СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩЕГО ВАРДЕНАФИЛА ГИДРОХЛОРИДА ТРИГИДРАТ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/53 A61K47/00 A61K9/30 A61J3/10 A61P15/10 

Настоящее изобретение относится к способу приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат, в твердом виде, в котором варденафила гидрохлорида тригидрат подвергают обработке с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами при температуре от, приблизительно, 20°C до, приблизительно, 45°C.

Варденафил (название по IUPAC: {2-этокси-5-[(4-этил-1-пиперазинил)сульфонил]фенил}-5-метил-7-пропилимидазо-[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)он) принадлежит к группе ингибиторов ФДЭ-V (фосфодиэстеразы V) и применяется, в частности, в виде гидрохлорида тригидрата для лечения эректильной дисфункции (см., например, WO2004/006894). Получение варденафила может быть осуществлено, например, в соответствии с M. Lögers (“Vardenafil - Development of an Effective Route for Commercial Manufacture”) 24th SCI Process Development Symposium, Churchill College, Cambridge, UK (12.6.-8.06).

Лекарственные формы варденафила или лекарственные формы ингибитора ФДЭ-V обычно описаны в основном в отношении лекарственных форм для ингаляции (аэрозоли, аэрозольные частицы, внутриротовой разбрызгиваемый раствор, раствор из пульверизатора) и в форме жевательной резинки, и, не так часто, в форме таблетки.

При приготовлении таблеток, содержащих варденафила гидрохлорида тригидрат, обычно существует проблема, заключающаяся в том, что тригидрат нестабилен на одной из технологических стадий приготовления таблеток или в процессе покрытия таблеток оболочкой. Происходит потеря воды, в результате которой активное соединение не присутствует в таблетках в неизменном виде. По этой причине необходимо, например, подвергать таблетки воздействию влаги из окружающей атмосферы в течение нескольких часов после нанесения пленочной оболочки. Тригидрат опять повторно формируется за счет поглощения влаги. Эта технологическая операция может занимать несколько часов, в зависимости от атмосферной влажности, и поэтому приводит к нежелательной задержке процесса (см. WO2004/006894).

Однако, также известно, что содержание воды в активном соединении может влиять на его высвобождение из лекарственной формы, что также представляет собой неблагоприятный фактор. Обычно не содержащие растворитель медицинские препараты имеют существенно более высокие скорости растворения, чем соответствующие гидраты. В этом аспекте, изменений в содержании воды следует избегать.

Кроме того, механические процессы, такие как, например, размельчение и прессование, также могут воздействовать на реакционноспособность активного соединения к парам воды и на влагосодержание.

Интересно то, что эти проблемы не упоминаются в литературе (см., например, WO2006/092222, WO2006/092207, WO2005/110419 или WO2005/110420).

Поэтому задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предоставить способ приготовления таблеток с варденафила гидрохлорида тригидратом, в которых потеря воды (переосушение) практически предотвращена изначально, и дополнительная стадия повторной гидратации, необходимая в соответствии с WO2004/006894, может быть исключена.

Было установлено, как ни удивительно, что при определенных условиях варденафила гидрохлорида тригидрат может быть переработан в таблетки без потери воды.

Настоящее изобретение, вследствие этого предоставляет способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат, в твердом виде, в котором варденафила гидрохлорида тригидрат подвергают обработке с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами при температуре от, приблизительно, 20°C до, приблизительно, 45°C, предпочтительно, от, приблизительно, 20°C до, приблизительно, 40°C, в частности, от, приблизительно, 20°C до, приблизительно, 35°C, главным образом, от, приблизительно, 20°C до, приблизительно, 30°C и, особо предпочтительно, при, приблизительно 23°C. В соответствии с этим, температура технологического процесса, согласно настоящему изобретению, не должна превышать, приблизительно, 45°C.

