с любым из [1]-[12-2] и
активный фармацевтический ингредиент, присутствующий в таблетке, где
активный фармацевтический ингредиент неравномерно присутствует в таблетке.
[24] Набор, содержащий
таблетку в соответствии с любым из [1]-[12-2] и
активный фармацевтический ингредиент.
Полезные эффекты настоящего изобретения
[0009] В настоящем изобретении предусмотрены таблетка с превосходной проницаемостью и удерживающей способностью активного фармацевтического ингредиента, лекарственный препарат, в котором задействована данная таблетка, способы получения таблетки и лекарственного препарата и набор.
Краткое описание графических материалов
[0010] На фиг. 1 представлено изображение химического вещества, полученное методом Рамановской спектроскопии, в поперечном сечении таблетки ацетаминофена.
Описание вариантов осуществления
[0011] <Таблетка для пропитки>
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к таблетке, подлежащей пропитке активным фармацевтическим ингредиентом (далее в данном документе называемой «таблетка для пропитки»), содержащей моносахарид и/или дисахарид. Применение моносахарида и/или дисахарида облегчает пропитку таблетки для пропитки активным фармацевтическим ингредиентом и облегчает удержание применяемого для пропитки активного фармацевтического ингредиента в таблетке для пропитки.
[0012] В этом описании «таблетка для пропитки» представляет собой таблетку, которая впоследствии подлежит пропитке активным фармацевтическим ингредиентом. Таблетка для пропитки может не содержать активного фармацевтического ингредиента, либо уже может содержать некоторое количество активного фармацевтического ингредиента, впоследствии применяемого для ее пропитки, либо может содержать только некоторые виды фармацевтических ингредиентов, если лекарственный препарат (конечный продукт) содержит два или несколько видов активных фармацевтических ингредиентов. Если в предварительно полученную таблетку для пропитки добавляют активный фармацевтический ингредиент, ее затем можно применять в качестве лекарственного препарата. Преимущества этого способа добавления активного фармацевтического ингредиента в таблетку для пропитки включают простоту изменения содержания активного фармацевтического ингредиента, возможность гарантированно составлять незначительное количество высокоактивного фармацевтического компонента в каждой таблетке для пропитки в необходимом количестве, возможность легко составлять несколько активных фармацевтических ингредиентов, низкий риск того, что активные фармацевтические ингредиенты, являющиеся нестабильными по отношению к теплу и т. п., разлагаются во время способа получения, возможность избегать взаимодействий между активным фармацевтическим ингредиентом и другими ингредиентами, устойчивость к эффектам производственного масштаба и возможность получать минимально необходимые количества исследуемых лекарственных средств и лекарственных средств от редких заболеваний посредством предварительного получения таблеток для пропитки.
[0013] Таблетку для пропитки применяют для получения таблетки (лекарственного препарата), содержащей активный фармацевтический ингредиент. После приведения в контакт таблетки для пропитки с раствором лекарственного средства, содержащим активный фармацевтический ингредиент, растворитель из раствора лекарственного средства можно удалить посредством высушивания с получением таблетки (лекарственного препарата), содержащей активный фармацевтический ингредиент.
Таблетка для пропитки может поглощать определенное количество раствора лекарственного средства при приведении в контакт с раствором лекарственного средства, и весь поглощенный раствор лекарственного средства или его часть может удерживаться внутри таблетки для пропитки в течение определенного периода времени.
При приведении в контакт с раствором лекарственного средства, содержащим активный фармацевтический ингредиент, таблетка для пропитки может поглощать определенное количество раствора лекарственного средства без явно выраженной распадаемости (сохраняя в то же время свою внешнюю форму) и может удерживать раствор лекарственного средства до завершения стадии высушивания.
Для включения предварительно заданного количества активного фармацевтического ингредиента в таблетку для пропитки концентрацию и количество раствора лекарственного средства, приводимого в контакт с таблеткой для пропитки, можно определить таким образом, чтобы раствор лекарственного средства, содержащий предварительно заданное количество активного фармацевтического ингредиента, не вытекал из таблетки для пропитки. В качестве альтернативы таблетку для пропитки можно погружать в раствор лекарственного средства определенной концентрации, а время пропитки можно установить таким образом, чтобы регулировать количество раствора лекарственного средства, поглощаемое таблеткой для пропитки (количество лекарственного средства в лекарственном препарате после высушивания).
Быстро распадающаяся таблетка, характеризующаяся механической прочностью (прочностью на раздавливание, прочностью на истирание) обычного фармацевтического продукта и способностью быстро распадаться при контакте с водой, может быть получена с применением таблетки для пропитки. Таблетка, распадающаяся в полости рта, содержащая активный фармацевтический ингредиент, также может быть получена с применением таблетки для пропитки.
[0014] Моносахариды и дисахариды могут улучшать проницаемость, удерживающую способность, прочность и свойства распадаемости таблетки для пропитки. Для обеспечения превосходной проницаемости, удерживающей способности, прочности и свойств распадаемости содержание моносахарида и/или дисахарида предпочтительно составляет по меньшей мере 60% по массе, или более предпочтительно по меньшей мере 70% по массе, или еще более предпочтительно по меньшей мере 80% по массе, или особенно по меньшей мере 90% по массе в пересчете на массу таблетки для пропитки. Максимальное содержание моносахарида и/или дисахарида не ограничивается конкретным образом, но может составлять, например, 100% по массе, или 98% по массе, или 96% по массе, или 94% по массе.
[0015] Понятие моносахаридов и дисахаридов включает их соответствующие сахарные спирты, и, например, предпочтительными являются лактоза, сахароза, трегалоза, мальтоза, маннит, эритрит, ксилит, сорбит и мальтит, а более предпочтительным является D-маннит δ-формы.
[0016] Таблетка для пропитки предпочтительно также содержит водонерастворимый полимер. В этом описании «водонерастворимый» означает «почти нерастворимый», как указано в разделе «Общие правила» в 17-м пересмотренном издании Японской Фармакопеи (то есть «количество растворителя, необходимое для растворения 1 г или 1 мл растворяемого вещества», составляет «по меньшей мере 10000 мл»). Посредством включения водонерастворимого полимера можно улучшать свойства проницаемости и распадаемости, сохраняя в то же время удерживающую способность и прочность таблетки для пропитки. Примеры водонерастворимых полимеров включают кроскармеллозу натрия, кармеллозу, кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, кармеллозу кальция, частично прежелатинизированный крахмал, крахмалгликолят натрия и т. п. Их традиционно применяют в качестве разрыхлителей. Можно применять один вид водонерастворимого полимера или комбинацию нескольких видов.
