СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА АНАЛЬНОГО КАНАЛА Российский патент 2023 года по МПК A61N5/00 A61K31/282 A61K31/7068 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения плоскоклеточного рака анального канала.

Рак анального канала является одной из редких локализацией в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в мире, составляя 1-3% от всех впервые установленных новообразований желудочно-кишечного тракта. Наиболее распространенным гистологическим типом является плоскоклеточный рак анального канала (ПРАК), который регистрируется в 0,5-2,0 случаях на 100 000 населения. К сожалению, говорить об истинных показателях заболеваемости и смертности от рака анального канала на территории Российской Федерации не представляется возможным, так как злокачественные новообразования данной локализации регистрируются в российском канцер-регистре совместно с опухолями прямой кишки и ректосигмоидного соединения.

Хирургический метод лечения при ПРАК, в отличие от других опухолей желудочно-кишечного тракта, не является основным и применяется на первом этапе только в случаях наличия осложнений (непроходимость, свищи, кровотечение), либо для профилактики возникновения осложнений в процессе химиолучевой терапии (ХЛТ). Стандартом лечения больных I – III стадии во всем мире является проведение лучевой терапии (ЛТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 50-60 Гр в сочетании с 5-фторурацилом и митомицином. Современная ЛТ при ПРАК осуществляется с использованием таких технологий как, 3D-конформная ЛТ (3D-CRT), ЛТ с модулированной интенсивностью (IMRT) и ее более современная версия - дуговая ЛТ с моделированной интенсивностью (VMAT).

Так же продолжается поиск более эффективных схем химиотерапии при ПРАК. Возможность замены 5-фторурацила в процессе ХЛТ при ПРАК на пероральные его формы представляется более удобной и практичной опцией. Капецитабин широко применяется в сочетании с ХЛТ при разных формах злокачественных новообразований, в том числе при раке прямой кишки. В ряде нерандомизированных исследований показана возможность применения режимов с капецитабином. Так в ретроспективном исследовании Meulendijks D. и соавторов [2014] были представлены результаты лечения 105 пациентов с местно-распространенными формами ПРАК. У 47 больных была проведена ЛТ в сочетании с 5-фторурацилом и митомицином, у 58 – ЛТ в сочетании с капецитабином и митомицином. В результате полный ответ был зарегистрирован у 89,1% и 89,7% пациентов с 5-фторурацилом и капецитабином соответственно. Трехлетние показатели общей и безрецидивной выживаемости также статистически не различались, составив 76% и 79% (p=0,69), 78% и 86% (p=0,115) соответственно.

На сегодняшний день, поиск новых эффективных режимов с меньшим профилем токсичности продолжается. Одним из возможных вариантов является способ комплексного лечения ранних стадий плоскоклеточного рака анального канала (RU 2524419 C1), заключающийся в проведении ЛТ с использованием 3D планирования по технологии IMRT фотонами 6-18 МэВ непрерывным курсом на область опухоли и зоны регионарного метастазирования разовой очаговой дозой (РОД) от 1,6 до 1,8 Гр ежедневно 5 раз в неделю, 27-30 фракций, СОД 48,0-48,6 Гр, с одновременным проведением на опухоль симультанного интегрированного буста РОД от 2,0 до 2,2 Гр, 27-30 фракций, СОД 59,4-60,0 Гр. Способ, позволяет снизить лучевую нагрузку и дозы ЛТ на близлежащие критически значимые органы, сокращает длительность и интенсивность ЛТ, что в свою очередь дает возможность снизить показатели токсических реакций, общую продолжительность лечения и исключить раннее развитие местного прогрессирования.

Недостатками этого метода является то, что авторы рекомендуют его применение у больных с ранним раком анального канала. Кроме того, ими предлагается нестандартная методика химиотерапии. Если в клинических рекомендациях по лечению ПРАК Минздрава России в настоящее время предлагается комбинация, включающая препараты фторпиримидинового ряда в сочетании с митомицином или цисплатином, то авторами было предложено применение препаратов цисплатин и блеомицин. Данная схема лечения представляется более токсичной, особенно учитывая дополнительное применение метронидазола и локальной гипертермии. Очень неудобной представляется схема применения метронидазола в виде композитной смеси, которую необходимо вводить за 5 часов до выполнения локальной электромагнитной гипертермии в течение 5 часов на фоне дополнительной водной нагрузки. Наконец, только у 9 из 11 (81,8%) пациентов лечение было завершено в полном объеме и в установленные сроки.

