ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США с серийным номером 62/748517, которая была подана 21 октября 2018 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Область настоящего раскрытия относится к лечению расстройств, связанных с нарушением внутриклеточного пути рецептора дофамина D1, таких как болезнь Паркинсона, при помощи ингибиторов PDE1 в комбинации с дофамин-замещающими терапиями (например, дофаминергическими агонистами). В конкретных вариантах осуществления настоящее раскрытие включает способы лечения двигательного нарушения, повышения эффективности дофаминергического агониста и/или снижения побочных эффектов дофаминергического агониста.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было идентифицировано одиннадцать семейств фосфодиэстераз (PDE), но только PDE из семейства I, Ca2+- кальмодулин-зависимые фосфодиэстеразы (CaM-PDE), как было показано, опосредуют пути передачи сигналов кальция и циклических нуклеотидов (например, cAMP и cGMP). Три известных гена CaM-PDE, PDE1A, PDE1B и PDE1C, все экспрессируются в ткани центральной нервной системы. PDE1A экспрессируется по всему головному мозгу с более высокими уровнями экспрессии в слоях CA1-CA3 гиппокампа и мозжечка и на низком уровне в полосатом теле. PDE1A также экспрессируется в легких и сердце. PDE1B преимущественно экспрессируется в полосатом теле, зубчатой извилине, обонятельном тракте и мозжечке, и его экспрессия коррелирует с областями мозга, имеющими высокий уровень дофамнинергической иннервации. Хотя PDE1B в первую очередь экспрессируется в центральной нервной системе, он может быть обнаружен в сердце. PDE1C в первую очередь экспрессируется в обонятельном эпителии, гранулярных клетках мозжечка и полосатом теле. PDE1C также экспрессируется в сердце и гладких мышцах сосудов.
Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы снижают внутриклеточную передачу сигналов cAMP и cGMP путем гидролиза этих циклических нуклеотидов до их соответствующих неактивных 5'-монофосфатов (5′AMP и 5′GMP). CaM-PDE играют ключевую роль в опосредовании передачи сигнала в клетках головного мозга, особенно в области мозга, известной как базальные ганглии или полосатое тело. Например, активация глутаматных рецепторов NMDA-типа и/или активация дофаминовых рецепторов D2 приводят к увеличению внутриклеточной концентрации кальция, что приводит к активации эффекторов, таких как кальмодулин-зависимая киназа II (CaMKII) и кальциневрин и к активации CaM-PDE, что приводит к снижению cAMP и cGMP. С другой стороны, активация дофаминовых рецепторов D1 приводит к активации кальций-зависимых нуклеотидциклаз, что приводит к увеличению cAMP и cGMP. Эти циклические нуклеотиды, в свою очередь, активируют протеинкиназу A (PKA; cAMP-зависимую протеинкиназу) и/или протеинкиназу G (PKG; cAMP-зависимую протеинкиназу), которые фосфорилируют элементы нисходящего пути сигнальной трансдукции, такие как DARPP-32 (дофамин и cAMP-регулируемый фосфопротеин) и cAMP-ответный элемент активирующего белка (CREB).
CaM-PDE, следовательно, могут влиять на дофамин-регулируемые и другие внутриклеточные сигнальные пути в базальных ганглиях (полосатом теле), включая, но не ограничиваясь этим, внутриклеточные сигнальные пути оксида азота, норадренергический, нейротензина, CCK, VIP, серотонина, глутамата (например, рецептор NMDA, рецептор AMPA), GABA, ацетилхолина, аденозина (например, рецептор A2A), каннабиноидного рецептора, натрийуретического пептида (например, ANP, BNP, CNP) и эндорфина.
Активность фосфодиэстеразы (PDE), в частности активность фосфодиэстеразы 1 (PDE1), функционирует в ткани мозга как регулятор двигательной активности, обучения и памяти. PDE1 представляет собой терапевтическую мишень для регуляции внутриклеточных сигнальных путей, предпочтительно в нервной системе, включая, но не ограничиваясь этим, внутриклеточный сигнальный путь рецептора дофамина D1, рецептора дофамина D2, оксида азота, норадренергический, нейротензина, CCK, VIP, серотонина, глутамата (например, рецептор NMDA, рецептор AMPA), GABA, ацетилхолина, аденозина (например, A2A рецептор), каннабиноидного рецептора, натрийуретического пептида (например, ANP, BNP, CNP) или эндорфина. Например, ингибирование PDE1B должно усиливать действие агониста дофамина D1 посредством защиты cGMP и cAMP от разложения и должно аналогичным образом ингибировать сигнальные пути рецептора дофамина D2, путем ингибирования активности PDE1. Хроническое повышение уровня внутриклеточного кальция связано с гибелью клеток при многих заболеваниях, особенно при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона, а также при нарушениях системы кровообращения, приводящих к инсульту и инфаркту миокарда. Следовательно, ингибиторы PDE1 потенциально полезны при заболеваниях, характеризующихся пониженной сигнальной активностью рецептора дофамина D1, таких как болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, депрессия и когнитивные нарушения.
Более 1,0 миллиона и 1,2 миллиона пациентов в США и Европе, соответственно, живут с болезнью Паркинсона. Болезнь Паркинсона представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в значительной степени затрагивающее дофаминовые системы в головном мозге и характеризующееся двигательными нарушениями и немоторными симптомами, включая, но не ограничиваясь этим, чрезмерную сонливость в дневное время, когнитивные нарушения, расстройства настроения и вегето-сосудистую дистонию. Дофамин-замещающие терапии, например, с использованием L-ДОПА, направлены на устранение ранних двигательных симптомов, но недостаточны по мере прогрессирования заболевания и имеют ограничивающие побочные эффекты. Остается большая неудовлетворенная потребность в эффективных методах лечения для поддержания полезности дофаминергических терапий и устранения моторных и немоторных симптомов при одновременном уменьшении побочных эффектов существующих терапий.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящей заявке предоставлены способы лечения для лечения заболеваний или нарушений, связанных с внутриклеточным путем дофаминового рецептора D1, у пациентов, которые в настоящее время проходят лечение известными дофамин-замещающими терапиями. Нарушения, такие как болезнь Паркинсона, частично характеризуются нарушением способности выражать привычные автоматические действия из-за потери дофамина в дорсолатеральном полосатом теле, области базальных ганглиев, связанной с контролем привычного поведения. Дофамин-замещающая терапия компенсирует недостаток дофамина, представляя собой стандартное лечение различных двигательных симптомов болезни Паркинсона, таких как ригидность, брадикинезия и тремор покоя. В дофамин-замещающих терапиях обычно используют предшественник дофамина леводопа (L-ДОПА), агонисты дофамина (DA) и ингибиторы ферментов, такие как ингибиторы моноаминоксидазы (MAO)-B, ингибиторы катехол-O-метилтрасферазы (COMT) и карбодопу. Однако дофамин-замещающая терапия вызывает несколько хорошо известных осложнений, таких как дискинезии, моторные флуктуации и синдром дофаминовой дисрегуляции.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что введение ингибитора PDE1 пациенту, страдающему таким заболеванием или нарушением, усиливает положительные эффекты дофамин-замещающей терапии, а также смягчает отрицательные побочные эффекты, обычно связанные с такими терапиями. Ингибиторы PDE1, раскрытые в настоящей заявке, вызывали эти положительные эффекты при введении с различными дофаминергическими агонистами. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет композиции, способы и комбинированные терапии, способные поддерживать полезность дофаминергических терапий при одновременном лечении немоторных симптомов.
Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие предоставляет способ смягчения побочных эффектов дофамин-замещающей терапии, при этом способ включает введение фармацевтически эффективного количества ингибитора PDE1 (т.е. соединения Формулы I, II, III или IV) нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых аспектах вариантов осуществления побочные эффекты включают дискинезии и двигательные нарушения. В некоторых аспектах вариантов осуществления дофаминергический агонист вводят в качестве дофамин-замещающей терапии нуждающемуся в этом субъекту (т.е. пациенту, страдающему болезнью Паркинсона, получающему дофамин-замещающую терапию).
В других вариантах осуществления настоящее раскрытие предоставляет способ повышения эффективности дофамин-замещающей терапии, при этом способ включает введение фармацевтически эффективного количества ингибитора PDE1 (т.е. соединения Формулы I, II, III или IV) пациенту, нуждающемуся в этом. В некоторых аспектах вариантов осуществления дофамин-замещающую терапию вводят в качестве дофаминергического агониста нуждающемуся в этом субъекту (т.е. пациенту, страдающему болезнью Паркинсона).
В некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие предоставляет способ лечения заболеваний или нарушений, связанных с внутриклеточным путем дофаминового рецептора D1 (например, болезни Паркинсона), при этом способ включает введение фармацевтически эффективного количества ингибитора PDE1 (т.е. соединения Формулы I, II, III или IV) в комбинации с дофамин-замещающей терапией нуждающемуся в этом субъекту.
В некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие предоставляет способ усиления передачи сигналов cGMP и/или cAMP у субъекта, страдающего дискинезиями и/или двигательным нарушением, при этом способ включает введение фармацевтически эффективного количества ингибитора PDE1 (т.е. соединения Формулы I, II, III или IV) нуждающемуся в этом субъекту. В различных аспектах вариантов осуществления дискинезии и/или двигательные нарушения являются следствием дофамин-замещающей терапии (например, введения дофаминергического агониста).
В некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие предоставляет комбинированную терапию, включающую ингибитор PDE1 (например, соединения Формулы I, II, III или IV) и дофаминергический агонист (например, L-допа и карбидопа).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Другие аспекты, особенности, достоинства и преимущества вариантов осуществления будут очевидны из следующего описания, формулы изобретения и чертежей.
Фиг. 1 показывает эффект соединения 1 на пациентов при тестировании по UPDRS (унифицированная рейтинговая шкала оценки болезни Паркинсона). Было показано, что соединение 1 снижает балльные оценки к 7 дню. Оценки повышались в конце исследования (EOS), через 30 дней после прекращения лечения соединением 1.
Фиг. 2 показывает эффект соединения 1 на пациентов при тестировании по UDysRS (унифицированная шкала оценки дискинезии). Объективная общая оценка по UDysRS улучшается после лечения соединением 1 у субъектов с дискинезией на исходном уровне.