В контексте настоящего изобретения, если не оговаривается иное, термин “температура” или “температура технологического процесса” понимается как обозначающий температуру продукта, т.е. температуру лекарственной формы лекарственного средства в течение технологического процесса.

При указанных условиях предпочтительно, если относительная влажность окружающей атмосферы технологического процесса составляет, от, приблизительно, 30% до, приблизительно, 90%, предпочтительно, от, приблизительно, 30% до, приблизительно, 50%, в частности, от, приблизительно, 30% до, приблизительно, 40%, главным образом, от, приблизительно, 33% до, приблизительно, 35%.

В частности, способ в соответствии с изобретением следует проводить при температуре технологического процесса, приблизительно, 23°C и относительной влажности окружающей атмосферы технологического процесса от, приблизительно, 33% до, приблизительно, 35%.

Производство таблеток обычно осуществляют в несколько стадий. В способе, в соответствии с изобретением, варденафила гидрохлорида тригидрат смешивают с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами на первой стадии, смесь затем прессуют, и таблетки, необязательно, покрывают оболочкой в виде тонкого пленочного слоя. При этом особо предпочтительно, если производимое лекарственное средство покрывают оболочкой в виде тонкого пленочного слоя в последующей стадии при температуре от, приблизительно, 40°C до, приблизительно, 55°C, предпочтительно при, от, приблизительно, 40°C до, приблизительно 50°C, в частности, при, приблизительно, 45°C.

Предельно допустимые отклонения (приблизительные допустимые диапазоны) в способе в соответствии с изобретением обычно составляют +/-2°C.

В частности, способ в соответствии с изобретением включает в себя нижеприведенные стадии:

(a) предварительное прессование активного соединения варденафила гидрохлорида тригидрата в присутствии подходящих фармацевтических вспомогательных средств,

(b) последующее смешивание с дополнительными подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами,

(с) прессование и, необязательно,

(d) покрытие оболочкой, т.е. покрытие оболочкой в виде тонкого пленочного слоя.

В конкретном примере осуществления изобретения, способ в соответствии с изобретением не включает в себя предварительное прессование активного соединения варденафила гидрохлорида тригидрата в присутствии подходящих фармацевтических вспомогательных средств, т.е. активное соединение просто смешивают с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами, смесь прессуют, и таблетки, необязательно, покрывают оболочкой в виде тонкого пленочного слоя.

В способе в соответствии с изобретением упомянутые фармацевтические вспомогательные средства предпочтительно выбирают из связующих веществ, регуляторов текучести и/или скользящих веществ и, необязательно, также из наполнителей и/или разрыхлителей (веществ, увеличивающих распадаемость) и, необязательно, пленкообразующего вещества.

Стадию (a) способа в соответствии с изобретением (предварительное прессование) предпочтительно проводят в данной работе в присутствии, по крайней мере, одного связующего вещества. Стадию (b) способа (последующее смешивание) предпочтительно проводят с, по крайней мере, одним регулятором текучести и, по крайней мере, одним скользящим веществом. Стадию (d) способа (покрытие оболочкой) предпочтительно проводят с, по крайней мере, одним пленкообразующим веществом.

Применяемое связующее вещество представляет собой, главным образом, целлюлозу, в частности, микрокристаллическую целлюлозу или микроцеллюлозу, одно или несколько производных целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон и/или крахмал. Микрокристаллическую целлюлозу применяют, в частности, в качестве связующего вещества.

Добавляемый регулятор текучести представляет собой, главным образом, диоксид кремния или сложный эфир глицерина и жирной кислоты, например, Boeson® VP (BakerMark Deutschland GmbH), смесь моно-, ди- и триглицеридов. Диоксид кремния применяется, в частности, в качестве регулятора текучести.

В предпочтительном примере осуществления изобретения регулятор текучести представляет собой коллоидный диоксид кремния (SiO₂; диоксид кремния) или Syloid® 244 FP (Grace GmbH, Germany; торговое наименование для синтетического пористого и аморфного диоксида кремния, содержащего 99,7-99,8% SiO₂, макс. 0,009% железа и макс. 0,1% SO₄).

