ТЕЛМИСАРТАН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТОНИИ У СОБАК Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4184 A61K31/401 A61K45/06 A61P9/12 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к телмисартану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в способе лечения гипертонии у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Системная гипертония (SHT) описывается как устойчивое систолическое артериальное давление (SBP) выше 140 мм рт. ст., хотя межпородные различия в артериальном давлении описаны у собак [1-4].

Диагностика SHT увеличилась в последние годы, что привело к улучшению лечения различных заболеваний. SHT вызывает поражение тканей, вызывая повреждение почек, что приводит к протеинурии, ретинопатии и гипертонической энцефалопатии. Они называются поражение органа-мишени (TOD). Превалирование гипертонии точно не установлено и изменяется от 1 до 10 процентов у собак [3].

Первичная или идиопатическая SHT считается редким состоянием у собак из-за того, что только несколько случаев были диагностированы без идентифицируемой причины [4], но вторичная SHT является относительно распространенной и связана с различными нарушениями, такими как первичный гиперальдостеронизм, гиперадренокортицизм, феохромоцитома, хроническая болезнь почек (CKD) и гипертироидизм, а также с некоторыми лекарственными средствами, такими глюкокортикоиды, минералокортикоиды, эритропоэтин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и ингибиторы тирозинкиназы [3, 5-9].

Идиопатическая SHT рассматривается сама по себе как фактор риска для здоровья. Тяжелые последствия SHT, описанные, когда SBP превышает 180 мм рт. ст., представляют собой ретинопатию, внутриглазное кровоизлияние и гипертоническую энцефалопатию, в то время как порог для повреждения тканей предполагается равным 160 мм рт. ст.у котов и большинства пород собак [4, 10]. Другие состояния, включая гипертрофию левого желудочка [11], протеинурию и дальнейшую потерю функциональной почечной ткани [12], могут быть причиной или следствием SHT. Дополнительно, вторичная SHT рассматривается как дополнительный фактор прогрессирования основного заболевания.

Директивы ACVIM Consensus Statement для контроля гипертонии у собак и котов предлагают различные стратегии, включая ACEI, блокаторы кальциевых каналов (ССВ), бета-блокаторы и диуретики. Монотерапия и введение суточной дозы является первым выбором для контроля SHT, но некоторые пациенты являются рефракторными и нуждаются в комбинации различных лекарственных средств для достижения хорошего контроля SBP [3].

ACEI широко используются в качестве лечения первой линии для SHT у собак благодаря роли системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS) в ее развитии, но они обеспечивают неполное блокирование продукции ангиотензина II, что может приводить к плохому контролю SHT. Этот феномен, называемый 'прорыв альдостерона', обусловлен высвобождением ангиотензина II другими сайтами по сравнению с теми, которые регулируются АСЕ и независимы от вводимой дозы ACEI [14].

Амлодипин, ССВ, либо путем переключения или в качестве дополнительной терапии, является альтернативным лечением, когда собаки рефрактерны в ACEI [6, 15]; тем не менее, прорыв альдостерона также может происходить при комбинированном лечении с применением амлодипина и ACEI [16].

Хотя диуретики часто назначают гипертоникам, они не являются препаратами первого выбора для ветеринарных пациентов, главным образом при CKD, где обезвоживание и уменьшение объема могут оказаться проблематичными, но могут быть полезными у гипертензивных животных, у которых наблюдается явная перегрузка объемом (например, животные с отеком) [3].

Если выбранное антигипертензивное средство не является полностью эффективным, то обычным подходом является повышение дозировки или добавление дополнительное лекарственное средство [13, 17]. Тем не менее, определенные комбинации, такие как ACEI и блокатор рецептора ангиотензина II (ARB), должны использоваться с осторожностью или избегать, поскольку недавние публикации на людях показали более высокий риск почечной недостаточности в этих случаях [13, 18, 19].

Телмисартан, ARB, представляет собой новое лекарственное средство, используемое в ветеринарной медицине для уменьшения протеинурии, связанной с CKD у котов [20].

У собак было описано, что суточная пероральная доза телмисартана вызывает вазодилятацию, диурез и найрийурез, не оказывая влияния на экскрецию калия или креатинина, и предотвращает истощение калия путем ингибирования высвобождения альдостерона в зависимости от дозы [21, 22]. Стандартная рекомендованная доза для контролирования протеинурии у собак составляет 1 мг/кг [13]. Также было описано, что он имеет влияние на артериальное давление у собак в суточной дозе 1 мг/кг [23].

Дополнительно, суточная доза 1,0 мг/кг веса тела телмисартана используется в комбинации с амлодипином у собак для контроля системной гипертонии, рефрактерной к стандартной терапии гипертонии [24].

В другом тематическом исследовании, было описано успешное лечение рефрактерной протеинурии и системной гипертонии у йоркширского терьера в возрасте 11 лет с почечно-клеточной карциномой с хирургией, с применением 0,43 мг/кг телмисартана и 0,3 мг/кг амлодипина [25].

В международной патентной заявке WO 2019/008077 описана схема введения сартанов для профилактики или лечения гипертонии у кота, где исходная доза составляет от 1,0 до 5,0 мг/кг веса тела и снижается в последующий период.

Следовательно, существует острая необходимость для дополнительной антигипертензивной терапии и надежных вариантов у пациентов-собак, страдающих от системной гипертонии.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сейчас, было обнаружено, что собак можно лечить от гипертонии, в особенности системной гипертонии (SHT) путем введения терапевтически эффективных количеств телмисартана, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.

Таким образом, одна из задач настоящего изобретения состоит в обеспечении нового терапевтического подхода для лечения собак от системной гипертонии.

Следовательно, изобретение относится к телмисартану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в способе лечения гипертонии, у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.

Кроме того, изобретение относится к телмисартану или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения гипертонии у собак, которые нерефрактерные к лечению с применением АСЕ ингибиторов.

В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ лечения гипертонии, у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.

