Способ лучевой терапии больных с диссеминированной меланомой кожи и слизистых с множественным метастатическим поражением головного мозга Российский патент 2025 года по МПК A61N5/10 A61B6/03 A61B6/50 

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой терапии и касается способа лучевой терапии больных с диссеминированной меланомой кожи и слизистых с множественным метастатическим поражением головного мозга.

Лечение меланомы кожи и слизистых является одной из главных онкологических проблем в Российской Федерации, а число этих пациентов увеличивается с каждым годом.

Заболеваемость меланомой кожи продолжает расти. В 2022 году в России выявлено 4722 новых случаев меланомы кожи и слизистых среди мужчин и 7349 среди женщин. Средний возраст пациентов с меланомой кожи 62,2 года. Распространенность меланомы кожи составляет 425,8 случаев на 100 тыс. населения. При этом прирост заболеваемости за 10 лет составил 31,35%, а прирост смертности от меланомы кожи и слизистых за этот же период составил 17,68% (Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО (eds.): Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность). Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России 2022).

Меланома кожи и слизистых является одним из наиболее частых основных диагнозов у пациентов с церебральными метастазами после рака легких и молочной железы. Интракраниальные метастазы являются частым проявлением прогрессирования меланомы, диагностируются у 10% пациентов. (Sampson J., Carter J., Friedman A., et al: Demographics, prognosis and therapy in 702 patients with brain metastases from malignant melanoma. J Neurosurg 88::11,1998–20, Crossref, Medline, Google Scholar). У 35 % пациентов с меланомой кожи причиной смерти на фоне проводимого лечения является изолированное интракраниальное прогрессирование и у 38 % комбинированное экстра и интракраниальное (Berghoff A. S., et al. Descriptive statistical analysis of a real-life cohort of 2419 patients with brain metastases of solid cancers, ESMO Open. 2016; 1). Церебральные метастазы обнаруживаются при вскрытии у 49-73% тех, кто умирает в результате прогрессирования меланомы. (Patel J., Didolkar M., Pickren J., et al: Metastatic pattern of malignant melanoma: A study of 216 autopsy cases. Am J Surg 135:807,1978–810, Crossref, Medline, Google Scholar; de la Monte S., Moore G., Hutchins G.: Patterned distribution of metastases from malignant melanoma in humans. Cancer Res 43::3427,1983–3433, Medline, Google Scholar). Метастатическое поражение головного мозга при меланоме IV стадии выявляется у 37 % больных (Arvold N.D. at al. Neuro Oncol. 2016;18(8):1043-1065). При этом у 50 % пациентов выявляется множественное метастатическое поражение головного мозга (Goyal. S. et al. JAMA Oncol. 2015;1(5):668-676).

Даже самая оптимистическая 5-летняя выживаемость не превышает статистической погрешности, медиана выживаемости при суммации всех прогностических групп составляет 6,7 месяцев, а в группе прогноза GPA 0-1 она составляет не более 3,4 месяцев (Sperduto PW, Chao ST, Sneed PK. Diagnosis-specific prognostic factors, indexes, and treatment outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases: a multi-institutional analysis of 4259 patients).

Самым близким (прототипом) является способ радиотерапевтического и хирургического лечения впервые диагностированных метастазов в головной мозг (Tsao MN et al., Radiotherapeutic and surgical management for newly diagnosed brain metastasis(es): An American Society for Radiation Oncology evidence-based guideline. Pract Radiat Oncol. 2012 Jul-Sep;2(3):210-225). Пациенту назначают лучевую терапию на весь объем головного мозга разовой очаговой дозой (РОД) 3 Гр, 5 раз в неделю, ежедневно, до суммарной очаговой дозы (СОД) 30 Гр, биологическая эквивалентная доза (EQD2) на метастатические очаги меланомы кожи и слизистых в головной мозг, рассчитываемая на основе формулы linear-quadratic model (LQ) и используемая для стандартизации доз, в данном режиме фракционирования составляет 41,5 иГр, при α/β=0,6, биологическая эквивалентная доза (EQD2) на вещество головного мозга, рассчитываемая на основе формулы LQ и используемая для стандартизации доз, в данном режиме фракционирования составляет 36 иГр, при α/β=3, что ниже толерантных доз, указанных в количественном анализе повреждений здоровых органов и тканей при проведении лучевой терапии злокачественных новообразований – quantitative analysis of normal tissue effects in the clinic (QUANTEC), биологическая эквивалентная доза (EQD2) на кожу головы, рассчитываемая на основе формулы LQ и используемая для стандартизации доз, в данном режиме фракционирования составляет 32,5 иГр, при α/β=10, что ниже толерантных доз, указанных в количественном анализе повреждений здоровых органов и тканей при проведении лучевой терапии злокачественных новообразований QUANTEC. Данный режим фракционирования помогает достичь контроля церебральных метастазов у 20% больных.