Применяемое скользящее вещество представляет собой, главным образом, стеарат магния, стеарат кальция, фумаровую кислоту, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк, крахмал и/или твердые полиэтиленгликоли. Скользящее вещество, стеарат магния, применяют, в частности.

Применяемое дополнительное распадающееся вещество представляет собой, главным образом, поперечносшитый поливинилпирролидон, крахмал, натрийкарбоксиметилкрахмал (синоним: натрийгликоляткрахмал), карбоксиметилцеллюлозу (синоним: кармеллоза), альгиновую кислоту, альгинат кальция, пектиновую кислоту, формальдегидные желатины и/или амилозу. В частности, применяют распадающееся вещество, поперечносшитый поливинилпирролидон (синоним: кросповидон).

В конкретном примере осуществления изобретения, распадающееся вещество представляет собой поперечносшитую карбоксиметилцеллюлозу (синоним: кроскармеллоза), поперечносшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу (синоним: натриевая соль кроскармеллозы) или кукурузный крахмал.

Применяемый дополнительный наполнитель представляет собой, главным образом, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, моно- и дисахариды, главным образом, лактозу, глюкозу и сахарозу, сахарные спирты, главным образом, маннитол и сорбитол, дикальцийфосфат и/или карбонат кальция. Наполнитель, микрокристаллическую целлюлозу, применяют, в частности.

В конкретном примере осуществления изобретения, наполнитель представляет собой модифицированный крахмал (крахмал 1500).

Пленкообразующие вещества, которые применяют, представляют собой, главным образом, водорастворимые производные целлюлозы, главным образом, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и натрийкарбоксиметилцеллюлозу, водонерастворимые производные целлюлозы, главным образом этилцеллюлозу, ацетофталат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиакрилаты, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, фталат поливинилацетата, поливинилацетат, поливиниловые спирты, полиэтиленгликоль, жиры и сахарный сироп. Смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля применяют, в частности, в качестве пленкообразующего вещества. Пленка также может содержать один или несколько пигментов, например, оксид железа, оксид алюминия и/или диоксид титана.

В конкретном примере осуществления изобретения, пленкообразующее вещество представляет собой Opadry II® (Colorcon; F.D. Enterprise Corp./Pharma Dynamics, Inc.) на основе ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозы) или на основе ПВС (поливинилового спирта). Opadry II® представляет собой наименование коммерчески доступной таблетки, состав покрывающей оболочки которой включает смесь лактозы, сополимера Methocel и ГПМЦ, полиэтиленгликоль и необходимые пигменты.

Некоторые пленкообразующие вещества, которые могут применяться при относительно низкой температуре (ниже 45°C) приведены в качестве примеров в нижеприведенной таблице.

Таблица Пленкообразующее вещество Подходящая температура во время покрытия оболочкой и сушки Производные целлюлозы 40-45°C Поливиниловые спирты
Поливинилпирролидон
Поливинилацетат 30-40°C Полиметакрилаты 30-35°C Сахарный сироп 35-40°C

Способ, в соответствии с изобретением, осуществляют, главным образом, как описано ниже:

(a) предварительное прессование смеси, например, просеянного поперечносшитого поливинилпирролидона, например, Kollidon®CL (BASF AG) и микрокристаллической целлюлозы, например, Avicel® (FMC Corp.), в качестве связующего вещества, и активного соединения варденафила гидрохлорида тригидрата,

(b) измельчение прессованной смеси со стадии (a) и последующее смешивание с, например, просеянным, высокодисперсным, гидрофильным диоксидом кремния, например, Aerosil® 200 (Degussa AG), в качестве регулятора текучести, и просеянным стеаратом магния, в качестве скользящего вещества,

(с) прессование и, необязательно,

(d) покрытие оболочкой с использованием водного раствора, например, гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлоза), например, Methocel® (The Dow Chemical Company), и полиэтиленгликоля 400, например, Lutrol® E400 (BASF AG), необязательно, в присутствии пигментов оксида железа и пигментов диоксида титана, например, Sicovit® yellow (BASF AG) и Sicovit® red (BASF AG).

