СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ РИСКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ОСНОВЕ СПЕКТРОСКОПИИ БИОИМПЕДАНСА И С УЧЕТОМ АНИЗОТРОПИИ БИОМАТЕРИАЛА Российский патент 2025 года по МПК A61B5/531 G06F18/24 G06N3/02 

Изобретение относится к области медицинской диагностики, а именно к способам диагностики и профилактики заболеваний, основанных на исследовании анизотропии биоматериалов и биоимпедансной спектроскопии.

Известен способ выявления онкологических заболеваний, основанный на контроле анизотропии живых тканей, включающий исследование биологического материала, отличающийся тем, что срез исследуемой ткани обрабатывают 50%-ным раствором нематического жидкого кристалла, исследуют с помощью поляризационного микроскопа и при обнаружении недекорированных жидким кристаллом различных тканевых участков в гистологическом препарате диагностируют злокачественную опухоль [Патент РФ №2166194 от 22.06.1998 г. Способ выявления структурных неоднородностей в биологических тканях с помощью жидких кристаллов/ Повзун С.А., Томилин М.Г.; Измерение оптической анизотропии биотканей с помощью ячейки с нематическим жидким кристаллом»/ Г.В. Симоненко, Н.А. Лакодина, В.В. Тучин// Оптический журнал. 2000 г. Т.67, №6. - С.70-73]. Живое вещество - это кристаллоподобная структура, находящаяся в разных фазовых состояниях. В раковой опухоли и вокруг нее ткани находятся в аморфном состоянии, которому свойственна изотропия. Ткани здорового организма обладают высокой анизотропией и упорядоченной диссимметрией. В тех участках организма, где преобладает изотропия, возникает та или иная патология. Там, где степень изотропии наиболее выражена, возникает рак. Недостаток способа заключается в том, что способ не является не инвазивным и эксперименты проводят с живой тканью in vitro.

Известен способ электрической импедансной визуализации молочной железы, заключающийся в том, что между ручным опорным электродом, удерживаемом на виртуальной земле, и измерительным электродом на зонде в виде прямоугольной матрицы электродов, прикладывается переменное напряжение 1…2,5 В. Ручной электрод представляет собой металлический цилиндр (диаметр 3,4 см, длина 12 см), а матрица электродов содержит плоский массив 16 × 16 прямоугольных электродов, разделенных прямоугольной решеткой. Каждый электрод имеет площадь 3×3 мм. Межцентровое расстояние между электродами составляет 4 мм, оставляя 1 мм пространства между соседними электродами. Защитное кольцо в виде металлической полосы шириной 7 мм окружает зону зондирования для предотвращения электрических краевых эффектов. В качестве среды между чувствительной зоной и поверхностью груди используется проводящий гель. Ток проходит от руки пациента к высокопроводящей грудной мышце, которую можно рассматривать как изопотенциальную плоскость.

Таким образом, между грудной мышцей и зондом, прижатым к груди лежащего пациента, создается примерно параллельная электрическая конфигурация. Исходя из этой конфигурации, прижатие зонда к груди врачом во время обследования уменьшает расстояние между измерительным зондом и грудной мышцей, что повышает чувствительность для обнаружения искаженного электрического поля, вызванного наличием злокачественной опухоли. В диапазоне частот измерения 50 Гц … 20 кГц рассчитываются амплитуда и фаза индуцированного тока на каждом измерительном электроде матрицы электродов. Сигнал источника зондирующего тока также дискретизируется и служит в качестве опорного сигнала. Эти сигналы в сочетании с передаточной функцией системы используются для расчета сопротивления биоматериала в цепи каждого электрода. Карты, связанные с проводимостью и емкостью, отображаются на мониторе в виде полутонового изображения. Поскольку раковые опухоли имеют относительно высокую проводимость и проницаемость по отношению к окружающим здоровым тканям, раковая опухоль вызывает усиление сигналов тока, измеряемых электродами вблизи очага поражения. Поражение отображается в виде очагового яркого пятна на картах проводимости и емкости. Таким образом, на полутоновых изображениях рак визуализируется как очаговое белое пятно [Scholz В, Anderson R. On electrical impedance scanning-principles and simulations. Electromedica 2000; 68:35-44; Assenheimer M, Laver-Moskovitz O, Malonek D, Manor D, Nahaliel U, Nitzan R et al. The T-scan technology: electrical impedance as a diagnostic tool for breast cancer detection. Physiol Meas 2001; 22:1-8; Malich A, Fritsch T, Anderson R, Boehm T, Freesmeyer MG, Freck M et al. Electrical impedance scanning for classifying suspicious breast lesions: first results. Eur Radiol 2000; 10:1555-61].

