Модифицированное кальций-фосфатное покрытие на титановом имплантате с внедренным в него фармакологическим препаратом и способ его получения Российский патент 2025 года по МПК A61L27/42 A61L27/32 A61L27/54 A61L27/56 

Изобретение относится к области медицинской техники, в частности, медицинскому материаловедению, а именно к способу формирования на поверхности титановых имплантатов методом микродугового оксидирования модифицированного кальций-фосфатного покрытия с двухуровневой пористой структурой, с развитым рельефом поверхности, которое выполняет функцию носителя фармакологических препаратов и может быть использовано при изготовлении имплантатов для ортопедии, травматологии, стоматологии, челюстно-лицевой и пластической хирургии.

Известны покрытие на имплантат из титана и его сплавов и способ его нанесения из патента РФ 2154463, опубл. 20.08.2000 [1].

Покрытие на имплантат из титана и его сплавов содержит оксид титана и дополнительно содержит кальцийфосфатные соединения, взятые в определенном количественном соотношении. Способ нанесения покрытия заключается в анодировании титана и его сплавов импульсным током в условиях искрового разряда, при этом процесс ведут в насыщенном растворе гидроксиапатита в фосфорной кислоте концентрацией 5-20% или 3-5% суспензии гидроксиапатита дисперсностью менее 100 мкм в этом насыщенном растворе. Способ позволяет получить биоактивное покрытие, обладающее остеоиндуктивными свойствами. Биоимплантаты, покрытые данным покрытием, не вызывают нагноения, воспаления и аллергической реакции костной ткани, а также обладают хорошим сцеплением с окружающей тканью.

Известны кальций-фосфатное покрытие на титане и титановых сплавах и способ его нанесения из патента РФ 2291918, опубл. 20.01.2007 [2].

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к технологии формирования покрытий на поверхности имплантатов, изготовленных из титана, находящегося в рекристаллизованном и в наноструктурном состоянии. Покрытие содержит, мас. %: титанат кальция 7-9; пирофосфат титана 16-28; кальций-фосфатные соединения - остальное. Способ включает анодирование имплантата импульсным током в условиях искрового разряда в растворе фосфорной кислоты, содержащем гидроксиапатит и карбонат кальция, при этом анодирование ведут импульсным током со следующими параметрами: время импульса 50-200 мкс; частота следования импульсов 50-100 Гц; начальная плотность тока 0,2-0,25 А/мм²; конечное напряжение 100-300 В. Технический результат: получение покрытия, составом аналогичным составу костной ткани с высоким содержанием кальция, обладающего хорошими остеоиндуктивными и механическими свойствами, толщиной от 40 до 80 мкм.

Известны кальций-фосфатное биологически активное покрытие на имплантате и способ его нанесения из патента РФ 2423150, опубл. 10.07.2011 [3].

Описано кальций-фосфатное биологически активное покрытие на имплантате, которое относится к области медицинской техники, а именно к биологически совместимым покрытиям, обладающим свойствами остеоинтеграции, и может быть использовано в стоматологии, травматологии и ортопедии при изготовлении высоконагруженных костных имплантатов из различных конструкционных материалов, например, из нержавеющей стали. Покрытие выполнено двухслойным. На основу из конструкционного материала нанесен промежуточный слой толщиной 5-50 мкм, выполненный из металла вентильной группы, например, титана. Последующий слой кальций-фосфатных соединений сформирован электрохимическим методом анодирования титана в растворе фосфорной кислоты с добавками соединений кальция до сверх пересыщенного состояния в режиме искрового или дугового разрядов. Промежуточный слой из титана формируют в плазме непрерывного вакуумно-дугового разряда. Способ нанесения кальций-фосфатных биологически активных покрытий на имплантаты из металлических конструкционных материалов является простым, быстрым и экономичным.

Известен способ получения модифицированного биопокрытия на имплантате из титана (варианты) из патента РФ 2693468, опубл. 03.07.2019 [4].

Изобретение относится к четырем вариантам способа получения модифицированного биопокрытия на имплантате из титана. Один из вариантов (четвертый) способа включает анодирование имплантата импульсным током в условиях искрового микроразряда в водном растворе ортофосфорной кислоты, содержащем соединения кальция и фосфора, отличающийся тем, что сначала наносят кальций-фосфатное биопокрытие, при этом используют электролит состава, мас.%: H₃PO₄ 26,9±0,1; CaCO₃ 7,2±0,1; Ca₁₀(PO4)₆(OH)₂ 4,8±0,1; остальное - Н₂О, а затем проводят дополнительное модифицирование биопокрытия наноразмерными частицами оксигидроксида алюминия ультразвуковой обработкой имплантата в суспензии следующего состава: дистиллированная H₂O 25 мл, AlN 30 мг, а затем суспензию с имплантатом нагревают до температуры 60°С. Способ микродугового оксидирования проводят в анодном режиме при параметрах: напряжение 150-200 В, длительность импульса 100-300 мкс, частота следования импульсов 50 Гц в течение 10 минут

Техническим результатом изобретения является получение модифицированных биопокрытий с пористой структурой на имплантате из титана с развитой шероховатой поверхностью и повышенной остеоинтеграцией с костной тканью.