[0017] Для того, чтобы таблетка для пропитки могла сохранять свою форму при пропитке активным фармацевтическим ингредиентом, растворенным или диспергированным в органическом растворителе, таком как, например, этанол, водонерастворимый полимер предпочтительно является нерастворимым или труднорастворимым в этом органическом растворителе. В этом описании «труднорастворимый» означает «чрезвычайно труднорастворимый» (то есть количество растворителя, необходимое для растворения 1 г или 1 мл растворяемого вещества, составляет от 1000 мл до менее 10000 мл), «труднорастворимый» (то есть количество растворителя, необходимое для растворения 1 г или 1 мл растворяемого вещества, составляет от 100 мл до менее 1000 мл) или «несколько труднорастворимый» (то есть количество растворителя, необходимое для растворения 1 г или 1 мл растворяемого вещества, составляет от 30 мл до менее 100 мл), как указано в разделе «Общие правила» в 17-м пересмотренном издании Японской Фармакопеи.
Кроме этанола, другие примеры органических растворителей в данном случае включают изопропиловый спирт, 1-пропанол, метанол и DMF.
[0018] Для обеспечения превосходной проницаемости, удерживающей способности, прочности и распадаемости содержание водонерастворимого полимера предпочтительно составляет от 0,1 до 30% по массе, или более предпочтительно от 0,5 до 20% по массе, или еще более предпочтительно от 1 до 15% по массе в пересчете на массу таблетки для пропитки.
[0019] Таблетка для пропитки предпочтительно также содержит связующее вещество и более предпочтительно содержит связующее вещество вместе с водонерастворимым полимером. Связующее вещество может улучшать проницаемость и свойства распадаемости, сохраняя в то же время удерживающую способность и прочность таблетки для пропитки. Примеры связующего вещества включают поливиниловый спирт (который может быть частично омылен), поливинилпирролидон (повидон), гипромеллозу, пуллулан, ксантановую камедь, гуаровую камедь, желатин, каррагинан и агар. Можно применять один вид связующего вещества или комбинацию нескольких видов. Для того, чтобы таблетка для пропитки могла сохранять свою форму при пропитке активным фармацевтическим ингредиентом, растворенным или диспергированным в органическом растворителе, таком как этанол, связующее вещество предпочтительно представляет собой такое, которое является нерастворимым или труднорастворимым в этом органическом растворителе. Однако можно успешно применять поливинилпирролидон и гипромеллозу, несмотря на то, что они являются растворимыми в этаноле.
Кроме этанола, другие примеры органических растворителей в данном случае включают изопропиловый спирт, 1-пропанол, метанол и DMF.
[0020] Для обеспечения превосходной проницаемости, удерживающей способности, прочности и распадаемости содержание связующего вещества предпочтительно составляет от 0,1 до 10% по массе, или более предпочтительно от 0,3 до 8% по массе, или еще более предпочтительно от 0,6 до 6% по массе в пересчете на массу таблетки для пропитки.
[0021] Таблетка для пропитки также может содержать необязательные ингредиенты в той мере, в которой они не оказывают неблагоприятного воздействия на ее свойства. Примеры необязательных ингредиентов включают вспомогательные вещества, смазывающие средства, флюидизирующие вещества, красители и т. п.
[0022] Примеры вспомогательных веществ включают кукурузный крахмал, карбонат кальция, безводный гидрофосфат кальция и т. п.
[0023] Примеры смазывающих средств включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, гидрогенизированное растительное масло, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия и т. п.
[0024] Примеры флюидизирующих веществ включают легкий кремниевый ангидрид, водный диоксид кремния, оксид титана, синтетический силикат алюминия, алюмометасиликат магния и т. п.
[0025] Примеры красителей включают пигменты, натуральные красители и т. п.
[0026] Свойства таблетки для пропитки можно изменять посредством регулирования ее теоретической пористости. Например, для улучшения проницаемости, удерживающей способности, прочности и свойств распадаемости таблетки для пропитки теоретическая пористость предпочтительно составляет от 20% до 50%, или более предпочтительно от 25% до 45%, или еще более предпочтительно от 30% до 40%.
[0027] Теоретическую пористость можно увеличить с использованием композиции высокой плотности и прессования и формования при низком давлении для увеличения объема таблетки, но в то же время сформованный продукт также должен обладать свойствами прочности на раздавливание и прочности на истирание, необходимыми для таблетки.
[0028] Теоретическую пористость можно рассчитать с помощью следующей формулы (1).
[Матем. 1]
Теоретическая пористость (%)=(1 - 
) × 100 Формула (1)
[0029] Объем твердой фазы можно рассчитать, исходя из следующей формулы (2).
[Матем. 2]
Объем твердой фазы (см3)=в общей сложности (составленная масса каждого ингредиента (г/таблетка) ÷ истинная плотность каждого ингредиента (г/см3)) Формула (2)
[0030] Объем таблетки можно измерить с применением известного прибора для измерения объема, такого как 3D-сканер (серия VL, Keyence Corp.). Объем таблетки также можно легко рассчитать исходя из следующей формулы (3).
[Матем. 3]
Объем таблетки (см3)=(диаметр таблетки (см) ÷ 2)2 × π × толщина таблетки (см)
Формула (3)
[0031] Формула (3) выше представляет собой простой способ расчета, предполагающий, что таблетка для пропитки имеет цилиндрическую форму. Если таблетка для пропитки имеет цилиндрическую форму с угловатыми краями и необходимо рассчитать объем угловатых краев, его можно рассчитать и скорректировать с применением теоремы Паппа-Гульдина. Если таблетка для пропитки не является цилиндрической, объем можно легко рассчитать с помощью другой формулы.
[0032] Форма таблетки для пропитки не ограничивается конкретным образом, но предпочтительно таблетка имеет углубление на поверхности. Благодаря такому углублению можно избежать проблемы переполнения таблетки для пропитки при капельном нанесении на таблетку раствора или дисперсии, содержащих активный фармацевтический ингредиент.
[0033] <Способ получения таблетки для пропитки>
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения таблетки для пропитки, который включает стадию смешивания и стадию таблетирования.
[0034] Стадия смешивания представляет собой стадию смешивания моносахарида и/или дисахарида с растворителем с получением смеси. Предпочтительно на стадии смешивания также смешивают водонерастворимый полимер и/или связующее вещество и более предпочтительно на стадии смешивания также смешивают водонерастворимый полимер и связующее вещество. Подробности относительно моносахарида и дисахарида, водонерастворимого полимера и связующего вещества приведены выше в разделе «Таблетка для пропитки». Смесь предпочтительно гранулируют на стадии смешивания.
[0035] Примеры растворителя, применяемого на стадии смешивания, включают воду, этанол, изопропиловый спирт, 1-пропанол, метанол и DMF. Хотя это не является ограничением, желательно включать по меньшей мере воду в качестве растворителя для улучшения удерживающей способности и прочности и более желательно применять смешанный растворитель из воды и этанола. При применении смешанного растворителя из воды и этанола массовое соотношение воды и этанола предпочтительно составляет от 1:0,1 до 1:10, или более предпочтительно от 1:0,3 до 1:5, или еще более предпочтительно от 1:0,6 до 1:3.
[0036] Количество применяемого растворителя предпочтительно составляет от 1 до 40% по массе, или более предпочтительно от 10 до 30% по массе, или еще более предпочтительно от 15 до 25% по массе в пересчете на общую массу составляющих компонентов таблетки для пропитки (за исключением растворителя).