Фиг. 3 показывает, что введение соединения 1 увеличивало время “в активном состоянии” без дискинезии по оценке субъектом с использованием дневника Хаузера для оценки двигательной функции пациента, по сравнению с плацебо.
Фиг. 4 показывает, что соединение 1 снижало оценку двигательных осложнений по CISI-PD (шкала общего клинического впечатления о тяжести заболевания при болезни Паркинсона) по сравнению с плацебо.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PDE1 для использования в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, представляют собой селективные ингибиторы PDE1.
Ингибиторы PDE1
В одном варианте осуществления изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для использования в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, представляют собой соединения формулы I:
Формула I
где
(i) R1 представляет собой H или C1-4 алкил (например, метил);
(ii) R4 представляет собой H или C1-4 алкил, и R2 и R3 независимо представляют собой H или C1-4 алкил (например, R2 и R3 оба представляют собой метил, или R2 представляет собой H, а R3 представляет собой изопропил), арил, гетероарил, (необязательно гетеро)арилалкокси или (необязательно гетеро)арилалкил; или
R2 представляет собой H, и R3 и R4 вместе образуют ди-, три- или тетраметиленовый мостик (предпочтительно, где R3 и R4 вместе имеют цис-конфигурацию, например, где атомы углерода, несущие R3 и R4, имеют конфигурации R и S, соответственно);
(iii) R5 представляет собой замещенный гетероарилалкил, например, замещенный галогеналкилом; или R5 присоединен к одному из атомов азота на пиразоло-части формулы I и представляет собой фрагмент формулы A
Формула A
где X, Y и Z независимо представляют собой N или C, и R8, R9, R11 и R12 независимо представляют собой H или галоген (например, Cl или F), и R10 представляет собой галоген, алкил, циклоалкил, галогеналкил (например, трифторметил), арил (например, фенил), гетероарил (например, пиридил (например, пирид-2-ил), необязательно замещенный галогеном, или тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазол-4-ил)), диазолил, триазолил, тетразолил, арилкарбонил (например, бензоил), алкилсульфонил (например, метилсульфонил), гетероарилкарбонил или алкоксикарбонил; при условии, что, когда X, Y или Z представляет собой азот, R8, R9 или R10, соответственно, не присутствует; и
(iv) R6 представляет собой H, алкил, арил, гетероарил, арилалкил (например, бензил), ариламино (например, фениламино), гетероариламино, N,N-диалкиламино, N,N-диариламино или N-арил-N-(арилалкил)амино (например, N-фенил-N-(1,1’-бифен-4-илметил)амино); и
(v) n=0 или 1;
(vi) когда n=1, A представляет собой -C(R13R14)-,
где R13 и R14 независимо представляют собой H или C1-4 алкил, арил, гетероарил, (необязательно гетеро)арилалкокси или (необязательно гетеро)арилалкил;
в свободной форме, в форме соли или пролекарства, включая их энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы.
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для использования в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, представляют собой соединения формулы II:
Формула II
(i) X представляет собой C1-6алкилен (например, метилен, этилен или проп-2-ин-1-илен);
(ii) Y представляет собой простую связь, алкинилен (например, -C≡C-), арилен (например, фенилен) или гетероарилен (например, пиридилен);
(iii) Z представляет собой H, арил (например, фенил), гетероарил (например, пиридил, например, пирид-2-ил), галоген (например, F, Br, Cl), галогенC1-6алкил (например, трифторметил), -C(O)-R1, -N(R2)(R3) или C3-7циклоалкил, необязательно содержащий по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из N или O (например, циклопентил, циклогексил, тетрагидро-2H-пиран-4-ил или морфолинил);
(iv) R1 представляет собой C1-6алкил, галогенC1-6алкил, -OH или -OC1-6алкил (например, -OCH3);
(v) R2 и R3 независимо представляют собой H или C1-6алкил;
(vi) R4 и R5 независимо представляют собой H, C1-6алкил или арил (например, фенил), необязательно замещенный одним или более галогенами (например, фторфенил, такой как 4-фторфенил), гидрокси (например, гидроксифенил, такой как 4-гидроксифенил или 2-гидроксифенил) или C1-6алкокси;
(vii) где X, Y и Z независимо и необязательно замещены одним или более галогенами (например, F, Cl или Br), C1-6алкилом (например, метилом), галогенC1-6алкилом (например, трифторметилом), например, Z представляет собой гетероарил, например, пиридил, замещенный одним или более галогенами (например, 6-фторпирид-2-ил, 5-фторпирид-2-ил, 6-фторпирид-2-ил, 3-фторпирид-2-ил, 4-фторпирид-2-ил, 4,6-дихлорпирид-2-ил), галогенC1-6алкилом (например, 5-трифторметилпирид-2-ил) или C1-6-алкилом (например, 5-метилпирид-2-ил), или Z представляет собой арил, например, фенил, замещенный одним или более галогенами (например, 4-фторфенил),
в свободной форме, в форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, включая их энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы.
В еще одном варианте осуществления изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для использования в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, имеют формулу III:
Формула III
где
(i) R1 представляет собой H или C1-4 алкил (например, метил или этил);
(ii) R2 и R3 независимо представляют собой H или C1-6 алкил (например, метил или этил);
(iii) R4 представляет собой H или C1-4 алкил (например, метил или этил);
(iv) R5 представляет собой арил (например, фенил), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из -C(=O)-C1-6 алкила (например, -C(=O)-CH3) и C1-6 -гидроксиалкила (например, 1-гидроксиэтила);
(v) R6 и R7 независимо представляют собой H или арил (например, фенил), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из C1-6 алкила (например, метила или этила) и галогена (например, F или Cl), например, незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или более галогенами (например, F), или фенил, замещенный одной или более C1-6 алкильными группами и одним или более галогенами, или фенил, замещенный одной C1-6 алкильной группой и одним галогеном, например, 4-фторфенил или 3,4-дифторфенил или 4-фтор-3-метилфенил; и
(vi) n имеет значение 1, 2, 3 или 4,
в свободной форме, в форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, включая их энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы.
В еще одном варианте осуществления изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для использования в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, имеют формулу IV:
Формула IV
в свободной форме или в форме соли, где
(i) R1 представляет собой C1-4алкил (например, метил или этил) или -NH(R2), где R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном (например, фтором), например, 4-фторфенил;
(ii) X, Y и Z независимо представляют собой N или C;
(iii) R3, R4 и R5 независимо представляют собой H или C1-4алкил (например, метил); или R3 представляет собой H, и R4 и R5 вместе образуют триметиленовый мостик (предпочтительно, где R4 и R5 вместе имеют цис-конфигурацию, например, где атомы углерода, несущие R4 и R5, имеют конфигурации R и S, соответственно),
(iv) R6, R7 и R8 независимо представляют собой:
H,
C1-4алкил (например, метил),
пирид-2-ил, замещенный гидроксигруппой, или
-S(O)2-NH2;
(v) При условии, что когда X, Y и/или Z представляют собой N, тогда R6, R7 и/или R8, соответственно, не присутствуют; и когда X, Y и Z все представляют собой C, то по меньшей мере один из R6, R7 или R8 представляет собой -S(O)2-NH2 или пирид-2-ил, замещенный гидроксигруппой,
в свободной форме, в форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, включая их энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет введение ингибитора PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, где ингибитор представляет собой соединение в соответствии со следующей формулой:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет введение ингибитора PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, где ингибитор представляет собой соединение в соответствии со следующей формулой:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет введение ингибитора PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, где ингибитор представляет собой соединение в соответствии со следующей формулой:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет введение ингибитора PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, где ингибитор представляет собой соединение в соответствии со следующей формулой:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления селективные ингибиторы PDE1 любой из предшествующих формул (например, формулы I, II, III и/или IV) представляют собой соединения, которые ингибируют опосредованный фосфодиэстеразой (например, опосредованный PDE1, особенно опосредованный PDE1B) гидролиз cGMP и/или cAMP, например, предпочтительные соединения имеют значение IC50 менее 1мкМ, предпочтительно менее 500 нМ, предпочтительно менее 50 нМ и предпочтительно менее 5нМ в анализе PDE с использованием иммобилизованный металл-аффинных частиц, в свободной форме или в форме соли.
В других вариантах осуществления изобретение предоставляет введение ингибитора PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, где ингибитор PDE1 представляет собой соединение в соответствии со следующей формулой:
.
Дополнительные примеры ингибиторов PDE1, подходящих для использования в способах и лечении, обсуждаемых в настоящей заявке, можно найти в международной публикации WO2006133261A2; Патенте США 8273750; Патенте США 9000001; Патенте США 9624230; Международной публикации WO2009075784A1; Патенте США 8273751; Патенте США 8829008; Патенте США 9403836; Международной публикации WO2014151409A1, Патенте США 9073936; Патенте США 9598426; Патенте США 9556186; Публикации США 2017/0231994A1, Международной публикации WO2016022893A1 и Публикации США 2017/0226117A1, которые все полностью включены посредством ссылки.
Еще дополнительные примеры ингибиторов PDE1, подходящих для использования в способах и лечении, обсуждаемых в настоящей заявке, можно найти в международной публикации WO2018007249A1; Публикации США 2018/0000786; Международной публикации WO2015118097A1; Патенте США 9718832; Международной публикации WO2015091805A1; Патенте США 9701665; Публикации США 2015/0175584A1; Публикации США 2017/0267664A1; Международной публикации WO2016055618A1; Публикации США 2017/0298072A1; Международной публикации WO2016170064A1; Публикации США 2016/0311831A1; Международной публикации WO2015150254A1; Публикации США 2017/0022186A1; Международной публикации WO2016174188A1; Публикации США 2016/0318939A1; Публикации США 2017/0291903A1; Международной публикации WO2018073251A1; Международной публикации WO2017178350A1; и Публикации США 2017/0291901A1; каждая из которых полностью включена посредством ссылки. В любой ситуации, в которой утверждения любых документов, включенных посредством ссылки, противоречат или несовместимы с любыми утверждениями, сделанными в настоящем раскрытии, утверждения настоящего раскрытия следует понимать как имеющие преимущественную силу.