При этом модифицированные биопокрытия дополнительно обладают повышенными антибактериальными и остеоиндуктивными свойствами; высокой биологической активностью и хорошей адгезией к материалу имплантата.

Известны биоактивное покрытие на имплантате из титана и способ его получения из патента РФ 2385740, опубл. 10.04.2010 [5].

Описывается биоактивное покрытие на имплантате из титана, обладающее высокой адгезией к поверхности имплантата и развитой шероховатой поверхностью, достаточной для успешной остеоинтеграции костной ткани и способ его получения. Биоактивное покрытие на имплантате из титана содержит кальций-фосфатные соединения и имеет многоуровневую пористую структуру с шероховатой поверхностью, Покрытие имеет толщину 10-40 мкм, общую пористость 35-45% со средним размером пор 3-8 мкм, шероховатость 2,5-5 мкм, адгезионную прочность 30-35 МПа. Покрытие содержит кальций-фосфаты в рентгеноаморфном состоянии. Описан способ получения биоактивного покрытия на имплантате из титана, который заключается в нанесении покрытия микродуговым оксидированием, но перед нанесением покрытия поверхность титанового имплантата подвергают механической и химической обработке, затем проводят микродуговое оксидирование с получением многоуровневой пористой структуры кальций-фосфатного покрытия. Механическая и химическая обработки представляют собой пескоструйную обработку поверхности титанового имплантата с последующим ее химическим травлением. Пескоструйную обработку проводят с использованием порошка окиси алюминия Al₂O₃ или окиси кремния SiO₂ фракции 250-380 мкм с получением шероховатости 1,5-5 мкм. Химическое травление проводят путем протравливания поверхности титанового имплантата в кислотном травителе, нагретом до температуры кипения, на основе соляной и серной кислот, следующего состава: 10 частей HCl (30%) и 80 частей H₂SO₄ (60%) и 10 частей Н₂О, с формированием пор размером 1-2 мкм. Микродуговое оксидирование проводят в анодном режиме при параметрах: напряжение 250-300 В, длительность импульса 50-100 мкс, и частота следования импульсов - 50-100 Гц, в течение 3-10 минут в водном растворе электролита на основе ортофосфорной кислоты, гидроксиапатита и карбоната кальция, следующего состава, мас.%: H₃PO₄ - 20, Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂ - 6, СаСО₃ - 9. Имплантат выполнен из титана в наноструктурном состоянии со средним размером зеренно-субзеренной структуры 60-110 мкм. Имплантат для костной ткани улучшает биологическую совместимость с живым организмом.

Недостатком всех вышеперечисленных технических решений является то, что они не выполняют функцию носителей фармакологических препаратов и не способны обеспечить дополнительную лечебную (терапевтическую) эффективность в локальной области, а именно в месте имплантации.

Наиболее близким аналогом является техническое решение, раскрытое в статье «UMAOH calcium phosphate coatings designed for drug delivery: Vancomycin, 5-Fluorouracil, Interferon α-2b case» https://www.mdpi.com/1996-1944/15/13/4643. В статье описываются биоактивные кальций-фосфатные покрытия, нанесенные на титановые пластины гибридным методом микродугового оксидирования, при котором одновременно подаются импульсное напряжение на образец и ультразвук на ванну с электролитом. Микродуговое оксидирование проводили при следующих параметрах: напряжение - 200 В, длительность импульса - 100 мкс, частота импульсов - 50 Гц, в течение 10 минут. Электролит был следующего состава, масс. %: H₃PO₄ - 27, Са₁₀(PO₄)₆(ОН)₂ - 5, СаСО₃ - 7, H₂O - остальное. Сформированные кальций-фосфатные покрытия имели иерархическую поровую структуру, внутреннюю и поверхностную пористости 39 и 28 %, толщину 50-55 мкм и шероховатость поверхности Ra 3,5 мкм. Далее образцы с покрытиями вымачивали в растворах лекарственных препаратов ванкомицина, 5-фторурацила и интерферона-альфа-2b.

Недостатком технического решения является неконтролируемое количество загруженного в покрытие-носитель лекарственного средства, а также неконтролируемое взрывное выделение лекарств в течение 10-20 минут.

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка модифицированного кальций-фосфатного покрытия на титановом имплантате с внедренным в него фармакологическим препаратом и способа его получения.

Техническим результатом изобретения является то, что модифицированное кальций-фосфатное покрытие на титановом имплантате с внедренным в него фармакологическим препаратом, полученное предлагаемым способом при применении оказывает ускоренную остеоинтеграцию имплантата в костную ткань, а внедренный в покрытие фармакологический препарат - дополнительное лекарственное (терапевтическое) действие в месте имплантации, снижая тем самым риски послеоперационных осложнений.

