[01] Область техники
[02] Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к лекарственной форме 3,3'-дииндолилметана, а более конкретно к жевательному мармеладу.
[03] Уровень техники
[04] Биологически активная добавка (БАД) 3,3'-дииндолилметан (ДИМ) в настоящее время широко используется для профилактики и лечения широкого спектра заболеваний, таких как миома, аденомиоз, гиперплазия щитовидной железы, атопический дерматит, болезнь Крона. Несомненным преимуществом молекулы 3,3'-дииндолилметана является ее природное происхождение. Ее синтез происходит в результате димеризации индол-3-карбинола, источником которого служат различные крестоцветные: брокколи, цветная капуста, руккола, белокочанная капуста, кольраби. Во многих странах мира ведутся активные исследования 3,3'-дииндолилметана и открываются все новые и новые терапевтические свойства этой молекулы. За последние 20 лет опубликовано почти 1500 научных статей и запатентовано более 2000 изобретений, связанных с различными комплексами в состав которых входит 3,3'-дииндолилметан.
[05] К недостаткам 3,3'-дииндолилметана следует отнести его слабую растворимость в воде, что существенно снижает его биодоступность, а также неприятный запах. Значительная часть исследований и запатентованных решений направлены на разрешение указанной проблемы.
[06] В патенте РФ RU 2666242 C1 раскрыта пероральная лекарственная форма, включающая 3,3'-дииндолилметан, Полисорбат 80 и диметилсульфоксид (ДМСО). Растворимость 3,3'-дииндолилметана в ДМСО составляет 18-20%. В указанном техническом решении ДМСО применяется в качестве добавки, улучшающей растворимость и биодоступность. Использование ДМСО имеет ряд побочных эффектов. В частности, это соединение может вызывать раздражение кожи, головную боль, тошноту, поражать почки и печень.
[07] В патенте RU 2419426 C1 предложено растворение 3,3'-дииндолилметана в рыбьем жире в смеси с полисорбатом. Основными недостатками такого способа растворения 3,3'-дииндолилметан являются нестабильность физико-химических свойств рыбьего жира, связанная с его достаточно быстрым окислением, что может приводить к накоплению токсичных веществ в его составе, повышению кислотности, снижению растворимости активной лекарственной формы и образованию осадка.
[08] Для лечения цервикальных неоплазий в патенте РФ RU 2318510 C1 используются твердый кондитерский жир, поливинилпирролидон и бутилгидроксианизол. Полученный таким образом препарат в виде вагинального суппозитария показал свою высокую эффективность во многом благодаря местному действию, минуя желудочно-кишечный тракт.
[09] В патенте RU 2665974 для растворения 3,3'-дииндолилметана используются этиловый спирт и глицерин в соотношении 2:1. Спиртоглицериновая смесь хорошо растворяет 3,3'-дииндолилметан. Недостатком указанного способа является необходимость длительного приема 15-20 мл этилового спирта ежедневно.
[010] Наиболее близким аналогом заявленного изобретения является лекарственная форма 3,3-дииндолилметана в виде жевательной таблетки, описанная в патенте РФ RU 2740377. Композиция содержит комплекс 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин. Использование комплекса 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин позволяет улучшить растворимость препарата, а также практически полностью исключить неприятный запах 3,3-дииндолилметана. Однако использование в качестве связующего вещества микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) является одним из недостатков указанного аналога, так как МКЦ нерастворима в воде и обладает сильными сорбирующими свойствами, что в совокупности влияет на высвобождение из таблетки лечебного комплекса 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин.
[011] Основной технической проблемой, на решение которой направлено заявленное изобретение, является невозможность пролонгированного всасывания препарата при сублингвальном или трансбуккальном применении для постепенного повышения концентрации препарата в крови.
[012] Раскрытие сущности изобретения
[013] Техническим результатом изобретения является повышение концентрации 3,3'-дииндолилметана в крови при сублингвальном или трансбуккальном применении за счет пролонгированного всасывания и более постепенного растворения действующего вещества при сохранении консистенции лекарственной формы в виде жевательного продукта (мармелада).
[014] Технический результат достигается за счет того, что лекарственная форма содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %: комплекс 3,3- дииндолилметана и β-циклодекстрина - 10-15, патока - 30-40, желирующий агент - 3-17, лимонная кислота - 1,2-1,5, ароматизатор «Лимон» - 0,05-0,08, сахар - остальное.
[015] Согласно частным вариантам реализации изобретения:
[016] - лекарственная форма дополнительно содержит краситель Е102 в количестве 0,08-0,12 мас. %;
[017] - лекарственная форма дополнительно содержит аскорбиновую кислоту в количестве 0,08-0,15 мас. %,
[018] - в качестве желирующего агента использован желатин,
[019] - в качестве желирующего агента использован агар-агар.