Комнатная температура при этом составляет, предпочтительно, приблизительно, 23°C и относительная влажность составляет 33-35%.

Глазурованные таблетки, как описано, например, в Примерах 3 и 6 в WO 2004/006894, могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением. Доза активного соединения преимущественно варьирует в диапазоне, приблизительно, 1-100 мг, в частности, приблизительно 2-50 мг, при пероральном применении для людей.

Нижеприведенные чертежи и Примеры предназначены для более подробного объяснения изобретения без ограничения его объема притязаний.

Чертежи

Фигура 1: Спектры Рамана образцов варденафила гидрохлорида тригидрата, варденафила гидрохлорида, таблеток Примеров с 1 по 4.

Фигура 2: Спектры Рамана таблеток Примеров с 1 по 4 (укрупненные).

Фигура 3: График ТГА (термического гравиметрического анализа) варденафила гидрохлорида тригидрата.

Примеры

Варденафила гидрохлорида тригидрат получали в соответствии с Примером 336 из WO99/24433.

С целью исследования влияния механических усилий на содержание воды в варденафила гидрохлорида тригидрате вещество измельчали с помощью CoMill (сначала измельчали посредством терки с просеивающим фильтром 1 мм при 1500 об/мин, затем через просеивающий фильтр 0,8 мм при 1500 об/мин, и в завершение - через дополнительный просеивающий фильтр 0,5 мм при 2500 об/мин).

Содержание воды для тригидрата определяли посредством титрования по методу Карла Фишера до и после размельчения. Измерение проводили после нагревания в кулонометрической измерительной ячейке. Результаты показывают, что содержание воды существенно не изменяется в связи с размельчением и (в пределах погрешности измерения), хорошо согласуются с теоретическим значением 9,33 масс.% для тригидрата. Содержание воды 9,4% (по методу Карла Фишера) указано в WO99/24433 (страница 263, Пример 336). Содержание воды 9,3% указано в WO2004/006894 (страница 4).

Результаты содержания воды по методу Карла Фишера:

Варденафила гидрохлорида тригидрат, неизмельченный Температура нагрева 130°C 1 9,39% 2 9,36% Варденафила гидрохлорида тригидрат, измельченный Температура нагрева 105°C 130°C 160°C Градиент
60-180°C 1 9,29% 9,37% 9,34% 9,23% 2 9,33% 9,35% 9,32% 9,33%

При термогравиметрическом анализе варденафила гидрохлорида тригидрата, явную потерю массы наблюдали при, приблизительно, 50-100°C. Это указывает на то, что такая потеря представляет собой убыль адсорбированной воды. Небольшая потеря массы наблюдалась при, приблизительно, 190°C, что указывает на кристаллизационную воду (Фигура 3).

Навеску вещества сушили в вакууме при 60°C с целью получить ангидрид как контрольное вещество. Спектры Рамана для тригидрата и ангидрида были получены.

Варденафила гидрохлорида тригидрат и ангидрид могут быть идентифицированы и можно их отличить один от другого, например, посредством Раман-спектроскопии. В спектре Рамана для варденафила гидрохлорида тригидрата имеется максимум при, приблизительно, 1702 см^-1, и для варденафила HCl ангидрида характерен максимум при, приблизительно, 1694 см^-1.

Пример 1

Производство таблеток

Измельченный варденафила гидрохлорида тригидрат применяли для производства таблеток в соответствии с Примером 6 в WO2004/006894.