Указанный технический результат достигается тем, что модифицированное кальций-фосфатное покрытие на титановом имплантате с внедренным в него фармакологическим препаратом представляет собой двухуровневую пористую структуру с шероховатой поверхностью, при этом кальций-фосфатные соединения представлены аморфной фазой кальций-фосфата и кристаллическими фазами монетита и бета-пирофосфата кальция, и содержит фармакологический препарат в заданном количестве, причем покрытие имеет значения внутренней и поверхностной пористости равные 35-42 % и 15-30 %, соответственно, содержит кальций-фосфатные соединения, представленные аморфной фазой кальций-фосфата в количестве 92 об. % и кристаллическими фазами монетита и бета-пирофосфата кальция в количестве 8 об. %, и накапанный фармакологический препарат в количестве: цитостатик 5-фторурацил 0,25 мг/см², или антибиотик ванкомицин 1,5 мг/см², или противовирусный препарат интерферон-альфа-2b 0,5×10⁶ МЕ/см².

Покрытие имеет шероховатость Ra равную 3,3-4,5 мкм, толщину 50-60 мкм, адгезионно-когезионную прочность 17 –22 МПа.

Указанный технический результат также достигается тем, что способ получения модифицированного кальций-фосфатного покрытия на титановом имплантате заключается в проведении микродугового оксидирования, при одновременном ультразвуковом воздействии на электролит состава, мас. %: H₃PO₄ 27; CaCO₃ 7; Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ 5; H₂O остальное, с получением двухуровневой пористой структуры с шероховатой поверхностью, при этом кальций-фосфатные соединения покрытия представлены аморфной фазой кальций-фосфата и кристаллическими фазами монетита и бета-пирофосфата кальция; затем имплантат с нанесенным покрытием промывают в воде и высушивают, внедряют фармакологический препарат в покрытие имплантата, имплантат высушивают при 40 °С в течение 6 часов, причем микродуговое оксидирование проводят при анодном статическом напряжении 200-250 В, частоте импульсов 50-100 Гц, длительности импульса 100-300 мкс, при одновременном ультразвуковом воздействии на электролит с кальций-фосфатными соединениями с частотой 35 кГц, мощностью 100-200 Вт, получают двухуровневое пористое покрытие с шероховатой поверхностью, имеющее значение внутренней и поверхностной пористости равные 35-42 % и 15-30 %, соответственно, с кальций-фосфатными соединениями, представленными аморфной фазой кальций-фосфата в количестве 92 об. % и кристаллическими фазами монетита и бета-пирофосфата кальция в количестве 8 об. %, а фармакологический препарат внедряют в покрытие имплантата следующим образом: готовят раствор препарата с концентрацией цитостатик 5-фторурацил 25 мг/мл, или антибиотик ванкомицин 150 мг/мл, или противовирусный иммуномодулирующий препарат интерферон-альфа-2b 5×10⁷ МЕ/мл, далее на покрытие имплантата накапывают раствор препарата с нормой расхода 10^-2 мл/см².

Микродуговое оксидирование проводят при одновременном ультразвуковом воздействии в течение 10 минут, при этом, предпочтительно, ультразвуковое воздействие на электролит прекращают за 2 минуты до окончания процесса микродугового оксидирования. После нанесения покрытия имплантат промывают в дистиллированной воде и высушивают в сушильном шкафу при 100 ºС в течение 30 минут.

Раскрытие сущности изобретения.

Разработка модифицированного кальций-фосфатного покрытия на титановом имплантате с внедренным в него фармакологическим препаратом и способа его получения в настоящее время очень актуальна.

Отличительной особенностью предлагаемого изобретения является получение модифицированного кальций-фосфатного покрытия на титановом имплантате в процессе микродугового оксидирования при одновременном введении ультразвукового поля в электролит.

При микродуговом оксидировании титановый имплантат погружают в электролит, содержащий соли фосфорной кислоты, соли кальция и гидроксиапатит; одновременно подают импульсное напряжение на имплантат и ультразвук на емкость с электролитом. В ходе протекающих электрохимических реакций и в результате акустических кавитаций (образования пузырьков) под воздействием ультразвука на поверхности титанового имплантата формируются относительно толстые покрытия с равномерной двухуровневой пористой структурой и шероховатым рельефом поверхности.

Модифицированное кальций-фосфатное покрытие на титановом имплантате, выполняющее функцию носителя лекарственного средства, представляет собой покрытие с иерархической двухуровневой пористой структурой из аморфного кальций-фосфата и кристаллических монетита и бета-пирофосфата кальция при атомном соотношении Ca/P=0,3, с заданной шероховатостью поверхности покрытия (Ra) и толщиной покрытия. Покрытие на титановом имплантате получают электрохимическим методом микродугового оксидирования в режиме искрового (дугового) разрядов под действием высоких напряжений и с одновременным ультразвуковом воздействием на электролит. Полученное покрытие имеет оптимальное сочетание внутренней и поверхностной пористости с разными значениями пористости. При этом покрытие представляет собой аморфное кальций-фосфатное вещество, содержащее кристаллические фазы монетита и бета-пирофосфата кальция, распределенные однородно в матрице аморфного кальций-фосфата.