Если не указано иное или не ясно из контекста, следующие термины в настоящей заявке имеют следующие значения:
(a) “Алкил”, как он используется в настоящей заявке, означает насыщенную или ненасыщенную углеводородную группу, предпочтительно насыщенную, предпочтительно включающую от одного до шести атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной и может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенной, например, галогеном (например, хлором или фтором), гидрокси или карбокси.
(b) “Циклоалкил”, как он используется в настоящей заявке, означает насыщенную или ненасыщенную неароматическую углеводородную группу, предпочтительно насыщенную, предпочтительно включающую от трех до девяти атомов углерода, по меньшей мере некоторые из которых образуют неароматическую моно- или бициклическую или мостиковую циклическую структуру, и которая может быть необязательно замещенной, например, галогеном (например, хлором или фтором), гидрокси или карбокси. Если циклоалкил необязательно содержит один или более атомов, выбранных из N и O и/или S, указанный циклоалкил также может быть гетероциклоалкилом.
(c) “Гетероциклоалкил” представляет собой, если не указано иное, насыщенную или ненасыщенную неароматическую углеводородную группу, предпочтительно насыщенную, предпочтительно включающую от трех до девяти атомов углерода, по меньшей мере некоторые из которых образуют неароматическую моно- или бициклическую или мостиковую циклическую структуру, где по меньшей мере один атом углерода замещен атомами N, O или S, при этом гетероциклоалкил может быть необязательно замещен, например, галогеном (например, хлором или фтором), гидрокси или карбокси.
(d) “Арил”, как он используется в настоящей заявке, представляет собой моно- или бициклический ароматический углеводород, предпочтительно фенил, необязательно замещенный, например, алкилом (например, метилом), галогеном (например, хлором или фтором), галогеналкилом (например, трифторметилом), гидрокси, карбокси или дополнительным арилом или гетероарилом (например, бифенил или пиридилфенил).
(e) “Гетероарил”, как он используется в настоящей заявке, представляет собой ароматическую группу, в которой один или более атомов, составляющих ароматическое кольцо, представляют собой серу или азот, а не углерод, например, пиридил или тиадиазолил, который может быть необязательно замещен, например, алкилом, галогеном, галогеналкилом, гидрокси или карбокси.
(f) Для простоты ссылки атомы на пиразоло-пиримидиновом ядре соединений по изобретению пронумерованы в соответствии с нумерацией, показанной в Формуле I, если не указано иное.
(g) Подразумевается, что там, где заместители оканчиваются на «ен», например, алкилен, фенилен или арилалкилен, указанные заместители предназначены для образования мостиков или связывания с двумя другими заместителями. Следовательно, метилен означает -CH2-, и фенилен означает -C6H4-, и арилалкилен означает -C6H4-CH2- или - CH2-C6H4-.
Соединения по настоящему изобретению, например, замещенный 4,5,7,8-тетрагидро-2H-имидазо[1,2-a]пирроло[3,4-e]пиримидин или 4,5,7,8,9-пентагидро-2H-пиримидо[1,2-a]пирроло[3,4-e]пиримидин, например, соединения формулы I, II, III или IV, могут существовать в свободной форме или в форме соли, например, в виде кислотно-аддитивных солей. В данном описании, если не указано иное, термин, такой как “соединения по настоящему изобретению” следует понимать как охватывающий соединения в любой форме, например, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли, или в тех случаях, когда соединения содержат кислотные заместители, в форме основно-аддитивной соли. Соединения по настоящему изобретению предназначены для использования в качестве фармацевтических препаратов, поэтому фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными. Соли, непригодные для фармацевтического применения, могут быть полезны, например, для выделения или очистки свободных соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, поэтому также включены.
Соединения по настоящему изобретению, включающие любое из соединений, раскрытых в настоящей заявке, например, необязательно замещенные 4,5,7,8-тетрагидро-(необязательно 4-тиоксо или 4-имино)-(1H или 2H)-имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидиновые или 4,5,7,8,9-пентагидро-(1H или 2H)-пиримидо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидиновые соединения, например, (1 или 2 и/или 3 и/или 5)-замещенные 4,5,7,8-тетрагидро-1H-имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидиновые, 4,5,7,8-тетрагидро-2H-имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидиновые, 4,5,7,8-тетрагидро-(1H или 2H)-пиримидо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-иминовые, 7,8-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-тионовые или 7,8-дигидро-2H-имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-тионовые соединения, например, соединения формулы III или соединение формулы IV, как описано в настоящей заявке, могут существовать в свободной форме или в форме соли, например, в виде кислотно-аддитивных солей.
Соединения по настоящему изобретению могут в некоторых случаях также существовать в форме пролекарства. Форма пролекарства представляет собой соединение, которое превращается в организме в соединение по настоящему изобретению. Например, когда соединения по настоящему изобретению содержат гидрокси или карбокси заместители, эти заместители могут образовывать физиологически гидролизуемые и приемлемые сложные эфиры. В контексте настоящей заявки “физиологически гидролизуемый и приемлемый сложный эфир” означает сложные эфиры соединений по настоящему изобретению, которые гидролизуются в физиологических условиях с образованием кислот (в случае соединений по изобретению, которые имеют гидрокси заместители) или спиртов (в случае соединений раскрытие, которые имеют карбокси заместители), которые сами по себе являются физиологически приемлемыми в дозах, которые необходимо вводить. Следовательно, если соединение по настоящему изобретению содержит гидроксигруппу, например, Соединение-OH, ациоэфирное пролекарство такого соединения, т.е. Соединение-O-C(O)-C1-4алкил, может гидролизоваться в организме с образованием физиологически гидролизуемого спирта (Соединение-OH) с одной стороны и кислоты с другой (например, HOC(O)-C1-4алкил). В качестве альтернативы, когда соединение по настоящему изобретению содержит карбоновую кислоту, например, Соединение-C(O)OH, пролекарство такого соединения, являющееся сложным эфиром кислоты, Соединение-C(O)O-C1-4алкил, может гидролизоваться с образованием Соединение-C(O)OH и HO-C1-4алкила. Понятно, что термин, таким образом, охватывает обычные фармацевтические пролекарственные формы.
В другом варианте осуществления раскрытие также предоставляет фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
В другом варианте осуществления раскрытие также предоставляет фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению, в свободной форме, форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть модифицированы для воздействия на скорость их метаболизма, например, для увеличения периода полужизни in vivo. В некоторых вариантах осуществления соединения могут быть дейтерированными или фторированными для снижения скорости метаболизма раскрытых в настоящей заявке соединений.
В еще одном дополнительном варианте осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, могут быть в форме фармацевтической композиции, например, для перорального введения, например, в форме таблеток или капсул, или для парентерального введения. В некоторых вариантах осуществления соединения представлены в форме депо-композиции длительного действия для введения путем инъекции, чтобы обеспечить замедленное высвобождение. В некоторых вариантах осуществления твердое лекарственное средство для перорального введения или в виде депо может находиться в подходящей полимерной матрице для обеспечения замедленного высвобождения активного соединения.
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием способов, описанных и проиллюстрированных в настоящей заявке, и аналогичных способов и способов, известных в области химии. Если они не являются коммерчески недоступными, исходные вещества для этих способов можно получить при помощи процедур, выбранных из известных в области химии, используя методы, которые подобны или аналогичны методам синтеза известных соединений. Исходные вещества и способы получения соединений по настоящему изобретению описаны в патентных заявках, цитируемых выше и включенных посредством ссылки.
Соединения по настоящему изобретению включают их энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы, а также их полиморфы, гидраты, сольваты и комплексы. Некоторые отдельные соединения в рамках этого раскрытия могут содержать двойные связи. Подразумевается, что представления двойных связей в этом раскрытии включают как Е-, так и Z-изомер двойной связи. Кроме того, некоторые соединения в рамках данного раскрытия могут содержать один или более центров асимметрии. Данное раскрытие включает использование любого из оптически чистых стереоизомеров, а также любой комбинации стереоизомеров.
Также предполагается, что соединения по настоящему изобретению включают их стабильные и нестабильные изотопы. Стабильные изотопы представляют собой нерадиоактивные изотопы, которые содержат один дополнительный нейтрон по сравнению с распространенными нуклидами того же вида (т.е. элемента). Ожидается, что активность соединений, содержащих такие изотопы, будет сохраняться, и такое соединение также будет полезно для измерения фармакокинетики неизотопных аналогов. Например, атом водорода в определенном положении в соединениях по изобретению может быть заменен дейтерием (стабильным изотопом, который не является радиоактивным). Примеры известных стабильных изотопов включают, но не ограничены ими, дейтерий, 13C, 15N, 18O. Альтернативно, нестабильные изотопы, которые представляют собой радиоактивные изотопы, которые содержат дополнительные нейтроны по сравнению с распространенными нуклидами того же вида (т.е. элемента), например, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F, могут заменять соответствующие распространенные виды I, C и F. Другим примером полезного изотопа соединения по настоящему изобретению является 11C изотоп. Эти радиоизотопы полезны для методов радиовизуализации и/или фармакокинетических исследований соединений по изобретению.
Способы применения соединений по настоящему изобретению
Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, характеризующихся нарушением или повреждением cGMP/PKG и/или cAMP/PKA сигнал-опосредованных путей, например, в результате повышенной экспрессии PDE1 или пониженной экспрессии активности cGMP/PKG или cAMP/PKA из-за ингибирования или пониженных уровней индукторов синтеза циклических нуклеотидов, таких как дофамин и оксид азота (NO). Считается, что посредством ингибирования PDE1, например, это действие может обратить или предотвратить ослабление передачи сигналов cGMP/PKG или cAMP/PKA (например, усилить cGMP или cAMP, соответственно). Следовательно, введение или применение предпочтительного ингибитора PDE1, описанного в настоящей заявке, например, ингибитора PDE1, описанного выше, например, соединения формулы I, II, III, IV, может обеспечить потенциальные средства для обеспечения лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений.
