ТЕЛМИСАРТАН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У СОБАК Российский патент 2025 года по МПК A61K31/401 A61K31/4184 A61K45/06 A61P9/12 A61P13/12 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к телмисартану или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче (UPC) у собак, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно оценкам, от 300 тысяч до 1 миллиона из 70 миллионов домашних собак в США страдают от хронической болезни почек (CKD), состояния, которое также поражает более чем 10% собак всех пород старше 15 лет, поступивших в университетскую больницу [1-3]. Из них, приблизительно 52% поражены гломерулярными поражениями, отличительной чертой которых является аномальная потеря белка с мочой (протеинурия) [4] у животных, пораженных CKD, протеинурия рассматривается как фактор риска для неблагоприятных исходов почечной заболеваемости и смертности, а также смертности от любой причины; действительно, собаки с UPC>1,0 имеют приблизительно в 3 раза большую вероятность испытать уремический кризис и смерть, чем те с UPC≤1,0 [5]. Является важным, что эти риски возрастают со степенью протеинурии, и могут даже применяться к пациентам с в других отношениях нормальной функцией почек [5, 6]. В некоторых исследованиях на собаках, в которых оценивали как клинических пациентов с CKD [5], так и с использованием экспериментальных моделей [7], была показана ассоциация между наличием протеинурии и прогрессированием CKD, поскольку протеинурия может способствовать поражению почек с помощью нескольких механизмов [8].

Из этих соображений, вмешательство (в форме модификации питания и лечения с применением фармакологических агентов, созданных для уменьшения потери белка с мочой) рассматривается как стандартное лечение для собак с протеинурической CKD [9-11]. Вмешательства, которые связаны с уменьшением величины протеинурии у пораженных собак, связаны с улучшенными исходами [10, 12, 13]. Было показано, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACEI), такие как эналаприл, снижают протеинурию на экспериментальных [7] и встречающихся в природе [12, 14] моделях CKD у собак и представляют собой лекарственные средства, наиболее часто назначаемые для этой цели. Путем снижения выработки ангиотензина II (ANG II), гемодинамические эффекты ACEI осуществляются главным образом путем уменьшения резистентности выносящих клубочковых артериол, что снижает гломерулярное транскапиллярное гидравлическое давление, тем самым уменьшая величину протеинурию [15].

Несмотря на их суммарное преимущество для снижения протеинурии в популяции, ACEI не везде успешны, при этом степень антипротеинурического эффекта значительно варьируется от пациента к пациенту. Например, в клиническом исследовании, созданном для оценки эффективности эналаприла в качестве лечения встречающейся в природе протеинурии, клинически значимое (то есть, 50%) уменьшение протеинурии отмечалось только у 9/14 (64%) субъектов, а у 3/14 (22%) наблюдали увеличение протеинурии несмотря на терапию с применением эналаприла [14].

В тематическом исследовании было описано, что самке породы бигль в возрасте 6 лет вводили начальную дозу 0,43 мг/кг веса тела в сутки телмисартана в течение 7 дней, которую повышали до 0,86 мг/кг для лечения рефрактерной протеинурии [16].

В другом тематическом исследовании, было описано успешное лечение рефрактерной протеинурии и системной гипертонии у йоркширского терьера в возрасте 11 лет с почечно-клеточной карциномой с хирургией, с применением 0,43 мг/кг телмисартана и 0,3 мг/кг амлодипина [17].

В международной патентной заявке WO 2019/008077 описана схема введения сартанов для профилактики или лечения гипертонии у котов, где начальная дозировка составляет от 1,0 до 5,0 мг/кг веса тела и она снижается в последующий период.

Нефропатии с потерей белка (PLN), обычно встречающиеся у собак с обнаружением белка в моче и количественно определяемые, используя соотношение белок-креатинин в моче (UPC), включают такие заболевания, как гломерулонефрит (GN), гломерулопатия и амилоидоз. Нормальный клубочек функционирует, предоставляя возможность фильтрации небольших молекул, но ограничивая прохождение более крупных или отрицательно заряженных молекул. Если клубочек поврежден, то крупные или отрицательно заряженные молекулы могут проходить, что приводит к просачиванию в мочу. PLN может приводить к CKD, если потери не контролируются. Контролируемая протеинурия является первичным фокусом для лечения PLN.

Следовательно, существует острая необходимость для дополнительных анти-протеинурических и надежных вариантов у пациентов-собак, страдающих от протеинурической CKD и/или PLN.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сейчас, было обнаружено, что собак можно лечить от повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче (UPC) путем введения терапевтически эффективных количеств телмисартана, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.

Таким образом, одна из задач настоящего изобретения состоит в обеспечении нового терапевтического подхода для лечения собак от повышенных уровней UPC.

Следовательно, изобретение относится к телмисартану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в способе лечения повышенных уровней UPC у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.

Кроме того, изобретение относится к телмисартану или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче (UPC), которые нерефрактерные к лечению с применением АСЕ ингибиторов у собак.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ лечения повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче (UPC) у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.

В дальнейшем варианте осуществления, изобретение обеспечивает способ лечения повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче (UPC), которые нерефрактерные к лечению с применением АСЕ ингибиторов у собак, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, нуждающейся в таком лечении.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для применения в способе лечения хронической болезни почек повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче (UPC), у собаки, нуждающейся в таком лечении, которая включает телмисартан или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с изобретением и фармацевтически приемлемый носитель.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг. 1 представляет собой график доли собак, леченных телмисартаном, по сравнению с собаками, леченными эналаприлом, у которых наблюдали уменьшение UPC≥50% в день 30 (ср. Пример 1).