17,7 г Kollidon® CL в первую очередь пропускали через 250 мкм просеивающий фильтр. Первоначальное количество Avicel® (115,9 г) и Kollidon® CL (8,6 г) смешивали вместе с активным соединением (47,7 г) в Turbula в течение 10 мин. Повторно дополнительное количество Kollidon® CL (9,1 г) и Avicel® (167,7 г) добавляли и компоненты смешивали в Turbula в течение дополнительных 10 мин. Смесь предварительно прессовалась с помощью 20 мм поршня при различных усилиях прессования.

Полученные таблетки пропускали через 3,2 мм измельчитель типа терки с просеивающим фильтром от CoMill и измельчали при 1000-2000 об/мин. Затем, гранулы опять пропускали через 1,9 мм просеивающий фильтр от CoMill и просеивали с такими же настройками оборотов. 1,76 г Aerosil® 200 и 3,54 г стеарата магния пропускали через 355 мкм просеивающий фильтр и смешивали с гранулами в Turbula в течение 5 мин (= конечная смесь).

Таблетки массой 177 мг и с диаметром 8 мм получали прессованием при 4 или 9 кН.

Комнатная температура была, приблизительно, 23°C на стадиях получения, и относительная влажность была 33-35%.

Предварительно спрессованные образцы:

Образец номер 1: спрессовали при 9 кН

Образец номер 2: спрессовали при 12 кН

Образец номер 3: спрессовали при 6 кН

Конечная смесь:

Образец номер 4

Таблетки:

Образец номер 5: прессовали при 4 кН

Образец номер 6: прессовали при 9 кН

Образец номер 7: прессовали при 4 кН

Образец номер 8: прессовали при 4 кН

Пример 2

Покрытие таблеток оболочкой

Таблетки Примера 1 покрывали оболочкой с использованием водного раствора и сушили. Температуру и время сушки варьировали.

Приготовление покрывающего оболочкой раствора

1. 4,5 г Methocel® E5 LV (гипромеллоза) растворяли в 61,4 г воды.

2. 1,5 г Lutrol® E400 (PEG 400) растворяли в оставшейся воде (30,7 г) и пигменты Sicovit® yellow (0,25 г), Sicovit® red (0,02 г) и 1,2 г диоксида титана диспергировали там же с помощью Ultraturrax в течение 10 мин.

3. Смесь 2 добавляли к смеси 1.

Параметры процесса покрытия оболочкой

Таблетки предварительно нагревали до 45°C (температура продукта)

Объемный расход: 60% (соответствует приблизительно 70 м³/ч)

Температура входящего воздуха: 45°C

Температура отработанного воздуха: 38-41°C

Давление опрыскивания: 1,8 бар

Образец номер 9: после сушки в течение 5 мин

Образец номер 10: после сушки в течение 30 мин

Пример 3

Покрытие таблеток оболочкой

Параметры процесса покрытия оболочкой как в Примере 2. Таблетки предварительно не нагревали.

Образец номер 11: после сушки в течение 5 мин

Пример 4

Покрытие таблеток оболочкой

Параметры процесса покрытия оболочкой как в Примере 2.

Таблетки предварительно нагревали до 60°C в течение 5 мин.

Температура входящего воздуха: 60-65°C

Температура отработанного воздуха: 45-50°C

Температура продукта: 58°C

Давление опрыскивания: 1,8 бар

Образец номер 12: после сушки в течение 5 мин

Спектры Рамана регистрировали после технологических стадий предварительного прессования, последующего смешивания, прессования и покрытия оболочкой (Фигуры 1 и 2). Для этого предварительно обдирали пленку с покрытых пленочной оболочкой таблеток. Спектры Рамана для чистого варденафила гидрохлорида тригидрата и ангидрида также представлены для сравнения.

В рассматриваемом диапазоне 1694-1702 см^-1, вспомогательные вещества, применяемые в Примере 1, не оказывают влияния на спектральные полосы варденафила (измерение для таблетки плацебо тоже не представлено).