Однако, данная эффективность лечения не устраивает специалистов на современном этапе развития онкологии, так как у предложенного способа низкая эффективность, пациент находится продолжительный период в стационаре, а также длительная отсрочка начала лекарственной терапии.

Целью заявляемого изобретения является улучшение результатов лечения больных меланомой кожи и слизистых с множественным метастатическим поражением головного мозга, путем создания новой более эффективной методики фракционирования лучевой терапии.

Задача решается тем, что способ включает в себя использование принципа экстремального гипофракционирования с учетом высокой радиочувствительности меланомы кожи и слизистых и ее метастазов к высоким разовым очаговым дозам лучевого воздействия.

Особенностью заявляемого способа является то, что облучение проводят через день, 3 раза в неделю: РОД 6,5 Гр, СОД 26 Гр, при этом:

- биологическую эквивалентную дозу (EQD2) на метастатические очаги меланомы кожи и слизистых в головной мозг, рассчитывают на основе формулы LQ и составляет 71 иГр, при α/β=0,6,

- EQD2 на вещество головного мозга - составляет 49,4 иГр, при α/β=3,

- EQD2 на кожу головы - составляет 35,8 иГр, при α/β=10.

Способ заключается в проведении курса лучевой терапии режимом гипофракционирования на весь объем головного мозга, с модуляцией интенсивности по объему арками на фоне проводимой лекарственной терапии.

Способ осуществляют следующим образом.

Рандомизация пациентов проводилась на этапе топометрической разметки методом конвертов в условиях МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Проводят предварительную разметочную компьютерную томографию с подбором индивидуального фиксирующего устройства – изготавливают индивидуальную термопластическую маску, разработанную компанией CIVCO, с расчетом распределения дозы облучения посредством инверсного конформного планирования с контролем положения пациента перед сеансами лучевой терапии с помощью КТ-исследования - XVI (X-ray volume imaging - совмещение изображений КТ срезов с результатами разметочной КТ с помощью программного алгоритма Fusion и коррекцией положения изоцентра), с последующим проведением курса лучевой терапии режимом гипофракционирования на весь объем головного мозга, с модуляцией интенсивности по объему арками (IMRT-VMAT, volumetric modulated arc therapy).

Пациенту проводят облучение 3 раза в неделю, через день: РОД 6,5 Гр, СОД 26 Гр, биологическая эквивалентная доза (EQD2) на метастатические очаги меланомы кожи и слизистых в головной мозг, рассчитываемая на основе формулы LQ и используемая для стандартизации доз, в данном режиме фракционирования составляет 71 иГр, при α/β=0,6, биологическая эквивалентная доза (EQD2) на вещество головного мозга, рассчитываемая на основе формулы LQ и используемая для стандартизации доз, в данном режиме фракционирования составляет 49,4 иГр, при α/β=3, что ниже толерантных доз, указанных в количественном анализе повреждений здоровых органов и тканей при проведении лучевой терапии злокачественных новообразований QUANTEC, биологическая эквивалентная доза (EQD2) на кожу головы, рассчитываемая на основе формулы LQ и используемая для стандартизации доз, в данном режиме фракционирования составляет 35,8 иГр, при α/β=10, что ниже толерантных доз, указанных в количественном анализе повреждений здоровых органов и тканей при проведении лучевой терапии злокачественных новообразований QUANTEC.

Предложенным способом проведено лечение 20 пациентам. Результаты лечения, в настоящее время оценены у 14 пациентов, средний период наблюдения составил 10,4 месяцев с показателем контроля болезни (полная, частичная регрессия и стабилизация интракраниального поражения) – 71% (10/14 больных). Комбинированное лечение (ИТ или ТТ + ЛТ) проводилось 20 (100%) больным, у 20 (100%) больных помимо метастатического поражения головного мозга определялись экстракраниальные метастатические очаги.