Способ микродугового оксидирования в режиме искрового (дугового) разрядов проводят в электролите, содержащем наноразмерный гидроксиапатит кальция - (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂); карбонат кальция - CaCO₃; ортофосфорную кислоту - H₃PO₄; дистиллированную воду - H₂O.

Полученное модифицированное кальций-фосфатное покрытие на титановом имплантате авторы использовали в качестве носителя фармакологических препаратов, внедрив в него методом накапывания или вымачивания по отдельности приготовленные лекарственные растворы следующих трех препаратов: противоопухолевый цитокин 5-фторурацил, антибиотик ванкомицин и противовирусный иммуномодулирующий препарат интерферон-альфа-2b.

Так как при лечении важен процесс высвобождения фармакологических препаратов из имплантатов-носителей, то проводилось исследование протекания указанного процесса со временем в физиологическом растворе (0,9 мас.% NaCl) при температуре 37°С. Высвобождение 5-фторурацила и ванкомицина из покрытий в первые 30 минут носило взрывной характер, после чего следовал постепенный медленный выход препарата на протяжении 6 часов. В случае интерферона-альфа-2b, выход препарата из покрытий происходил волнообразно: максимум наблюдался через 1 и 12 часов выдержки образцов в растворе 0,9 мас.% NaCl, а в остальное время лекарство выходило медленно.

Изобретение иллюстрируется фигурой, на которой представлен имплантат, имеющий сложную геометрическую форму, выполненный из технически чистого титана марки ВТ1-0.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Для эксперимента берут пластинки размером 10х10х1 мм или имплантат сложной геометрической формы, представленный на фигуре, выполненные из технически чистого титана марки ВТ1-0.

Образец имплантата подвергают механической шлифовке на наждачных бумагах с уменьшением зернистости до Р2000, затем промывают в ультразвуковой ванне в бензине, ПАВ, дистиллированной воде и спирте в течение 10 минут каждая промывка, далее, образец высушивают на воздухе в течение 30 минут.

Модифицированное кальций-фосфатное покрытие наносят электрохимическим методом микродугового оксидирования в анодном потенциостатическом режиме при следующих параметрах: частота импульсов 50-100 Гц, длительность импульса 100-300 мкс; анодное напряжение 200-250 В; с одновременным приложением к электролиту ультразвука с частотой 35 кГц и мощностью 100-200 Вт.

Процесс микродугового оксидирования в режиме искрового (дугового) разряда с одновременным приложением ультразвукового воздействия к электролиту длится 10 минут.

Предпочтительным частным случаем способа является процесс микродугового оксидирования с приложенным ультразвуком, когда ультразвуковое воздействие на электролит прекращают за 2 минуты до окончания всего процесса. В этом случае получают кальций-фосфатное покрытие с наилучшими функциональными свойствами, наиболее благоприятными для введения лекарственного препарата в его структуру.

Микродуговое оксидирование проводят в электролите следующего состава, мас. %: наноразмерный гидроксиапатит кальция Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ 5; H₃PO₄ 27; CaCO₃ 7; H₂O остальное.

После нанесения покрытия образец имплантата промывают в дистиллированной воде и высушивают в сушильном шкафу при 100°С в течение 30 минут для обезвоживания.

Таким образом, получают модифицированное кальций-фосфатное покрытие на имплантате из титана с двухуровневой внутренней и поверхностной пористостью со значениями 35-42 % и 15-30 %, соответственно, и представляющее собой аморфное кальций-фосфатное вещество в количестве 92 об. %, и кристаллическими фазами монетита и бета-пирофосфата кальция в количестве 8 об. %, и содержит фармакологический препарат в количестве 0,25 мг/см², 1,5 мг/см² или 0,5×10⁶ МЕ/см² в зависимости от типа препарата при его внедрении в покрытие методом накапывания.

Модифицированное кальций-фосфатное покрытие - носитель лекарственного средства имеет следующие характеристики: толщину 50-60 мкм, шероховатость по Ra 3,3-4,5 мкм, поверхностную пористость 15-30 %, внутреннюю пористость 35-42 %, химический состав: O (67-75 ат.%), P (13-16 ат.%), Ti (9-12 ат.%), Ca (4-6 ат.%). Краевые углы смачивания водой 10-25° и глицерином 17-75°, свободная поверхностная энергия 68-174 мДж/м². Адгезионно-когезионная прочность покрытия к подложке 17-22 МПа.

В модифицированное кальций-фосфатное покрытие внедряют по отдельности следующие лекарственные препараты различного фармакологического действия: противоопухолевый цитокин 5-фторурацил (производитель Верофарм, Россия); антибактериальный препарат ванкомицин (производитель ЛЭНС-Фарм, Россия); противовирусный иммуномодулятор интерферон-альфа-2b (производитель Вектор-Медика, Россия).

Импрегнацию (внедрение) препарата в покрытие производят двумя способами: накапыванием из пипетки лекарственного раствора препарата на обе стороны образца имплантата, имеющего форму пластины с плоскопараллельными гранями при норме расхода 10^-2 мл/см² или вымачиванием в растворе препарата в течение 1 часа, если образец имеет сложную геометрическую форму, см фиг. Для этого готовят растворы фармакологических препаратов: 5-фторурацила с концентрацией 25 мг/мл; ванкомицина с концентрацией 150 мг/мл; интерферона-альфа-2b с концентрацией 5×10⁷ ME/мл. После пропитки раствором препарата имплантат высушивают при 40°С в течение 6 часов.