Все таблетки Примеров с 1 по 3 обнаруживали максимум при, приблизительно, 1702 см^-1 в спектре Рамана, точно так же как варденафила гидрохлорида тригидрат. Варденафила гидрохлорид, следовательно, является стабильным при применяемых технологических условиях, т.е. он не подвергается дегидратации.

В противоположность этому, максимум таблетки из Примера 4 был при, приблизительно, 1694 см^-1, как и в случае варденафила гидрохлорида ангидрида. Эти таблетки опрыскивали при более высокой температуре входящего воздуха, чем другие таблетки. Варденафила гидрохлорида тригидрат подвергался дегидратации при температуре входящего воздуха 60-65°C.

Пример 5

Лекарственная форма

Состав Содержание (%) Функция Варденафила HCl тригидрат 9,21 активное соединение Безводный фосфат кальция (DCP) 41,94 наполнитель Моногидрат лактозы DCL11 38,84 наполнитель Поперечносшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза (натриевая соль кроскармеллозы) 4,85 распадающееся вещество Экстрагранулирование     SiO₂ 0,89 регулятор текучести Стеарат магния 1,36 скользящее вещество Покрытие оболочкой     Opadry II® (на основе ГПМЦ) 2,91 пленкообразующее вещество      

1) Варденафила HCl тригидрат просеивали с поперечносшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозой (натриевая соль кроскармеллозы) и равными частями лактозы и двухосновного фосфата кальция через 40 меш (40 #, 425 мкм) просеивающий фильтр (ASTM = American Standard for Material Testing).

2) Смесь со стадии 1 просеивали с оставшимся количеством лактозы и двухосновного фосфата кальция через 40 меш просеивающий фильтр (ASTM).

3) Смесь со стадии 2 просеивали через 40 меш просеивающий фильтр (ASTM) с целью обеспечить однородное распределение активного соединения.

4) Диоксид кремния просеивали через 40 меш просеивающий фильтр (ASTM) и добавляли к смеси со стадии 3.

5) Стеарат магния пропускали через 40 меш просеивающий фильтр и смешивали со смесью со стадии 4.

6) Смесь, к которой было добавлено скользящее вещество, прессовали, используя 8 мм вогнутые стандартные производственные устройства.

7) Ядро таблеток покрывали оболочкой в виде тонкого пленочного слоя, используя Opadry II® (на основе ГПМЦ), и температура препарата поддерживалась ниже 42°C.

Пример 6

Лекарственная форма

Состав Содержание (%) Функция Варденафила HCl тригидрат 11,85 активное соединение Starlac (85% моногидрат альфа-лактозы и 15% кукурузный крахмал) 57,15 наполнитель Кукурузный крахмал 20,00 распадающееся вещество Экстрагранулирование     Кросповидон 5,00 распадающееся вещество SiO₂, коллоидный 0,50 регулятор текучести Стеарат магния 1,50 скользящее вещество Покрытие оболочкой     Opadry II® (на основе ПВС) 4.00 пленкообразующее вещество

Пример 7

Лекарственная форма

Состав Содержание (%) Функция Варденафила HCl тригидрат 11,85 активное соединение Моногидрат лактозы (tablettose 80) 57,15 наполнитель Кукурузный крахмал 20,00 распадающееся вещество Экстрагранулирование     Кросповидон 5,00 распадающееся вещество SiO₂, коллоидный 0,50 регулятор текучести Стеарат магния 1,50 скользящее вещество Покрытие оболочкой     Opadry II® (на основе ПВС) 4,00 пленкообразующее вещество      