[0037] Необязательные ингредиенты также можно применять на стадии смешивания, при условии, что они не оказывают неблагоприятного воздействия на свойства таблетки для пропитки. Подробности относительно необязательных ингредиентов приведены выше в разделе «Таблетка для пропитки».
[0038] Способы смешивания включают, например, влажное гранулирование, сухое гранулирование и т. п. Хотя это не является конкретным ограничением, предпочтительным является влажное гранулирование для придания таблетке для пропитки как высокой пористости, так и свойств, необходимых для таблетки.
[0039] Традиционно применяемые оборудование и методики, такие как гранулятор с большим усилием сдвига (SMV-20A, Kawata) или гранулирование в псевдоожиженном слое, можно применять качестве способов влажного гранулирования.
[0040] Стадия таблетирования представляет собой стадию таблетирования смеси, полученной на стадии смешивания. Стадию таблетирования предпочтительно осуществляют с использованием смеси во влажном состоянии.
[0041] В способе таблетирования можно применять обычно применяемые оборудование и методики, в которых используют таблетировочное устройство с одним пуансоном (Autograph, Shimadzu Corp.), ротационное таблетировочное устройство, машину для формования быстрораспадающихся таблеток (формовочную машину формы EMT, Sankyo Seisakusho) или т. п.
[0042] Способ получения согласно данному варианту осуществления также может включать стадию высушивания после стадии таблетирования. Стадия высушивания представляет собой стадию удаления остаточного растворителя из полученной таблетки для пропитки.
[0043] Примеры способа высушивания включают естественное высушивание, способы высушивания посредством воздушного потока или горячего воздуха с использованием полочной сушилки, сушилки вентиляционного типа или транспортной сушилки (сушилки формы EDT, Sankyo Seisakusho), а также сублимационное высушивание, высушивание в вакууме, высушивание с помощью микроволн и т. п.
[0044] <Лекарственный препарат>
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к лекарственному препарату, содержащему активный фармацевтический ингредиент, которым пропитана (предпочтительно посредством капельного нанесения) таблетка для пропитки. В случае лекарственного препарата, полученного посредством последовательного добавления активного фармацевтического ингредиента в таблетку для пропитки, активный фармацевтический ингредиент может неравномерно присутствовать в таблетке. Таким образом, лекарственный препарат можно охарактеризовать как лекарственный препарат, содержащий таблетку для пропитки и активный фармацевтический ингредиент, присутствующий в таблетке для пропитки, в котором активный фармацевтический ингредиент неравномерно присутствует в таблетке для пропитки.
[0045] Неравномерное присутствие активного фармацевтического ингредиента обусловлено тем, что активный фармацевтический ингредиент был впоследствии добавлен в таблетку для пропитки. Например, в случае лекарственного препарата, полученного посредством капельного нанесения активного фармацевтического ингредиента, вероятно, что на поверхностной части (части для капельного нанесения) таблетки для пропитки, где осуществлялось капельное нанесение активного фармацевтического ингредиента, будет присутствовать больше активного фармацевтического ингредиента. Это означает, что активный фармацевтический ингредиент в части для капельного нанесения является более распространенным, чем активный фармацевтический ингредиент в части, соответствующей части для капельного нанесения в таблетке, в которой одно и то же содержание активного фармацевтического ингредиента распределено равномерно, при этом количество активного фармацевтического ингредиента меньше в областях, находящихся за пределами части для капельного нанесения. Следовательно, подтверждение распределения активного фармацевтического ингредиента является одним из способов проверки способа получения лекарственного препарата.
[0046] «Неравномерно присутствует» может означать, что, например, в таблетке для пропитки, которая была пропитана активным фармацевтическим ингредиентом посредством погружения, количество активного фармацевтического ингредиента, присутствующее в поверхностной части таблетки для пропитки (далее в данном документе называемого «поверхностный компонент»), отличается от количества активного фармацевтического ингредиента, присутствующего в центральной части таблетки для пропитки (далее в данном документе называемого «центральный компонент»), таким образом, что фармацевтически активный ингредиент распределен предпочтительно вблизи поверхностной части или т. п.
В качестве альтернативы это может означать, что в таблетке для пропитки, которая была пропитана активным фармацевтическим ингредиентом посредством капельного нанесения, количество активного фармацевтического ингредиента, присутствующее в части для капельного нанесения (далее в данном документе называемого «компонент части для капельного нанесения»), является большим, чем количество активного фармацевтического ингредиента, присутствующее на поверхности, противоположной части для капельного нанесения (далее в данном документе называемого «компонент противоположной части»), таким образом, что фармацевтически активный ингредиент распределен предпочтительно в части для капельного нанесения.
[0047] Одним из способов подтверждения неравномерного распределения поверхностного компонента и центрального компонента или части компонента для капельного нанесения и компонента противоположной части является спектральный анализ с применением Рамановской спектроскопии. При применении изображения поперечного сечения (поперечного среза, перпендикулярного поверхности, на которую осуществлялось капельное нанесение раствора лекарственного средства) лекарственного препарата, содержащего таблетку для пропитки, пропитанную активным фармацевтическим ингредиентом, предпочтительное распределение активного фармацевтического ингредиента вблизи поверхностной части может быть подтверждено посредством отображения наложенного изображения, показывающего распределение активного фармацевтического ингредиента, обнаруженное с помощью спектрального анализа с применением Рамановской спектроскопии.
[0048] Тип активного фармацевтического ингредиента не ограничивается конкретным образом, но примеры включают активные фармацевтические ингредиенты, которые предписывают в точно подобранных дозах в зависимости от массы тела пациента, и активные фармацевтические ингредиенты для введения пожилым пациентам, которые принимают множество различных лекарственных препаратов в случае множества различных состояний. Преимущества включают возможность соответствующим образом регулировать дозу на месте в соответствии с массой тела пациента и возможность вводить несколько лекарственных препаратов в одной таблетке, тем самым уменьшая необходимость принимать множество различных таблеток и способствуя соблюдению режима приема лекарственного препарата. Следовательно, может быть один вид или несколько видов активных фармацевтических ингредиентов. Активный фармацевтический ингредиент может представлять собой активный ингредиент, применяемый в препарате общего воздействия, и в этом случае лекарственный препарат согласно данному варианту осуществления включает препараты общего воздействия. Активный фармацевтический ингредиент также может представлять собой питательный ингредиент или ингредиент, связанный с функциональным продуктом питания, и в этом случае лекарственный препарат согласно данному варианту осуществления включает функциональные продукты питания, содержащие такие ингредиенты. Содержание активного фармацевтического ингредиента соответствующим образом регулируют в соответствии с дозой.