В дальнейшем варианте осуществления, изобретение обеспечивает способ лечения гипертонии у собак, которые нерефрактерные к лечению с применением АСЕ ингибиторов, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, нуждающейся в таком лечении.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для применения в способе лечения гипертонии, у собаки, нуждающейся в таком лечении, которая включает телмисартан или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с изобретением и фармацевтически приемлемый носитель.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фиг. 1 представлен график среднего изменения SBP от исходного уровня, с дня 30 до дня 120 у собак с гипертонией в день 0, которые не получали амлодипина; в день 90 собаки получали дозу либо эналаприла или телмисартана дополнительно к первоначально введенному препарату.

На Фиг. 2 представлен график среднего изменения SBP в процентах от исходного уровня, с дня 30 до дня 120 у собак с гипертонией в день 0, которые не получали амлодипина; в день 90 собаки получали дозу либо эналаприла или телмисартана дополнительно к первоначально введенному препарату.

На Фиг. 3 представлено среднее изменение SBP от исходного уровня, с дня 30 до дня 90 у собак с гипертонией в день 0, которые получали амлодипин.

На Фиг. 4 представлено среднее SBP в мм рт. ст. с дня 0 до дня 90 у собак с гипертонией в день 0, которые не получали амлодипина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Перед подробным описанием вариантов осуществления настоящего изобретения следует отметить, что как используется в настоящей заявке и в приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают множественное число, если контекст явно не указывает на другое. Таким образом, например, ссылка на "препарат" включает множество таких препаратов, ссылка на "носитель" представляет собой ссылку на один или несколько носителей и их эквивалентов, известных квалифицированным специалистам в данной области техники, и т.д. Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в данной заявке, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом с обычной квалификацией в области техники, к которой относится данное изобретение. Все приведенные диапазоны и значения могут варьировать в пределах от 1 до 5%, если не указано иное или иное известно специалистам в данной области техники, таким образом, термин "приблизительно" пропускается в описании изобретения. Несмотря на то, что любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в данной заявке, могут быть использованы в практике или при тестировании настоящего изобретения, предпочтительные способы, устройства и материалы будут описаны. Все публикации, упомянутые в данной заявке, включены в нее в качестве ссылки с целью описания и раскрытия веществ, наполнителей, носителей и методик, как сообщается в публикациях, которые могут быть использованы в связи с настоящим изобретением.

Ничто в данной заявке не должно быть истолковано как допущение того, что изобретение не предоставляет права быть раскрытым на основании предшествующего изобретения.

Решение вышеописанной технической задачи осуществляется с помощью описания и вариантов осуществления, охарактеризованных в пунктах формулы изобретения.

В соответствии с настоящим изобретением, в настоящей заявке описаны способы для лечения гипертонии у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способы включают введение терапевтически эффективного количества телмисартана собаке, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводится в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, начиная с начальной дозы по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела. Например, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения может составлять от 1,0 до 1,5 мг/кг веса тела, где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.

Как используется в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли металлов или соли присоединения, которые могут использоваться в дозированных формах. Например, фармацевтически приемлемые соли соединений, раскрытых в настоящей заявке, могут представлять собой соли присоединения кислот, соли присоединения оснований или соли металлов, и могут быть синтезированы из исходных соединений, содержащих основной или кислотный остаток, с помощью общепринятых химических процессов. Такие соли обычно приготавливают, например, путем взаимодействия форм свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси обоих. Неводные среды в целом являются предпочтительными, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Примеры солей присоединения кислот включают соли присоединения минеральных кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат, соли присоединения органических кислот, такие как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и n-толуолсульфонат. Примеры щелочных солей присоединения включают неорганические соли, такие как, например, соли аммония и органические щелочные соли, такие как, например, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, N,N-диалкиленэтаноламин, триэтаноламин, глутамин и соли основных аминокислот. Примеры солей металлов включают, например, соли натрия, калия, кальция, магния, алюминия и лития.

Как используется в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемый" относится к молекулярным образованиям и композициям, которые являются физиологически переносимыми и в норме не вызывают аллергической реакции или сходной подобной реакции, такой как желудочный дискомфорт, головокружение и тому подобное, при введении людям. Как используется в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемый" предпочтительно означает, что он одобрен регулирующим органом федерального правительства или правительства штата, или указан в Фармакопее США или другой Фармакопее, общепризнан для его применения у животных, предпочтительно у млекопитающих и более предпочтительно у собак.

Как используется в настоящей заявке, термин "гипертония" относится к повышенному давлению крови на стенки артерий в то время, когда сердце сокращается и освобождается от крови, а также в то время, когда сердце расслабляется и наполняется кровью и в. Термин охватывает системную гипертонию и идиопатическую гипертонию.

Термин "системная гипертония" применяется к устойчивому повышению систолического артериального давления (SBP > 140 мм рт. ст.), и в целом может быть разделена на 1 из 3 типов: (I) она может вызываться стрессовыми факторами окружающей среды или ситуативными стрессовыми факторами, (II) она может развиваться в сочетании с другими болезненными процессами, которые повышают BP (то есть вторичная гипертония), или (III) она может развиваться при отсутствии других потенциально вызывающих заболевания процессов (то есть, идиопатическая гипертония).

"Системная гипертония" у собак классифицируется на основании риска поражения органа-мишени (TOD) в соответствии с консенсусным заявлением ACVIM [26], следующим образом:

Как используется в настоящей заявке, термин "нерефрактерные к лечению с применением АСЕ ингибиторов" относится к собакам, страдающим от гипертонии, которую можно лечить с применением АСЕ ингибитора, но с меньшей эффективностью, чем с телмисартаном. Наоборот, высокие значения устойчивого систолического артериального давления (SBP) собак, которые рефрактерны к АСЕ ингибиторам, не могут быть снижены с помощью АСЕ ингибиторов.