Цитостатик 5-фторурацил и иммуномодулятор интерферон-альфа-2b, загруженные в покрытие-носитель, повлияли на жизнеспособность раковых клеток, снизив ее до 70%, однако в меньшей степени оказывали ингибирующее действие на здоровые клетки. В сочетании с системной терапией это позволит предотвратить рост злокачественного образования и не уничтожить здоровые ткани. Покрытие с ванкомицином продемонстрировало высокую антимикробную активность против штамма золотистого стафилококка - одного из наиболее частых возбудителей внутрибольничных инфекций. Оно уничтожало колонии микроорганизмов на протяжении четырех суток, что является достаточным результатом с учетом дополнительного приема антибиотиков.

Приборы, с помощью которых проводили измерения свойств покрытий.

Морфологию, структуру и элементный состав кальций-фосфатных покрытий изучали на растровом электронном микроскопе (РЭМ) Carl Zeiss LEO EVO 50 с приставкой для энергодисперсионного рентгеновского микроанализа Oxford Instruments INCA Energy-250. Поверхностную и внутреннюю пористость покрытий рассчитывали, как отношение площади участков, приходящихся на поры, к общей площади РЭМ-изображения покрытия. Толщину покрытий измеряли с помощью РЭМ изображений поперечного сечения в соответствии со стандартом ASTM E1382-9.

Рентгенофазовый анализ (РФА) покрытий выполнен на дифрактометре Shimadzu XRD 6000 в геометрии Брэгга-Брентано в Сu-Kα излучении в диапазоне углов 2θ = 10-80°, с шагом сканирования 0,02° и временем экспозиции 3 с.

Топография поверхности оценивалась с помощью контактного профилометра KLA-Tencor Alpha-Step IQ Profiler по параметру Ra, как средняя шероховатость в пределах базовой длины измерений согласно стандарту, ГОСТ 2789-73.

Исследование характеристик смачиваемости покрытий проводили на установке Kruss Easy Drop DSA1 путем измерения краевых углов смачивания водой и глицерином методом лежащей капли. Свободную поверхностную энергию покрытий рассчитывали с помощью уравнения Оуэнса-Вендта.

Адгезионно-когезионную прочность покрытий определяли методом равномерного отрыва на испытательной машине Walter + Bai AG LFM. К обеим сторонам образца с покрытием приклеивали металлические цилиндры диаметром 10 мм, цилиндры зажимали в тиски и растягивали при комнатной температуре со скоростью смещения захвата 0.1 мм/мин. Критерием адгезионно-когезионной прочности покрытия к подложке считали усилие, при котором происходило отделение покрытия от подложки, отнесенное к площади отслоившегося покрытия.

Изучение кинетики десорбции фармпрепарата из образца в физиологические растворы определяли на спектрофотометре ОКБ «Спектр» SF-2000 при длине волны 265 нм. Для этого образец выдерживали в физиологическом растворе (0,9 мас. % NaCl) в течение 5 дней при температуре 37°C.

Цитотоксичность образцов в отношении нормальных и опухолевых клеток in vitro покрытий проводили в соответствии со стандартами ISO 10993-5, ISO 10993-12 путем подсчета количества жизнеспособных клеток после контакта с образцами или их экстрактами.

Антибактериальную активность покрытий - носителей антибиотика ванкомицина определяли в отношении патогенного штамма золотистого стафилококка в соответствии со стандартами ISO 20645-2014 и МУК 4.2.1890-04 диско-диффузионным методом в чашках с агаровой средой.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1.

Берут образец имплантата из технически чистого титана марки ВТ1-0 в форме квадратной пластины с размерами 10х10х1 мм.

Образец имплантата подвергают механической шлифовке на наждачных бумагах с уменьшением зернистости до Р2000, затем промывают в ультразвуковой ванне в бензине, ПАВ, дистиллированной воде и спирте в течение 10 минут каждая промывка, далее образец высушивают на воздухе в течение 30 минут.

Нанесение модифицированного кальций-фосфатного покрытия на образец имплантата проводят методом микродугового оксидирования в условиях одновременно приложенного ультразвука в электролит. Процесс проводится с использованием установки «Microarc-3.0», включающей импульсный источник постоянного тока, держатель образца, выполняющий роль электрода (анода), титановую электролитическую ванну, служащую противоэлектродом (катодом), ультразвуковое устройство и компьютер. Параметры процесса нанесения покрытия: анодное статическое напряжение 200 В, частота импульсов 50 Гц, длительность импульса 100 мкс, длительность обработки 10 минут, частота ультразвука 35 кГц, мощность ультразвука 100 Вт, длительность ультразвука 8 минут. Ультразвуковое воздействие на электролит прекращают за 2 минуты до окончания процесса микродугового оксидирования.