Настоящее раскрытие предоставляет способы лечения любого одного или более из следующих состояний:
(i) Нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, тремор, дискинезии, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера и лекарственно-индуцированные двигательные расстройства;
(ii) Психические расстройства, включая депрессию, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярное расстройство, тревожное расстройство, нарушения сна, когнитивные нарушения, деменцию, отмену психостимуляторов и привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств;
(iii) Болезни системы кровообращения и сердечно-сосудистой системы, включая нарушение мозгового кровообращения, инсульт, застойную болезнь сердца, гипертонию, легочную гипертензию и сексуальную дисфункцию;
(iv) Респираторные и воспалительные заболевания, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких и аллергический ринит, а также аутоиммунные и воспалительные заболевания; и/или
(v) Любое заболевание или состояние, характеризующееся низкими уровнями cAMP и/или cGMP (или ингибированием сигнальных путей cAMP и/или cGMP) в клетках, экспрессирующих PDE1,
включающие введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению пациенту человеку или животному, нуждающемуся в этом.
В различных вариантах осуществления настоящее раскрытие предоставляет способ [Способ 1] смягчения побочного эффекта дофамин-замещающей терапии, при этом способ включает введение фармацевтически эффективного количества ингибитора PDE1 (например, соединения Формулы I, II, III или IV) нуждающемуся в этом субъекту (например, пациенту, страдающему болезнью Паркинсона, получающему дофамин-замещающую терапию). Например, настоящее раскрытие предоставляет следующие варианты осуществления Способа 1:
1.1 Способ 1, где ингибитор PDE1 представляет собой ингибитор формулы I, II, III или IV, как описано выше, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
1.2 Любой вышеуказанный способ, где ингибитор PDE1 включает (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
1.3 Любой вышеуказанный ингибитор, где ингибитор PDE1 включает 7,8-дигидро-2-(4-ацетилбензил)-3-(4-фторфениламино)-5,7,7-триметил-[2H]-имидазо-[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-он:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
1.4 Любая вышеуказанная терапия, где ингибитор PDE1 включает 3-((4-фторфенил)амино)-5,7,7-триметил-2-((2-метилпиримидин-5-ил)метил)-7,8-дигидро-2H-имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-он
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
1.5 Любой вышеуказанный способ, где пациент представляет собой пациента, страдающего болезнью Паркинсона, получающего дофамин-замещающую терапию.
1.6 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия выбрана из предшественника дофамина, например, леводопы (L-ДОПЫ), агонистов дофамина (DA) и ингибиторов ферментов, выбранных из ингибиторов моноаминоксидазы (MAO)-B, ингибиторов катехол-O-метилтрасферазы (COMT) и карбодопы.
1.7 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение дофаминергического агониста.
1.8 Любой предшествующий способ, где дофамин-замещающая терапия включает введение леводопы.
1.9 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающую терапию вводят для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, тремора, дискинезий, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера и лекарственно-индуцированных двигательных расстройств; синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, биполярного расстройства, когнитивных нарушений, слабоумия и/или привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств; легочной гипертензии; или хронической обструктивной болезни легких.
1.10 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающую терапию вводят для лечения болезни Паркинсона.
1.11 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение дофаминергического агониста (например, леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина), антихолинергических средств (например, антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида), ингибиторов моноаминоксидазы (MAO)-B (изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида), ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы (COMT) (например, энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона), антипаркинсонических средств (например, SSIA (например, пимавансерина)) и их комбинаций.
1.12 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение дофаминергического агониста, выбранного из леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина и их комбинаций.
1.13 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение антихолинергического средства, выбранного из антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида и их комбинаций.
1.14 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение ингибитора моноаминоксидазы (MAO)-B, выбранного из изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида и их комбинаций.
1.15 Вышеуказанный способ, где ингибитор МАО-В представляет собой селективный ингибитор МАО-В, выбранный из разагилина, селегилина, сафинамида и их комбинаций.
1.16 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение ингибитора катехол-O-метилтрансферазы (COMT), выбранного из энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона и их комбинаций.
1.17 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение противопаркинсонического средства, выбранного из селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSIA).
1.18 Вышеуказанный способ, где SSIA представляет собой пимавансерин.
1.19 Любой из вышеуказанных способов, где побочные эффекты дофамин-замещающей терапии включают двигательные нарушения или дискинезию.
1.20 Любой из вышеуказанных способов, где побочные эффекты дофамин-замещающей терапии включают дискинезию.
1.21 Любой вышеуказанный способ, где побочные эффекты дофамин-замещающей терапии включают двигательные нарушения или дискинезию в результате введения леводопы.
1.22. Любой из вышеуказанных способов, где введение ингибитора PDE1 снижает или устраняет возникновение побочных эффектов дофамин-замещающей терапии (т.е. двигательных нарушений или дискинезии).
1.23 Любой из вышеуказанных способов, где введение ингибитора PDE1 улучшает двигательную активность и снижает двигательные осложнения “в активном состоянии” по сравнению с лечением плацебо, как определено по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS).
1.24. Любой из вышеуказанных способов, где введение ингибитора PDE1 уменьшает симптомы дискинезии, как определено по унифицированной шкале оценки дискинезии (UDysRS), и увеличивает общее время “в активном состоянии” и время “в активном состоянии” без дискинезии по оценке субъектами с использованием дневника Хаузера для оценки двигательной функции пациента.
1.25 Любой из вышеуказанных способов, где субъект страдает болезнью Паркинсона от легкой до умеренной степени.
1.26 Любой из вышеуказанных способов, где субъект страдает от двигательных нарушений и/или дискинезий в результате дофамин-замещающей терапии, вводимой для лечения болезни Паркинсона.
1.27 Любой из вышеуказанных способов, где субъект страдает от двигательных нарушений и/или дискинезии в результате введения дофаминергического агониста (например, леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина), антихолинергических средств (например, антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида), ингибиторов моноаминоксидазы (MAO)-B (изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида), ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы (COMT) (например, энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона), антипаркинсонических средств (например, SSIA (например, пимавансерина)) или их комбинаций.
1.28 Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят в концентрации 0,01 мг/кг - 100 мг/кг.
1.29 Любой из вышеуказанных способов, где пациентом является человек, и ингибитор PDE1 вводят в пероральной суточной дозе 1-100 мг.
1.30 Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят один раз в сутки в дозе 1 мг, 3, мг, 10 мг, 30 мг или 90 мг.
1.31. Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят перорально.
1.32 Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят в виде таблетки или капсулы.
1.33. Любой из вышеуказанных способов, где пациентом является человек, ингибитор PDE1 вводят в пероральной суточной дозе 1-90 мг, например, 1 мг, 3, мг, 10 мг, 30 мг или 90 мг, и ингибитор PDE1 выбран из
a. (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, в форме монофосфатной соли;
b. 7,8-дигидро-2-(4-ацетилбензил)-3-(4-фторфениламино)-5,7,7-триметил-[2H]-имидазо-[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-она, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли; и
c. 3-((4-фторфенил)амино)-5,7,7-триметил-2-((2-метилпиримидин-5-ил)метил)-7,8-дигидро-2H-имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-она, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Раскрытие также предоставляет ингибитор PDE1 для применения в способе снижения побочных эффектов дофамин-замещающей терапии у субъекта, нуждающегося в этом, например, для применения в любом из способов 1 и следующих.
Раскрытие также предоставляет применение ингибитора PDE1 для получения лекарственного средства для снижения побочных эффектов дофамин-замещающей терапии у субъекта, нуждающегося в этом, например, лекарственного средства для применения в любом из способов 1 и следующих.
В различных вариантах осуществления настоящее раскрытие предоставляет способ [Способ 2] повышения эффективности дофамин-замещающей терапии, при этом способ включает введение фармацевтически эффективного количества ингибитора PDE1 (т.е. соединения Формулы I, II, III или IV) пациенту, нуждающемуся в этом, включающий введение эффективного количества ингибитора PDE1 нуждающемуся в этом пациенту. Например, настоящее раскрытие предоставляет следующие способы:
2.1 Способ 2, где ингибитор PDE1 представляет собой ингибитор формулы I, II, III или IV, как описано выше, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
2.2 Способ 2 или 2.1, где ингибитор PDE1 представляет собой (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
2.3 Способ 2 или 2.1, где ингибитор PDE1 представляет собой 7,8-дигидро-2-(4-ацетилбензил)-3-(4-фторфениламино)-5,7,7-триметил-[2H]-имидазо-[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-он:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
2.4 Способ 2 или 2.1, где ингибитор PDE1 представляет собой 3-((4-фторфенил)амино)-5,7,7-триметил-2-((2-метилпиримидин-5-ил)метил)-7,8-дигидро-2H-имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-он
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
2.5 Любой из вышеуказанных способов, где дофаминергический агонист вводят как часть дофамин-замещающей терапии.
2.6 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающую терапию вводят для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, тремора, дискинезий, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера и лекарственно-индуцированных двигательных расстройств; синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, биполярного расстройства, когнитивных нарушений, слабоумия и/или привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств; легочной гипертензии; или хронической обструктивной болезни легких.
2.7 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающую терапию вводят как часть дофамин-замещающей терапии для лечения болезни Паркинсона.
2.8 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение дофаминергического агониста (например, леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина), антихолинергических средств (например, антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида), ингибиторов моноаминоксидазы (MAO)-B (изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида), ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы (COMT) (например, энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона), антипаркинсонических средств (например, SSIA (например, пимавансерина)) и их комбинаций.
2.9 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение дофаминергического агониста, выбранного из леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина и их комбинаций.
2.10 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение антихолинергического средства, выбранного из антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида и их комбинаций.
2.11 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение ингибитора моноаминоксидазы (MAO)-B, выбранного из изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида и их комбинаций.
2.12 Способ 2.11, где ингибитор МАО-В представляет собой селективный ингибитор МАО-В, выбранный из разагилина, селегилина, сафинамида и их комбинаций.
2.13 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение ингибитора катехол-O-метилтрансферазы (COMT), выбранного из энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона и их комбинаций.
2.14 Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение противопаркинсонического средства, выбранного из селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSIA).
2.15 Способ 2.14, где SSIA представляет собой пимавансерин.
2.16. Любой из вышеуказанных способов, где субъект страдает болезнью Паркинсона от легкой до умеренной степени.
2.17 Любой из вышеуказанных способов, где субъект страдает от двигательных нарушений и/или дискинезии в результате дофамин-замещающей терапии.