Также известен способ лечения плоскоклеточных опухолей анального канала и перианальной области, основанных на сочетании ЛТ в режиме традиционного фракционирования фракциями по 2 Гр 5 дней в неделю на фоне непрерывного приема капецитабина 1250 мг/м²/сут. (см. Рыбаков Е.Г. Диагностика и лечение эпидермоидных новообразований ано-перианальной области. Автореферат докт. мед. наук, М., 2008). Разработанная схема позволила улучшить переносимость терапии и снизить частоту тяжелых побочных эффектов (острые лучевые реакции III степени тяжести RTOG развились у одного больного из 11, а поздних осложнений не было), а также повысить эффективность лечения (доля больных с полной регрессией опухоли увеличилась с 56,8% при ЛТ до 72,7% при ХЛТ по разработанной схеме).

Недостатками предложенного метода является неконформный характер ЛТ, которую проводили на линейных ускорителях электронов (Philips SL - 20, Philips SL - 75-5, Chnac - 2100C) и гамма-терапевтическом аппарате Рокус, в то время как стандартом лечения ПРАК в настоящее время является конформное лечение с применением технологий IMRT/VMAT. Кроме того, перерыв в лечении с целью снижения частоты лучевых реакций и капецитабин в монорежиме, считаются в настоящее время недопустимыми, так как приводят к снижению эффективности лечения и увеличению частоты местных рецидивов.

Самым близким является (прототип) исследование II фазы с небольшим количеством больных, опубликованное в 2019 году Eng C. и соавторами. Авторами было набрано 20 пациентов. Облучение проводили в режиме классического фракционирования в дозе 45-59,2 Гр, подводимого в течение 6 недель (32-34 фракции). При этом, при лечении первых 12 пациентов применяли конформную ЛТ, а при последующих 8 – методику IMRT с симультанным интегрированным бустом. При лечении первых 11 пациентов применяли режим химиотерапии, при котором капецитабин назначали на протяжении всех 6 недель ЛТ в дни облучения, а оксалиплатин – 1, 8, 14, 22, 29 и 36 дни ЛТ. Авторы отметили высокую токсичность данной схемы лечения: токсические реакции 3 степени отмечены у 7 из 11 пациентов (63%). После редукции дозы химиопрепаратов, отмены приема капецитабина и инфузии оксалиплатина на 3-4 неделях облучения, частота токсических реакций снизилась до 22%. Диарея 3 степени была отмечена только у 1 (11%) больного. Авторы исследования делают вывод о высокой эффективности ХЛТ в сочетании с оксалиплатином и капецитабином и считают необходимым его дальнейшее изучение в рамках более крупных проспективных клинических исследований.

В отличие от работы Eng C. и соавторов предлагаемый нами способ предполагает иную схему химиотерапии, при которой препарат оксалиплатин вводят в дозе 50 мг/м² в 1,8, 22 и 29 дни. Таким образом, предполагается 4 внутривенных инфузии с недельным перерывом, тогда как в исследовании американских коллег инфузию оксалиплатина проводили в 1, 8, 15, 22, 29 и 36 дни облучения. Капецитабин в данной работе назначали в такой же суточной дозе, как и в нашем методе, однако не непрерывно в течение двух первых и последних недель, а только в дни проведения ЛТ на протяжении всего курса. В результате токсичность 3 степени отмечена у 63% пациентов, и даже после отмены химиотерапии на 3-4 неделях облучения продолжала оставаться высокой (22%). Следует сказать и об отличиях в самой методике ЛТ. Американскими коллегами были использованы более мелкие фракции, в результате чего при медиане СОД 55 Гр облучение проводили в течение 6 недель, тогда как в предлагаемом нами способе весь курс лечения занимает 5 недель.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является улучшение эффективности химиолучевого лечения, качества жизни больных с местно-распространенным плоскоклеточным раком анального канала.