Пример 8

Лекарственная форма

Состав Содержание (%) Функция Варденафила HCl тригидрат 11,85 активное соединение Маннитол 52,15 наполнитель Гидроксипропилцеллюлоза (HPC LH 11) 10,00 связующее вещество Кукурузный крахмал 15,00 распадающееся вещество Экстрагранулирование     Кросповидон 5,00 распадающееся вещество SiO₂, коллоидный 0,50 регулятор текучести Стеарат магния 1,50 скользящее вещество Покрытие оболочкой     Opadry II® (на основе ПВС) 4,00 пленкообразующее вещество      

Пример 9

Лекарственная форма

Состав Содержание (%) Функция Варденафила HCl тригидрат 11,85 активное соединение Модифицированный крахмал (крахмал 1500) 60,15 наполнитель Кукурузный крахмал 20,00 распадающееся вещество Экстрагранулирование     Кросповидон 2,00 распадающееся вещество SiO₂, коллоидный 0,50 регулятор текучести Стеарат магния 1,50 скользящее вещество Покрытие оболочкой     Opadry II® (на основе ПВС) 4,00 пленкообразующее вещество      

Пример 10

Лекарственная форма

Состав Содержание (%) Функция Варденафила HCl тригидрат 11,85 активное соединение Микрокристаллическая целлюлоза 55,15 связующее вещество Гидроксипропилцеллюлоза (HPC LH 11) 5,00 связующее вещество Кукурузный крахмал 20,00 распадающееся вещество Натрийгликолят крахмала 2,00 распадающееся вещество Экстрагранулирование     Syloid® 244 FP (осажденный диоксид кремния) 0,50 регулятор текучести Стеарилфумарат натрия 1,50 скользящее вещество Покрытие оболочкой     Opadry II® (на основе ПВС) 4,00 пленкообразующее вещество

Настоящее изобретение относится к способу приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат, в твердом виде, в котором варденафила гидрохлорида тригидрат подвергают обработке с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами при температуре от, приблизительно, 20°С до, приблизительно, 45°C. Относительная влажность окружающей атмосферы технологического процесса составляет от 30% до 90%. Обработанное лекарственное средство покрывают оболочкой в виде пленочного слоя при температуре от 40°C до 55°C. Способ по изобретению исключает дополнительную стадию повторной гидратации с целью получения тригидратной формы варденафила гидрохлорида. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 ил., 10 пр., 1 табл.

1. Способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат, в твердом виде, отличающийся тем, что варденафила гидрохлорида тригидрат подвергают обработке с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 45°C, предпочтительно от приблизительно 20°C до приблизительно 40°C, в частности от приблизительно 20°C до приблизительно 35°C, главным образом, от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C, и особенно предпочтительно при приблизительно 23°С, относительная влажность окружающей атмосферы технологического процесса составляет приблизительно от 30% до приблизительно 90%, предпочтительно приблизительно от 30% до приблизительно 50%, в частности приблизительно от 30% до приблизительно 40%, главным образом, приблизительно от 33% до приблизительно 35%, при этом обработанное лекарственное средство покрывают оболочкой в виде пленочного слоя на последующей дополнительной стадии при температуре от приблизительно 40°C до приблизительно 55°C, предпочтительно при приблизительно от 40°C до приблизительно 50°C, в частности при приблизительно 45°C.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура технологического процесса составляет приблизительно 23°C, при этом относительная влажность окружающей атмосферы технологического процесса составляет приблизительно от 33% до приблизительно 35%.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что варденафила гидрохлорида тригидрат смешивают с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами на первой стадии, затем смесь прессуют и таблетки покрывают оболочкой в виде пленочного слоя.

4. Способ по п.1, включающий нижеприведенные стадии:
(a) предварительное прессование активного соединения, варденафила гидрохлорида тригидрата, в присутствии подходящих фармацевтических вспомогательных средств,
(b) последующее смешивание с дополнительными подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами,
(c) прессование и
(d) покрытие оболочкой.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что подходящие фармацевтические вспомогательные средства выбирают из связующих веществ, регуляторов текучести и/или скользящих веществ и, необязательно, также из наполнителей и/или разрыхлителей (веществ, увеличивающих распадаемость) и, необязательно, пленкообразующего вещества.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что, в соответствии со стадией (а), предварительное прессование осуществляют в присутствии, по крайней мере, одного связующего вещества.