В субпопуляции нерефрактерных собак эффективность лечения с применением АСЕ ингибитора является на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, больше чем 50%, больше чем 60%, или больше чем 70% менее эффективной, чем с применением телмисартана, для снижения их значений SBP.

В предпочтительном варианте осуществления телмисартан и/или способ в соответствии с изобретением относится к лечению субпопуляции нерефрактерных собак. Тем не менее, схему введения в соответствии с изобретением можно благоприятно вводить обеим субпопуляциям, нерефрактерным, а также рефрактерным собакам.

Собаки, подвергаемые лечению с применением телмисартана в соответствии с изобретением, предпочтительно представляют собой комнатных собак любой породы, включая любую дворнягу. В зависимости от размера породы или дворняги, они могут страдать от гипертонии в любом возрасте, но более часто в возрасте 5 лет или старше, предпочтительно от 7 до 18 лет, в особенности от 10 до 16 лет. Мелкие породы, как правило, страдают от этого заболевания в более позднем возрасте, предпочтительно от 12 до 18, по сравнению с более крупными собаками, которые могут быть поражены в возрасте от 10 до 16 лет.

Как используется в настоящей заявке, термины "совместно с" или "в комбинации с" охватывают как раздельное, так и последовательное введение телмисартана и другого лекарственного средства. Например, если агенты вводятся последовательно, то либо телмисартан или другое лекарственное средство может вводиться первым. Если введение является одновременным, то агенты могут вводиться либо в той же самой или другой фармацевтической композиции. Вспомогательная терапия, то есть где один агент используется в качестве первичного лечения, а другой агент используется, чтобы помочь этому первичному лечению, также представляет собой вариант осуществления настоящего изобретения.

Один или несколько активных компонентов могут использоваться либо в виде отдельных препаратов или в виде одного комбинированного препарата. При комбинировании в одном препарате, следует понимать, что два соединения должны быть стабильными и совместимыми друг с другом и другими компонентами препарата.

Препараты согласно изобретению включают препараты, подходящие для перорального, парентерального (включая подкожное, например, путем инъекции или путем депо-таблеток, внутрикожное, интратекальное, внутримышечное, например, путем депо и внутривенное), ректального и местного (включая дермальное, буккальное и сублингвальное) или в форме, подходящей для введения путем ингаляционного или инсуффляционного введения. Наиболее подходящий путь введения может зависеть от состояния и нарушения пациента. Предпочтительно, композиции согласно изобретению приготовлены для перорального введения.

Препараты подходяще могут быть представлены в единичной дозированной форме и могут быть приготовлены с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармацевтики, например, как описано в "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams и Wilkins, 21-ое изд., (2005). Подходящие методы включают стадию объединения активных компонентов с носителем, который составляет один или несколько наполнителей. Как правило, препараты готовят путем однородного и тщательного объединения активных компонентов с жидкими носителями или тщательно измельченными твердыми носителями или обоими и затем, при необходимости, превращения продукту в желательный препарат. Следует понимать, что когда два активных компонента вводятся независимо, то каждый может вводиться различными средствами.

Препараты, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, в особенности, жевательные таблетки, каждая содержит заранее установленное количество активного компонента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активные компоненты также могут быть представлены в виде болюса, электуария или пасты.

Альтернативно, активные компоненты могут быть включены в пероральные жидкие препараты, такие как водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Препараты, содержащие активные компоненты, также может быть представлен в виде безводного продукта для разбавления водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты (например, сорбитовый сироп, метилцеллюлоза, глюкоза/сахарный сироп, желатин, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и/или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгирующие агенты (например, лецитин, сорбитан моно-олеат и/или гуммиарабик), неводные наполнители (например, пищевые масла, такие как миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, пропиленгликоль и/или этиловый спирт), и консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоаты и/или сорбиновая кислота).

Дополнительно, препарат для перорального применения может содержать один или несколько ароматизаторов, которые повышают готовность собаки, подвергаемой лечению, жевать и глотать лекарственное средство.

Наиболее предпочтительно телмисартан вводят перорально в форме жевательной таблетки или в виде водного раствора, содержащего хлорид бензалкония, как в продукте Semintra®, который коммерчески доступен от Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Ingelheim Germany.

В частности, в настоящей заявке раскрыты следующие пункты:

а) Телмисартан или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения гипертонии, у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.

б) Телмисартан по пункту а), где гипертония связана с повышенными уровнями концентрации белка в моче к креатинину (UPC).

в) Телмисартан по пункту а) или б), который представляет его натриевую или калиевую соль.

г) Телмисартан по одному из пунктов а) - в) для лечения собак, которые являются нерефрактерными к лечению с применением ингибиторов АСЕ.

д) Телмисартан по одному из пунктов а) - в) для лечения собак, которые являются рефрактерными к ингибиторам АСЕ.

е) Телмисартан по одному из пунктов а) - д), где его суточное терапевтически эффективное количество находится в диапазоне от 1,0 до 10,0 мг/кг, предпочтительно от 1,0 до 4,0 мг/кг, в особенности от 1,0 до 3,5 мг/кг, наиболее предпочтительно от 1,0 до 3,0 мг/кг веса тела.

ж) Телмисартан по одному из пунктов а) - е), где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени на величину прироста в диапазоне от 0,25 до 2,50 мг/кг веса тела.

з) Телмисартан по одному из пунктов а) - ж), где суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет от 1,0 до 1,5 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана на второй период времени составляет от 1,75 до 3,50 мг/кг веса тела.

и) Телмисартан по одному из пунктов а) - з), где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени на величину прироста в диапазоне от 0,25 до 2,50 мг/кг веса тела.

к) Телмисартан по одному из пунктов а) - и), где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени при измерении значения систолического артериального давления (SBP) у собаки.