Фиг. 2 представляет собой график среднего изменения от исходного уровня для UPC с дня 30 до дня 90 для собак, леченных телмисартаном по сравнению с собаками, леченными эналаприлом (ср. Пример 2).

На Фиг. 3 представлено среднее изменение в процентах от исходного уровня для UPC у собак, леченных телмисартаном, по сравнению с собаками, леченными эналаприлом, с дня 30 до дня 120 (ср. Пример 2), где в день 90 эналаприл добавляют в телмисартановую группу и телмисартан добавляют в эналаприльную группу.

На Фиг. 4 представлено среднее изменение от исходного уровня для UPC у собак с телмисартаном по сравнению с собаками, леченными эналаприлом, с дня 30 до дня 120 (ср. Пример 2), где в день 90 эналаприл добавляют в телмисартановую группу и телмисартан добавляют в эналаприльную группу.

На Фиг. 5 представлено среднее изменение от исходного уровня для UPC у собак с телмисартаном по сравнению с собаками, леченными эналаприлом с дня 30 до дня 120 (ср. Пример 2), где в день 90 не добавляют эналаприл в телмисартановую группу и наоборот.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Перед подробным описанием вариантов осуществления настоящего изобретения следует отметить, что как используется в настоящей заявке и в приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают множественное число, если контекст явно не указывает на другое. Таким образом, например, ссылка на "препарат" включает множество таких препаратов, ссылка на "носитель" представляет собой ссылку на один или несколько носителей и их эквивалентов, известных квалифицированным специалистам в данной области техники, и т.д. Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в данной заявке, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом с обычной квалификацией в области техники, к которой относится данное изобретение. Все приведенные диапазоны и значения могут варьировать в пределах от 1 до 5%, если не указано иное или иное известно специалистам в данной области техники, таким образом, термин "приблизительно" пропускается в описании изобретения. Несмотря на то, что любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в данной заявке, могут быть использованы в практике или при тестировании настоящего изобретения, предпочтительные способы, устройства и материалы будут описаны. Все публикации, упомянутые в данной заявке, включены в нее в качестве ссылки с целью описания и раскрытия веществ, наполнителей, носителей и методик, как сообщается в публикациях, которые могут быть использованы в связи с настоящим изобретением.

Ничто в данной заявке не должно быть истолковано как допущение того, что изобретение не предоставляет права быть раскрытым на основании предшествующего изобретения.

Решение вышеописанной технической задачи осуществляется с помощью описания и вариантов осуществления, охарактеризованных в пунктах формулы изобретения.

В соответствии с настоящим изобретением, в настоящей заявке описаны способы для лечения повышенных уровней UPC (также обозначается как протеинурия) у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способы включают введение терапевтически эффективного количества телмисартана собаке, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводится в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, начиная с начальной дозы по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела. Например, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения может составлять от 1,0 до 1,5 мг/кг веса тела, где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.

Как используется в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли металлов или соли присоединения, которые могут использоваться в дозированных формах. Например, фармацевтически приемлемые соли соединений, раскрытых в настоящей заявке, могут представлять собой соли присоединения кислот, соли присоединения оснований или соли металлов, и могут быть синтезированы из исходных соединений, содержащих основной или кислотный остаток, с помощью общепринятых химических процессов. Такие соли обычно приготавливают, например, путем взаимодействия форм свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси обоих. Неводные среды в целом являются предпочтительными, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры солей присоединения кислот включают соли присоединения минеральных кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат, соли присоединения органических кислот, такие как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и n-толуолсульфонат. Примеры щелочных солей присоединения включают неорганические соли, такие как, например, соли аммония и органические щелочные соли, такие как, например, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, N,N-диалкиленэтаноламин, триэтаноламин, глутамин и соли основных аминокислот. Примеры солей металлов включают, например, соли натрия, калия, кальция, магния, алюминия и лития.

Как используется в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемый" относится к молекулярным образованиям и композициям, которые являются физиологически переносимыми и в норме не вызывают аллергической реакции или сходной подобной реакции, такой как желудочный дискомфорт, головокружение и тому подобное, при введении людям. Как используется в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемый" предпочтительно означает, что он одобрен регулирующим органом федерального правительства или правительства штата, или указан в Фармакопее США или другой Фармакопее, общепризнан для его применения у животных, предпочтительно у млекопитающих и более предпочтительно у собак.

Термин "протеинурия" как используется в настоящей заявке, охватывает любой вид повышенных, патологических уровней UPC, которые могут быть предклубочковыми, клубочковыми или постклубочковыми по происхождению. Патологическая протеинурия представляет собой постоянную проблему вследствие повреждения клубочков, в то время как функциональная протеинурия обычно является временной. Инфекция или воспаление (включая новообразования) нижних мочевыводящих путей может индуцировать существенную протеинурию, и белок в моче всегда может быть оценен в свете результатов микроскопии мочевого осадка и посева мочи и наличия клинических признаков. Неклубочковые заболевания почек, такие как пиелонефрит, тяжелая хроническая почечная недостаточность или острый тубулярный некроз также могут вызывать протеинурию. Чрезмерная доставка белка в почки ("пред-клубочковая протеинурия") может приводить к протеинурии, при таких состояниях, как гемоглобинурия или множественная миелома. Протеинурия с повышенными или патологическими уровнями UPC может быть связана с хронической болезнью почек (CKD) и/или нефропатией с потерей белка (PLN).