[020] - лекарственная форма представляет собой жевательный мармелад в форме лимона с массой одного изделия от 2 до 5 грамм.
[021] Комплексное соединение 3,3-дииндолилметана и β-циклодекстрина в заявленной лекарственной форме (фармацевтической композиции) обеспечивает улучшение растворимости действующего вещества в воде в диапазоне от 20 до 50 мг/мл. Попадая в организм, в результате процессов метаболизма комплекс разрушается, высвобождая молекулы 3,3-дииндолилметана.
[022] Учитывая ограниченную растворимость комплекса (20-50 мг/мл), при создании лекарственной формы (фармацевтической композиции) экспериментально были определены составы и условия, при которых обеспечивались:
[023] - постепенная дозировка комплекса в ротовую полость за счет продолжительного разжевывания лекарственной формы в виде жевательного мармелада (таблетки);
[024] - условия максимального разбавления концентрации комплекса в полости рта, благодаря применению в составе лимонной кислоты, а также желирующего агента (загустителя), ароматизатора, красителя, дающих органолептические свойства фармацевтической композиции: запах, вкус, цвет, тактильные ощущения, которые вызывают гиперсаливацию;
[025] - пролонгированное применение жевательной таблетки от 3 до 10 минут за счет физико-механических свойств композиции.
[026] Осуществление изобретения
[027] Заявленная фармацевтическая композиция (лекарственная форма) в общем виде включает следующие компоненты, мас. %:
[028] Применение комплекса ДИМ + β-циклодекстрин в количестве 10-15 мас. % обусловлено ограниченной растворимостью соединения. При содержании комплекса менее 10 мас. % не будет обеспечиваться необходимое всасывание действующего вещества в кровь, а повышение количества комплекса выше 15 мас. % не приведет росту содержания вещества в крови и может ухудшить органолептические показатели.
[029] Патока и сахар являются основой жевательного продукта, обеспечивающей базовые физические и органолептические свойства.
[030] Желирующий агент обеспечивает требуемую эластичность продукта. При содержании его менее 3 мас. % консистенция продукта не будет сохраняться в процессе разжевывания в течение необходимого времени (минимум 3 минуты), а при содержании более 17 мас. % разжевывание продукта и растворение комплекса слюной будет затруднено. В качестве желирующего агента может быть использован, в частности, желатин говяжий, который вводится предпочтительно в количестве 10-17 мас. %. Также может применяться агар-агар,предпочтительно в количестве 3-10 мас. %.
[031] Лимонная кислота применяется в качестве компонента, усиливающего саливацию. Использование компонента в количестве менее 1,2 мас. % приведет к недостаточному растворению комплекса ДИМ + β-циклодекстрин, а при содержаниях больше 1,5 мас. % доставка действующего вещества в кровь не будет существенно увеличиваться.
[032] Ароматизатор применяется для улучшения органолептических свойств и усиления саливации. Его оптимальное количество определено экспериментально.
[033] Дополнительно в состав может вводиться аскорбиновая кислота в количестве 0,08-0,15 мас. % и краситель Е102 в количестве 0,08-0,12 мас. %. Аскорбиновая кислота используется как в качестве консерванта, так и для улучшения органолептических свойств, способных вызвать саливацию. Краситель обеспечивает продукту цвет, напоминающий лимон.
[034] Фармацевтическая композиция производится по технологии приготовления жевательного мармелада. Конечное изделие может изготавливаться в форме, напоминающей маленькие лимончики. Приготовление изделия с формой, цветом и запахом лимона позволяет добиться максимального сходства с натуральным продуктом, что обеспечивает требуемую физиологическую реакцию на лимон: гиперсаливацию - избыточное слюноотделение у человека. Обильное слюноотделение, в свою очередь, позволяет максимально разбавлять растворяющийся комплекс, что дает возможность в большем объеме растворить комплекс 3,3-дииндолилметан и β-циклодекстрина и способствует лучшему всасыванию препарата через слизистую оболочку рта.
[035] Для обеспечения необходимой дозировки комплекса 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин изделия изготавливаются массой в диапазоне от 2 до 5 грамм. Изделия весом 5 грамм содержат большее количество действующего вещества, но за счет увеличенного объема самого изделия обеспечивается в процессе жевания пролонгированное высвобождение комплекса 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин.
[036] Для получения комплекса 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин порошок р-циклодекстрина в количестве 100 г растворяют в пяти литрах дистиллированной воды, постепенно перемешивая до полного растворения. В раствор β-циклодекстрина добавляют 10 г 3,3'-дииндолилметана. Суспензию перемешивают в течение 5 часов. Полученную суспензию подают в распылительную сушку при температуре газа 120°С.