Используют электролит состава, мас.%: H₃PO₄ 27; CaCO₃ 7; Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ 5; остальное Н₂О. После нанесения покрытия образец имплантата промывают в дистиллированной воде и высушивают в сушильном шкафу при 100°С в течение 30 минут для обезвоживания.

Двухуровневая пористая структура полученного покрытия имеет значения внутренней и поверхностной пористости 37±2 % и 28±2 %, соответственно, а кальций-фосфатные соединения представлены аморфной фазой кальций-фосфата и кристаллическими фазами монетита с бета-пирофосфата кальция в объемном соотношении 23:2 соответственно.

При этом покрытие имеет шероховатость Ra равную 3,5±0,2 мкм, толщину 53±3 мкм, адгезионно-когезионную прочность 20±2 МПа.

В сформированное покрытие внедряют противоопухолевый препарат 5-фторурацил. Импрегнацию фармакологического препарата в покрытие производят накапыванием из пипетки раствора препарата на обе стороны образца. Для этого приготавливают раствор 5-фторурацила с концентрацией 25 мг/мл. На каждую сторону образца имплантата накапывают раствор препарата с нормой расхода 10^-2 мл/см². После пропитки раствором препарата образец имплантата высушивают при 40°С в течение 6 часов.

Установлено содержание фармакологического препарата в покрытии в количестве 0,25 мг/см².

Высвобождение 5-фторурацила из покрытия носило взрывной характер в течение первых 10-20 минут, после этого следовал линейный выход на протяжении 2-4 часов.

Полученное модифицированное кальций-фосфатное покрытие, выполняющее функцию носителя цитокина 5-фторурацила, является биоактивным, обладает повышенной остеоинтеграцией в костную ткань и оказывает дополнительное цитостатическое противоопухолевое действие в месте имплантации, снижая тем самым риски послеоперационных осложнений.

Пример 2

Берут образец имплантата из технически чистого титана марки ВТ1-0 в форме квадратной пластины с размерами 10х10х1 мм.

Образец имплантата подвергают предварительной обработке перед нанесением покрытия аналогично примеру 1.

Нанесение модифицированного кальций-фосфатного покрытия на образец имплантата проводят аналогично примеру 1.

Полученное покрытие имеет двухуровневую пористую структуру, значения внутренней и поверхностной пористости, фазовый состав, шероховатость, толщину, адгезионно-когезионную прочность аналогично примеру 1.

Отличием от примера 2 является то, что в сформированное покрытие внедряют антибактериальный препарат ванкомицин.

Импрегнацию фармакологического препарата в покрытие производят накапыванием из пипетки раствора препарата на обе стороны образца. Для этого приготавливают раствор ванкомицина с концентрацией 150 мг/мл. На каждую сторону образца имплантата накапывают раствор препарата с нормой расхода 10^-2 мл/см². После пропитки раствором препарата образец имплантата высушивают при 40°С в течение 6 часов.

Установлено содержание фармакологического препарата в покрытии в количестве 1,5 мг/см².

Высвобождение ванкомицина из покрытия носило взрывной характер в течение первых 20 минут, после чего следовал линейный выход на протяжении 6 часов.

Покрытие с ванкомицином продемонстрировало высокую антимикробную активность против штамма золотистого стафилококка. Оно уничтожало колонии микроорганизмов, наиболее распространенных возбудителей внутрибольничных инфекций, на протяжении 4 суток.

Полученное модифицированное кальций-фосфатное покрытие, выполняющее функцию носителя антибиотика ванкомицина, является биоактивным, обладает повышенной остеоинтеграцией в костную ткань и оказывает дополнительное антибактериальное действие в месте имплантации, снижая тем самым риски послеоперационных осложнений.

Пример 3

Берут образец имплантата из технически чистого титана марки ВТ1-0 в форме квадратной пластины с размерами 10х10х1 мм.

Образец имплантата подвергают предварительной обработке перед нанесением покрытия аналогично примеру 1.

Нанесение модифицированного кальций-фосфатного покрытия на образец имплантата проводят аналогично примеру 1.

Полученное покрытие имеет двухуровневую пористую структуру, значения внутренней и поверхностной пористости, фазовый состав, шероховатость, толщину, адгезионно-когезионную прочность аналогично примеру 1.

Отличием от примера 2 является то, что в сформированное покрытие внедряют противовирусный иммуномодулирующий препарат интерферон-альфа-2b. Импрегнацию фармакологического препарата в покрытие производят накапыванием из пипетки раствора препарата на обе стороны образца имплантата. Для этого приготавливают раствор интерферона-альфа-2b с концентрацией 5×10⁷ ME/мл. На каждую сторону образца имплантата накапывают раствор препарата с нормой расхода 10^-2 мл/см². После пропитки раствором препарата образец высушивают при 40°С в течение 6 часов.

Установлено содержание фармакологического препарата в покрытии в количестве 0,5×10⁶ ME/см².

Высвобождение интерферона-альфа-2b, характер его выхода был иным и происходил волнообразно: максимумы наблюдались через 1 и 12 часов выдержки в физиологических растворах, а в остальное время лекарство выходило медленно.