Изобретение иллюстрируются следующими примерами.

Пример №1.

Больной Д., 1972 г.р. Диагноз: меланома кожи спины p3bN0V0 (BRAF+), состояние после иссечения опухоли и химиотерапии в 2013-14 гг. Прогрессирование от августа 2020 с поражением легких (резекция правого легкого), таргетная терапия. Олигометастазы в правую лобную и височную область от 22.02.22. Прогрессирование. Множественные очаги в головном мозге.

По поводу меланомы кожи спины проведено комплексное лечение в 2013-14 гг. (операция лечение + 6к МХТ). Прогрессирование в августе 2020 г. с метастатическим поражением легких, проведена резекция правого легкого. 11 курсов таргетной терапии дабрафениб + траметиниб (стабилизация). С января 2022г. по настоящее время принимает вемурафениб и кобиметиниб.

ПЭТ-КТ всего тела с 18-ФДГ от 21.02.22 - метаболическая ремиссия. Ранее МРТ головного мозга не проводилось.

МРТ ГМ с в/в КУот 22.02.22 и 06.04.22 в правой височной области образование до 4 мм, в правой лобной и затылочной области до 1 мм с патологическим накоплением контраста (без существенной динамики).

ПЭТ-КТ всего тела с 18-ФДГ от 01.08.22 метаболическая ремиссия.

МРТ ГМ с в/в КУ от 22.02.22 в медио-базальных отделах правой лобной и височных долях сохраняются очаговые образования округлой формы с нечеткими контурами, размерами 5,8 х 3 х 5 мм и 7,6 х 10 х 8 мм. Аналогичные очаговые образования в правой затылочной, правой теменной, левой височных долях правой гемисфере мозжечка, размерами 7 х 3 х 6 мм, отрицательная динамика.

В отделении лучевой терапии с 30.08.22 по 08.09.22 после проведения предварительной разметочной компьютерной томографии на аппарате Philips Brilliance с подбором индивидуального фиксирующего устройства - термоплатической маски, разработанную компанией CIVCO, с расчетом распределения дозы облучения посредством инверсного конформного планирования с контролем положения пациента перед сеансами лучевой терапии с помощью КТ-исследования - XVI (X-ray volume imaging - совмещение изображений КТ срезов с результатами разметочной КТ с помощью программного алгоритма Fusion и коррекцией положения изоцентра), с последующим проведением курса лучевой терапии режимом гипофракционирования на весь объем головного мозга, с модуляцией интенсивности по объему арками (IMRT-VMAT, volumetric modulated arc therapy).

РОД 6,5 Гр, облучение проводилось через день, 3 раза в неделю, СОД 26 Гр, биологическая эквивалентная доза (EQD2) на метастатические очаги меланомы кожи и слизистых в головной мозг, рассчитываемая на основе формулы LQ и используемая для стандартизации доз, в данном режиме фракционирования составляет 71 иГр, при α/β=0,6, биологическая эквивалентная доза (EQD2) на вещество головного мозга, рассчитываемая на основе формулы LQ и используемая для стандартизации доз, в данном режиме фракционирования составляет 49,4 иГр, при α/β=3, что ниже толерантных доз, указанных в количественном анализе повреждений здоровых органов и тканей при проведении лучевой терапии злокачественных новообразований QUANTEC, биологическая эквивалентная доза (EQD2) на кожу головы, рассчитываемая на основе формулы LQ и используемая для стандартизации доз, в данном режиме фракционирования составляет 35,8 иГр, при α/β=10, что ниже толерантных доз, указанных в количественном анализе повреждений здоровых органов и тканей при проведении лучевой терапии злокачественных новообразований QUANTEC.

Эффективность лечения: купированы головокружение, слабость в конечностях.

Лучевые повреждения не выявлены.

При контрольном обследовании через 1 месяц жалоб нет. Лучевые повреждения критических органов не выявлены.

Через 3 месяца по данным МРТ – частичная регрессия очагов в головном мозге, более 97%.

Проведенное лечение увеличило расчетную продолжительность жизни более чем в 5 раз, с расчетных 5 месяцев, до 28,8 месяцев. В настоящий момент пациент в удовлетворительном состоянии находится на лекарственном лечении с признаками прогрессирования болезни.

Пример №2.