[0049] Для улучшения свойства быстрой распадаемости лекарственного препарата теоретическая пористость лекарственного препарата предпочтительно составляет от 20% до 50%, или более предпочтительно от 25% до 45%, или еще более предпочтительно от 30% до 40%. Поскольку теоретическая пористость лекарственного препарата зависит от теоретической пористости таблетки для пропитки, теоретическую пористость лекарственного препарата можно регулировать посредством регулирования теоретической пористости таблетки для пропитки. Теоретическую пористость лекарственного препарата можно определить с помощью способа, аналогичного способу, применяемому для определения теоретической пористости таблетки для пропитки.
[0050] Лекарственный препарат также может иметь на своей поверхности слой покрытия. Примеры типов слоев покрытия включают сахарные покрытия, пленочные покрытия и т. п.
[0051] <Способ получения лекарственного препарата>
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения лекарственного препарата, включающему стадию пропитки.
[0052] Стадия пропитки представляет собой стадию пропитки таблетки для пропитки активным фармацевтическим ингредиентом. В этом описании «пропитка» означает результат, при котором таблетка для пропитки содержит активный фармацевтический ингредиент. Способ пропитки не ограничивается конкретным образом, но может, например, представлять собой способ капельного нанесения раствора или дисперсии активного фармацевтического ингредиента на таблетку для пропитки (далее в данном документе называемый «способ капельного нанесения») или способ погружения таблетки для пропитки в такой раствор или дисперсию (далее в данном документе называемый «способ погружения»). Способ капельного нанесения является предпочтительным с точки зрения гарантированной пропитки заданным количеством активного фармацевтического ингредиента.
[0053] Растворитель из раствора или дисперсии, содержащих активный фармацевтический ингредиент, не ограничивается конкретным образом, при условии, что он является фармакологически приемлемым (то есть растворителем с низкой токсичностью). Примеры фармакологически приемлемых растворителей включают этанол, изопропанол, 1-пропанол, метанол и DMF. Применение этанола является желательным для обеспечения высокой степени безопасности.
[0054] Таблетка для пропитки, применяемая на стадии пропитки, характеризуется определенной проницаемостью и удерживающей способностью. Концентрацию и количество раствора или дисперсии, содержащих активный фармацевтический ингредиент, можно соответствующим образом регулировать в соответствии с данной проницаемостью и удерживающей способностью таким образом, чтобы необходимый активный фармацевтический ингредиент можно было составить в лекарственном препарате. В случае способа капельного нанесения производственный контроль упрощается, если концентрацию и количество регулируют таким образом, чтобы раствор или дисперсия для капельного нанесения могли быстро проникать, не просачиваясь через таблетку для пропитки, и удерживаться в течение определенного периода времени (например, времени между капельным нанесением и началом стадии высушивания) в таблетке для пропитки.
[0055] В этом описании «проницаемость» означает легкость, с которой раствор или дисперсия, содержащие активный фармацевтический ингредиент, проникают в таблетку для пропитки. С точки зрения эффективности получения желательно, чтобы раствор или дисперсия, содержащие активный фармацевтический ингредиент, были способны быстро проникать внутрь таблетки для пропитки. Время проникновения, описанное в представленных ниже примерах, можно применять в качестве контрольного показателя проницаемости. Хотя преимущественным является более короткое время проникновения достаточно, чтобы раствор или дисперсия проникли в таблетку для пропитки во время переноса на стадию высушивания, при этом может быть принят контрольный показатель в пределах 120 секунд. С другой стороны, короткое время проникновения, составляющее приблизительно 10 секунд, может затруднять контроль условий способа получения, если отсутствует удерживающая способность и происходит быстрое просачивание через таблетку.
[0056] В этом описании «удерживающая способность» означает, что раствор или дисперсия активного фармацевтического ингредиента, которым была пропитана таблетка для пропитки, могут удерживаться, не просачиваясь через таблетку. Как показано в представленных ниже примерах, если на таблетку для пропитки капельно наносили определенное количество дисперсии или раствора, удерживающую способность таблетки для пропитки можно оценить качественно, подтвердив, удерживается ли раствор или дисперсия или нет, и степень удержания. Таблетка для пропитки, которая легко удерживает раствор или дисперсию в количественном отношении, является преимущественной для расширения диапазона условий получения лекарственного препарата согласно данному варианту осуществления. Концентрацию или количество раствора или дисперсии можно регулировать в соответствии с подтвержденной удерживающей способностью при установлении условий получения, также можно применять регулятор вязкости для регулирования вязкости раствора или дисперсии, а также можно регулировать другие условия способа. Удерживающую способность таблетки для пропитки также можно оценить количественно посредством изменения количества раствора или дисперсии, с помощью которых осуществлялось капельное нанесение на таблетку для пропитки, и определения количества жидкости, удерживаемой при просачивании (максимального количества, которое может быть удержано). Хотя таблетка с более высокой удерживающей способностью является преимущественной для получения лекарственного препарата, определенная степень удерживающей способности является достаточной, поскольку составленное количество активного фармацевтического ингредиента также можно контролировать посредством контролирования условий для раствора или суспензии и т. п.
[0057] Таблетка для пропитки может обладать прочностью на раздавливание, достаточной для того, чтобы выдержать стадию пропитки и последующие стадии, или прочностью на раздавливание, достаточной для того, чтобы позволить лекарственному препарату, полученному на этих стадиях, выдерживать воздействие во время распределения.
[0058] Способ получения согласно данному варианту осуществления также может включать стадию высушивания с последующей стадией пропитки. Стадия высушивания представляет собой стадию удаления остаточного растворителя из полученного лекарственного препарата.
[0059] Способы высушивания включают естественное высушивание, способы высушивания посредством воздушного потока или горячего воздуха с использованием полочной сушилки, сушилки вентиляционного типа или транспортной сушилки (сушилки типа EDT, Sankyo Seisakusho), а также сублимационное высушивание, высушивание в вакууме и т. п.
[0060] Способ получения согласно данному варианту осуществления также может включать стадию нанесения покрытия с последующей стадией высушивания. Стадия нанесения покрытия представляет собой стадию образования слоя покрытия на поверхности лекарственного препарата. Подробности относительно слоя покрытия приведены выше в разделе «Лекарственный препарат».
[0061] Примеры способов нанесения покрытий включают дражирование, при котором таблетку помещают в дражировочный котел и подвергают обкатке, чтобы равномерно покрыть всю таблетку, и нанесение покрытия распылением, при котором покрывающее средство частично наносят с помощью распылительной форсунки на таблетку, находящуюся в вертикальном положении. Слой покрытия может покрывать всю таблетку или только часть таблетки.
[0062] Преимущества способа получения согласно данному варианту осуществления включают простоту изменения содержания активного фармацевтического ингредиента, возможность гарантированно составлять незначительное количество высокоактивного фармацевтического ингредиента в таблетке для пропитки в необходимом количестве, возможность избегать взаимодействий между активным фармацевтическим ингредиентом и другими ингредиентами, низкий риск того, что активные фармацевтические ингредиенты, являющиеся нестабильными по отношению к теплу и т. п., разрушатся во время способа получения, возможность избегать взаимодействий между активным фармацевтическим ингредиентом и другими ингредиентами, устойчивость к эффектам производственного масштаба и возможность получать минимально необходимые количества экспериментальных лекарственных средств и лекарственных средств от редких заболеваний посредством предварительного получения таблеток для пропитки.