2.18. Любой из вышеуказанных способов, где субъект страдает от двигательных нарушений и/или дискинезии в результате введения дофаминергического агониста (например, леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина), антихолинергических средств (например, антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида), ингибиторов моноаминоксидазы (MAO)-B (изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида), ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы (COMT) (например, энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона), антипаркинсонических средств (например, SSIA (например, пимавансерина)) или их комбинаций.
2.19. Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят в концентрации 0,01 мг/кг - 100 мг/кг.
2.20. Любой из вышеуказанных способов, где пациентом является человек, и ингибитор PDE1 вводят в пероральной суточной дозе 1-100 мг.
2.21. Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят один раз в сутки в дозе 1 мг, 3, мг, 10 мг, 30 мг или 90 мг.
2.22. Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят перорально.
2.23. Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят в виде таблетки или капсулы.
2.24. Любой из вышеуказанных способов, где пациентом является человек, ингибитор PDE1 вводят в пероральной суточной дозе 1-90 мг, например, 1 мг, 3, мг, 10 мг, 30 мг или 90 мг, и ингибитор PDE1 выбран из
a. (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, в форме монофосфатной соли;
b. 7,8-дигидро-2-(4-ацетилбензил)-3-(4-фторфениламино)-5,7,7-триметил-[2H]-имидазо-[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-она, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли; и
c. 3-((4-фторфенил)амино)-5,7,7-триметил-2-((2-метилпиримидин-5-ил)метил)-7,8-дигидро-2H-имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-она, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Раскрытие также предоставляет ингибитор PDE1 для применения в способе повышения эффективности дофамин-замещающей терапии, например, для применения в любом из способов 2 и следующих.
Раскрытие также предоставляет применение ингибитора PDE1 для получения лекарственного средства для повышения эффективности дофамин-замещающей терапии, например, лекарственного средства для применения в любом из способов 2 и следующих.
В различных вариантах осуществления настоящее раскрытие предоставляет способ [Способ 3] лечения заболеваний или нарушений, связанных с внутриклеточным путем дофаминового рецептора D1 (например, болезнь Паркинсона), при этом способ включает введение фармацевтически эффективного количества ингибитора PDE1 (т.е. соединения Формулы I, II, III или IV) в комбинации с дофамин-замещающей терапией нуждающемуся в этом субъекту. Например, настоящее раскрытие предоставляет следующие Способы:
3.1. Способ 3, где ингибитор PDE1 представляет собой ингибитор формулы I, II, III или IV, как описано выше, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
3.2. Способ 3 или 3.1, где ингибитор PDE1 представляет собой (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
3.3. Способ 3 или 3.1 где ингибитор PDE1 представляет собой 7,8-дигидро-2-(4-ацетилбензил)-3-(4-фторфениламино)-5,7,7-триметил-[2H]-имидазо-[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-он:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
3.4. Способ 3 или 3.1 где ингибитор PDE1 представляет собой 3-((4-фторфенил)амино)-5,7,7-триметил-2-((2-метилпиримидин-5-ил)метил)-7,8-дигидро-2H-имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-он
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
3.5. Любой из вышеуказанных способов, где дофаминергический агонист вводят как часть дофамин-замещающей терапии.
3.6. Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающую терапию вводят для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, тремора, дискинезий, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера и лекарственно-индуцированных двигательных расстройств; синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, биполярного расстройства, когнитивных нарушений, слабоумия и/или привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств; легочной гипертензии; или хронической обструктивной болезни легких.
3.7. Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающую терапию вводят как часть дофамин-замещающей терапии для лечения болезни Паркинсона.
3.8. Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение дофаминергического агониста (например, леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина), антихолинергических средств (например, антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида), ингибиторов моноаминоксидазы (MAO)-B (изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида), ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы (COMT) (например, энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона), антипаркинсонических средств (например, SSIA (например, пимавансерина)) и их комбинаций.
3.9. Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение дофаминергического агониста, выбранного из леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина и их комбинаций.
3.10. Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение антихолинергического средства, выбранного из антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида и их комбинаций.
3.11. Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение ингибитора моноаминоксидазы (MAO)-B, выбранного из изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида и их комбинаций.
3.12. Способ 3.11, где ингибитор МАО-В представляет собой селективный ингибитор МАО-В, выбранный из разагилина, селегилина, сафинамида и их комбинаций.
3.13. Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение ингибитора катехол-O-метилтрансферазы (COMT), выбранного из энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона и их комбинаций.
3.14. Любой из вышеуказанных способов, где дофамин-замещающая терапия включает введение противопаркинсонического средства, выбранного из селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSIA).
3.15. Способ 3.14, где SSIA представляет собой пимавансерин.
3.16. Любой из вышеуказанных способов, где субъект страдает болезнью Паркинсона от легкой до умеренной степени.
3.17. Любой из вышеуказанных способов, где субъект страдает от двигательных нарушений и/или дискинезии в результате дофамин-замещающей терапии.
3.18. Любой из вышеуказанных способов, где субъект страдает от двигательных нарушений и/или дискинезии в результате введения дофаминергического агониста (например, леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина), антихолинергических средств (например, антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида), ингибиторов моноаминоксидазы (MAO)-B (изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида), ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы (COMT) (например, энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона), антипаркинсонических средств (например, SSIA (например, пимавансерина)) или их комбинаций.
3.19. Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят в концентрации 0,01 мг/кг - 100 мг/кг.
3.20. Любой из вышеуказанных способов, где пациентом является человек, и ингибитор PDE1 вводят в пероральной суточной дозе 1-100 мг.
3.21. Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят один раз в сутки в дозе 1 мг, 3, мг, 10 мг, 30 мг или 90 мг.
3.22. Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят перорально.
3.23. Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят в виде таблетки или капсулы.
3.24. Любой из вышеуказанных способов, где пациентом является человек, ингибитор PDE1 вводят в пероральной суточной дозе 1 мг, 3, мг, 10 мг, 30 мг или 90 мг, и ингибитор PDE1 выбран из
a. (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, в форме монофосфатной соли;
b. 7,8-дигидро-2-(4-ацетилбензил)-3-(4-фторфениламино)-5,7,7-триметил-[2H]-имидазо-[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-она, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли; и
c. 3-((4-фторфенил)амино)-5,7,7-триметил-2-((2-метилпиримидин-5-ил)метил)-7,8-дигидро-2H-имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-она, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Раскрытие также предоставляет ингибитор PDE1 для применения в способе лечения заболеваний или нарушений, связанных с внутриклеточным путем дофаминового рецептора D1 (например, болезнь Паркинсона), например, для применения в любом из способов 3 и следующих.
Раскрытие также предоставляет применение ингибитора PDE1 для получения лекарственного средства лечения заболеваний или нарушений, связанных с внутриклеточным путем дофаминового рецептора D1 (например, болезнь Паркинсона), например, лекарственного средства для применения в любом из способов 3 и следующих.
В различных вариантах осуществления настоящее раскрытие предоставляет способ [Способ 4] усиления передачи сигналов cGMP и/или cAMP у субъекта, страдающего дискинезиями и/или двигательными нарушениями, при этом способ включает введение фармацевтически эффективного количества ингибитора PDE1 (т.е. соединения Формулы I, II, III или IV) нуждающемуся в этом субъекту. Например, настоящее раскрытие предоставляет следующие Способы:
4.1. Способ 4, где ингибитор PDE1 представляет собой ингибитор формулы I, II, III или IV, как описано выше, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
4.2. Способ 4 или 4.1, где ингибитор PDE1 представляет собой (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-он:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
4.3. Способ 4 или 4.1, где ингибитор PDE1 представляет собой 7,8-дигидро-2-(4-ацетилбензил)-3-(4-фторфениламино)-5,7,7-триметил-[2H]-имидазо-[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-он:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
4.4. Способ 4 или 4.1, где ингибитор PDE1 представляет собой 3-((4-фторфенил)амино)-5,7,7-триметил-2-((2-метилпиримидин-5-ил)метил)-7,8-дигидро-2H-имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-он
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
4.5. Любой из вышеуказанных способов, где дискинезии и/или двигательные нарушения являются следствием дофамин-замещающей терапии, вводимой субъекту.
4.6. Любой из вышеуказанных способов, где субъект получает дофамин-замещающую терапию при лечении заболевания или нарушения, связанных с внутриклеточным путем дофаминового рецептора D1 (например, болезнь Паркинсона).
4.7. Способы 4.5-4.6, где дофаминергический агонист вводят как часть дофамин-замещающей терапии.
4.8. Любой из способов 4.5-4.7, где дофамин-замещающую терапию вводят для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, тремора, дискинезий, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера и лекарственно-индуцированных двигательных расстройств; синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, биполярного расстройства, когнитивных нарушений, слабоумия и/или привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств; легочной гипертензии; или хронической обструктивной болезни легких.
4.9. Любой из способов 4.5-4.8, где дофамин-замещающую терапию вводят как часть дофамин-замещающей терапии для лечения болезни Паркинсона.
4.10. Любой из способов 4.5-4.9, где дофамин-замещающая терапия включает введение дофаминергического агониста (например, леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина), антихолинергических средств (например, антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида), ингибиторов моноаминоксидазы (MAO)-B (изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида), ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы (COMT) (например, энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона), антипаркинсонических средств (например, SSIA (например, пимавансерина)) и их комбинаций.
4.11. Любой из способов 4.5-4.10, где дофамин-замещающая терапия включает введение дофаминергического агониста, выбранного из леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина и их комбинаций.
4.12. Любой из способов 4.5-4.11, где дофамин-замещающая терапия включает введение антихолинергического средства, выбранного из антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида и их комбинаций.
4.13. Любой из способов 4.5-4.12, где дофамин-замещающая терапия включает введение ингибитора моноаминоксидазы (MAO)-B, выбранного из изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида и их комбинаций.
4.14. Способ 1.13, где ингибитор МАО-В представляет собой селективный ингибитор МАО-В, выбранный из разагилина, селегилина, сафинамида и их комбинаций.
4.15. Любой из способов 4.5-4.14, где дофамин-замещающая терапия включает введение ингибитора катехол-O-метилтрансферазы (COMT), выбранного из энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона и их комбинаций.
4.16. Любой из способов 4.5-4.15, где дофамин-замещающая терапия включает введение противопаркинсонического средства, выбранного из селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSIA).