л) Телмисартан по одному из пунктов а) - к), где суточное дозируемое количество телмисартана снижается, если значение систолического артериального давления (SBP), измеренное для собаки, снижается после второго периода времени на по меньшей мере 10 мм рт. ст. или по меньшей мере 20 мм рт. ст. или на от 10 до 150 мм рт. ст., от 10 до 100 мм рт. ст., от 10 до 80 мм рт. ст., от 10 до 50 мм рт. ст., от 10 до 30 мм рт. ст., от 10 до 20 мм рт. ст., от 20 до 150 мм рт. ст., от 20 до 100 мм рт. ст., от 20 до 80 мм рт. ст., от 20 до 50 мм рт. ст., или от 20 до 30 мм рт. ст. по сравнению с исходным значением SBP, измеренным для собаки, перед первым периодом времени.

м) Телмисартан по одному из пунктов а) - л), который вводят совместно с по меньшей мере одним другим лекарственным средством собаке, нуждающейся в таком лечении.

н) Телмисартан по пункту м), где другое лекарственное средство выбирают из группы, включающей блокаторы кальциевых каналов, предпочтительно амлодипин, кардиотонические-кальций сенсибилизирующие средства, предпочтительно пимобендан или левосимендан, АСЕ ингибиторы, предпочтительно рамиприл, беназеприл или эналаприл, в особенности эналаприл.

о) Телмисартан по одному из пунктов а) - н), где SBP леченных собак снижается на по меньшей мере по меньшей мере 50%, или по меньшей мере 40%, 30%, или 20% в течение периода времени. Предпочтительно указанный период времени измеряется в днях, например, 10 дней, 20 дней, 30 дней, 60 дней, 90 дней, 120 дней или больше чем 120 дней вплоть до точки времени, когда значения SBP постоянно значительно ниже порога гипертонии.

Существенно большая доля собак, леченных телмисартаном, проявляют уменьшением почти на 20% для SBP в день 30, в то время как SBP у собак, леченных эналаприлом, повышается даже больше, чем на 10%, как показано на Фиг. 2.

Как показано на Фиг. 1 среднее уменьшение для SBP является большим с дня 30 до дня 90 для собак, леченных телмисартаном по сравнению с собаками, леченными эналаприлом. Дополнительно, комбинация телмисартана и эналаприла с дня 90 до дня 120 достигается снижение более чем 40 мм рт. ст.среднего SBP у собак, которых лечили с применением телмисартана с дня 0 до дня 90.

п) Способ лечения гипертонии у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения.

р) Способ по пункту о), где гипертония связана с повышенными уровнями концентрации белка в моче к креатинину (UPC).

с) Способ по пункту п) или р), который включает введение эффективного количества натриевой или калиевой соли телмисартана.

т) Способ по одному из пунктов о) - с) для лечения собак, которые являются нерефрактерными или рефрактерными к лечению с применением ингибиторов АСЕ.

у) Способ по одному из пунктов о) - т), где суточное терапевтически эффективное количество телмисартана находится в диапазоне от 1,0 до 10,0 мг/кг, предпочтительно от 1,0 до 4,0 мг/кг, в особенности от 1,0 до 3,5 мг/кг, наиболее предпочтительно от 1,0 до 3,0 мг/кг веса тела.

ф) Способ по одному из пунктов о) - у), где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени на величину прироста в диапазоне от 0,25 до 2,50 мг/кг веса тела.

х) Способ по одному из пунктов о) - ф), где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени на величину прироста в диапазоне от 0,25 до 2,50 мг/кг веса тела.

ц) Способ по одному из пунктов о) - х), где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени где значение SBP, измеренное для собаки, снижается по меньшей мере на 20% по сравнению с исходным значением SBP, измеренным для собаки, перед первым периодом времени.

ч) Способ по одному из пунктов о) - ц), где способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного другого лекарственного средства такой собаке, нуждающейся в таком лечении.

ш) Способ по одному из пунктов о) - ч), где другое лекарственное средство выбирают из группы, включающей блокаторы кальциевых каналов, кардиотонические-кальций сенсибилизирующие средства и АСЕ ингибиторы.

щ) Способ по одному из пунктов о) - ш), где другое лекарственное средство выбирают из группы, включающей амлодипин, пимобендан, левосимендан, рамиприл, беназеприл и эналаприл, в особенности эналаприл.

ы) Способ по одному из пунктов о) - щ), где SBP леченных собак снижается на по меньшей мере по меньшей мере 50%, или по меньшей мере 40%, 30%, или 20% в течение периода времени. Предпочтительно указанный период времени измеряется в днях, например, 10 дней, 20 дней, 30 дней, 60 дней, 90 дней, 120 дней или больше чем 120 дней вплоть до точки времени, когда значения SBP постоянно значительно ниже порога гипертонии.

Изобретение, описываемое в настоящей заявке в общих чертах, будет легче понять со ссылкой на следующие примеры, которые включены только для иллюстрации определенных аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения, и не предназначены для ограничения изобретения.

ПРИМЕРЫ

Экспериментальные методы и схема. Было проведено проспективное блочно-рандомизированное двойное слепое клиническое исследование. Пятьдесят четыре собаки, принадлежащие клиентам, с трудноизлечимой патологической почечной протеинурией было привлечено в течение 2-х летнего периода.

Пример 1

Животные. Азотемические и неазотемические собаки (N=54) с гипертензивной и негипертензивной CKD было привлечено проспективно от пациентов, представленных в больницах. Собаки, включенные как случаи, будут иметь подтвержденную трудноизлечимую патологическую почечную протеинурию вследствие CKD; для того, чтобы быть классифицированными как таковые, должны соответствовать критериям, описанным ниже.

Критерии включения. Включенные животные имели UPC уровень приблизительно 2,0 (для неазотемических пациентов; IRIS стадия 1) или приблизительно 0,5 (для азотемических пациентов; IRIS стадии 2-4), задокументированный в каждом из 2х образцов мочи, собранных с 2х недельным интервалом. Также были задокументированы данные УЗИ брюшной полости, согласующиеся с CKD (билатерально маленькие, неправильные почки) и отсутствие новообразований почек.