[0063] <Набор>
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к набору, содержащему таблетку для пропитки и активный фармацевтический ингредиент. Набор также может содержать растворитель для растворения или диспергирования активного фармацевтического ингредиента. Набор также может содержать руководство, объясняющее способ применения. С помощью набора можно получать лекарственный препарат в месте, где он будет фактически применяться.
[Примеры]
[0064] Настоящее изобретение описано более подробно ниже с помощью примеров и сравнительных примеров, но они не ограничивают технический объем изобретения.
[0065] <Оценка таблетки для пропитки>
(Проницаемость)
Таблетки для пропитки, полученные в представленных ниже примерах и сравнительных примерах, оценивали в отношении проницаемости для этанола (времени проникновения этанола при капельном нанесении). Время проникновения представляло собой время от момента капельного нанесения 50 мкл этанола на поверхность таблетки (верхнюю часть таблетки) до полного исчезновения капель этанола с поверхности таблетки.
[0066] (Удерживающая способность)
Измеряли способность к удержанию этанола таблеток для пропитки, полученных в представленных ниже примерах и сравнительных примерах. Для оценки удерживающей способности на поверхность таблетки (верхнюю часть таблетки) капельно наносили 50 мкл этанола, и после его полного проникновения наблюдали просачивание этанола с поверхности таблетки (нижней части таблетки), и оценивали удержание по шкале от А до С, где А является наилучшим, а С является наихудшим результатом.
[0067] (Теоретическая пористость)
Значения теоретической пористости таблеток для пропитки, полученных в представленных ниже примерах и сравнительных примерах, оценивали на основе представленных выше формул (1)-(3).
[0068] (Прочность на раздавливание)
Прочность таблеток для пропитки на раздавливание (N), полученных в представленных ниже примерах и сравнительных примерах, измеряли с применением прибора для измерения прочности на раздавливание.
[0069] (Время распадаемости)
Измеряли значения времени распадаемости таблеток для пропитки, полученных в представленных ниже примерах и сравнительных примерах. Время распадаемости оценивали с применением очищенной воды в соответствии с общими методиками испытания «Распадаемость» в Японской Фармакопее.
[0070] <Получение и испытание таблеток для пропитки>
(Примеры 1-4)
0,6 г очищенной воды (воды RO) смешивали с 0,6 г дегидратированного этанола (производства компании Kanto Chemical), помещали в ступку, смешивали с 6,0 г D-маннита δ-формы (Merck, Parteck Delta M) и гранулировали в течение 3 минут в ступке с получением гранулированного продукта. Гранулированный продукт подвергали измельчению с применением сита (JP 16, размер ячеек 1000 мкм) с получением влажных гранул. Влажные гранулы таблетировали с применением таблетировочного устройства с одним пуансоном (Autograph, производства компании Shimadzu) до получения таблетки диаметром 8 мм и массой 150 мг и высушивали при 60°С с получением таблетки для пропитки.
Четыре вида таблеток для пропитки получали посредством регулирования давления таблетирования во время процесса таблетирования для получения таблеток с различной теоретической пористостью. Эти таблетки для пропитки представляли собой примеры 1-4 в порядке от наименьшей теоретической пористости.
[0071] (Испытательные примеры 1-4)
Примеры 1-4 оценивали в отношении проницаемости, удерживающей способности, прочности на раздавливание и времени распадаемости. Также рассчитывали теоретическую пористость. Результаты показаны в таблице 1.
Результаты показывают, что все примеры 1-4 характеризовались хорошей проницаемостью и удерживающей способностью (А). Они также обладали свойствами прочности на раздавливание и времени распадаемости, необходимыми для таблетки. Что касается теоретической пористости, оказалось, что проницаемость тем лучше, чем выше теоретическая пористость.
[0072] (Пример 5)
5,7 г D-маннита δ-формы (Merck, Parteck Delta M) и 0,3 г гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-31) помещали в ступку и смешивали в течение 3 минут в ступке. Смешанный растворитель из 0,6 г очищенной воды и 0,6 г дегидратированного этанола (Kanto Chemical) полностью добавляли к полученной смеси, которую затем гранулировали в течение 3 минут в ступке с получением гранулированного продукта. Гранулированный продукт подвергали измельчению с применением сита (JP 16, размер ячеек 1000 мкм) с получением влажных гранул. Влажные гранулы таблетировали с применением таблетировочного устройства с одним пуансоном (Autograph, Shimadzu) до получения таблетки диаметром 8 мм и массой 150 мг и высушивали при 60°С с получением таблетки для пропитки.
[0073] (Испытательный пример 5)
Пример 5 оценивали в отношении проницаемости, удерживающей способности, прочности на раздавливание и времени распадаемости. Также рассчитывали теоретическую пористость. Результаты показаны в таблице 1.
Результаты показывают, что в примере 5, также содержащем гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (LH-31), сохранялась хорошая удерживающая способность (А) и улучшалась проницаемость по сравнению с примерами 1-4. Время распадаемости также было более коротким и были получены хорошие результаты прочности на раздавливание.
[0074] (Пример 6)
6 г (частично омыленного) поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. Gohsenol™ EG-05) растворяли в 30 г очищенной воды с получением 16,7% раствора поливинилового спирта. 0,3 г очищенной воды и 0,6 г дегидратированного этанола (Kanto Chemical) смешивали с 0,36 г 16,7% раствора поливинилового спирта с получением связующего раствора. 5,64 г D-маннита δ-формы (Merck, Parteck Delta M) и 0,3 г гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-31) помещали в ступку и смешивали в течение 3 минут в ступке. Весь связующий раствор добавляли к полученной смеси, которую затем гранулировали в течение 3 минут в ступке с получением гранулированного продукта. Гранулированный продукт подвергали измельчению с применением сита (JP 16, размер ячеек 1000 мкм) с получением влажных гранул. Влажные гранулы таблетировали с применением таблетировочного устройства с одним пуансоном (Autograph, Shimadzu) до получения таблетки диаметром 8 мм и массой 150 мг и высушивали при 60°С с получением таблетки для пропитки.
[0075] (Пример 7)
0,6 г повидона (производства компании ISP, Plasdone™ K-29/32) растворяли в 1,2 г смешанного раствора очищенной воды и дегидратированного этанола (50% смешанный раствор) с получением связующего раствора. Затем получали таблетку для пропитки в тех же условиях, что и в примере 6, с применением этого связующего раствора в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0076] (Испытательные примеры 6 и 7)
Примеры 6 и 7 оценивали в отношении проницаемости, удерживающей способности, прочности на раздавливание и времени распадаемости. Также рассчитывали теоретическую пористость. Результаты показаны в таблице 1.
Результаты показывают, что в примерах 6 и 7, также содержащих связующие вещества, сохранялась хорошая проницаемость и удерживающая способность (A) и были получены лучшие результаты по сравнению с примером 5 с точки зрения более короткого времени распадаемости. Также были получены хорошие результаты прочности на раздавливание.