4.17. Способ 1.16, где SSIA представляет собой пимавансерин.
4.18. Любой из способов 4.5-4.17, где субъект получал дофамин-замещающую терапию до возникновения двигательных нарушений или дискинезии.
4.19. Любой из способов 4.5-4.18, где субъект получал дофамин-замещающую терапию до введения ингибитора PDE1.
4.20. Любой из способов 4.5-4.19, где двигательные нарушения или дискинезия являются побочными эффектами дофамин-замещающей терапии.
4.21. Любой из вышеуказанных способов, где введение ингибитора PDE1 снижает или устраняет возникновение двигательных нарушений или дискинезии.
4.22. Любой из вышеуказанных способов, где введение ингибитора PDE1 улучшает двигательную активность и снижает двигательные осложнения “в активном состоянии” по сравнению с лечением плацебо, как определено по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS).
4.23. Любой из вышеуказанных способов, где введение ингибитора PDE1 уменьшает симптомы дискинезии, как определено по унифицированной шкале оценки дискинезии (UDysRS), и увеличивает общее время “в активном состоянии” и время “в активном состоянии” без дискинезии по оценке субъектами с использованием дневника Хаузера для оценки двигательной функции пациента.
4.24. Любой из вышеуказанных способов, где субъект страдает болезнью Паркинсона от легкой до умеренной степени.
4.25. Любой из вышеуказанных способов, где субъект страдает от двигательных нарушений и/или дискинезии в результате дофамин-замещающей терапии.
4.26. Любой из вышеуказанных способов, где субъект страдает от двигательных нарушений и/или дискинезии в результате введения дофаминергического агониста (например, леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина), антихолинергических средств (например, антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида), ингибиторов моноаминоксидазы (MAO)-B (изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида), ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы (COMT) (например, энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона), антипаркинсонических средств (например, SSIA (например, пимавансерина)) или их комбинаций.
4.27. Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят в концентрации 0,01 мг/кг - 100 мг/кг.
4.28. Любой из вышеуказанных способов, где пациентом является человек, и ингибитор PDE1 вводят в пероральной суточной дозе 1-100 мг.
4.29. Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят один раз в сутки в дозе 1 мг, 3, мг, 10 мг, 30 мг или 90 мг.
4.30. Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят перорально.
4.31. Любой из вышеуказанных способов, где ингибитор PDE1 вводят в виде таблетки или капсулы.
4.32. Любой из вышеуказанных способов, где пациентом является человек, ингибитор PDE1 вводят в пероральной суточной дозе 1 мг, 3, мг, 10 мг, 30 мг или 90 мг, и ингибитор PDE1 выбран из
a. (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, в форме монофосфатной соли;
b. 7,8-дигидро-2-(4-ацетилбензил)-3-(4-фторфениламино)-5,7,7-триметил-[2H]-имидазо-[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-она, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли; и
c. 3-((4-фторфенил)амино)-5,7,7-триметил-2-((2-метилпиримидин-5-ил)метил)-7,8-дигидро-2H-имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-она, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Раскрытие также предоставляет ингибитор PDE1 для применения в способе усиления передачи сигналов cGMP и/или cAMP у субъекта, страдающего дискинезиями и/или двигательными нарушениями, например, для применения в любом из способов 4 и следующих.
Раскрытие также предоставляет применение ингибитора PDE1 для получения лекарственного средства усиления передачи сигналов cGMP и/или cAMP у субъекта, страдающего дискинезиями и/или двигательными нарушениями, например, лекарственного средства для применения в любом из способов 4 и следующих.
Комбинированные терапии ингибиторами PDE1
В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE1 вводят в комбинации с другими терапевтическими методами. Таким образом, в дополнение к лечению, описанному выше, пациенту также могут быть предложены дополнительные лекарственные препараты для сердечной терапии. Примеры других терапий включают, без ограничения, дофаминергические агонисты, антихолинергические средства, ингибиторы моноаминоксидазы (MAO)-B, ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (COMT), антипаркинсонические средства и их комбинации. Конкретная форма комбинированной терапии будет включать применение ингибиторов PDE1.
Комбинации могут достигаться путем введения одной композиции или препарата, включающих ингибитор PDE1 и один или более дополнительных терапевтических агентов, или путем введения двух разных композиций или препаратов, отдельно, одновременно или последовательно, где одна композиция включает ингибитор PDE1, а другая включает дополнительный терапевтический агент или агенты. Терапия с использованием ингибитора PDE1 может предшествовать или следовать за введением другого(других) агента(агентов) с интервалами от нескольких минут до нескольких недель. В вариантах осуществления, где другой агент и экспрессионную конструкцию применяют отдельно к клетке, обычно нужно следить за тем, чтобы не было значительного периода времени между каждой доставкой, чтобы агент и экспрессионная конструкция могли выгодным образом оказывать комбинированный эффект на клетку. В некоторых вариантах осуществления предполагается, что они обычно контактируют с клеткой обоими способами в пределах около 12-24 часов друг от друга и, более предпочтительно, в пределах около 6-12 часов друг от друга, при этом задержка по времени всего около 12 часов является наиболее предпочтительной. Однако в некоторых ситуациях может быть желательно значительно продлить период лечения, когда между соответствующими введениями проходит от нескольких дней (2, 3, 4, 5, 6 или 7) до нескольких недель (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8).
Также возможно потребуется более одного введения любого из ингибитора PDE1 или дополнительного терапевтического агента. В этой связи могут использоваться различные комбинации. В качестве иллюстрации, когда ингибитор PDE1 представляет собой “A”, а дополнительный терапевтический агент представляет собой “B”, иллюстративными являются следующие комбинации, основанные на 3 и 4 введениях в общей сложности:
Неограничивающие примеры дофамин-замещающей терапии, которую можно использовать в настоящем изобретении, включают дофаминергический агонист, антихолинергические средства, ингибиторы моноаминоксидазы (MAO)-B, ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (COMT), антипаркинсонические средства и их комбинации. Также предусмотрены другие комбинации. Некоторые конкретные агенты описаны ниже.
Дофаминергические агонисты могут относиться к любому фармацевтическому агенту, который непосредственно стимулирует постсинаптические дофаминовые рецепторы для обеспечения терапевтического эффекта. Неограничивающие примеры дофаминергических агонистов включают леводопу (L-допу), карбидопу, апоморфин, прамипексол, ропинирол, амантадин, ротиготин и их комбинации.
Антихолинергические средства могут относиться к любому фармацевтическому агенту, который антагонизирует ацетилхолин в центральной или периферической нервной системе. Неограничивающие примеры антихолинергических средств включают антипсихотические средства (например, клозапин, кветиапин), атропин, бензтропин, бензотропина мезилат, бипериден, хлорпенирамин, циталопрам, сертралин, дицикломин, дименгидринат, дифенгидрамин, доксепин, доксиламин, гликопирролата, гликопирролиум, ипратропий, орфенадрин, окситропий, оксибутинин, прометазин, пропантелин бромид, толтеродин, тиотропий, трициклические антидепрессанты, тригексифенидил, скополамин, солифенацин, тропикамид и их комбинации. Лечение также может включать ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, ривастигмин, галантамин и их комбинации.
Ингибиторы моноаминоксидазы могут относиться к лекарственному средству, которое ингибирует активность оксидаз MAO-B, ответственных за инактивацию дофамина. Как указано в настоящей заявке, ингибиторы моноаминоксидазы могут быть неселективными или селективными ингибиторами MAO-B. Неограничивающие примеры неселективных ингибиторов моноаминоксидазы включают изокарбоксазид, ниаламид, фенелзин, гидракарбазин, транилципромин и их комбинации. Неограничивающие примеры селективных ингибиторов MAO-B включают разагилин, селегилин, сафинамид и их комбинации.
Ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (COMT) относятся к лекарственному средству, которое ингибирует периферический метаболизм леводопы. Неограничивающие примеры ингибиторов COMT включают энтакапон, толкапон, опикапон, нитекапон и их комбинации.
Антипаркинсонические средства в широком смысле относятся к любому фармацевтическому агенту, полезному для лечения болезни Паркинсона. Неограничивающие примеры антипаркинсонических средств включают селективные обратные агонисты серотонина, такие как пимавансерин.
Соответственно, в различных вариантах осуществления настоящее раскрытие также предоставляет фармацевтическую комбинированную терапию [Комбинация 1], включающую фармацевтически эффективное количество ингибитора PDE1 (например, соединение Формулы I, II, III или IV) и дофамин-замещающую терапию (например, дофаминергический агонист), для введения в способе снижения побочных эффектов дофамин-замещающей терапии, например, в соответствии с любым из способов 1 и следующих, или для повышения эффективности дофамин-замещающей терапии, например, в соответствии с любым из способов 2 и следующих, или лечения заболеваний или нарушений, связанных с внутриклеточным путем дофаминового рецептора D1 (например, болезнь Паркинсона), например, в соответствии с любым из способов 3 и следующих, или для усиления передачи сигналов cGMP и/или cAMP у субъекта, страдающего дискинезиями и/или двигательными нарушениями, например, в соответствии с любым из способов 4 и следующих. Например, настоящее раскрытие предоставляет следующие Комбинации:
1.1. Комбинация 1, где ингибитор PDE1 и дофамин-замещающая терапия представлены в одной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, в комбинации или в ассоциации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
1.2. Комбинация 1, где ингибитор PDE1 и дофамин-замещающая терапия находятся в одной упаковке, например, с инструкциями по одновременному или последовательному введению.
1.3. Любая из вышеуказанных комбинаций, где ингибитор PDE1 представляет собой ингибитор формулы I, II, III или IV в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
1.4. Любая из вышеуказанных комбинаций, где ингибитор PDE1 выбран из
a. (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, в форме монофосфатной соли;
b. 7,8-дигидро-2-(4-ацетилбензил)-3-(4-фторфениламино)-5,7,7-триметил-[2H]-имидазо-[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-она, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли; и
c. 3-((4-фторфенил)амино)-5,7,7-триметил-2-((2-метилпиримидин-5-ил)метил)-7,8-дигидро-2H-имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(5H)-она.