Технический результат достигается тем, что также как и в известном способе (прототипе) пациенту проводят лучевую терапию с использованием 3D планирования по технологии IMRT фотонами 6 МэВ непрерывным курсом на область малого таза и паховых лимфатических узлов PTV1 по схеме 2 Гр 5 раз в неделю, до СОД 50 Гр, на втором этапе выполняют облучение PTV2 на область опухоли анального канала РОД = 2 Гр до СОД = 10 Гр, на фоне приема капецитабина и оксалиплатина.

Особенностью данного способа является то, что лучевую терапию проводят на фоне сопроводительной химиотерапии по следующей схеме:

- внутривенную инфузию оксалиплатина в дозе 50 мг/м² в 5%-растворе глюкозы в течение 2 часов в 1,8, 22 и 29 дни;

- капецитабин перорально дважды в день в дозировке 825 мг/м² с 1 по 14 день и с 22 по 36 день.

Способ поясняется подробным описанием, клиническим примером и иллюстрациями, на которых изображено:

Фиг. 1 – МРТ малого таза пациента Р., до лечения, Т2ВИ высокого разрешения от 28.09.2022: а) в коронарной плоскости: опухоль со средней интенсивностью сигнала инфильтрирует стенки анального сфинктера и распространяется на ампулу прямой кишки; б) в аксиальной плоскости: опухолевый депозит в мезоректуме (стрелка).

Фиг. 2 - МРТ малого таза пациента Р., после ХЛТ, Т2ВИ высокого разрешения от 06.02.2023: а) в коронарной плоскости: опухоль полностью регрессировала, в ложе опухоли определяется низкий сигнал фиброзной ткани (стрелками отмечена локализация опухоли; б) в аксиальной плоскости: опухолевый депозит в мезоректуме (стрелка).

Способ осуществляют следующим образом.

Стадирование проводят на основании данных ректального пальцевого исследования, ректоскопии, выполненной жестким ректоскопом, МРТ органов малого таза, СКТ органов грудной клетки, брюшной полости с болюсным внутривенным контрастированием. Также осуществляют патоморфологическое исследование биопсийного материала и ПЦР диагностика ВПЧ инфекции. Пациентам с клинической стадией II-III СОД составляет 60 Гр.

Используют технологию IMRT (ЛТ с модулированной интенсивностью), VMAT (подвижное облучение), CBCT (ежедневный контроль укладки). РОД на область первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов, включая паховые 2 Гр до СОД = 50 Гр. Лечение 5 раз в неделю в течение 5 недель – 1 этап лечения. Затем на 2 этапе лечения проводится буст на опухоль анального канала РОД = 2 Гр до СОД = 10 Гр, общая доза составляет 60 Гр.

Перед планированием ЛТ пациенту выполняют МРТ исследование органов малого таза без контрастного усиления. В процессе планирования ЛТ проводят СКТ разметку органов малого таза без контрастного усиления. Границы области КТ-сканирования: верхняя – тело L2-позвонка, нижняя – на 5 см ниже анального края. Толщина срезов 2-3мм. Разметка пациента выполняется при умеренно наполненном мочевом пузыре и опорожненной прямой кишке. Для фиксации пациента используют иммобилизирующие приспособления – «Bellyboard». Для более точного определения границ мишеней проводится совмещение изображений МРТ и разметочного СКТ в планирующей системе.

Для планирования ЛТ определяются следующие объемы:

GTV_P = видимые опухолевые изменения анального канала на КТ, МРТ;

GTV_N = любые пораженные лимфоузлы (морфологически подтвержденные, или ПЭТ-КТ-позитивные, или измененные по данным МРТ лимфатические узлы (размер более 1,5 см / с неровные нечеткие контуры / неоднородная структура).

CTV_P = GTV_P + 1,5-2,5 см, исключая не вовлеченные мышцы, кости, воздух.

CTV_N = GTV_ N + 1-1,5 см, исключая не вовлеченные мышцы, кости, воздух.