[0077] (Пример 8)
Гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (LH-11) заменяли на гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (LH-31) из примера 6 и получали таблетку для пропитки в тех же условиях, что и в примере 6, в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0078] (Пример 9)
Гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (LH-21) заменяли на гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (LH-31) из примера 6 и получали таблетку для пропитки в тех же условиях, что и в примере 6, в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0079] (Пример 10)
Кроскармеллозу натрия (FMC International Inc., Ac-Di-Sol) заменяли на гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения из примера 6 и получали таблетку для пропитки в тех же условиях, что и в примере 6, в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0080] (Пример 11)
Кармеллозу (Gotoku Chemical NS-300) заменяли на гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения из примера 6 и получали таблетку для пропитки в тех же условиях, что и в примере 6, в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0081] (Пример 12)
Кросповидон (производства компании ISP, Polyplasdone XL-10) заменяли на гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения из примера 6 и получали таблетку для пропитки в тех же условиях, что и в примере 6, в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0082] (Пример 13)
Микрокристаллическую целлюлозу (производства компании Asahi Kasei, Ceolus™ PH-101 из Японской Фармакопеи) заменяли на гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения из примера 6 и получали таблетку для пропитки в тех же условиях, что и в примере 6, в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0083] (Испытательные примеры 8-13)
Примеры 8-13 оценивали в отношении проницаемости, удерживающей способности, прочности на раздавливание и времени распадаемости. Также рассчитывали теоретическую пористость. Результаты показаны в таблице 1.
Результаты показывают, что хорошая проницаемость и удерживающая способность (А) были получены в примерах 8-13, содержащих водонерастворимые полимеры, отличные от гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (LH-31) из примера 6. Также были получены хорошие результаты с точки зрения времени распадаемости и прочности на раздавливание.
[0084] (Пример 14)
0,6 г гипромеллозы 2910 (Shin-Etsu Chemical, гипромеллоза TC-5E из Японской Фармакопеи) растворяли в 1,2 г смешанного раствора стерильной очищенной воды и дегидратированного этанола (50% смешанный раствор) с получением связующего раствора. Таблетку для пропитки получали в тех же условиях, что и в примере 6, с применением этого связующего раствора в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0085] (Пример 15)
0,6 г пуллулана (Hayashibara Co., Ltd., пуллулан из Японской Фармакопеи) растворяли в 1,2 г смешанного раствора стерильной очищенной воды и дегидратированного этанола (50% смешанный раствор) с получением связующего раствора. Таблетку для пропитки получали в тех же условиях, что и в примере 6, с применением этого связующего раствора в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0086] (Пример 16)
0,6 г ксантановой камеди (Danisco, Grindsted™ Xanthan J) растворяли в 1,2 г смешанного раствора стерильной очищенной воды и дегидратированного этанола (50% смешанный раствор) с получением связующего раствора. Таблетку для пропитки получали в тех же условиях, что и в примере 6, с применением этого связующего раствора в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0087] (Испытательные примеры 14-16)
Примеры 14-16 оценивали в отношении проницаемости, удерживающей способности, прочности на раздавливание и времени распадаемости. Также рассчитывали теоретическую пористость. Результаты показаны в таблице 1.
Результаты показывают, что хорошая проницаемость и удерживающая способность (А) также были получены в примерах 14-16, содержащих связующие вещества, отличные от поливинилового спирта из примера 6. Также были получены хорошие результаты с точки зрения времени распадаемости и прочности на раздавливание.
[0088] (Пример 17)
В примере 6 количество D-маннита δ-формы заменяли на 5,34 г, а количество гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения заменяли на 0,6 г и получали таблетку для пропитки в тех же условиях, что и в примере 6, в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0089] (Пример 20)
В примере 6 количество D-маннита δ-формы заменяли на 5,94 г, а гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения исключали и получали таблетку для пропитки в тех же условиях, что и в примере 6, в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0090] (Испытательные примеры 17 и 20)
Примеры 17 и 20 оценивали в отношении проницаемости, удерживающей способности, прочности на раздавливание и времени распадаемости. Также рассчитывали теоретическую пористость. Результаты показаны в таблице 1.
Также принимая во внимание пример 6, результаты показывают, что при включении связующего вещества хорошая проницаемость и удерживающая способность (А) были получены, когда содержание водонерастворимого полимера составляло 5% или 10% от общего количества таблетки для пропитки, и что также были получены хорошие результаты с точки зрения времени распадаемости и прочности на раздавливание.
Хорошие результаты с точки зрения проницаемости, времени распадаемости и прочности на раздавливание также были получены в примере 20, не содержащем водонерастворимого полимера. Однако наблюдалось небольшое просачивание (удерживающая способность (В)).
[0091] (Пример 18)
В качестве связующего раствора применяли смесь 0,72 г 16,7% раствора поливинилового спирта и 0,6 г дегидратированного этанола. В примере 6 количество D-маннита δ-формы также заменяли на 5,58 г и получали таблетку для пропитки в тех же условиях, что и в примере 6, в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0092] (Испытательный пример 18)
Пример 18 оценивали в отношении проницаемости, удерживающей способности, прочности на раздавливание и времени распадаемости. Также рассчитывали теоретическую пористость. Результаты показаны в таблице 1.
Также принимая во внимание примеры 5 и 6, результаты показывают, что при включении водонерастворимого полимера хорошая проницаемость и удерживающая способность (А) были получены, когда содержание связующего вещества составляло 0%, 1% или 2% от общего количества таблетки для пропитки, и что также были получены хорошие результаты с точки зрения времени распадаемости и прочности на раздавливание.
[0093] (Пример 19)
В качестве связующего раствора применяли смесь 0,3 г 16,7% раствора поливинилового спирта, 0,25 г очищенной воды и 0,5 г дегидратированного этанола. В примере 6 количество D-маннита δ-формы также заменяли на 4,7 г, а количество гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения заменяли на 0,25 г и получали таблетку для пропитки в тех же условиях, что и в примере 6, в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0094] (Пример 21)
В качестве связующего раствора применяли смесь 0,3 г 16,7% раствора поливинилового спирта и 0,75 г очищенной воды. В примере 6 количество D-маннита δ-формы также заменяли на 4,7 г, а количество гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения заменяли на 0,25 г и получали таблетку для пропитки в тех же условиях, что и в примере 6, в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
0095 (Сравнительный пример 1)
4,7 г D-маннита δ-формы (Merck, Parteck Delta M), 0,25 г гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (Shin-Etsu Chemical LH-31) и 0,05 г (частично омыленного) поливинилового спирта помещали в ступку и смешивали в течение 3 минут в ступке. 1,0 г дегидратированного этанола добавляли к полученной смеси, которую затем гранулировали в течение 3 минут в ступке с получением гранулированного продукта. Гранулированный продукт подвергали влажному измельчению с применением сита (JP 16, размер ячеек 1000 мкм) с получением влажного гранулированного продукта. Для получения таблетки формование и высушивание осуществляли в тех же условиях, что и в примере 6.