1.5. Любая из вышеуказанных комбинаций, где дофамин-замещающая терапия включает введение дофаминергического агониста (например, леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина), антихолинергических средств (например, антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида), ингибиторов моноаминоксидазы (MAO)-B (изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида), ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы (COMT) (например, энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона), антипаркинсонических средств (например, SSIA (например, пимавансерина)) и их комбинаций.
1.6. Любая из вышеуказанных комбинаций, где дофамин-замещающая терапия включает введение дофаминергического агониста, выбранного из леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина и их комбинаций.
1.7. Любая из вышеуказанных комбинаций, где дофамин-замещающая терапия включает введение антихолинергического средства, выбранного из антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида и их комбинаций.
1.8. Любая из вышеуказанных комбинаций, где дофамин-замещающая терапия включает введение ингибитора моноаминоксидазы (MAO)-B, выбранного из изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида и их комбинаций.
1.9. Комбинация 1.8, где ингибитор МАО-В представляет собой селективный ингибитор МАО-В, выбранный из разагилина, селегилина, сафинамида и их комбинаций.
1.10. Любая из вышеуказанных комбинаций, где дофамин-замещающая терапия включает введение ингибитора катехол-O-метилтрансферазы (COMT), выбранного из энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона и их комбинаций.
1.11. Любая из вышеуказанных комбинаций, где дофамин-замещающая терапия включает введение противопаркинсонического средства, выбранного из селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSIA).
1.12. Комбинация 1.11, где SSIA представляет собой пимавансерин.
1.13. Любая из вышеуказанных комбинаций, где субъект получал дофамин-замещающую терапию до введения ингибитора PDE1.
1.14. Любая из вышеуказанных комбинаций, где дофамин-замещающая терапия приводит к двигательным нарушениям или проявлениям дискинезии у субъекта.
1.15. Комбинация 1.14, где введение ингибитора PDE1 снижает или устраняет возникновение двигательных нарушений или дискинезии.
1.16. Комбинации 1.14-1.15, где введение ингибитора PDE1 улучшает двигательную активность и снижает двигательные осложнения “в активном состоянии” по сравнению с лечением плацебо, как определено по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS).
1.17. Комбинации 1.14-1.15, где введение ингибитора PDE1 уменьшает симптомы дискинезии, как определено по унифицированной шкале оценки дискинезии (UDysRS), и увеличивает общее время “в активном состоянии” и время “в активном состоянии” без дискинезии по оценке субъектами с использованием дневника Хаузера для оценки двигательной функции пациента.
1.18. Любая из вышеуказанных комбинаций, где субъект страдает болезнью Паркинсона от легкой до умеренной степени.
1.19. Любая из вышеуказанных комбинаций, где субъект страдает от двигательных нарушений и/или дискинезии в результате дофамин-замещающей терапии.
1.20. Любая из вышеуказанных комбинаций, где субъект страдает от двигательных нарушений и/или дискинезии в результате введения дофаминергического агониста (например, леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина, ротиготина), антихолинергических средств (например, антипсихотических средств (например, клозапина, кветиапина), атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина, тропикамида), ингибиторов моноаминоксидазы (MAO)-B (изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина, сафинамида), ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы (COMT) (например, энтакапона, толкапона, опикапона, нитекапона), антипаркинсонических средств (например, SSIA (например, пимавансерина)) или их комбинаций.
“Ингибитор PDE1”, как используется в настоящей заявке, описывает соединение(соединения), которое селективно ингибирует опосредованный фосфодиэстеразой (например, опосредованный PDE1, особенно опосредованный PDE1B) гидролиз cGMP, например, со значением IC50 менее 1 мкМ, предпочтительно менее 750 нМ, более предпочтительно менее 500 нМ, более предпочтительно менее 50 нМ в анализе PDE с использованием иммобилизованный металл-аффинных частиц.
Фраза “соединения по настоящему изобретению” или “ингибиторы PDE 1 по настоящему изобретению” или подобные термины, охватывает любое и все соединения, раскрытые в настоящей заявке, например, соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV, Формулы V, Формулы VI, Формулы VII, Формулы VIII, Формулы IX, Формулы X или Формулы XI.
Слова "лечение" и "лечащий" следует понимать соответственно, как охватывающие профилактику и лечение или облегчение симптомов заболевания, а также лечение причины заболевания.
Для способов лечения, фраза “эффективное количество” предназначена для обозначения терапевтически эффективного количества для лечения конкретного заболевания или нарушения.
Термин “прекондиционирование”, как он используется в настоящей заявке, предназначен для обозначения лечения сердечной ткани для создания устойчивости к потере кровоснабжения или кислорода. Ишемическое прекондиционирование представляет собой внутренний процесс, посредством которого повторяющиеся короткие эпизоды ишемии защищают миокард от последующего ишемического инсульта.
Термины “пациент” или “субъект” включают пациента-человека или пациента, не являющегося человеком (т.е. животного). В конкретном варианте осуществления раскрытие включает как пациента-человека, так и пациента, не являющегося человеком. В другом варианте осуществления раскрытие включает пациента, не являющегося человеком. В других вариантах осуществления термин включает человека.
Термин “включающий”, как он используется в настоящей заявке, предназначен для неограниченного использования и не исключает дополнительных, не перечисленных элементов или стадий способов.
Термин “дискинезия”, как он используется в настоящей заявке, если не указано иное, означает любое аномальное или неконтролируемое движение, включая, но не ограничиваясь этим, хорею, тремор, баллизм, дистонию, атетоз, миоклонус и тик.
Термин или фраза “дофамин-замещающая терапия” или “дофаминергический агонист” или “дофаминовый агонист” в контексте настоящей заявки, если не указано иное, означает любую терапию, которая усиливает стимуляцию дофаминового рецептора, включая, но не ограничиваясь этим, терапии, которые непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы (такие как бромокриптин), и терапии, которые повышают уровни дофамина (такие как L-допа или лекарственные средства, которые ингибируют метаболизм дофамина). Дофамин-замещающие терапии включают, но не ограничены этим, терапии, включающие введение одного или более из следующих агентов: L-допа, L-допа в комбинации с ингибитором декарбоксилазы L-допа, таким как карбидопа или бенсеразид, бромокриптин, дигидроэргокриптин, этисулергин, AF-14, алаптид, перголид, пирибедил, агонисты дофаминового рецептора D1, такие как A-68939, A-77636, дигидрексин и SKF-38393; агонисты дофаминового рецептора D2, такие как карберголин, лизурид, N-0434, наксаголид, PD-118440, прамипексол, хинпирол и ропинирол; агонисты дофамина/β-адренергических рецепторов, такие как DPDMS и допексамин; дофамин/ингибитор захвата 5-HT/5-HT-1A агонисты, такие как роксиндол; агонисты дофаминовых/опиатных рецепторов, такие как NIH-10494; α2-адренергический антагонист/дофаминовые агонисты, такие как тергурид; α2-адренергический антагонист/агонисты дофамина D2, такие как эрголины и талипексол; ингибиторы захвата дофамина, такие как GBR-12909, GBR-13069, GYKI-52895 и NS-2141; ингибиторы моноаминоксидазы-B, такие как селегилин, N-(2-бутил)-N-метилпропаргиламин, N-метил-N-(2-пентил)пропаргиламин, AGN-1133, производные алкалоидов спорыньи, лазабемид, LU-53439, MD-280040 и мофегилин; и ингибиторы COMT, такие как CGP-28014, энтакапон и толкапон. Дофамин-замещающую терапию, как изложено в настоящем изобретении, используют для лечения расстройства центральной нервной системы, такого как, но не ограничиваясь этим, болезнь Паркинсона.
Соединения по настоящему изобретению, например, Формулы I, II, III и IV, описанные выше, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, можно использовать в качестве единственного терапевтического агента, но также можно использовать в комбинации или для совместного использования с другими активными агентами.
Дозировки, используемые при практическом применении настоящего раскрытия, конечно, будут изменяться в зависимости, например, от конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению, конкретного используемого соединения по настоящему раскрытию, способа введения и желаемой терапии. Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем, например, перорально, парентерально, трансдермально или путем ингаляции, но предпочтительно вводить перорально. В целом удовлетворительные результаты, например, для лечения заболеваний, указанных выше, должны быть получены при пероральном введении в дозах порядка примерно 0,01-2,0 мг/кг. У более крупных млекопитающих, например, людей, указанная суточная доза для перорального введения будет соответственно находиться в диапазоне примерно от 0,75 до 150 мг, обычно вводимая один раз или в разделенных дозах от 2 до 4 раз ежедневно или в форме с замедленным высвобождением. Таким образом, стандартные лекарственные формы для перорального введения, например, могут включать от около 0,2 до 75 или 150 мг, например, от около 0,2 или 2,0 до 50, 75 или 100 мг, соединения по настоящему изобретению, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению, можно получить с использованием обычных разбавителей или эксципиентов и методов, известных в области галеновых препаратов. Таким образом, пероральные лекарственные формы могут включать таблетки, капсулы, растворы, суспензии и т.п.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Оценка соединения 1 при лечении болезни Паркинсона
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с многократным повышением дозы Фазы 1/2 осуществляли для оценки соединения 1 (ниже) у пациентов с болезнью Паркинсона (PD) от легкой до умеренной степени.
Соединение 1
Соединение 1 вводят в форме монофосфатной соли.
Исследование предназначено для оценки безопасности и переносимости соединения 1 у пациентов, которые находятся на стабильной терапии PD. Другой целью является оценка фармакокинетического профиля соединения 1 и изучение его потенциальной полезности для контроля моторных флуктуаций и для оценки лечения немоторных симптомов (например, дневной сонливости, вегето-сосудистой дистонии), связанных с PD. Оценивали биомаркеры прогрессирования заболевания (т.е. воспаления).