CTV_LN = паховые, обтураторные, внутренние и наружные подвздошные лимфатические узлы, весь мезоректум. Оконтуривание лимфатических узлов с отступом 0,7-1 см вокруг, на погрешность движения. Спереди в объем облучения включается 1-1,5 см мочевого пузыря (с учетом ежедневной разности наполнения мочевого пузыря его необходимо опорожнять за 2 часа до исследования).

CTV_50 = CTV_P + CTV_N + CTV

PTV_50 = CTV_P + CTV_N + CTV + 0,5см.

PTV-60= GTV_P + GTV_N + 1-1,5см

Покрытие объема PTV находится в пределах 95-107 % от предписанной дозы. Для оценки ЛТ на органы риска используются рекомендации группы QUANTEC.

1 этап лечения – РОД на область первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов, включая паховые 2 Гр до СОД = 50 Гр. Лечение 5 раз в неделю в течение 5 недель.

2 этап лечения - проводят буст на опухоль анального канала РОД = 2 Гр до СОД = 10 Гр, общая доза составляет 60 Гр. В процессе планирования ЛТ проводят СКТ-разметку органов малого таза без контрастного усиления. Для определения анального края устанавливают рентгенконтрастную метку на уровне анального края опухоли при экзофитном росте. Границы области КТ-сканирования: верхняя – тело L2 позвонка, нижняя – 5 см ниже анального края или экзофитного компонента опухоли, толщина среза 5 мм, положение больного – на спине с подголовником, подколенником, если необходимо – с фиксатором стоп. Вместе с тем, с 1 по 14 и с 22 по 36 дни облучения проводят пероральный примем капецитабина в дозе 825 мг/м² дважды в день в сочетании с внутривенным введением оксалиплатина 50 мг/м² в 5%-растворе глюкозы в течение 2 часов в 1, 8, 22, 29 дни ЛТ.

На втором этапе выполнено сокращение полей облучения (Boost) PTV2 на область опухоли анального канала до СОД 60 Гр. На фоне сопроводительной химиотерапии.

Клинический пример применения данного способа.

Больной Р., 54 лет, находился под наблюдением в Медицинском радиологическом научном центре им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России с 10.10.2022 по 24.11.2022 (45 к/д) с диагнозом: злокачественное новообразование анального канала cT3N1cM0, стадия IIIC, II кл. группа.

Из анамнеза. В мае 2022 года был выявлен парапроктит, лечился по месту жительства. Был вскрыт парапроктит. В конце августа возник рецидив парапроктита. Проктолог по месту жительства взял биопсию, была выявлена плоскоклеточная инвазивная карцинома с признаками ороговевания. Пациент обратился в Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба.

Антропометрические данные: рост – 178 см; вес – 69 кг; площадь поверхности тела – 1,85м²; индекс массы тела – 21,8 кг/м².

Витальные параметры: частота дыхания – 16 движений/мин; артериальное давление 124 и 77 мм.рт.ст.; частота сердечных сокращений – 76 уд/мин; пульс – 76 уд/мин.

Местный статус: По данным пальцевого исследования, тонус сфинктера сохранен, в анальном канале по задней стенке имеет место инфильтративное образование протяженностью около 6 см, поражающее анальный канал с выходом с одной стороны в ампулу прямой кишки, с другой на кожу перианальной области, где определяется изъязвление со свищевым ходом.

Гистологическое исследование от 26.09.2022: фрагменты слизистой, покрытой многослойным плоским неороговевающим эпителием, в подслизистом слое инфильтративный рост плоскоклеточного неороговевающего рака.

МРТ органов малого таза от 28.09.2022 (Фиг. 1 а, б): по задней стенке внутреннего сфинктера анального канала от перианальной области определяется многоузловое опухолевое образование размерами 8,4×4×3,7 см, инфильтрирующее внутренний сфинктер и межсфинктерное пространство по задней полуокружности, задние отделы наружного сфинктера и леваторов, распространяющееся по задней полуокружности стенки нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки. В мезоректуме справа над верхним полюсом опухоли – опухолевый узел 3,2×2,2 см, слева – структурно измененные лимфатические узлы диаметром 0,8 см и 0,9 см, по ходу верхних прямокишечных сосудов (уровень S2 позвонка) – кистозноизмененный лимфатический узел 1,2 см по короткой оси. Слева определяется латеральный пресакральный лимфатический узел 0,6 см по короткой оси. В левой паховой области – лимфатический узел до 1 см по короткой оси. МР-сигнала характерного для метастатического поражения костных структур, вошедших в зону исследования, не выявлено. Заключение: МР-картина соответствует опухоли анального канала стадии T3N1.