Как используется в настоящей заявке, термин "нерефрактерные к лечению с применением АСЕ ингибиторов" относится к собакам, страдающим от протеинурии, которые можно лечить с применением АСЕ ингибитора, но с меньшей эффективностью, чем телмисартаном. Наоборот, повышенный уровень UPC собак, которые рефракторы к АСЕ ингибиторам, не может быть снижен с помощью АСЕ ингибиторов.

В субпопуляции нерефрактерных собак эффективность лечения с применением АСЕ ингибитора составляет 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, больше чем 50%, больше чем 60%, или больше чем 70% менее эффективны по сравнению с телмисартаном относительно снижения их уровней UPC.

В предпочтительном варианте осуществления телмисартан и/или способ в соответствии с изобретением относится к лечению субпопуляции нерефрактерных собак. Тем не менее, схему введения в соответствии с изобретением можно благоприятно вводить обеим субпопуляциям, нерефрактерным, а также рефрактерным собакам.

Собаки, подвергаемые лечению с применением телмисартана в соответствии с изобретением, предпочтительно представляют собой комнатных собак любой породы, включая любую дворнягу. В зависимости от размера породы или дворняги, они будут страдать от протеинурии с повышенными уровнями UPC в возрасте 7 лет или старше, предпочтительно от 7 до 18 лет, в особенности от 8 до 16 лет. Мелкие породы, как правило, страдают от этого заболевания в более позднем возрасте, предпочтительно от 8 до 18, по сравнению с более крупными собаками, которые могут быть поражены в возрасте от 7 до 16 лет.

Как используется в настоящей заявке, термины "совместно с" или "в комбинации с" охватывают как раздельное, так и последовательное введение телмисартана и другого лекарственного средства. Например, если агенты вводятся последовательно, то либо телмисартан или другое лекарственное средство может вводиться первым. Если введение является одновременным, то агенты могут вводиться либо в той же самой или другой фармацевтической композиции. Вспомогательная терапия, то есть где один агент используется в качестве первичного лечения, а другой агент используется, чтобы помочь этому первичному лечению, также представляет собой вариант осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, вспомогательная терапия включает добавление другого агента к телмисартану после периода времени, такого как через 30 дней, через 40 дней, через 60 дней, через 70, 80, 90 дней, 100 дней, 110 дней, 120 дней, или через 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 12 месяцев, или после любого периода времени в диапазоне от 30 до 120 дней, или после любого периода времени в диапазоне от 1 до 12 месяцев. В одном варианте осуществления, вспомогательную терапию начинают в день 90. В одном варианте осуществления, другой агент представляет собой эналаприл. В одном варианте осуществления, первичный агент представляет собой телмисартан, другой агент представляет собой эналаприл, и другой агент добавляют к лечению телмисартаном на 90 день, или через 90 дней.

В еще другом варианте осуществления, первичный агент представляет собой телмисартан, другой агент выбирают из группы, включающей амлодипин, пимобендан, левосимендан, рамиприл, беназеприл и эналаприл, и другой агент добавляют к лечению с применением телмисартана через 90 дней, 120 дней, 180 дней, 360 дней, или в любое время в интервале от 90 дней до 360 дней.

Один или несколько активных компонентов могут использоваться либо в виде отдельных препаратов или в виде одного комбинированного препарата. При комбинировании в одном препарате, следует понимать, что два соединения должны быть стабильными и совместимыми друг с другом и другими компонентами препарата.

Препараты согласно изобретению включают те, которые подходящие для перорального, парентерального (включая подкожное, например, путем инъекции или путем депо-таблеток, внутрикожное, интратекальное, внутримышечное, например, путем депо и внутривенное), ректального и местного (включая дермальное, буккальное и сублингвальное) или в форме, подходящей для введения путем ингаляционного или инсуффляционного введения. Наиболее подходящий путь введения может зависеть от состояния и нарушения пациента. Предпочтительно, композиции согласно изобретению приготовлены для перорального введения.

Препараты подходяще могут быть представлены в единичной дозированной форме и могут быть приготовлены с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармацевтики, например, как описано в "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams и Wilkins, 21-е изд., (2005). Подходящие методы включают стадию приведения в ассоциацию активных компонентов с носителем, который составляет один или несколько наполнителей. Как правило, препараты готовят путем однородного и тщательного объединения активных компонентов с жидкими носителями или тщательно измельченными твердыми носителями или обоими и затем, при необходимости, превращения продукту в желательный препарат. Следует понимать, что когда два активных компонента вводятся независимо, то каждый может вводиться различными средствами.

Препараты, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, в особенности, жевательные таблетки, каждая содержит заранее установленное количество активного компонента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активные компоненты также могут быть представлены в виде болюса, электуария или пасты.

Альтернативно, активные компоненты могут быть включены в пероральные жидкие препараты, такие как водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Препараты, содержащие активные компоненты, также может быть представлен в виде безводного продукта для разбавления водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты (например, сорбитовый сироп, метилцеллюлоза, глюкоза/сахарный сироп, желатин, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и/или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгирующие агенты (например, лецитин, сорбитан моно-олеат и/или гуммиарабик), неводные наполнители (например, пищевые масла, такие как миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, пропиленгликоль и/или этиловый спирт), и консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоаты и/или сорбиновая кислота).