Полученное модифицированное кальций-фосфатное покрытие, выполняющее функцию носителя интерферона-альфа-2b, является биоактивным, обладает повышенной остеоинтеграцией в костную ткань и оказывает дополнительное иммуномодулирующее противовирусное действие в месте имплантации, снижая тем самым риски послеоперационных осложнений.

Пример 4

Берут образец имплантата сложной формы в виде «лопатки», изготовленной из технически чистого титана марки ВТ1-0 и представленной на фигуре.

Образец имплантата подвергают предварительной обработке перед нанесением покрытия аналогично примеру 1.

Нанесение модифицированного кальций-фосфатного покрытия на образец имплантата проводят методом микродугового оксидирования в условиях одновременно приложенного ультразвука в электролит. Процесс проводится с использованием установки «Microarc-3.0». Параметры процесса нанесения покрытия: анодное статическое напряжение 250 В, частота импульсов 100 Гц, длительность импульса 300 мкс, длительность обработки 10 минут, частота ультразвука 35 кГц, мощность ультразвука 200 Вт.

Выбран режим нанесения покрытий, когда ультразвук подается постоянно в течение всего процесса микродугового оксидирования.

Используют электролит состава, мас.%: H₃PO₄ 27; CaCO₃ 7; Ca₁₀(PO4)₆(OH)₂ 5; остальное Н₂О. После нанесения покрытия образец имплантата промывают в дистиллированной воде и высушивают в сушильном шкафу при 100°С в течение 30 минут для обезвоживания.

Двухуровневая пористая структура полученного покрытия имеет значения внутренней и поверхностной пористости 40±2% и 17±2 %, соответственно, а кальций-фосфатные соединения представлены аморфной фазой кальций-фосфата и кристаллическими фазами монетита с бета-пирофосфата кальция в объемном соотношении 23:2 соответственно.

При этом покрытие имеет шероховатость Ra равной 4,3±0,2 мкм, толщину 57±3 мкм, адгезионную прочность 19±2 МПа.

Импрегнацию фармакологического препарата в покрытие производят вымачиванием образца имплантата в растворе препарата. Для этого приготавливают раствор 5-фторурацила с концентрацией 25 мг/мл. Образец имплантата вымачивают в 1 мл раствора препарата в течение 1 часа при температуре 25°C. После пропитки раствором препарата образец имплантата высушивают при 40°С в течение 6 часов.

Высвобождение 5-фторурацила из покрытия происходило аналогично примеру 1.

Полученное модифицированное кальций-фосфатное покрытие, выполняющее функцию носителя цитокина 5-фторурацила, является биоактивным, обладает повышенной остеоинтеграцией в костную ткань и оказывает дополнительное цитостатическое противоопухолевое действие в месте имплантации, снижая тем самым риски послеоперационных осложнений.

Пример 5

Берут образец имплантата сложной формы в виде «лопатки», изготовленной из технически чистого титана марки ВТ1-0 и представленной на фигуре.

Образец имплантата подвергают предварительной обработке перед нанесением покрытия аналогично примеру 1.

Нанесение модифицированного кальций-фосфатного покрытия на образец имплантата проводят аналогично примеру 4.

Полученное покрытие имеет двухуровневую пористую структуру, значения внутренней и поверхностной пористости, фазовый состав, шероховатость, толщину и адгезионно-когезионную прочность аналогично примеру 4.

Отличием от примера 4 является то, что в сформированное покрытие внедряют антибактериальный препарат ванкомицин. Для этого приготавливают раствор ванкомицина с концентрацией 25 мг/мл. Образец имплантата вымачивают в 1 мл раствора препарата в течение 1 часа при температуре 25°C. После пропитки лекарственным раствором образец имплантата высушивают при 40°С в течение 6 часов.

Высвобождение ванкомицина из покрытия происходило аналогично примеру 2

Покрытие с ванкомицином продемонстрировало хорошую антимикробную активность в отношении штамма золотистого стафилококка аналогично примеру 2.

Полученное модифицированное покрытие, выполняющее функцию носителя антибиотика ванкомицина, является биоактивным, обладает повышенной остеоинтеграцией в костную ткань и оказывает дополнительное антибактериальное действие в месте имплантации, снижая тем самым риски послеоперационных осложнений.

Пример 6

Берут образец имплантата сложной формы в виде «лопатки», изготовленной из технически чистого титана марки ВТ1-0 и представленной на фигуре.

Образец имплантата подвергают предварительной обработке перед нанесением покрытия аналогично примеру 1.

Нанесение модифицированного кальций-фосфатного покрытия на образец имплантата проводят аналогично примеру 4.

Полученное покрытие имеет двухуровневую пористую структуру, значения внутренней и поверхностной пористости, фазовый состав, шероховатость, толщину и адгезионно-когезионную прочность аналогично примеру 4.

Отличием от примера 4 является то, что в сформированное покрытие внедряют антибактериальный препарат противовирусный иммуномодулирующий препарат интерферон-альфа-2b. Для этого приготавливают раствор ванкомицина с концентрацией 1×10⁶ мг/мл. Образец имплантата вымачивают в 1 мл раствора препарата в течение 1 часа при температуре 25°C. После пропитки лекарственным раствором образец имплантата высушивают при 40°С в течение 6 часов.