Основные ограничения этого способа можно суммировать следующим образом: 1. ложные срабатывания, вызванные артефактами, такими как пузырьки воздуха, мешающие кости, мышцы и поверхностные повреждения кожи, что приводит к измерению высокой проводимости или ярким пятнам; 2. ограниченная максимальная глубина измерения - 3…3,5 см, что препятствует выявлению поражений, расположенных близко к грудной стенке; 3. невозможно локализовать позитивное поражение для биопсии; 4. при диагностическом исследовании измеряют электрическое сопротивление биоматериала, в то время как информацию о функциональном состоянии биоткани несет ее удельная электропроводность. Качественную картину распределения удельной электропроводности по биоматериалу может дать контроль анизотропии электрической проводимости. Но способ не позволяет исследовать анизотропию электрической проводимости биотканей in vivo, так как измерение происходит только между двумя потенциальными электродами, а изменение направления зондирующего тока в исследуемой биологической ткани связано с перемещением электродов, что приводит к существенным погрешностям и временным задержкам, во время которых живая ткань изменяет свои электрические свойства в результате жизнедеятельности и внешних воздействий, что снижает ценность исследования.

Наиболее близким к изобретению является способ контроля анизотропию проводимости биоткани, в котором посредством матрицы электродов в форме кольца возбуждают ток в цилиндрическом биообъекте. Пара электродов на этом кольце - это два электрода, лежащие на оси, образованной одним и тем же диаметром кольца. В электродной матрице каждая пара электродов может быть, как токовой, так и измерительной. Пары электродов формирует блок коммутации. Блок коммутации состоит из двух аналоговых мультиплексоров и двух аналоговых демультиплексоров. В качестве генератора зондирующего тока используют два цифроаналоговых преобразователя (ЦАП) и микроконтроллер. Выбранная блоком коммутации измерительная пара электродов подключается к инструментальному усилителю. Усиленный измерительный сигнал с инструментального усилителя подается на блок детекторов, в котором осуществляется синхронное детектирование измерительного сигнала. Активную и реактивную составляющую напряжения на измерительных электродах преобразует из аналогового в цифровой вид посредством АЦП. Результат преобразования поступает в микроконтроллер для хранения и анализа. Для контроля амплитуды зондирующего тока используется измерительный (токовый) резистор, последовательно включенный в цепь зондирующего тока, инструментальный усилитель и амплитудный детектор. Показатель анизотропии электрической проводимости оценивается дисперсией множества где i=0,…,N-1, - напряжение на паре измерительных электродов направления - напряжение на паре измерительных электродов направления Ψ₀, Для визуализации результатов измерения, а также для длительного хранения результатов, настройки параметров устройства используется ЭВМ [Устройство для контроля анизотропии электрической проводимости биотканей/ Томакова Р.А., Филист С.А., Кузьмин А.А. [и др.]; заявитель Юго-Западный государственный университет.№2012128471; заявл. 19.06.2012; приоритет 06.07.2012.].

К недостаткам способа-прототипа относятся: 1. способ осуществляет контроль анизотропии только цилиндрических объектов; 2. для адекватного контроля анизотропии биоимпеданса необходимо одновременно анализировать импеданс биоматериала не только внутри матрицы электродов, но и в близлежащих окрестностях; 3. для классификации риска онкологических заболеваний необходима система поддержки принятия врачебных решений в виде обучаемых классификаторов медицинского риска.