[0096] (Испытательные примеры 19 и 21 и сравнительный испытательный пример 1)
Примеры 19 и 21 и сравнительный пример 1 оценивали в отношении проницаемости, удерживающей способности и прочности на раздавливание. Также рассчитывали теоретическую пористость. Результаты показаны в таблице 1.
Результаты показывают, что хорошая проницаемость, удерживающая способность (А) и прочность на раздавливание были получены в примере 19 с применением смешанного растворителя из стерильной очищенной воды и дегидратированного этанола.
Хорошие результаты с точки зрения проницаемости и прочности на раздавливание также были получены в примере 21 с применением только стерильной очищенной воды в качестве растворителя. Однако наблюдалось небольшое просачивание (удерживающая способность (В)).
Однако в сравнительном примере 1 с применением только дегидратированного этанола в качестве растворителя качество прочности на раздавливание, необходимое для таблетки, было очень низким, и таблетка являлась хрупкой и неподходящей в качестве таблетки для пропитки.
[0097] (Пример 22)
Сорбит (Roquette Japan, Neosorb™ P650) заменяли на D-маннит δ-формы из примера 6 и получали таблетку в тех же условиях, что и в примере 6, в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0098] (Пример 23)
Моногидрат лактозы (DMV, Pharmatose™ 200M) заменяли на D-маннит δ-формы из примера 6 и получали таблетку в тех же условиях, что и в примере 6, в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0099] (Пример 24)
D-маннит β-формы (Merck, Parteck M100) заменяли на D-маннит δ-формы (Merck, Parteck Delta M) из примера 6 и получали таблетку в тех же условиях, что и в примере 6, в соответствии с таблицей состава из таблицы 1.
[0100] (Испытательные примеры 22-24)
Примеры 22-24 оценивали в отношении проницаемости, удерживающей способности, прочности на раздавливание и времени распадаемости. Также рассчитывали теоретическую пористость. Результаты показаны в таблице 1.
Результаты показывают, что хорошая проницаемость, прочность на раздавливание и время распадаемости были получены во всех примерах 22-24, в которых вместо D-маннита δ-формы применяли сорбит, гидрат лактозы и D-маннит β-формы. Что касается удерживающей способности в примерах 22, 23 и 24 наблюдалось незначительное просачивание (удерживающая способность (В)).
[0101] (Сравнительный пример 2)
3 г (частично омыленного) поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. Gohsenol™ EG-05) растворяли в 30 г очищенной воды с получением 9,1% раствора поливинилового спирта. 0,6 г дегидратированного этанола (Kanto Chemical) смешивали с 0,66 г 9,1% раствора поливинилового спирта с получением связующего раствора. 5,94 г полисахарида, микрокристаллической целлюлозы (Asahi Kasei, Ceolus™ PH-101) помещали в ступку, полностью добавляли вышеуказанный связующий раствор и гранулировали в течение 3 минут в ступке с получением гранулированного продукта. Гранулированный продукт подвергали влажному измельчению с применением сита (JP 16, размер ячеек 1000 мкм) с получением влажного гранулированного продукта. Влажный гранулированный продукт таблетировали с применением таблетировочного устройства с одним пуансоном (Autograph, Shimadzu) до получения таблетки диаметром 8 мм и массой 150 мг и высушивали при 60°С с получением таблетки для пропитки.
[0102] (Сравнительный испытательный пример 2)
Сравнительный пример 2 оценивали в отношении проницаемости, удерживающей способности и прочности на раздавливание. Также рассчитывали теоретическую пористость. Результаты показаны в таблице 1.
Результаты показывают, что в сравнительном примере 2, содержащем полисахарид, микрокристаллическую целлюлозу, а не моносахарид или дисахарид, большая часть капельно нанесенного этанола просочилась сквозь таблетку (удерживающая способность (С)), которую нельзя применять в качестве таблетки для пропитки.
[0103] <Получение и испытание лекарственного препарата>
(Пример 25)
32,5 г (частично омыленного) поливинилового спирта добавляли к 650 г нагретой стерильной очищенной воды (Yoshida Pharmaceutical) и растворяли посредством перемешивания с применением пневматического двигателя с получением водного раствора поливинилового спирта. К 105 г водного раствора поливинилового спирта добавляли 25 г дегидратированного этанола и перемешивали с получением 130 г связующего раствора. Данную процедуру повторяли 4 раза с получением в общей сложности 520 г связующего раствора. 2350 г D-маннита δ-формы и 125 г гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения помещали в гранулятор с большим усилием сдвига (Kawada Seisakusho, Supermix SMV-20) и смешивали в течение 3 минут при скорости вращения импеллера 800 об./мин. Перемешивание продолжали, добавляя 130 г связующего раствора, и гранулировали в течение 1 минуты. Данную процедуру повторяли 4 раза с получением гранулированного продукта. Гранулированный продукт измельчали с применением измельчителя (Fukae Powtec TC-150) при скорости вращения импеллера 800 об./мин. с помощью сита с размером отверстий 4,0 ммɸ с получением влажных гранул. Гранулы для таблетирования подвергали формованию при давлении формования 50-350 Н с применением машины для влажного таблетирования (Sankyo Seisakusho EMT/ETD-18) до диаметра 8,0 мм и сухой массы 160 мг и высушивали при 60°С с получением таблеток для пропитки.
100 мг ацетаминофена растворяли в 800 мг этанола с получением раствора ацетаминофена. 42 мг полученного раствора ацетаминофена капельно наносили на таблетки для пропитки таким образом, чтобы раствор проникал в таблетки. Затем таблетки высушивали в термостатируемой камере при 50°С с получением таблеток 5 мг, содержащих ацетаминофен.
[0104] (Пример 26)
100 мг циметидина растворяли в 600 мг метанола с получением раствора циметидина. 35 мг раствора циметидина на таблетку капельно наносили на таблетки, полученные в примере 25, таким образом, чтобы раствор проникал в таблетки. Затем таблетки высушивали в термостатируемой камере при 50°С с получением таблеток 5 мг, содержащих циметидин.
[0105] (Пример 27)
100 мг фамотидина растворяли в 600 мг DMF с получением раствора фамотидина. 35 мг раствора фамотидина на таблетку капельно наносили на таблетки, полученные в примере 25, таким образом, чтобы раствор проникал в таблетки. Затем таблетки высушивали в термостатируемой камере при 50°С с получением таблеток 5 мг, пропитанных фамотидином.