Критерии исключения. Животные были исключены, если были идентифицированы один или несколько следующих критериев: признаки кровоизлияния, воспаления или бактерий при анализе осадка мочи; положительный посев мочи на момент идентификации протеинурии; положительный тест на антиген сердечного гельминта в течение 3 месяцев идентификации протеинурии и/или в настоящее время не получают регулярные ежемесячные профилактического лечения меры от сердечного гельминта; гистологические данные, данные медицинского осмотра или клинические патологические данные, указывающие от острое повреждение почек, инфекционная нефропатия или инфекции нижних мочевых путей; систолическая гипотония (SBP<120 мм рт. ст.); от умеренной до тяжелой гиперкалиемия (сывороточный K>6,5 ммоль/л); в анамнезе пероральное получение ACEI и/или кортикостероиды в течение месяка (ACEI) или 2 недель (кортикостероиды) перед исследованием; сопутствующее заболевание, связанное с протеинурией, лечение, которое может привести к снижению протеинурии (например, системная красная волчанка, эрлихиоз, новообразования). Собаки при подозрении или подтвержденном гиперадренокортицизме и сахарным диабетом были включены, если их заболевание считается хорошо контролируемым с помощью медикаментозной терапии.

Группировка пациентов для рандомизации блоков: После включения в исследование и на основании наличия/степени азотемии, собак разделяли на группы в соответствии со схемой классификации Международного общества изучения заболеваний почек (IRIS) для CKD. Животных, классифицированных как IRIS стадии 2-4 (креатинин сыворотки крови>1,4 мг/дл с ненадлежаще разведенной мочой [USG<1,030]) рассматривали как азотемические (AZ), а животных, классифицированных как IRIS стадия 1 (креатинин <1,4 мг/дл) рассматривали как неазотемические (не-AZ). В каждой из этих двух групп, затем собаки будут стратифицированы в соответствии с рекомендациями IRIS для определения подстадий артериального давления (АР). В соответствии с этой схемой, собаки со стойким средним непрямым артериальным систолическим ВР<150 мм рт. ст. будут классифицированы как АРО (минимальный риск повреждения органов-мишеней). Собаки со стойким средним непрямым артериальным систолическим ВР≥150 мм рт. ст. будут классифицированы как АР1-3 (подвержены риску повреждения органов-мишеней). Таким образом было идентифицировано четыре группы:

1. AZ (IRIS Стадии 2-4), IRIS подстадия АР 1-3

2. AZ (IRIS Стадии 2-4), IRIS подстадия АРО

3. не-AZ (IRIS Стадия 1), IRIS подстадия АР1-3

4. не-AZ (IRIS Стадия 1), IRIS подстадия АРО

После помещения в одну из этих четырех групп каждый пациент распределялся по рандомизированной схеме блокирования, для получения либо эналаприла (n=27) или телмисартана (n=27), как описано ниже, для разделения на группы таким образом, чтобы гарантировать, что равное количество животных было включено в две группы лечения.

Исходные данные. При включении (день 0), все владельцы должны были прочитать/подписать форму согласия на участие своих питомцев в исследовании. Следующие исходные данные были собраны для каждого случая: полный медицинский осмотр (выполненный одним из исследователей опытов), фундальное исследование, измерение артериального давления, панель биохимического анализа крови, общий анализ мочи, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, UPC и бак посев мочи. Результаты скрининговых тестов, проведенных в течение 2 недель после включения в исследование, можно использовать в качестве исходной информации. Исходный уровень UPC определяли как среднее значение двух измерений, сделанных с интервалом в 2 недели до включения в исследование.

ARB/ACEI терапия. В день 0, каждую собаку рандомизировали для получения телмисартана в дозе 1 мг/кг РО q (перорально, каждые) 24 ч (TEL группа, n=27) или эналаприла в дозе 0,5 мг/кг РО q 12 ч (ENAL группа, n=27) в двойном слепом режиме. Рандомизацию и распределение телмисартана или эналаприла осуществляли в подходящих дозах. Владельцам были предоставлены соответствующие контактные телефоны на случай чрезвычайной ситуации. Эналаприл является общедоступным и телмисартан получали от Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc., St. Joseph, МО в форме водного раствора, который коммерчески доступен в виде Semintra®.

Антигипертензивная/другая терапия. Для собак, которых классифицировали как АР3 (SBP≥180 мм рт. ст.; ≥200 мм рт. ст. в борзых), блокатор кальциевых каналов (ССВ; амлодипин, 0,1 мг/кг РО q 24 часа) вводили одновременно. Совместное введение RAAS-ингибиторов и ССВ часто встречается у пациентов-людей, и рекомендовано группой ветеринарных экспертов и показано, что является эффективным на лабораторной модели протеинурии. Все собаки были переведены или содержались на имеющейся в продаже диете с низким содержанием фосфора и белка, по меньшей мере в течение 1 месяца до включения в исследование. Во время периода исследования, питание оставалось неизмененным. Лечение рыбьим жиром разрешали при условии, что собака получала эту добавку более 1 месяца на момент включения в исследование.

Мониторинг: Протокол мониторинга соответствовал рекомендациям IRIS Canine GN Study Group Standard Therapy Subgroup. Всех собак повторно проверяли в день 7, в этот день проводили медицинский осмотр, оценивали SBP, креатинин сыворотки крови (sCr) и калий в сыворотке (K). Повышение sCr>30% по сравнению с исходным уровнем или идентификация умеренной/тяжелой гиперкалиемии (сывороточный K>6,5 ммоль/л) или систолической гипотонии (SBP<120) вынуждало исследователя к демаскированию и исключению пациента из исследования. Для собак, у которых было надежно идентифицировано среднее SBP приблизительно 180 мм рт. ст. (то есть собаки, классифицированные как АР3), будут повышать дозу амлодипина до 0,1 мг/кг РО BID. После этого, собак, классифицированных как АР3, повторно проверяли через 7-дневные интервалы для обеспечения эффективности терапии с коррекцией антигипертензивной терапии. При каждом визите, если измерения среднего SBP остаются на уровне приблизительно 180 мм рт. ст., после этого дозу амлодипина собаке увеличивали с шагом 0,05 мг/кг BID до максимальной дозы 0,3 мг/кг BID. SBP и sCr повторно проверяли через 7 дней после любых коррекций.