Дополнительно, препарат для перорального применения может содержать один или несколько ароматизаторов, которые повышают готовность собаки, подвергаемой лечению, жевать и глотать лекарственное средство.

Наиболее предпочтительно телмисартан вводят перорально в форме жевательной таблетки или в виде водного раствора, содержащего хлорид бензалкония, как в продукте Semintra®, который коммерчески доступен от Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Ingelheim Germany.

В частности, в настоящей заявке раскрыты следующие пункты:

а) Телмисартан или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче (UPC) у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.

б) Телмисартан по пункту а), где повышенные уровни UPC связаны с хронической болезнью почек (CKD), нефропатией с потерей белка (PLN) и/или системной гипертонией.

в) Телмисартан по пункту а) или б), который представляет его натриевую или калиевую соль.

г) Телмисартан по одному из пунктов а) - в), где его суточное терапевтически эффективное количество находится в диапазоне от 1,0 до 4,0 мг/кг, предпочтительно от 1,0 до 3,5 мг/кг, в особенности от 1,0 до 3,0 мг/кг веса тела.

д) Телмисартан по одному из пунктов а) - г), где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени на величину прироста в диапазоне от 0,25 до 2,50 мг/кг веса тела.

е) Телмисартан по одному из пунктов а) - д), где суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет от 1,0 до 1,5 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана на второй период времени составляет от 1,75 до 3,50 мг/кг веса тела.

ж) Телмисартан по одному из пунктов а) - е), где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени на величину прироста в диапазоне от 0,25 до 2,50 мг/кг веса тела.

з) Телмисартан по одному из пунктов а) - ж), где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени, когда уровень соотношения белок/креатинин в моче (UPC), измеренный для собаки, снижается по меньшей мере на 70% по отношению к исходному значению UPC, измеренному для собаки, перед первым периодом времени.

и) Телмисартан по одному из пунктов а) - з), который вводят совместно с по меньшей мере одним другим лекарственным средством собаке, нуждающейся в таком лечении.

к) Телмисартан по пункту и), где другое лекарственное средство выбирают из группы, включающей блокаторы кальциевых каналов, предпочтительно амлодипин, кардиотонические-кальций сенсибилизирующие средства, предпочтительно пимобендан или левосимендан, АСЕ ингибиторы, предпочтительно рамиприл, беназеприл или эналаприл.

л) Телмисартан по одному из пунктов а) - к), где уровень UPC снижается по меньшей мере на 50% по сравнению с исходным в течение первого периода лечения.

м) Телмисартан или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний или нарушений, связанных с повышенными уровнями соотношения белок/креатинин в моче (UPC), которые нерефрактерные к лечению с применением АСЕ ингибиторов у собак.

Существенно большая доля собак, леченных телмисартаном, по сравнению с собаками, леченными эналаприлом, продемонстрировала по меньшей мере 50% снижение для UPC в день 30 (16/20 (80%) по сравнению с 5/17 (29,4%), соответственно), как показано на Фиг. 1.

Как показано на Фиг. 2 среднее изменение для UPC является большим с дня 30 до дня 90 для собак, леченных телмисартаном по сравнению с собаками, леченными эналаприлом, с изменением, реализованным в день 90 для собак, леченных телмисартаном. Дополнительно, среднее изменение в процентах от исходного уровня для UPC является большим у собак, леченных телмисартаном, по сравнению с собаками, леченными эналаприлом, с дня 30 до дня 90, как показано на Фиг. 3. Комбинация телмисартана и эналаприла с дня 90 до дня 120 достигается снижение более чем 70 среднего UPC.

н) Способ лечения повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче (UPC), у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.

о) Способ по пункту н), где повышенные уровни UPC связаны с хронической болезнью почек (CKD), нефропатией с потерей белка (PLN) и/или системной гипертонией.

п) Способ по пункту н), который включает введение эффективного количества натриевой или калиевой соли телмисартана.

р) Способ по пункту н), где суточное терапевтически эффективное количество телмисартана находится в диапазоне от 1,0 до 4,0 мг/кг, предпочтительно от 1,0 до 3,5 мг/кг, в особенности от 1,0 до 3,0 мг/кг веса тела.

с) Способ по пункту н), где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени на величину прироста в диапазоне от 0,25 до 2,50 мг/кг веса тела.

т) Способ по пункту н), где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени на величину прироста в диапазоне от 0,25 до 2,50 мг/кг веса тела.

у) Способ по пункту т), где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени, когда уровень соотношения белок/креатинин в моче (UPC), измеренный для собаки, снижается по меньшей мере на 70% по отношению к исходному значению UPC, измеренному для собаки, перед первым периодом времени.

ф) Способ по пункту н), где способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного другого лекарственного средства такой собаке, нуждающейся в таком лечении.

х) Способ по пункту ф), где другое лекарственное средство выбирают из группы, включающей блокаторы кальциевых каналов, кардиотонические-кальций сенсибилизирующие средства и АСЕ ингибиторы.

ц) Способ по пункту х), где другое лекарственное средство выбирают из группы, включающей амлодипин, пимобендан, левосимендан, рамиприл, беназеприл и эналаприл.

ч) Способ по пункту н), где уровень UPC снижается по меньшей мере на 50% по сравнению с исходным в течение первого периода лечения.

ш) Способ лечения заболеваний или нарушений, которые связаны с повышенными уровнями соотношения белок/креатинин в моче (UPC), которые нерефрактерные к лечению с применением АСЕ ингибиторов у собак, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, нуждающейся в таком лечении.