[0106] (Испытательные примеры 25-27)
В колбы объемом 100 мл помещали по 100 мг ацетаминофена, циметидина и фамотидина, растворяли в 50% метаноле и затем разбавляли с получением стандартных растворов. Пропитанные таблетки, полученные в примерах 25-27, помещали по отдельности в мерные колбы, добавляли 50% метанол и перемешивали для разрушения таблетки. Полученную дисперсию центрифугировали в течение 10 минут при 10000 об./мин. и надосадочную жидкость отбирали в качестве испытуемого раствора. Измеряли поглощение стандартного раствора и испытуемого раствора с применением спектрофотометра УФ и видимой области спектра и рассчитывали содержание на основе коэффициента поглощения. Длины волн измерения ацетаминофена, циметидина и фамотидина являлись следующими: 246, 218 и 287 нм. Длина волны измерения фона составляла 650 нм. Оценку проводили с использованием трех пропитанных таблеток каждого вида, рассчитывали среднее значение, и содержание в таблетках, пропитанных ацетаминофеном, таблетках, пропитанных циметидином, и таблетках, пропитанных фамотидином, составляло 99,3%, 97,6% и 100,0% соответственно.
[0107] (Пример 28)
500 мг ацетаминофена растворяли в 500 мкл дегидратированного этанола с получением раствора ацетаминофена. 20 мкл раствора ацетаминофена капельно наносили на таблетку для пропитки, полученную в примере 25, которую затем высушивали в течение 1 минуты при 1000 Вт с применением микроволновой печи (Sanyo Electric EMO-FZ40) с получением таблетки, пропитанной ацетаминофеном.
[0108] (Испытательный пример 28)
Рамановский спектрометр (inVia, производства компании Renishaw) применяли для получения оптического изображения и изображения, получаемого с применением Рамановского микроскопа, для поперечного сечения таблетки, пропитанной ацетаминофеном, полученной в примере 28. Изображения получали при длине волны лазера 785 нм с временем экспозиции 1 секунда и числом интегрирования 1 с использованием отношения интенсивностей между сигналом и базовой линией с интенсивностью рассеяния в диапазоне от 1595 до 1635 см-1 (фиг. 1). Часть, показанная на фигуре белым цветом, представляет собой область, где присутствует ацетаминофен. На изображении показано поперечное сечение таблетки для пропитки, перпендикулярное поверхности, на которую осуществлялось капельное нанесение раствора ацетаминофена, при этом в верхней части изображения показана поверхность для капельного нанесения, а в нижней части изображения показана поверхность, противоположная поверхности для капельного нанесения. Это демонстрирует, что ацетаминофен присутствует неравномерно в результате перемещения от поверхности для капельного нанесения к противоположной поверхности.
[Таблица 1]
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к таблетке и лекарственному препарату, способам их получения и к набору. Предлагаются: таблетка, подлежащая пропитке активным фармацевтическим ингредиентом, при этом таблетка содержит моносахарид и/или дисахарид и водонерастворимый полимер, где моносахарид и/или дисахарид содержит D-маннит δ-формы; а также cпособ получения указанной выше таблетки, который включает стадию смешивания, заключающуюся в смешивании моносахарида и/или дисахарида и водонерастворимого полимера с растворителем с получением смеси, и стадию таблетирования, заключающуюся в таблетировании смеси, где моносахарид и/или дисахарид содержит D-маннит δ-формы. Предлагается способ получения лекарственного препарата, который включает стадию пропитки указанной выше таблетки активным фармацевтическим ингредиентом. Предлагаются также: лекарственный препарат, предусматривающий указанную выше таблетку, которая пропитана активным фармацевтическим ингредиентом; лекарственный препарат, предусматривающий указанную выше таблетку и активный фармацевтический ингредиент, присутствующий в таблетке, где активный фармацевтический ингредиент неравномерно присутствует в таблетк; и набор, с помощью которого можно получать лекарственный препарат в месте, где он будет фактически применяться, который содержит указанную выше таблетку и активный фармацевтический ингредиент. Комбинация указанных выше компонентов таблетки обеспечивает превосходную способность таблетки удерживать активные фармацевтические ингредиенты. 6 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл., 28 пр., 1 ил.
1. Таблетка, подлежащая пропитке активным фармацевтическим ингредиентом, при этом таблетка содержит моносахарид и/или дисахарид и водонерастворимый полимер, где моносахарид и/или дисахарид содержит D-маннит δ-формы.
2. Таблетка по п.1, где теоретическая пористость составляет от 20% до 50%.
3. Таблетка по п. 1 или 2, где водонерастворимый полимер предусматривает по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кармеллозы, кросповидона, микрокристаллической целлюлозы и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения.
4. Таблетка по любому из пп.1-3, где содержание водонерастворимого полимера составляет от 0,1 до 30% по массе в пересчете на массу таблетки.
5. Таблетка по любому из пп. 1-4, дополнительно содержащая связующее вещество.
6. Таблетка по п. 5, где связующее вещество предусматривает по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из нерастворимых в органическом растворителе связующих веществ, труднорастворимых в органическом растворителе связующих веществ и поливинилпирролидона.
7. Таблетка по п. 6, где органический растворитель представляет собой этанол или изопропиловый спирт.
8. Таблетка по п. 7, где связующее вещество предусматривает по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из поливинилового спирта, пуллулана, ксантановой камеди и гипромеллозы.
9. Таблетка по любому из пп. 5-8, где содержание связующего вещества составляет от 0,1 до 10% по массе в пересчете на массу таблетки.
10. Способ получения таблетки, подлежащей пропитке активным фармацевтическим ингредиентом, включающий:
стадию смешивания, заключающуюся в смешивании моносахарида и/или дисахарида и водонерастворимого полимера с растворителем с получением смеси; и
стадию таблетирования, заключающуюся в таблетировании смеси, где моносахарид и/или дисахарид содержит D-маннит δ-формы.
11. Способ получения по п. 10, где стадию таблетирования осуществляют с использованием смеси во влажном состоянии.
12. Способ получения по п. 10 или 11, где растворитель предусматривает по меньшей мере воду.
13. Способ получения по п. 12, где растворитель дополнительно предусматривает органический растворитель.
14. Способ получения по п. 13, где массовое соотношение воды и органического растворителя в растворителе составляет от 1:0,1 до 1:10.
15. Способ получения по любому из пп. 10-14, где смесь дополнительно содержит связующее вещество.
16. Способ получения лекарственного препарата, включающий стадию пропитки, заключающуюся в пропитке таблетки по любому из пп. 1-9 активным фармацевтическим ингредиентом.
17. Способ получения по п. 16, где стадия пропитки включает капельное нанесение активного фармацевтического ингредиента на таблетку.
18. Лекарственный препарат, предусматривающий таблетку по любому из пп. 1-9, которая пропитана активным фармацевтическим ингредиентом.
19. Лекарственный препарат, предусматривающий:
таблетку по любому из пп. 1-9 и
активный фармацевтический ингредиент, присутствующий в таблетке, где
активный фармацевтический ингредиент неравномерно присутствует в таблетке.
20. Набор для получения лекарственного препарата, содержащий:
таблетку по любому из пп. 1-9 и
активный фармацевтический ингредиент.
| US 6399591 B1, 04.06.2002 | |||
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| ЩИТОВОЙ ДЛЯ ВОДОЕМОВ ЗАТВОР | 1922 |
|
SU2000A1 |
| Способ изготовления ретортного графитоподобного угля | 1928 |
|
SU13632A1 |