Конечный визит фазы I. В день 30, все собаки подвергались медицинскому осмотру, SBP, биохимии крови, общему анализу мочи и измерениям UPC. В этот и все последующие моменты времени моча для измерения UPC будет состоять из объединенного образца, созданного путем объединения трех свободно полученных проб, собранных и охлажденных владельцем в предыдущий день.

Целевые контрольные точки. Целевыми контрольными точками фазы I были уменьшение SBP и процентное изменение для UPC (ΔUPC).

Выводы. Среднее изменение SBP у собак, леченных с применением телмисартана, было - по сравнению с собаками, леченными эналаприлом, - уменьшение по меньшей мере на 30 мм рт. ст. в день 30, как показано на Фиг. 2.

Пример 2

Специфические задачи №2 и №3 (Фазы II и III; промежуточные фазы)

В фазе II этого исследования сравнивали эффективность эналаприла и телмисартана, когда эти лекарственные средства используются как часть протоколов, которые предоставляют возможность их повышения дозы, и в фазе III оценивают их комбинацию у собак, у которых протеинурия сохраняется, несмотря на самые высокие дозы каждого из лекарственных средств отдельно. Каждая из 54 собак будет оставаться в леченной группе, в которую он/она был (а) определен (а) в фазе I. В этих группах, осуществляли повышение доз исследуемых лекарственных средств, с последующей комбинированной терапией, если протеинурия сохраняется с UPC на уровне около 0,5 при ежемесячных контрольных проверках.

ARB/ACEI терапия

Фаза II (дней 31-90): Для тех собак, у которых UPC<0,5 идентифицировали в день 30, продолжали лечение с применением телмисартана в дозе 1 мг/кг РО q 24 ч или эналаприла в дозе 0,5 мг/кг РО BID до окончания исследования (день 120). Для тех животных, у которых UPC~0,5 идентифицировали в день 30, дозу исследуемого препарата повышали ежемесячно с шагом 1 мг/кг РО q 24 ч (TEL группа) или 0,5 мг/кг BID (ENAL группа) пока не будет достигнут целевой UPC<0,5 ИЛИ "максимальная эффективная доза" (3 мг/кг РО q 24 ч для телмисартана или 1,5 мг/кг РО BID для эналаприла) достигнута для любого препарата, в зависимости от того, что произойдет раньше.

Фаза III (дни 91-120): Для тех собак, у которых UPC<0,5 идентифицировали в или перед днем 90, продолжали лечение с применением телмисартана или эналаприла в дозе, продуцирующей контроль протеинурии до окончания исследования. Для тех животных, у которых UPC приблизительно 0,5 идентифицировали в день 90, эналаприл в дозе 0,5 мг/кг BID или телмисартан в дозе 1 мг/кг q 24 ч добавляли для собак в TEL и ENAL группах, соответственно. Комбинированную терапию продолжали в течение 1 месяца, до окончания исследования.

Мониторинг. Если в день 30 было внесено изменение в схему лечения конкретной собаки, то через неделю он/она проходили повторный осмотр (день 37), в это время оценивали SBP, уровни sCr и сывороточного K. Повышение креатинина >30% или идентификация умеренной/тяжелой гиперкалиемии (сывороточный K>6,5 ммоль/л) вынуждает исследователя демаскировать и исключить пациента из исследования. Если идентифицируют умеренную гиперкалиемию (сывороточный K 6,1-6,5 ммоль/л), то не осуществляют повышение до следующей дозы, независимо от UPC.

После этого, за устойчиво протеинурическими собаками наблюдали ежемесячно (то есть, в дни 60, 90) с помощью SBP, UPC и общего анализа мочи. Осуществляли бак посев мочи, если идентифицировали признаки активного воспаления мочевыводящих путей по данным микроскопии осадка мочи. Для собак, у которых сохранялась протеинурия и требовалось повышение дозы лекарственного средства, Повторно проверяли SBP, sCr и сывороточный K через одну неделю после коррекции (дней 67, 97), с критериями для демаскировки и дальнейшего повышения дозы, как изложено выше. Собаки, у которых идентифицировали UPC<0,5 в любой момент времени, подвергались повторной проверке параметров мониторинга только по завершении исследования (д 120).

Конечный визит: В день 120, все собаки подвергались полному медицинскому осмотру, SBP, биохимии почечной сыворотки, общему анализу мочи (цистоцентезу) и измерениям UPC.

Целевые контрольные точки. The целевые контрольные точки для фазы II включали AUPC от исходного уровня и процент пациентов, достигших 50% уменьшения или снижения до <0,5 для UPC после лечения в течение 3 месяцев, а также среднее уменьшение SBP приблизительно на 20% от исходных данных. Целевые контрольные точки фазы III включали AUPC от исходного уровня, AUPC в течение месяца лечения (UРСдень90 - UРСдень120) и среднее уменьшение SBP по меньшей мере на 40% от исходных данных.

Выводы. Как показано на Фиг. 1 и 2, среднее изменение в SBP было больше с дня 30 до дня 90 для собак, леченных телмисартаном по сравнению с собаками, леченными эналаприлом, с большим изменением, реализованным в день 90 для собак, леченных телмисартаном.

Дополнительно, комбинация телмисартана и эналаприла с дня 90 до дня 120 снижала среднее SBP больше чем на 70 мм рт. ст. и достигала в среднем > 40% уменьшения для SBP в группе собак, которых лечили с помощью телмисартана, как показано в таблицах I и II далее.