Изобретение, описываемое в настоящей заявке в общих чертах, будет легче понять со ссылкой на следующие примеры, которые включены только для иллюстрации определенных аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения, и не предназначены для ограничения изобретения.

ПРИМЕРЫ

Экспериментальные методы и схема. Было проведено проспективное блочно-рандомизированное двойное слепое клиническое исследование. Пятьдесят четыре собаки, принадлежащие клиентам, с трудноизлечимой патологической почечной протеинурией было привлечено в течение 2-х летнего периода.

Пример 1

Животные. Азотемические и неазотемические собаки (N=54) с гипертензивной и негипертензивной CKD было привлечено проспективно от пациентов, представленных в больницах. Собаки, включенные как случаи, будут иметь подтвержденную трудноизлечимую патологическую почечную протеинурию вследствие CKD; для того, чтобы быть классифицированными как таковые, должны соответствовать критериям, описанным ниже.

Критерии включения. Включенные животные имели UPC уровень приблизительно 2,0 (для неазотемических пациентов; IRIS стадия 1) или приблизительно 0,5 (для азотемических пациентов; IRIS стадии 2-4), задокументированный в каждом из 2-х образцов мочи, собранных с 2х недельным интервалом. Также были задокументированы данные УЗИ брюшной полости, согласующиеся с CKD (билатерально маленькие, неправильные почки) и отсутствие новообразований почек.

Критерии исключения. Животные были исключены, если были идентифицированы один или несколько следующих критериев: признаки кровоизлияния, воспаления или бактерий при анализе осадка мочи; положительный посев мочи на момент идентификации протеинурии; положительный тест на антиген сердечного гельминта в течение 3 месяцев идентификации протеинурии и/или в настоящее время не получают регулярные ежемесячные профилактического лечения меры от сердечного гельминта; гистологические данные, данные медицинского осмотра или клинические патологические данные, указывающие от острое повреждение почек, инфекционная нефропатия или инфекции нижних мочевых путей; систолическая гипотония (SBP<120 мм рт.ст.); от умеренной до тяжелой гиперкалиемия (сывороточный K>6,5 ммоль/л); в анамнезе пероральное получение ACEI и/или кортикостероиды в течение месяца (ACEI) или 2 недель (кортикостероиды) перед исследованием; сопутствующее заболевание, связанное с протеинурией, лечение, которое может привести к снижению протеинурии (например, системная красная волчанка, эрлихиоз, новообразования). Собаки при подозрении или подтвержденном гиперадренокортицизме и сахарным диабетом были включены, если их заболевание считается хорошо контролируемым с помощью медикаментозной терапии.

Группировка пациентов для рандомизации блоков: После включения в исследование и на основании наличия/степени азотемии, собак разделяли на группы в соответствии со схемой классификации Международного общества изучения заболеваний почек (IRIS) для CKD. Животных, классифицированных как IRIS стадии 2-4 (креатинин сыворотки крови≥1,4 мг/дл с ненадлежаще разведенной мочой [USG<1,030]) рассматривали как азотемические (AZ), а животных, классифицированных как IRIS стадия 1 (креатинин<1,4 мг/дл) рассматривали как неазотемические (не-AZ). В каждой из этих двух групп, затем собаки будут стратифицированы в соответствии с рекомендациями IRIS для определения подстадий артериального давления (АР). В соответствии с этой схемой, собаки со стойким средним непрямым артериальным систолическим ВР<150 мм рт.ст. будут классифицированы как АР0 (минимальный риск повреждения органов-мишеней). Собаки со стойким средним непрямым артериальным систолическим ВР≥150 мм рт.ст. будут классифицированы как АР1-3 (подвержены риску повреждения органов-мишеней). Таким образом было идентифицировано четыре группы:

1. AZ (IRIS Стадии 2-4), IRIS подстадия АР1-3

2. AZ (IRIS Стадии 2-4), IRIS подстадия АР0

3. не-AZ (IRIS Стадия 1), IRIS подстадия АР1-3

4. не-AZ (IRIS Стадия 1), IRIS подстадия АР0

После помещения в одну из этих четырех групп каждый пациент распределялся по рандомизированной схеме блокирования, для получения либо эналаприла (n=27) или телмисартана (n=27), как описано ниже, для разделения на группы таким образом, чтобы гарантировать, что равное количество животных было включено в две группы лечения.

Исходные данные. При включении (день 0), все владельцы должны были прочитать/подписать форму согласия на участие своих питомцев в исследовании. Следующие исходные данные были собраны для каждого случая: полный медицинский осмотр (выполненный одним из исследователей опытов), фундаментальное исследование, измерение артериального давления, панель биохимического анализа крови, общий анализ мочи, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, UPC и бак посев мочи. Результаты скрининговых тестов, проведенных в течение 2 недель после включения в исследование, можно использовать в качестве исходной информации. Исходный уровень UPC определяли как среднее значение двух измерений, сделанных с интервалом в 2 недели до включения в исследование.

ARB/ACEI терапия. В день 0, каждую собаку рандомизировали для получения телмисартана в дозе 1 мг/кг РО q (перорально, каждые) 24 ч (TEL группа, n=27) или эналаприла в дозе 0,5 мг/кг РО q 12 ч (ENAL группа, n=27) в двойном слепом режиме. Рандомизацию и распределение телмисартана или эналаприла осуществляли в подходящих дозах. Владельцам были предоставлены соответствующие контактные телефоны на случай чрезвычайной ситуации. Эналаприл является общедоступным и телмисартан получали от Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc., St. Joseph, МО в форме водного раствора, который коммерчески доступен в виде Semintra®.