Технической задачей предлагаемых способа является повышение эффективности диагностики онкологических заболеваний молочной железы за счет учета анизотропии биоимпеданса и использования системы искусственного интеллекта при получении биоимпедансного изображения молочной железы.

Поставленная задача решается посредством того, что в известном способе определения риска рака молочной железы, заключающимся в сканировании поверхности кожи молочной железы посредством формирования отведений путем включения в цепь генератора зондирующего тока биоматериала молочной железы, получения графика Коула импеданса биоматериала, включенного в цепь генератора, для формирования отведений используют четыре матрицы электродов, 4×4=16 электродов, а отведение образуется посредством подключения биоматериала молочной железы в цепь к одному из электродов матрицы 1, 2, 3 и ко всем электродам одной из матриц 2, 3, 4, электроды которых образуют единый индифферентный электрод. Путем последовательного подключения электродов матриц 1, 2 и 3 в измерительную цепь и формированием из матриц 2, 3, 4 индифферентных электродов получают шесть топологических структур зондирующего тока в девяносто шести отведениях.

В каждом отведении из графика Коула выделяют шесть дескрипторов из его реальной составляющей и шесть дескрипторов из его мнимой составляющей, которые поступают на 16 нейронных сетей первого иерархического уровня обучаемого классификатора риска онкологического заболевания молочной железы. Второй иерархический уровень классификатора агрегирует решения нейронных сетей первого уровня, принадлежащих одной и той же топологической структуре, и состоит из шести нейронных сетей. Учитывая, что формирования топологических структур разнесены во времени, решения нейронных сетей второго уровня хранятся в запоминающем устройстве и по окончанию сканирования подаются на нейронную сеть третьего уровня, с выхода которого снимается величина риска онкологического заболевания молочной железы.

На фиг.1 представлена структурная схема устройства для получения сырых данных для обучаемого классификатора риска рака молочной железы.

На фиг.2 представлена иллюстрация принципа формирования отведений посредством четырех матриц электродов.

На фиг.3 представлена конструкция односторонней гибкой печатной платы с двухсторонним доступом.

На фиг.4 представлена топология электродов на лицевой стороне полиимидной пленки, из которых формируются четыре матрицы электродов.

На фиг.5 представлен эскиз биоимпедансного преобразователя с четырьмя матрицами электродов.

На фиг.6 представлена конструкция биоимпедансного преобразователя, используемого для спектроскопии импеданса молочной железы.

На фиг.7 представлена функциональная схема блока коммутации, предназначенного для формирование отведений посредством четырех матриц электродов.

На фиг.8 представлен алгоритм получения графиков Коула в отведениях при использовании четырех матриц электродов и шести топологий зондирующего тока.

На фиг.9 представлен пример формирования дескрипторов в виде гексад для нейронных сетей первого уровня классификатора риска онкологического заболевания молочной железы.

На фиг.10 представлена структура обучаемого многоуровневого классификатора риска онкологического заболевания молочной железы.

На фиг.11 представлена схема алгоритма классификации онкологического заболевания молочной железы.

Способ определения риска рака молочной железы на основе спектроскопии биоимпеданса и с учетом анизотропии биоматериала осуществляется с помощью устройства, структурная схема которого представлена на фиг.1. Устройство осуществляет зондирование биоматериала молочной железы в экспериментах in vivo посредством четырех матриц электродов 1…4, каждая из которых содержит 16 электродов, образующих четыре ряда, каждый из которых состоит из четырех электродов. Пример конструкции матриц электродов представлен на фиг.4 и фиг.5. Отведение образуется посредством подключения биоматериала молочной железы в цепь к одному из электродов матрицы и ко всем электродам одной из смежных матриц, которые образуют единый индифферентный электрод. Путем последовательного подключения электродов матриц 1, 2 и 3 (фиг.2) в измерительную цепь и формированием из матриц 2, 3, 4 индифферентных электродов (фиг.2) получают шесть топологических структур зондирующего тока в девяносто шести отведениях. На фигуре 2 показаны эти шесть топологических структур, которые кодируются по правилу движения по часовой стрелки как 1-2, 1-3, 1-4, 2-3, 2-4, 3-4. В этом коде первая цифра - это номер матрицы, которая формирует первые электроды отведения, а вторая цифра - номер матрицы, которая формирует второй электрод отведения.