Больной Г., 1976 г.р. Диагноз: ПМЗО, метахронный рак:

- меланома кожи левой подколенной ямки, 2 в стадия. Комплексное лечение: иссечение опухоли (24.01.17), лекарственная терапия (декарбазин 3 курса, иммунотерапия – интрон, 18 месяцев. Прогрессирование заболевания, метастатическое поражение паховых л/узлов слева. Комплексное лечение: операция Дюкена, декабрь 2017 г., лекарственная терапия – продолжение интрона. Прогрессирование заболевания, в марте 2018 г., метастатическое поражение правого легкого, проведено хирургическое лечение, продолжен курс иммунотерапии – интрон. Прогрессирование заболевания, метастатическое поражение л/узлов левой подвздошной области, проведено хирургическое лечение 05.06.18, начат курс лекарственной терапии – (опдиво) ниволумаб, всего проведено 5 курсов с 27.06.18 по 05.09.18. Прогрессирование заболевания, множественное (не менее 12 очагов) метастатическое поражение головного мозга;

- рак щитовидной железы 1 стадия. Хирургическое лечение – гемитериоидэктомия в 2013 г., ремиссия.

Гистологическое исследование: пигментная эпителиоидноклеточнаяя меланома, мутация Braf выявлена.

Экстракраниальные проявления: в/доля левого легкого, паховые л/узлы справа - верифицирован, кости таза – лонные кости с обеих сторон с мягкотканным компонентом.

МРТ головного мозга с КУ от 04.09.18: множественное метастатическое поражения (не менее 12 очагов) головного мозга. Наибольший очаг в лобной доле слева, размером 23 х 23 мм, в левой теменной 22 х 26 мм с перифокальным отеком, смещением срединных структур вправо до 5 мм.

Получает дексаметазон с 03.09.18, 8 мг утром и 4 мг вечером, состояние улучшилось, востановилась речь, стал ходить, ИК 50, GPA 1.

С 02.09.18 по 28.09.18 получает рекомендованную химиотерапевтом лекарственную терапию: дабрафениб 150 мг х 2 р/д + траметиниб 2 мг в сутки.

ПЭТ КТ всего тела от 17.09.18: определяется специфическая активная ткань: в правой малой грудной мышце, 40 х 25 мм, SUV 3,2; в подвздошных до 19 мм, SUV 8,9 и паховых лимфатических узлах справа до 29 мм, SUV 7,5, а также в области правой лонной кости 33 х 51 мм, SUV 8,7.

Консилиум от 31.08.18: учитывая множественное метастатическое поражение головного мозга, отсутствие лекарственного лечения, по витальным показаниям, показано проведение паллиативного курса дистанционной лучевой терапии на весь головной мозг, с экранирование глаз и костей лицевого отдела черепа, РОД 6,5 Гр, 3 раза в неделю, через день СОД 26 Гр.

В отделении лучевой терапии с 28.09.18 по 05.10.18 после проведения предварительной разметочной компьютерной томографии на аппарате Philips Brilliance с подбором индивидуального фиксирующего устройства - термоплатической маски, разработанную компанией CIVCO, с расчетом распределения дозы облучения посредством инверсного конформного планирования с контролем положения пациента перед сеансами лучевой терапии с помощью КТ-исследования - XVI (X-ray volume imaging - совмещение изображений КТ срезов с результатами разметочной КТ с помощью программного алгоритма Fusion и коррекцией положения изоцентра), с последующим проведением курса лучевой терапии режимом гипофракционирования на весь объем головного мозга, с модуляцией интенсивности по объему арками (IMRT-VMAT, volumetric modulated arc therapy).

РОД 6,5 Гр, облучение проводилось через день, 3 раза в неделю, СОД 26 Гр, биологическая эквивалентная доза (EQD2) на метастатические очаги меланомы кожи и слизистых в головной мозг, рассчитываемая на основе формулы LQ и используемая для стандартизации доз, в данном режиме фракционирования составляет 71 иГр, при α/β=0,6, биологическая эквивалентная доза (EQD2) на вещество головного мозга, рассчитываемая на основе формулы LQ и используемая для стандартизации доз, в данном режиме фракционирования составляет 49,4 иГр, при α/β=3, что ниже толерантных доз, указанных в количественном анализе повреждений здоровых органов и тканей при проведении лучевой терапии злокачественных новообразований QUANTEC, биологическая эквивалентная доза (EQD2) на кожу головы, рассчитываемая на основе формулы LQ и используемая для стандартизации доз, в данном режиме фракционирования составляет 35,8 иГр, при α/β=10, что ниже толерантных доз, указанных в количественном анализе повреждений здоровых органов и тканей при проведении лучевой терапии злокачественных новообразований QUANTEC.