Антигипертензивная/другая терапия. Для собак, которых классифицировали как АР3 (SBP≥180 мм рт.ст.; ≥200 мм рт.ст. в борзых), блокатор кальциевых каналов (ССВ; амлодипин, 0,1 мг/кг РО q 24 часа) вводили одновременно. Совместное введение RAAS-ингибиторов и ССВ часто встречается у пациентов-людей, и рекомендовано группой ветеринарных экспертов²² и показано, что является эффективным на лабораторной модели протеинурии. Все собаки были переведены или содержались на имеющейся в продаже диете с низким содержанием фосфора и белка, по меньшей мере в течение 1 месяца до включения в исследование. Во время периода исследования, питание оставалось неизмененным. Лечение рыбьим жиром разрешали при условии, что собака получала эту добавку более 1 месяца на момент включения в исследование.

Мониторинг: Протокол мониторинга соответствовал рекомендациям IRIS Canine GN Study Group Standard Therapy Subgroup. Всех собак повторно проверяли в день 7, в этот день проводили медицинский осмотр, оценивали SBP, креатинин сыворотки крови (sCr) и калий в сыворотке (K). Повышение sCr>30% по сравнению с исходным уровнем или идентификация умеренной/тяжелой гиперкалиемии (сывороточный K>6,5 ммоль/л) или систолической гипотонии (SBP<120) вынуждало исследователя к демаскированию и исключению пациента из исследования. Для собак, у которых было надежно идентифицировано среднее SBP приблизительно 180 мм рт.ст. (то есть собаки, классифицированные как АР3), будут повышать дозу амлодипина до 0,1 мг/кг РО BID. После этого, собак, классифицированных как АР3, повторно проверяли через 7-дневные интервалы для обеспечения эффективности терапии с коррекцией антигипертензивной терапии. При каждом визите, если измерения среднего SBP остаются на уровне приблизительно 180 мм рт.ст., после этого дозу амлодипина собаке увеличивали с шагом 0,05 мг/кг BID до максимальной дозы 0,3 мг/кг BID. SBP и sCr повторно проверяли через 7 дней после любых коррекций.

Конечный визит фазы I. В день 30, все собаки подвергались медицинскому осмотру, SBP, биохимии крови, общему анализу мочи и измерениям UPC. В этот и все последующие моменты времени моча для измерения UPC будет состоять из объединенного образца, созданного путем объединения трех свободно полученных проб, собранных и охлажденных владельцем в предыдущий день.

Главные целевые конечные точки. Главные целевые конечные точки фазы I представляли собой изменения в процентах для UPC (ΔUPC) и процент пациентов, достигших 50% уменьшения или снижения до <0,5 для UPC после лечения в течение 30 дней.

Выводы. У существенно большей доли собак, леченных телмисартаном, по сравнению с собаками, леченными эналаприлом, наблюдалось ≥50% уменьшение для UPC в день 30 (16/20 (80%) по сравнению с 5/17 (29,4%), соответственно; Р=0,003), как показано на Фиг. 1.

Пример 2

Специфические задачи №2 и №3 (Фазы II и III; промежуточные фазы)

В фазе II этого исследования сравнивали эффективность эналаприла и телмисартана, когда эти лекарственные средства используются как часть протоколов, которые предоставляют возможность их повышения дозы, и в фазе III оценивают их комбинацию у собак, у которых протеинурия сохраняется, несмотря на самые высокие дозы каждого из лекарственных средств отдельно. Каждая из 54 собак будет оставаться в леченной группе, в которую он/она был (а) определен (а) в фазе I. В этих группах, осуществляли повышение доз исследуемых лекарственных средств, с последующей комбинированной терапией, если протеинурия сохраняется с UPC на уровне около 0,5 при ежемесячных контрольных проверках.

ARB/ACEI терапия.

Фаза II (дней 31-90): Для тех собак, у которых UPC<0,5 идентифицировали в день 30, продолжали лечение с применением телмисартана в дозе 1 мг/кг РО q 24 ч или эналаприла в дозе 0,5 мг/кг РО BID до окончания исследования (день 120). Для тех животных, у которых UPC~0,5 идентифицировали в день 30, дозу исследуемого препарата повышали ежемесячно с шагом 1 мг/кг РО q 24 ч (TEL группа) или 0,5 мг/кг BID (ENAL группа) пока не будет достигнут целевой UPC<0,5 ИЛИ "максимальная эффективная доза" (3 мг/кг РО q 24 ч для телмисартана или 1,5 мг/кг РО BID для эналаприла) достигнута для любого препарата, в зависимости от того, что произойдет раньше.

Фаза III (дни 91-120): Для тех собак, у которых UPC<0,5 идентифицировали в или перед днем 90, продолжали лечение с применением телмисартана или эналаприла в дозе, продуцирующей контроль протеинурии до окончания исследования. Для тех животных, у которых UPC приблизительно 0,5 идентифицировали в день 90, эналаприл в дозе 0,5 мг/кг BID или телмисартан в дозе 1 мг/кг q 24 ч добавляли для собак в TEL и ENAL группах, соответственно. Комбинированную терапию продолжали в течение 1 месяца, до окончания исследования.