Как показано на Фиг. 3, среднее изменение SBP от исходного уровня было больше в день 30, день 60, и днем 90 у собак, которые были гипертензивными с SBP по меньшей мере 150 мм рт. ст. в день 0, которые получали амплодипин и дополнительное лекарственное средство, у собаки, леченных телмисартаном, по сравнению с теми, которых лечили с применением эналаприла.

Кроме того, абсолютное среднее SBP собак, которые получали телмисартан, было значительно более низким по сравнению с таким давлением у тех собак, которых лечили с применением эналаприла, как показано на Фиг. 4. В то время как SBP собак, леченных с применением эналаприла, уменьшалось от 163 мм рт. ст. до 153 мм рт. ст. в день 30, но снова повышалось в дни 60 и 90, средние значения SBP собак, леченных с применением телмисартана, было постоянно ниже в течение периода лечения от исходного 163 мм рт. ст. до 132 мм рт. ст. в день 90, как показано в таблице III

ССЫЛКИ

Следующие публикации включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и отдельно указана для включения посредством ссылки. В случае конфликта настоящая заявка, включая любые определения в настоящем документе, будет иметь преимущества.

[1] Bodey AR, Michell AR. Epidemiological study of blood pressure in domestic dogs. J Small Anim Pract 1996; 37:116-25.

[2] Brown S. Pathophysiology of systemic hypertension. In: Ettinger SJ, Feldman EC, eds. Textbook of veterinary internal medicine. Diseases of the dog and cat, vol. I. 6th edn. St. Louis (MO): Elsevier Saunders, 2005:472-6.

[3] Brown S, Atkins C, Bagley R, et al. Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. J Vet Intern Med 2007; 21:542-58.

[4] Reusch CE, Schellenberg S, Wenger M. Endocrine hypertension in small animals. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2010; 40:335-52.

[5] Cortadellas O, del Palacio MJ, Bayon A, et al. Systemic hypertension in dogs with leishmaniasis: prevalence and clinical consequences. J Vet Intern Med 2006; 20:941-7.

[6] Geigy CA, Schweighauser A, Doherr M, et al. Occurrence of systemic hypertension in dogs with acute kidney injury and treatment with amlodipine besylate. J Small Anim Pract 2011; 52:340-6.

[7] Herring IP, Panciera DL, Werre SR. Longitudinal prevalence of hypertension, proteinuria, and retinopathy in dogs with spontaneous diabetes mellitus. J Vet Intern Med 2014; 28:488-95.

[8] Hanzlicek AS, Baumwart RD, Payton ME. Systolic arterial blood pressure estimated by mitral regurgitation velocity, high definition oscillometry, and Doppler ultrasonography dogs with naturally occurring degenerative mitral valve disease. J Vet Cardiol 2016; 18:22 6-33.

[9] Tjostheim SS, Stepien RL, Markovic LE, et al. Effects of Toceranib Phosphate on Systolic Blood Pressure and Proteinuria in Dogs. J Vet Intern Med 2016; 30:951-7.

[10] Leblanc NL, Stepien RL, Bentley E. Ocular lesions associated with systemic hypertension in dogs: 65 cases (2005-2007). J Am Vet Med Assoc 2011; 23 8:915-21.

[11] Takano H, Kokubu A, Sugimoto K, et al. Left ventricular structural and functional abnormalities in dogs with гиперадренокортицизм. J Vet Cardiol 2015; 17:173-81.

[12] Wehner A, Hartmann K, Hirschberger J. Associations between proteinuria, systemic hypertension and glomerular filtration rate in dogs with renal and non-renal diseases. Vet Rec 2008; 162:141-7.

[13] Brown S, Elliot J, Francey T, et al. IRIS Canine GN Study Group Standard Therapy Subgroup, Consensus Recommendations for Standard Therapy of Glomerular Disease in Dogs. J Vet Intern Med 2013; 27:S27-43.

[14] Ames MK, Atkins CE, Lee S, et al. Effects of high doses of enalapril and benazepril on the pharmacologically activated renin-angiotensin-aldosterone system in clinically normal dogs. Am J Vet Res 2015; 76:1041-50.

[15] Jepson RE, Elliott J, Brodbelt D, et al. Effect of control of systolic blood pressure on survival у котов with systemic hypertension. J Vet Intern Med 2007; 21:402-9.

[16] Ames MK, Atkins CE, Lantis AC, et al. Evaluation of subacute change in RAAS activity (as indicated by urinary aldosterone creatinine, after pharmacologic provocation) and the response to ACE inhibition. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2016; 17:1-12.

[17] Schmieder RE, Volpe M, Waeber B, et al. A guide for easy- and difficult-to-treat hypertension. Int J Cardiol 2014; 172:17-22.

[18] St Peter WL, Odum LE, Whaley-Connell AT. To RAS or not to RAS? The evidence for and cautions with renin-angiotensin system inhibition in patients with diabetic kidney disease. Pharmacotherapy 2013; 33:496-514.

[19] European Medicines Agency. PRAC recommends against combined use of medicines affecting the renin-angiotensin (RAS) system, 2014. EMA EMA/196502/2014.

[20] Sent U, Gössl R, Elliott J, et al. Comparison of Efficacy of Long-term Oral Treatment with Telmisartan and Benazepril у котов with Chronic Kidney Disease. J Vet Intern Med 2015; 29:1479-87.

[21] Wienen W, Entzeroth M, Meel JCA, et al. A Review on Telmisartan: A Novel, Long-Acting Angiotensin II-Receptor Antagonist. Cardiovasc Drug Rev 2000; 18: 127-54.

[22] Schierok H, Pairet M, Hauel N, et al. Effects of telmisartan on renal excretory function in conscious dogs. J Int Med Res 2001; 29:131-9.

[23] Coleman AE, Schmiedt CW, Handsford CG, et al. Attenuation Of The Pressor Response To Exogenous Angiotensin By Angiotensin Receptor Blockers In Normal Dogs. J Vet Intern Med 2014; 28.