7. Способ по п.4, отличающийся тем, что, в соответствии со стадией (b), последующее смешивание осуществляют с, по крайней мере, одним регулятором текучести и, по крайней мере, одним скользящим веществом.

8. Способ по п.4, отличающийся тем, что, в соответствии со стадией (d), покрытие оболочкой осуществляют с, по крайней мере, одним пленкообразующим веществом.

9. Способ по п.5, отличающийся тем, что связующее вещество выбирают из целлюлозы, в частности, микрокристаллической целлюлозы или микроцеллюлозы, производных целлюлозы, в частности, гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона и/или крахмала, и в частности связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и/или поливинилпирролидон.

10. Способ по п.5, отличающийся тем, что регулятор текучести выбирают из диоксида кремния и/или сложного эфира глицерина и жирной кислоты.

11. Способ по п.5, отличающийся тем, что скользящее вещество выбирают из стеарата магния, стеарата кальция, фумаровой кислоты, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, крахмала и/или твердых полиэтиленгликолей, и в частности скользящее вещество представляет собой стеарат магния.

12. Способ по п.5, отличающийся тем, что распадающееся вещество выбирают из поперечносшитого поливинилпирролидона, крахмала, натрийкарбоксиметилкрахмала, карбоксиметилцеллюлозы, альгиновой кислоты, альгината кальция, пектиновой кислоты, формальдегидных желатинов и/или амилозы, и в частности распадающееся вещество представляет собой поперечносшитый поливинилпирролидон.

13. Способ по п.5, отличающийся тем, что наполнитель выбирают из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, моно- и дисахаридов, главным образом, лактозы, глюкозы и сахарозы, сахарных спиртов, главным образом, маннита и сорбита, дикальцийфосфата и/или карбоната кальция, и в частности наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

14. Способ по п.5, отличающийся тем, что пленкообразующее вещество выбирают из водорастворимых производных целлюлозы, главным образом, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы, водонерастворимых производных целлюлозы, главным образом, этилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, полиакрилатов, полиметакрилатов, поливинилпирролидона, фталата поливинилацетата, поливинилацетата, поливиниловых спиртов, полиэтиленгликоля, жиров и сахарного сиропа, и в частности пленкообразующее вещество представляет собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля.

15. Способ по п.3, отличающийся тем, что регулятор текучести представляет собой коллоидный диоксид кремния или осажденный диоксид кремния, распадающееся вещество представляет собой поперечносшитую карбоксиметилцеллюлозу (кроскармеллозу), поперечносшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу (натриевую соль кроскармеллозы) или кукурузный крахмал, наполнитель представляет собой модифицированный крахмал (крахмал 1500), или пленкообразующее вещество на основе ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозы) или на основе ПВС (поливинилового спирта).

16. Способ по п.3, отличающийся тем, что он не включает в себя предварительное прессование активного соединения, варденафила гидрохлорида тригидрата.

17. Способ по п.3, отличающийся тем, что пленочное покрытие содержит один или несколько пигментов.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что пигмент выбирают из оксида железа, оксида алюминия и/или диоксида титана.

19. Способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат, в твердом виде, отличающийся тем, что варденафила гидрохлорида тригидрат подвергают обработке с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами при температуре приблизительно 23°C, при этом относительная влажность окружающей атмосферы технологического процесса составляет приблизительно от 33% до приблизительно 35%.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что обработанное лекарственное средство покрывают оболочкой в виде пленочного слоя на последующей дополнительной стадии при температуре от приблизительно 40°C до приблизительно 55°C, предпочтительно при приблизительно от 40°C до приблизительно 50°C, в частности при приблизительно 45°C.