Мониторинг. Если в день 30 было внесено изменение в схему лечения конкретной собаки, то через неделю он/она проходили повторный осмотр (день 37), в это время оценивали SBP, уровни sCr и сывороточного K. Повышение креатинина >30% или идентификация умеренной/тяжелой гиперкалиемии (сывороточный K>6,5 ммоль/л) вынуждает исследователя демаскировать и исключить пациента из исследования. Если идентифицируют умеренную гиперкалиемию (сывороточный K 6,1-6,5 ммоль/л), то не осуществляют повышение до следующей дозы, независимо от UPC.

После этого, за устойчиво протеинурическими собаками наблюдали ежемесячно (то есть, в дни 60, 90) с помощью SBP, UPC и общего анализа мочи. Осуществляли бак посев мочи, если идентифицировали признаки активного воспаления мочевыводящих путей по данным микроскопии осадка мочи. Для собак, у которых сохранялась протеинурия и требовалось повышение дозы лекарственного средства, Повторно проверяли SBP, sCr и сывороточный K через одну неделю после коррекции (дней 67, 97), с критериями для демаскировки и дальнейшего повышения дозы, как изложено выше. Собаки, у которых идентифицировали UPC<0,5 в любой момент времени, подвергались повторной проверке параметров мониторинга только по завершении исследования (д 120).

Конечный визит: В день 120, все собаки подвергались полному медицинскому осмотру, SBP, биохимии почечной сыворотки, общему анализу мочи (цистоцентезу) и измерениям UPC.

Главные целевые конечные точки. Главные целевые конечные точки для фазы II включали AUPC от исходного уровня и процент пациентов, достигших 50% уменьшения или снижения до <0,5 для UPC после лечения в течение 3 месяцев, а также времени до 50% уменьшения или снижения до <0,5 для UPC. Главные целевые конечные точки фазы III включали AUPC от исходного уровня, AUPC в течение месяца лечения (UPCдень90 - UPCдень120) и процент пациентов, достигших 50% уменьшения или снижения до <0,5 для UPC при комбинированной терапии.

Выводы. Как показано на Фиг. 2, среднее изменение от исходного уровня для UPC было больше с дня 30 до дня 90 для собак, леченных телмисартаном по сравнению с собаками, леченными эналаприлом, с изменением, реализованным в день 90 для собак, леченных телмисартаном. Среднее изменение UPC представлено в следующей таблице I

Дополнительно, среднее изменение в процентах от исходного уровня для UPC является у собак, леченных телмисартаном, по сравнению с собаками, леченными эналаприлом, с дня 30 до дня 90, как показано на Фиг. 3. Комбинация телмисартана и эналаприла с дня 90 до дня 120 обеспечивала >70% уменьшение среднего UPC. Среднее изменение UPC в процентах представлено в следующей таблице II

Кроме того, среднее изменение для UPC у собак, которые получали дополнительное лекарственное средство в день 90, было значительно больше у собак, которых изначально лечили телмисартаном, по сравнению с группой, леченной эналаприлом, как показано на Фиг. 4. Среднее изменение UPC представлено в следующей таблице III

Дополнительно, среднее изменение для UPC, которые не получали дополнительного лекарственного средства с дня 90 до дня 120, также было больше у собак, леченных телмисартаном, по сравнению с собаками, леченными эналаприлом, как показано на Фиг. 5. Среднее изменение UPC представлено в следующей таблице IV

ССЫЛКИ

Следующие публикации включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и отдельно указана для включения посредством ссылки. В случае конфликта настоящая заявка, включая любые определения в настоящем документе, будет иметь преимущества.

[1] Brown S. Management of chronic kidney disease In: Elliot J,Grauer GE, eds. BSAVA Manual of Canine and Feline Nephrology and Urology. 2^nd ed. Quedgeley, Gloucester: British Small Animal Veterinary Association, 2007; 223-230.

[2] American Veterinary Medical Association. Center for Information Management. U.S. pet ownership & demographics sourcebook. Schaumburg, Ill.: Center for Information Management, 2012.

[3] Polzin DJ. Chronic kidney disease in small animals. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2011;41:15-30.

[4] Macdougall DF, Cook T, Steward AP, et al. Canine chronic renal disease: prevalence and types of glomerulonephritis in the dog. Kidney Int 1986;29: 1144-1151.

[5] Jacob F, Polzin DJ, Osborne CA, et al. Evaluation of the association between initial proteinuria and morbidity rate or death in dogs with naturally occurring chronic renal failure. J Am Vet Med Assoc 2005;226: 393-400.

[6] Walker D SH, Markwell P, Elliott J. Predictors of survival in healthy, non-azotaemic cats (abstract). J Vet Intern Med 2004; 18:417.

[7] Brown SA, Finco DR, Brown С A, et al. Evaluation of the effects of inhibition of angiotensin converting enzyme with enalapril in dogs with induced chronic renal insufficiency. Am J Vet Res 2003; 64: 321327.

[8] Finco DR, Brown SA, Brown CA, et al. Progression of chronic renal disease in the dog. J Vet Intern Med 1999;13: 516-528.

[9] Lees GE, Brown SA, Elliott J, et al. Assessment and management of proteinuria in dogs and cats: 2004 ACVIM Forum Consensus Statement (small animal). J Vet Intern Med 2005; 19: 377-385.

[10] Valli VE, Baumal R, Thorner P, et al. Dietary modification reduces splitting of glomerular basement membranes and delays death due to renal failure in canine X-linked hereditary nephritis. Lab Invest 1991; 65: 67-73.