СКТ органов грудной клетки, брюшной полости с болюсным введением контрастного вещества (Ультравист 370-100 мл) от 28.09.2022: КТ-данных за метастатическое поражение органов грудной клетки и брюшной полости на момент исследования не получено.

С 14.10.2022 по 17.11.2022 пациенту проведен курс дистанционной конформной ЛТ на область опухоли анального канала и регионарных лимфатических узлов. Лечение осуществлялось на фоне радиомодификации химиотерапией в режиме традиционного фракционирования в РОД 2 Гр в 2 этапа, на аппарате VARIAN HALCYON, в режиме IMRT, VMAT, с ежедневным визуальным контролем 5 дней в неделю (СВСТ).

Первым этапом выполнен курс ДЛТ на область малого таза и паховых лимфатических узлов до СОД 50 Гр, PTV1, по схеме 2 Гр 5 раз в неделю.

На втором этапе выполнено сокращение полей облучения (Boost) PTV2 на область опухоли анального канала до СОД 60 Гр. На фоне сопроводительной химиотерапии.

Расчет дозы химиопрепаратов.

Исходя из площади поверхности тела 1,85м², доза оксалиплатина на одно введение составляет 50×1,85=92,5 (мг), доза капецитабина 825×1,85=1526,25 (мг). Доза капецитабина для перорального приема округлена до 3 таблеток по 500 мг.

Курс химиотерапии:

- капецитабин [таб. 500 мг, per os] – по 3 таблетки утром, 3 таблетки вечером 1-14, 22-36 день ЛТ [14.10, 15.10, 16.10, 17.10, 18.10, 19.10, 20.10, 21.10, 22.10, 23.10, 24.10, 25.10, 26.10, 27.10, 28.10, 04.11, 05.11, 06.11, 07.11, 08.11, 09.11, 10.11, 11.11, 12.11, 13.11, 14.11, 15.11, 16.11, 17.11];

- оксалиплатин [92,5 мг, в/в] 1 раз в день утром в 1, 8, 22, 29 дни ЛТ [14.10, 21.10, 04.11, 11.11].

Локальный статус на момент окончания курса ХЛТ.

Состояние удовлетворительное. Жалобы на жжение, зуд в прямой кишке после дефекации. Кожные покровы и видимые слизистые нормальной окраски. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД 16 в минуту. Тоны сердца ритмичные, приглушены. АД 126/78 мм. рт. ст., ЧСС 72 /мин. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Газы, стул отходят. Мочеиспускание свободное безболезненное. Диурез достаточный. Закончен курс ХЛТ СОД 60 Гр в сочетании с оксалиплатином и капецитабином. Перенес удовлетворительно. Выписывается из стационара в удовлетворительном состоянии.

Были проведены лабораторные исследования: клинический анализ крови (Табл. 1), биохимическое исследование (Табл.2), клинический анализ мочи (табл.3).

Таблица 1

Клинический анализ крови

Таблица 2

Биохимическое исследование

Таблица 3

Клинический анализ мочи

Клинический диагноз: C21.1 Злокачественное новообразование анального канала cT3N1cM0 (стадия IIIC). ХЛТ, СОД 60 Гр в сочетании с оксалиплатином и капецитабином, ycT3N1cM0, стадия IIIC, II кл. группа.

Рекомендовано динамическое наблюдение.

Больной наблюдается до марта 2023 года без признаков рецидива и метастазов. Жалоб не предъявляет. Болей нет, дефекация свободная, самостоятельная, признаков недержания стула и газов нет. Паховые лимфатические узлы не пальпируются. Наружные половые органы без особенностей.