Конструктивно матрицы электродов 1…4 выполнены на одной подложке 12 на которой расположены 64 электрода 13 (фиг.5). При проектировании электродной матрицы для биоимпедансных исследований необходимо учитывать, что собственно электродами являются проводящие площадки толщиной несколько микрон в форме круга диаметром 1…4 мм или прямоугольника аналогичных размеров, полученные путем избирательного травления полиимидной пленки (фиг.3).

Матрица электродов, формируется из вакуум-осажденных металлических пленках на полиимиде. Основными мотивами для применения гибких печатных плат (фиг.3) являются:

динамическая гибкость, что позволяет плотно прижать электроды к биоматериала независимо от его формы и эластичности;

уменьшение размера конструкции электродной матрицы;

уменьшение веса (50-70% при замене проводного монтажа, до 90% при замене жестких плат);

улучшение технологичности сборки;

уменьшение стоимости сборки (уменьшение числа операций);

улучшение надежности (уменьшение числа уровней соединений).

Путем гальванического наращивания металлизации толщина проводящего слоя может быть увеличена до 20…25 мкм. Методом химического травления полиимидной пленки в центре проводящих площадок делаются отверстия диаметром 50…70 мкм для того, чтобы осуществить коммутационные топологии на обратной стороне полиимидной пленки. Топология проводящих площадок для такой матрицы (лицевая сторона полиимидной пленки) представлена на фиг.5. При помощи кабеля эта матрица электродов присоединена к соответствующим входам коммутаторов и мультиплксоров блока коммутации 5 фиг.1.

Конструкция биоимпедансного преобразователя с четырьмя матрицами электродов показан на фиг.6. На полиимидную пленку 12 (фиг.5) наносят (методом литографии) 64 электрода 13 (матрица 8×8). Полиимидная пленка с нанесенной на нее топологией электродов (фиг.3) устанавливается на эластичную подложку 14, которая помещается в жесткий корпус биоимпедансного преобразователя (фиг.6).

Принцип формирования отведений иллюстрирует функциональная схема блока коммутации 5, представленная на фиг.7. Блок коммутации содержит три демультиплексора 15…17, предназначенных для образования первого электрода отведений посредством подключения генератора зондирующего тока 10 к одному из электродов электродных матриц 1…3, и три коммутатора 18…20, предназначенных для образования второго электрода отведения из шестнадцати электродов одной из матриц 2…4 путем подключения всех ее электродов к токовому резистору 6.

Блок коммутации позволяет сформировать 96 отведений. Для каждого отведении посредством генератора 10, измерительного усилителя 7 и АЦП 8 осуществляется формирование графика Коула. Технология определения графика Коула сводится к определению амплитудно-фазочастотной характеристики (АФЧХ) импеданса биоматериала, включенного в отведение, и подробно описана в [Технологии биоимпедансной спектроскопии в системах поддержки принятия решений при диагностике социально значимых заболеваний / О.В. Шаталова, Н.С. Стадниченко, М.А. Ефремов, И.А. Башмакова, А.В. Лях, А.В. Серебровский // Известия Юго-Западного государственного университета. Серия: Управление, вычислительная техника, информатика. Медицинское приборостроение. 2023. Т. 13, No 4. С.148-174. https://doi.org/10.21869/2223-1536-2023-13-4-148-174]. На фиг.8 представлена схема алгоритма формирования отведений посредством блока коммутации 5, которым управляет микроконтроллер 9. В цикле (блок 23) осуществляется формирование 16 отведений, соответствующих коду, заданному идентификаторами i и j. В блоке 24 определяются графики Коула (АФЧХ) текущего ki отведения, где k - номер электрода в электродной матрице с номером k. Здесь идентификатор i соответствует первой цифре в коде отведения, а идентификатор j - коду второй цифры. Блоки 25,26, 27, 28, 29, 30 и 31 формируют коды 96 отведений согласно фиг.2.