Эффективность лечения: купированы судороги, головокружение, слабость в конечностях.

Лучевые повреждения не выявлены.

При контрольном обследовании через 1 месяц жалоб нет. Лучевые повреждения критических органов не выявлены.

Через 3 месяца по данным МРТ – частичная регрессия очагов в головном мозге, более 50%.

Проведенное лечение увеличило расчетную продолжительность жизни более чем в 4 раза, с расчетных 5 месяцев, до 21,5 месяцев.

Пациент скончался от диссеминированния заболевания от опухолевой интоксикации 05.07.20, спустя 21,5 месяц после проведения лучевой терапии и 22,3 месяца после выявления метастазирования в головной мозг.

Данный способ позволил увеличить СОД на опухоль более чем на 40%, с 41,5 иГр до 71 иГр, учитывая радиобиологические особенности меланомы кожи и слизистых и их метастазов, увеличив тем самым терапевтический интервал, однако не увеличивая дозу на критические структуры: был произведен перерасчет дозы с учетом таблиц ВДФ и модели LQ, что позволило определить незначительное повышение дозы на критические структуры – головной мозг до 44,5 иГр при фракционировании РОД 6,5 Гр, через день, 3 дня в неделю, СОД 26 Гр и 36 иГр при фракционировании РОД 3 Гр, ежедневно, 5 дней в неделю, СОД 30 Гр.

Предложенный способ позволяет добиться уменьшения риска причины смерти пациента от острых неврологических приступов, смерти от интракраниальной прогрессии, увеличить локальный контроль интракраниальных метастатических очагов, улучшить качество жизни, значительно увеличить продолжительность жизни. Также отмечена более высокая экономическая эффективность, улучшена пациентоориентированность за счет меньшего нахождения пациента в стационаре, уменьшения количества фракций и уменьшение суммарного времени работы аппарата.

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой терапии, и может быть использовано при лечении больных с диссеминированной меланомой кожи и слизистых с множественным метастатическим поражением головного мозга. Курс лучевой терапии проводят в режиме экстремального гипофракционирования на весь объем головного мозга с модуляцией интенсивности по объему арками - IMRT-VMAT. Курс лечения включает РОД 6,5 Гр через день, 3 раза в неделю до СОД 26 Гр. Биологическую эквивалентную дозу (EQD2) рассчитывают на основе формулы LQ. EQD2 на метастатические очаги меланомы кожи и слизистых в головной мозг составляет 71 иГр, при α/β=0,6. EQD2 на вещество головного мозга составляет 49,4 иГр, при α/β=3. EQD2 на кожу головы составляет 35,8 иГр, при α/β=10. Способ позволяет добиться уменьшения риска причины смерти пациента от острых неврологических приступов, смерти от интракраниальной прогрессии, увеличить локальный контроль интракраниальных метастатических очагов, улучшить качество жизни, значительно увеличить продолжительность жизни за счет использования принципа экстремального гипофракционирования с учетом высокой радиочувствительности меланомы кожи и слизистых и ее метастазов к высоким разовым очаговым дозам лучевого воздействия. 2 пр.

Способ лучевой терапии больных с диссеминированной меланомой кожи и слизистых с множественным метастатическим поражением головного мозга, включающий проведение предварительной разметочной компьютерной томографии с подбором индивидуального фиксирующего устройства, совмещением изображений КТ срезов с результатами разметочной КТ с помощью программного алгоритма Fusion и коррекцией положения изоцентра (XVI), с последующим проведением курса лучевой терапии режимом экстремального гипофракционирования на весь объем головного мозга, с модуляцией интенсивности по объему арками - IMRT-VMAT, отличающийся тем, что РОД 6,5 Гр проводят через день, 3 раза в неделю до СОД 26 Гр, при этом:

- биологическую эквивалентную дозу (EQD2) на метастатические очаги меланомы кожи и слизистых в головной мозг рассчитывают на основе формулы LQ - составляет 71 иГр, при α/β=0,6;

- EQD2 на вещество головного мозга - составляет 49,4 иГр, при α/β=3;

- EQD2 на кожу головы - составляет 35,8 иГр, при α/β=10.