МРТ органов малого таза от 06.02.2023 (Фиг.2 а, б): В сравнении с МРТ от 28.09.2022. Задняя стенка анального канала с низким МР-сигналом вплоть до нижнеампулярного отдела прямой кишки, общей протяженностью около 5,5см, внутренний сфинктер и стенка анального канала представлены однородно сниженным МР-сигналом, без ограничения диффузии, наружный контур сфинктера местами неровный; вышележащие отделы прямой кишки с умеренным отеком слизистой. В мезоректуме справа над верхним полюсом опухоли ранее визуализируемый опухолевый узел практический полностью регрессировал на его месте определяется небольшой участок фиброза размерами 1,0×0,6см с подходящим питающим сосудом; больше лимфоузлов в мезоректуме не определяется. У стенок таза и в паховых областях увеличенных лимфоузлов не визуализируется. Клетчатка в пресакральной области с выраженным отеком. МР-сигнала характерного для метастатического поражения костных структур, вошедших в зону исследования, не выявлено.

Заключение: Состояние после ХЛТ по поводу ПРАК анального канала. МР-картина полной регрессии опухолевой ткани с сохранением фиброзных изменений в области анального канала и внутреннего сфинктера, а также стенок нижнеампулярного отдела прямой кишки.

СКТ органов грудной клетки, брюшной полости с болюсным введением контрастного вещества (Ультравист 370-100 мл) от 06.02.2023: КТ-данных за метастатическое поражение органов грудной клетки и брюшной полости на момент исследования не получено.

Ультразвуковое исследование прямой кишки трансректальное от 01.03.2023: Опухолевые образования в стенках анального канала не определяются. В лево-задней стенке расположен локальный участок фиброза протяженностью 3 мм. Увеличенные мезоректальные лимфатические узлы не выявлены. Заключение: полная регрессия опухоли анального канала.

Таким образом, предложенный способ применения конформной ЛТ, в том числе технологии IMRT в комбинации с химиотерапией препаратами оксалиплатин и капецитабин эффективен, обладает умеренной токсичностью, обеспечивает хорошие показатели функциональной сохранности естественного замыкательного аппарата прямой кишки.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении местно-распространенного плоскоклеточного рака анального канала. Способ включает лучевую терапию с использованием 3D планирования по технологии IMRT фотонами 6 МэВ непрерывным курсом на область малого таза и паховых лимфатических узлов PTV1 по схеме 2 Гр 5 раз в неделю, до СОД 50 Гр. На втором этапе выполняют облучение PTV2 на область опухоли анального канала РОД = 2 Гр до СОД = 10 Гр, на фоне приема капецитабина и оксалиплатина. Лучевую терапию проводят на фоне сопроводительной химиотерапии по следующей схеме: внутривенную инфузию оксалиплатина в дозе 50 мг/м² в 5%-растворе глюкозы в течение 2 часов в 1,8, 22 и 29 дни; капецитабин перорально дважды в день в дозировке 825 мг/м² с 1 по 14 день и с 22 по 36 день. Использование изобретения позволяет повысить эффективность химиолучевого лечения и качество жизни больных за счет функциональной сохранности естественного замыкательного аппарата прямой кишки и умеренной токсичности лечения. 2 ил., 3 табл., 1 пр.

Способ лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака анального канала, включающий лучевую терапию с использованием 3D планирования по технологии IMRT фотонами 6 МэВ непрерывным курсом на область малого таза и паховых лимфатических узлов PTV1 по схеме 2 Гр 5 раз в неделю, до СОД 50 Гр, на втором этапе выполняют облучение PTV2 на область опухоли анального канала РОД = 2 Гр до СОД = 10 Гр, на фоне приема капецитабина и оксалиплатина, отличающийся тем, что лучевую терапию проводят на фоне сопроводительной химиотерапии по следующей схеме:

- внутривенную инфузию оксалиплатина в дозе 50 мг/м² в 5%-растворе глюкозы в течение 2 часов в 1,8, 22 и 29 дни;

- капецитабин перорально дважды в день в дозировке 825 мг/м² с 1 по 14 день и с 22 по 36 день.