Пример графика Коула импеданса биоматериала, представленного в виде действительной и мнимой части, показан на фиг.9. После исследования АФЧХ биоимпеданса было установлено, что амплитудный диапазон компонент биоимпеданса целесообразно разбить на шесть поддиапазонов (фиг.9). При этом эти поддиапазоны желательно выделить не на амплитудной, а на частотной оси, так как при этом отпадает необходимость в нормировании отсчетов Re(m) и Im(m). В итоге для Re(m) получили следующие частотные диапазоны: df1(0;10), df2(10;20), df3(20;30), df4(30;40), df5(40;60), df6(60;150). В каждом поддиапазоне с номером g находим медиану Re(med_g) или Im(medg), отсчет которой используем в качестве компоненты вектора дескрипторов, построенного по этому суррогатному маркеру. Для каждой АФЧХ формируем два вектора информативных признаков, которые назовем гексадами.

На фиг.10 представлена структура классификатора, построенного на основе дескрипторов, полученных посредством спектроскопии биоимпеданса в 96 отведениях. Классификатор состоит из трех иерархических уровней. Первый уровень содержит 16 обучаемых классификаторов 32…47, на входы которых подаются по две гексады дескрипторов, полученных из графиков Коула каждого из 96 отведений. Так как отведения сгруппированы в шесть топологических структур, которые формируются в последовательные моменты времени, то результаты шести классификаторов второго иерархического уровня 48…53 необходимо хранить до завершения формирования всех 96 отведений. Для этого используется запоминающее устройство 54. После завершения цикла опроса 96 отведений снимается информация о риске онкологического заболевания с выхода классификатора 55 третьего иерархического уровня.

Схема алгоритма классификации риска онкологического заболевания молочной железы согласно предлагаемого способа представлена на фиг.7. Цикл, организованный в блоке 56, осуществляет наполнение запоминающего устройства 54 (фиг.10). Цикл, реализованный блоком 57 осуществляет последовательное формирование дескрипторов для шести нейронных сетей второго иерархического уровня согласно алгоритму, представленному на фиг.8. После получения 16 графиков Коула, соответствующих одной из шести топологических структур тока зондирования, и получения 32 гексад информативных признаков, с выхода соответствующего классификатора второго иерархического уровня снимается частный риска (блоки 59 и 60) и помещается в запоминающее устройство 54 (блок 61).

После перебора всех топологических структур тока зондирования, активируются выходы запоминающего устройства 54 (блок 62) и значение медицинского риска снимается с выхода классификатора 55 (блоки 63 и 64).

Для экспериментального исследования эффективности предлагаемого способа было осуществлено сравнения показателей качества предлагаемой структуры классификатора и результатов ультразвуковой маммографии. Проспективно были проанализированы результаты обследований 62 пациенток с верифицированным диагнозом РМЖ узловой формы (TNM). У всех пациенток было взято информированное добровольное согласие на участие в экспериментальных исследований. Всем пациенткам было проведено ультразвуковое исследование молочных желез для измерения размеров опухоли и расстояния от ее верхнего края до кожи. Диагноз РМЖ был подтвержден посредством гистологических исследований.

Для однородности исследуемых групп, всем пациенткам измерение глубины расположения опухоли производилось с минимальным давлением датчиков (фиксация изображения производилась в момент «отлипания» датчика от поверхности кожи) в проекции опухоли. Такой способ исследования принципиально необходим для адекватного измерения показателя. Средняя глубина расположения опухоли составила 1,2 см, IQR (0,7…1,6 см). Средний размер опухоли составил 2 см, IQR (1,6…2,7 см).