[037] Пример №1. Приготовление жевательного мармелада, содержащего комплекс 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин, с использованием желатина.
[038] Состав приготовляемого жевательного мармелада, мас. %:
[039] Процесс изготовления жевательного мармелада, содержащего комплекс 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин, включает следующие операции.
[040] Для подготовки раствора желатин растворяют в воде в соотношении 1:2, для чего желатин небольшими порциями засыпают в воду при температуре 35-40°С. Раствор перемешивают с подогревом до температуры 50-60°С до достижения полного растворения желатина.
[041] Для приготовления сахарно-паточного сиропа первоначально растворяют в варочном котле сахар. Затем в раствор добавляют патоку. Смесь тщательно перемешивают и упаривают до содержания сухих веществ 80-85%.
[042] К полученному сиропу добавляют при температуре 90-95°С раствор желатина. Полученную массу перемешивают, охлаждая до 50-55°С. Далее в смесь добавляют комплекс 3,3-дииндолилметан+р-циклодекстрин, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, ароматизатор «Лимон» и краситель Е102 Тартразин;
[043] Для формования изделия полученную массу разливают в силиконовые формы для придания продукту вида маленьких лимончиков.
[044] Примерно через 24 часа мармелад окончательно застывает. Его извлекают из формы и обсыпают измельченным сахаром в смеси с красителем Е102 и ароматизатором «Лимон». Смесь изготавливается в соотношении 0,8-1,2 г красителя Е102 на 1 кг сахара и ароматизатора «Лимон» 1,0-1,2 г на 1 кг сахара.
[045] Срок хранения жевательного продукта (мармелада) при комнатной температуре составляет не менее 3 месяцев.
[046] Пример №2. Состав жевательного мармелада, содержащего комплекс 3,3-дииндолилметан + β-циклодекстрин с использованием агар-агара в качестве загустителя.
Состав жевательного мармелада, мас. %:
Жевательный мармелад был изготовлен по технологии, аналогичной примеру 1.
[047] Были проведены серии экспериментов для определения содержания 3,3-дииндолилметана (ДИМ) в крови для фармацевтических препаратов:
№ 1 - ДИМ кристаллический
№ 2 - Жевательная таблетка, содержащая комплекс ДИМ + β-циклодекстрин, согласно наиболее близкому аналогу;
№ 3 - Заявленный жевательный мармелад по примеру 1;
№ 4 Заявленный жевательный мармелад по примеру 2;
[048] Результаты измерений показаны в Таблице 1
[050] Приведенные в таблице данные указывают на высокую эффективность заявленной фармацевтической композиции в части доставки ДИМ в кровь пациента при пероральном введении.
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к лекарственной форме 3,3'-дииндолилметана, а более конкретно к жевательному мармеладу. Лекарственная форма содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %: комплекс 3,3-дииндолилметана и β-циклодекстрина 10-15, патока 30-40, желирующий агент 3-17, лимонная кислота 1,2-1,5, ароматизатор «Лимон» 0,05-0,08, сахар - остальное. Технический результат - повышение концентрации 3,3'-дииндолилметана в крови при сублингвальном или трансбуккальном применении за счет пролонгированного всасывания и более постепенного растворения действующего вещества при сохранении консистенции лекарственной формы в виде жевательного продукта. 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.
1. Пероральная лекарственная форма 3,3'-дииндолилметана, выполненная в виде жевательного продукта и содержащая комплекс 3,3'-дииндолилметана и β-циклодекстрина, отличающаяся тем, что дополнительно содержит сахар, патоку, желатин, лимонную кислоту и ароматизатор «Лимон» при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит краситель Е102 в количестве 0,08-0,12 мас.%.
3. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит аскорбиновую кислоту в количестве 0,08-0,15 мас.%.
4. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве желирующего агента использован желатин.
5. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве желирующего агента использован агар-агар.
6. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что представляет собой жевательный мармелад в форме лимона с массой одного изделия от 2 до 5 г.
| Лекарственное средство в виде комплекса 3,3'-дииндолилметана и β-циклодекстрина, способ его получения и способ лечения цервикальных неоплазий с его применением | 2020 |
|
RU2738658C1 |
| US 20200375920 A1, 2020.12.03 | |||
| US 9895322 B2, 2018.02.20 | |||
| WO 2011034465 A1, 2011.03.24 | |||
| СОСТАВ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЖЕВАТЕЛЬНЫХ КОНФЕТ | 2001 |
|
RU2202218C2 |
| ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДИИНДОЛИЛМЕТАНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2006 |
|
RU2318509C2 |