Высвобождение интерферона-альфа-2b происходило волнообразно аналогично примеру 3.

Полученное модифицированное кальций-фосфатное покрытие, выполняющее функцию носителя интерферона-альфа-2b, является биоактивным, обладает повышенной остеоинтеграцией в костную ткань и оказывает дополнительное иммуномодулирующее противовирусное действие в месте имплантации, снижая тем самым риски послеоперационных осложнений.

Группа изобретений относится к области медицинской техники. Раскрыто модифицированное кальций-фосфатное покрытие на титановом имплантате с накапанным фармакологическим препаратом в количестве: цитостатик 5-фторурацил 0,25 мг/см², или антибиотик ванкомицин 1,5 мг/см², или противовирусный препарат интерферон-альфа-2b 0,5×10⁶ МЕ/см², представляющее собой двухуровневую пористую структуру с шероховатой поверхностью, при этом кальций-фосфатные соединения представлены аморфной фазой кальций-фосфата в количестве 92 об.% и кристаллическими фазами монетита и бета-пирофосфата кальция в количестве 8 об.%, покрытие имеет значения внутренней и поверхностной пористости, равные 35-42 % и 15-30 % соответственно. Также раскрыт способ получения покрытия на титановом имплантате. Группа изобретений обеспечивает ускоренную остеоинтеграцию имплантата в костную ткань, а внедренный в покрытие фармакологический препарат - дополнительное лекарственное (терапевтическое) действие в месте имплантации, снижая тем самым риски послеоперационных осложнений. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 пр.

1. Модифицированное кальций-фосфатное покрытие на титановом имплантате с внедренным в него фармакологическим препаратом представляет собой двухуровневую пористую структуру с шероховатой поверхностью, при этом кальций-фосфатные соединения представлены аморфной фазой кальций-фосфата и кристаллическими фазами монетита и бета-пирофосфата кальция, и содержит фармакологический препарат в заданном количестве, отличающееся тем, что покрытие имеет значения внутренней и поверхностной пористости, равные 35-42% и 15-30% соответственно, содержит кальций-фосфатные соединения, представленные аморфной фазой кальций-фосфата в количестве 92 об.% и кристаллическими фазами монетита и бета-пирофосфата кальция в количестве 8 об.%, и накапанный фармакологический препарат в количестве: цитостатик 5-фторурацил 0,25 мг/см², или антибиотик ванкомицин 1,5 мг/см², или противовирусный препарат интерферон-альфа-2b 0,5×10⁶ МЕ/см².

2. Покрытие по п.1, отличающееся тем, что оно имеет шероховатость Ra, равную 3,3-4,5 мкм, толщину 50-60 мкм, адгезионно-когезионную прочность 17-22 МПа.

3. Способ получения покрытия на титановом имплантате по любому из пп.1 или 2, заключающийся в проведении микродугового оксидирования при одновременном ультразвуковом воздействии на электролит состава, мас.%: H₃PO₄ 27; CaCO₃ 7; Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ 5; H₂O - остальное, с получением двухуровневой пористой структуры с шероховатой поверхностью, при этом кальций-фосфатные соединения покрытия представлены аморфной фазой кальций-фосфата и кристаллическими фазами монетита и бета-пирофосфата кальция; затем имплантат с нанесенным покрытием промывают в воде и высушивают, внедряют фармакологический препарат в покрытие имплантата, имплантат высушивают при 40°С в течение 6 часов, отличающийся тем, что микродуговое оксидирование проводят при анодном статическом напряжении 200-250 В, частоте импульсов 50-100 Гц, длительности импульса 100-300 мкс, при одновременном ультразвуковом воздействии на электролит с кальций-фосфатными соединениями с частотой 35 кГц, мощностью 100-200 Вт, получают двухуровневое пористое покрытие с шероховатой поверхностью, имеющее значения внутренней и поверхностной пористости, равные 35-42% и 15-30 % соответственно, с кальций-фосфатными соединениями, представленными аморфной фазой кальций-фосфата в количестве 92 об.% и кристаллическими фазами монетита и бета-пирофосфата кальция в количестве 8 об.%, а фармакологический препарат внедряют в покрытие имплантата следующим образом: готовят раствор препарата с концентрацией цитостатик 5-фторурацил 25 мг/мл, или антибиотик ванкомицин 150 мг/мл, или противовирусный иммуномодулирующий препарат интерферон-альфа-2b 5×10⁷ МЕ/мл, далее на покрытие имплантата накапывают раствор препарата с нормой расхода 10^-2 мл/см².

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что проводят микродуговое оксидирование при одновременном ультразвуковом воздействии в течение 10 минут.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что предпочтительно ультразвуковое воздействие на электролит прекращают за 2 минуты до окончания процесса микродугового оксидирования.

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что после нанесения покрытия имплантат промывают в дистиллированной воде и высушивают в сушильном шкафу при 100°С в течение 30 минут.