Диагностическая чувствительность предлагаемого способа составила 0,6. Диагностическая специфичность - 0,70. Это несколько ниже показателей УЗИ по чувствительности, и несколько выше по специфичности, получаемых на опухолях, сопоставимых по размеру и по глубине. Показатели качества диагностики цифровой рентгеновской маммографии составляют по диагностической чувствительности 0,89 и по диагностической специфичности 0,71. Это выше показателей УЗИ и биоимпедансного анализа. Однако при размере поражения молочной железы менее 10 мм в диаметре, диагностическая чувствительность при высокой плотности молочной железы падает до 40%, а при низкой плотности молочной железы до 70%. При этом показатели качества диагностики предлагаемого способа практически не зависели от IQR в исследуемой экспериментальной группе.

Таким образом, представленный способ позволяет определить риск онкологического заболевания по результатам спектроскопии биоимпеданса в области дислокации матрицы электродов и учитывает анизотропию биоимпеданса, которая является одним из релевантных признаков онкологического заболевания. Способ также позволяет контролировать реакции организма на лечебно-оздоровительные процедуры, следовательно, позволяет осуществлять управление планом лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу определения риска рака молочной железы на основе спектроскопии биоимпеданса и с учетом анизотропии биоматериала. При этом сканируют поверхность кожи молочной железы путем формирования отведений. Для формирования отведений используют четыре матрицы электродов. Отведение образуют подключением биоматериала молочной железы между одним из электродов одной из матриц и всеми электродами одной из смежных матриц, электроды которых объединяют и образуют единый индифферентный электрод. В каждом отведении из графика Коула выделяют шесть дескрипторов из его реальной составляющей и шесть дескрипторов из его мнимой составляющей. Дескрипторы подают на нейронные сети первого иерархического уровня обучаемого классификатора. Решения нейронных сетей первого уровня, принадлежащих одной и той же топологической структуре, агрегируют посредством второго уровня классификатора. Решения нейронных сетей второго иерархического уровня по окончании сканирования подают на нейронную сеть третьего иерархического уровня, с выхода которого снимают величину риска онкологического заболевания молочной железы. Достигается повышение эффективности диагностики онкологических заболеваний молочной железы за счет учета анизотропии биоимпеданса и использования системы искусственного интеллекта при получении биоимпедансного изображения молочной железы. 11 ил.

Способ определения риска рака молочной железы на основе спектроскопии биоимпеданса и с учетом анизотропии биоматериала, заключающийся в сканировании поверхности кожи молочной железы посредством формирования отведений путем включения в цепь генератора тока биоматериала молочной железы и получения графика Коула импеданса этого биоматериала, отличающийся тем, что для формирования отведений используют четыре матрицы электродов 1, 2, 3 и 4, каждая из которых содержит 4×4=16 электродов, образуют отведение посредством подключения биоматериала молочной железы между одним из электродов одной из матриц и всеми электродами одной из смежных матриц, электроды которых объединяют и образуют единый индифферентный электрод; путем последовательного подключения электродов матриц 1, 2 и 3 в измерительную цепь и формированием из матриц 2, 3, 4 индифферентных электродов получают шесть топологических структур зондирующего тока в девяносто шести отведениях, при этом в каждом из 16 отведений одной топологической структуры из графика Коула выделяют шесть дескрипторов из его реальной составляющей и шесть дескрипторов из его мнимой составляющей, которые подают на 16 нейронных сетей первого иерархического уровня обучаемого классификатора риска онкологического заболевания молочной железы, агрегируют решения нейронных сетей первого уровня, принадлежащих одной и той же топологической структуре, посредством второго уровня классификатора, который состоит из шести нейронных сетей, с учетом того, что формирования топологических структур разнесены во времени, сохраняют решения нейронных сетей второго иерархического уровня в запоминающем устройстве и по окончании сканирования биоматериала молочной железы подают их на нейронную сеть третьего иерархического уровня, с выхода которого снимают величину риска онкологического заболевания молочной железы.