[11] Burkholder WJ, Lees GE, LeBlanc AK, et al. Diet modulates proteinuria in heterozygous female dogs with X-linked hereditary nephropathy. J Vet Intern Med 2004; 18: 165-175.

[12] Grodecki KM, Gains MJ, Baumal R, et al. Treatment of X-linked hereditary nephritis in Samoyed dogs with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor. J Comp Pathol 1997; 117: 209-225.

[13] Brown SA, Brown CA, Crowell WA, et al. Effects of dietary polyunsaturated fatty acid supplementation in early renal insufficiency in dogs. J Lab ClinMed 2000; 135: 275-286.

[14] Grauer GF, Greco DS, Getzy DM, et al. Effects of enalapril versus placebo as a treatment for canine idiopathic glomerulonephritis. J Vet Intern Med 2000; 14: 526-533.

[15] Brown SA. Renal pathophysiology: lessons learned from the canine remnant kidney model. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio) 2013;23:115-121.

[16] Bugbee AC, Coleman AE, Wang A, Woolcock AD, Brown SA, J Vet Intern Med 2014; 28: 1871-1874.

[17] Kwon Y-J, Suh G-H, Kang S-S, Kim H-J, Can Vet J 2018; 59: 759-762.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к применению телмисартана, фармацевтической композиции, содержащей телмисартан, и способу лечения повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче у собаки. Применение телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, также фармацевтической композиции, содержащей телмисартан, в терапевтически эффективном количестве для лечения повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче (UPC) у собаки, нуждающейся в таком лечении, а также способ лечения повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче у собаки, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения, где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени на величину прироста в диапазоне от 1,00 до 2,50 мг/кг веса тела. Вышеописанная группа изобретений позволяет эффективно лечить собак от повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл., 2 пр.

1. Применение телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для лечения повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче (UPC) у собаки, нуждающейся в таком лечении, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения, где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени на величину прироста в диапазоне от 1,00 до 2,50 мг/кг веса тела.

2. Применение телмисартана по п. 1, где повышенные уровни UPC связаны с хронической болезнью почек (CKD).

3. Применение телмисартана по п. 1 или 2, где повышенные уровни UPC связаны с нефропатией с потерей белка (PLN).

4. Применение телмисартана по одному из пп. 1-3, где CKD и повышенные уровни UPC связаны с системной гипертонией.

5. Применение телмисартана по одному из пп. 1-4, который представляет его натриевую или калиевую соль.

6. Применение телмисартана по одному из пп. 1-5, где суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет от 1,0 до 1,5 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана на второй период времени составляет от 1,75 до 3,50 мг/кг веса тела.

7. Применение телмисартана по одному из пп. 1-6, где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени, когда уровень соотношения белок/креатинин в моче (UPC), измеренный для собаки, снижается по меньшей мере на 70% по отношению к исходному значению UPC, измеренному для собаки, перед первым периодом времени.

8. Применение телмисартана по одному из пп. 1-7, который вводят совместно с по меньшей мере одним другим лекарственным средством собаке, нуждающейся в таком лечении.

9. Применение телмисартана по п. 8, где другое лекарственное средство выбирают группы, включающей блокаторы кальциевых каналов, предпочтительно амлодипин, кардиотонические-кальций сенсибилизирующие средства, предпочтительно пимобендан или левосимендан, АСЕ ингибиторы, предпочтительно рамиприл, беназеприл или эналаприл.

10. Применение телмисартана по одному из пп. 1-9, где уровень UPC снижается по меньшей мере на 50% по сравнению с исходным в течение первого периода лечения.

11. Применение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче (UPC) у собаки, нуждающейся в таком лечении, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, по суточно дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения, где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени на величину прироста в диапазоне от 1,00 до 2,50 мг/кг веса тела.

12. Способ лечения повышенных уровней соотношения белок/креатинин в моче (UPC) у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения, где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени на величину прироста в диапазоне от 1,00 до 2,50 мг/кг веса тела.

13. Способ по п. 12, где повышенные уровни UPC связаны с хронической болезнью почек (CKD).

14. Способ по п. 12, где повышенные уровни UPC связаны с нефропатией с потерей белка (PLN).

15. Способ по п. 12, где повышенные уровни UPC связаны с CKD и PLN.

16. Способ по п. 12, где повышенные уровни UPC связаны с системной гипертонией.

17. Способ по п. 12, который включает введение эффективного количества натриевой или калиевой соли телмисартана.

18. Способ по п. 12, где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени, когда уровень соотношения белок/креатинин в моче (UPC), измеренный для собаки, снижается по меньшей мере на 70% по отношению к исходному значению UPC, измеренному для собаки, перед первым периодом времени.

19. Способ по п. 12, где способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного другого лекарственного средства такой собаке, нуждающейся в таком лечении.

20. Способ по п. 19, где другое лекарственное средство выбирают из группы, включающей блокаторы кальциевых каналов, кардиотонические - кальций-сенсибилизирующие средства и АСЕ ингибиторы.

21. Способ по п. 20, где другое лекарственное средство выбирают из группы, включающей амлодипин, пимобендан, левосимендан, рамиприл, беназеприл и эналаприл.

22. Способ по п. 12, где уровень UPC снижается по меньшей мере на 50% по сравнению с исходным в течение первого периода лечения.