[24] Caro-Vadillo A, Daza-Gonzalez MA, Gonzalez-Alonso-Alegre E, et al. Effect of a combination of telmisartan and amlodipine in hypertensive dogs. Vet Rec Case Rep 2018; 6:e000471.

[25] Kwon Y-J, SuhG-H, Kang S-S, Kim H-J, Can Vet J 2018; 59:759-762.

[26] Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats, Mark J. Acierno et al, J Vet Intern Med, 2018.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к применению телмисартана для лечения гипертонии у собаки и способу лечения гипертонии у собаки. Предлагается применение телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для лечения гипертонии у собаки, нуждающейся в таком лечении, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения, где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени на величину прироста в диапазоне от 1,00 до 2,50 мг/кг веса тела. Способ лечения гипертонии у собаки, нуждающейся в таком лечении, включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения, где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени на величину прироста в диапазоне от 1,00 до 2,50 мг/кг веса тела. Вышеописанная группа изобретений позволяет эффективно лечить системную гипертонию у собак. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 2 пр.

1. Применение телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для лечения гипертонии у собаки, нуждающейся в таком лечении, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения, где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени на величину прироста в диапазоне от 1,00 до 2,50 мг/кг веса тела.

2. Применение телмисартана по п. 1, где гипертония связана с системной хронической болезнью почек (CKD), повышенными уровнями соотношения белок/креатинин в моче (UPC) и/или гипертироидизмом.

3. Применение телмисартана по п. 1 или 2, который представляет его натриевую или калиевую соль.

4. Применение телмисартана по одному из пп. 1-3, где гипертония представляет собой идиопатическую гипертонию.

5. Применение телмисартана по одному из пп. 1-4, где его суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет от 1,0 до 1,5 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана на второй период времени составляет от 1,75 до 3,50 мг/кг веса тела.

6. Применение телмисартана по одному из пп. 1-5, где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени на величину прироста в диапазоне от 0,25 до 2,50 мг/кг веса тела.

7. Применение телмисартана по одному из пп. 1-6, где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени при измерении значения систолического артериального давления (SBP) у собаки.

8. Применение телмисартана по одному из пп. 1-7, где суточное дозируемое количество телмисартана снижается, если значение систолического артериального давления (SBP), измеренное для собаки, снижается после второго периода времени на по меньшей мере 10 мм рт. ст., или по меньшей мере 20 мм рт. ст., или на от 10 до 150 мм рт. ст., от 10 до 100 мм рт. ст., от 10 до 80 мм рт. ст., от 10 до 50 мм рт. ст., от 10 до 30 мм рт. ст., от 10 до 20 мм рт. ст., от 20 до 150 мм рт. ст., от 20 до 100 мм рт. ст., от 20 до 80 мм рт. ст., от 20 до 50 мм рт. ст., или от 20 до 30 мм рт. ст. по сравнению с исходным значением SBP, измеренным для собаки, перед первым периодом времени.

9. Применение телмисартана по одному из пп. 1-8, который вводят совместно с по меньшей мере одним другим лекарственным средством собаке, нуждающейся в таком лечении.

10. Применение телмисартана по п. 9, где другое лекарственное средство выбирают из группы, включающей блокаторы кальциевых каналов, предпочтительно амлодипин, кардиотонические кальций-сенсибилизирующие средства, предпочтительно пимобендан или левосимендан, АСЕ ингибиторы, предпочтительно рамиприл, беназеприл или эналаприл.

11. Способ лечения гипертонии у собаки, нуждающейся в таком лечении, где способ включает введение собаке терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, где терапевтически эффективное количество телмисартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени после первого периода времени в течение периода лечения, где суточное дозируемое количество телмисартана увеличивается на второй период времени на величину прироста в диапазоне от 1,00 до 2,50 мг/кг веса тела.

12. Способ по п. 11, где гипертония связана с системной хронической болезнью почек (CKD), повышенными уровнями соотношения белок/креатинин в моче (UPC) и/или гипертироидизмом.

13. Способ по п. 11, который включает введение эффективного количества натриевой или калиевой соли телмисартана.

14. Способ по п. 11, где гипертония представляет собой идиопатическую гипертонию.

15. Способ по п. 11, где суточное дозируемое количество телмисартана на первый период времени в течение периода лечения составляет от 1,0 до 1,5 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана на второй период времени составляет от 1,75 до 4,0 мг/кг веса тела.

16. Способ по п. 11, где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени на величину прироста в диапазоне от 0,25 до 2,50 мг/кг веса тела.

17. Способ по п. 11, где суточное дозируемое количество телмисартана снижается после второго периода времени при измерении значения систолического артериального давления (SBP) у собаки.

18. Способ по п. 17, где суточное дозируемое количество телмисартана снижается, если значение систолического артериального давления (SBP), измеренное для собаки, снижается после второго периода времени на по меньшей мере 10 мм рт. ст., или по меньшей мере 20 мм рт. ст., или на от 10 до 150 мм рт. ст., от 10 до 100 мм рт. ст., от 10 до 80 мм рт. ст., от 10 до 50 мм рт. ст., от 10 до 30 мм рт. ст., от 10 до 20 мм рт. ст., от 20 до 150 мм рт. ст., от 20 до 100 мм рт. ст., от 20 до 80 мм рт. ст., от 20 до 50 мм рт. ст., или от 20 до 30 мм рт. ст. по сравнению с исходным значением SBP, измеренным для собаки, перед первым периодом времени.

19. Способ по п. 11, где способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного другого лекарственного средства такой собаке, нуждающейся в таком лечении.

20. Способ по п. 19, где другое лекарственное средство выбирают из группы, включающей блокаторы кальциевых каналов, кардиотонические кальций-сенсибилизирующие средства и АСЕ ингибиторы.

21. Способ по п. 20, где другое лекарственное средство выбирают из группы, включающей амлодипин, пимобендан, левосимендан, рамиприл, беназеприл и эналаприл.