Ингибиторы PDE1 усиливают внутриклеточную передачу сигналов, предотвращая расщепление циклических нуклеотидов (cAMP, cGMP). Доклинические исследования показали, что ингибиторы PDE1 усиливают положительные эффекты L-допа на двигательную активность. В этом испытании показано, что пероральное введение соединения 1 в течение 7 дней один раз в сутки, без титрования, имеет благоприятный профиль безопасности и, как правило, хорошо переносится в широком диапазоне доз от 1 мг до 90 мг. В испытании не сообщалось о серьезных побочных эффектах, и не наблюдались клинически значимые эффекты соединения 1 по сравнению с плацебо на показатели жизненно важных функций или сердечно-сосудистые или лабораторные параметры. Клинические признаки, соответствующие уменьшению моторных симптомов (UPDRS, часть III) и двигательных осложнений по нескольким оценочным и индивидуальным шкалам (UPDRS часть IV (данные не показаны), UDysRS и CISI-PD) были очевидны. Соединение 1 увеличивает время “в активном состоянии”, не вызывая дискинезии (дневник Хаузера). Очень удивительно, что улучшая эффекты дофамин-замещающих терапий на двигательные симптомы, соединение 1 также снижает побочные эффекты этих терапий.
Для исследования набирали 40 пациентов с идиопатической PD. Пациенты с PD от легкой до умеренной степени (по шкале Хоэна и Яра 1-3 баллов, оцененные “в активном состоянии”), поддерживаемые на стабильной терапии PD, случайным образом распределяли в группу плацебо или 5 когорт введения соединения 1 в дозах 1, 3, 10, 30 и 90 мг перорально один раз в день в течение 7 дней. Все пациенты, принимающие участие в исследовании, продолжали получать стабильную терапию PD (например, дофамин-замещающую терапию), некоторые из которых принимали более одной категории PD-терапии. Из 40 пациентов 28 получали карбидопа/L-допа, 14 получали агонист дофамина, 5 получали амантадин и 3 получали ингибиторы MAO. В испытании не сообщалось о серьезных побочных эффектах, и не наблюдались клинически значимые эффекты соединения 1 по сравнению с плацебо на показатели жизненно важных функций, сердечно-сосудистые или лабораторные параметры. Результаты показали, что соединение 1 не индуцировало и не ухудшало двигательные осложнения у пациентов с PD, получающих сопутствующие дофамин-замещающие терапии.
Соединение 1 продемонстрировало линейную фармакокинетику как для исходного лекарственного средства, так и для метаболитов в этом широком диапазоне доз. Стабильное состояние в плазме достигалось в течение первых 48 часов, и это подтверждает введение один раз в день для будущих испытаний эффективности.
Эффективность соединения 1 для улучшения моторных и немоторных симптомов PD измеряли с использованием нескольких шкал с входными данными как от субъектов, так и от осуществляющих оценку специалистов в медицинском центре. Двигательная активность улучшалась и двигательные осложнения уменьшались “в активном состоянии” при приеме соединения 1 по сравнению с лечением плацебо, как определено по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS) (Фиг. 1). Соединение 1 снижало оценки по общей шкале MDS-UPDRS и по 2 подшкалам: клинические оценки двигательных проявлений PD и двигательных осложнений, включая дискинезии. Кроме того, соединение 1 уменьшало симптомы дискинезии, как определено по унифицированной шкале оценки дискинезии (UDysRS), (Фиг. 2), и повышало общее время “в активном состоянии” и время “в активном состоянии” без дискинезии по оценке субъектами с использованием дневника Хаузера для оценки двигательной функции пациента (Фиг. 3-4).
Эти результаты подтвердили, что ингибиторы PDE1 усиливают внутриклеточную передачу сигналов, предотвращая распад циклических нуклеотидов (т.е. cAMP, cGMP). Предыдущие исследования показали, что ингибиторы PDE1 усиливают положительные эффекты L-допа на двигательную активность. В этом испытании соединение 1 вводили один раз в день в течение 7 дней без титрования, и было показано, что оно имеет благоприятный профиль безопасности. Соединение обычно хорошо переносится в широком диапазоне доз от 1 мг до 90 мг. Показано, что введение PDE1 приводит к уменьшению двигательных симптомов и двигательных осложнений по нескольким оценочным и индивидуальным шкалам. Важно отметить, что эти результаты предполагают, что введение ингибитора PDE1, в частности соединения 1, может усилить эффект дофамин-замещающей терапии у пациентов с PD, одновременно смягчая известные побочные эффекты такого лечения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ | 2015 |
|
RU2711442C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА | 2009 |
|
RU2540470C9 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ, ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ОБЛЕГЧЕНИЯ ДВИГАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2011 |
|
RU2611376C2 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДВИГАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ БЕФИРАДОЛОМ | 2015 |
|
RU2702101C2 |
| ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ПРОФИЛАКТИКЕ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРКИНЕТИЧЕСКИХ ДВИГАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ | 2014 |
|
RU2685502C2 |
| ТЕТРАГИДРОПИРИДОПИРАЗИНОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ GPR6 | 2018 |
|
RU2818783C2 |
| СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА | 2004 |
|
RU2342929C2 |
| ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2679142C2 |
| ПЕРОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПОДХОДЯЩАЯ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ДВИГАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ | 2013 |
|
RU2670272C2 |
| ИОНОФОРЕТИЧЕСКАЯ ДОСТАВКА РОТИГОТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА | 2003 |
|
RU2339372C2 |
Изобретение относится к области медицины и касается заболеваний или нарушений, связанных с внутриклеточным путем дофаминового рецептора D1, у пациентов, которые в настоящее время проходят лечение известными дофамин-замещающими терапиями. Предлагаемый способ смягчения побочного эффекта дофамин-замещающей терапии включает введение фармацевтически эффективного количества ингибитора PDE1 нуждающемуся в этом субъекту, при этом побочный эффект дофамин-замещающей терапии представляет собой моторную флуктуацию, и где ингибитор PDE1 представляет собой соединение, выбранное из соединений формулы I, соединений формулы II и соединений формулы III, в свободной форме или в форме соли. Введение указанного выше ингибитора PDE1 пациенту, страдающему таким заболеванием или нарушением, усиливает положительные эффекты дофамин-замещающей терапии, смягчая при этом такой отрицательный побочный эффект, как моторная флуктуация, который обычно связан с такими терапиями. 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 пр.
1. Способ смягчения побочного эффекта дофамин-замещающей терапии, включающий введение фармацевтически эффективного количества ингибитора PDE1 нуждающемуся в этом субъекту, где побочный эффект дофамин-замещающей терапии представляет собой моторную флуктуацию, и где ингибитор PDE1 представляет собой соединение, выбранное из
(1) соединения формулы I:
Формула I
где
(i) R1 представляет собой метил;
(ii) R4 представляет собой H, и R2 и R3 оба представляют собой метил;
(iii) R5 присоединен к одному из атомов азота на пиразоло-части формулы I
и представляет собой фрагмент формулы A
Формула A
где X, Y и Z представляют собой C, и R8, R9, R11 и R12 представляют собой H, и R10 представляет собой пиридил; и
(iv) R6 представляет собой ариламино, где арил представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном; и
(v) n=0;
в свободной форме или в форме соли;
(2) соединения формулы II:
Формула II
где
(i) X представляет собой метилен;
(ii) Y представляет собой арилен;
(iii) Z представляет собой арил, пиридил или -C(O)-R1;
(iv) R1 представляет собой C1-6алкил, галогенC1-6алкил, -OH или -OC1-6алкил (например, -OCH3);
(v) R4 представляет собой H, и R5 представляет собой арил, необязательно замещенный галогеном;
(vii) где Z необязательно замещен галогеном,
в свободной форме или в форме соли;
(3) соединения формулы III:
Формула III
где
(i) R1 представляет собой метил;
(ii) R2 и R3 оба представляют собой метил;
(iii) R4 представляет собой H;
(iv) R5 представляет собой арил, необязательно замещенный -C(=O)-C1-6 алкилом или C1-6-гидроксиалкилом;
(v) R6 представляет собой H, и R7 представляет собой арил, необязательно замещенный галогеном;
и
(vi) n имеет значение 1,
в свободной форме или в форме соли.
2. Способ по п. 1, где ингибитор PDE1 представляет собой:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
3. Способ по п. 1, где ингибитор PDE1 представляет собой:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
4. Способ по п. 1, где ингибитор PDE1 представляет собой:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где дофамин-замещающую терапию вводят для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, треморов, дискинезий, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера и лекарственно-индуцированных двигательных расстройств; синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, биполярного расстройства, когнитивного нарушения, слабоумия и/или привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств; легочной гипертензии; или хронической обструктивной болезни легких.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где дофамин-замещающую терапию вводят для лечения болезни Паркинсона.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где дофамин-замещающая терапия включает введение дофаминергического агониста, антихолинергических средств, ингибиторов моноаминоксидазы (MAO)-B, ингибиторов катехол-O-метилтрансферазы (COMT), антипаркинсонических средств и их комбинаций.
8. Способ по п. 7, где дофаминергический агонист выбран из леводопы (L-допы), карбидопы, апоморфина, прамипексола, ропинирола, амантадина и ротиготина.
9. Способ по п. 7, где антихолинергические средства выбраны из антипсихотических средств, атропина, бензтропина, бензотропина мезилата, биперидена, хлорпенирамина, циталопрама, сертралина, дицикломина, дименгидрината, дифенгидрамина, доксепина, доксиламина, гликопирролата, гликопирролиума, ипратропия, орфенадрина, окситропия, оксибутинина, прометазина, пропантелин бромида, толтеродина, тиотропия, трициклических антидепрессантов, тригексифенидила, скополамина, солифенацина и тропикамида.
10. Способ по п. 9, где антипсихотические средства выбраны из клозапина и кветиапина.
11. Способ по п. 7, где ингибиторы моноаминоксидазы (MAO)-B выбраны из изокарбоксазида, ниаламида, фенелзина, гидракарбазина, транилципромина, разагилина, селегилина и сафинамида.
12. Способ по п. 7, где ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (COMT) выбраны из энтакапона, толкапона, опикапона и нитекапона.
13. Способ по п. 7, где антипаркинсонические средства представляют собой SSIA.
14. Способ по п. 13, где SSIA представляет собой пимавансерин.
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, где субъект страдает болезнью Паркинсона от легкой до умеренной степени.
16. Способ по любому из предшествующих пунктов, где ингибитор PDE1 вводят один раз в сутки в дозе 1 мг, 3 мг, 10 мг, 30 мг или 90 мг.
| Устройство для вытяжки и скручивания ровницы | 1923 |
|
SU214A1 |
| Устройство для вытяжки и скручивания ровницы | 1923 |
|
SU214A1 |
| LI P | |||
| et al | |||
| Discovery of | |||
