Способ оптического манипулирования магнитными микро- и нанообъектами Российский патент 2025 года по МПК B82B3/00 G01R33/38 

Изобретение относится к относится к биофизике и может быть использовано для создания биомедицинских сенсоров и микроманипуляторов новых поколений в биомедицине, в частности для точного моделирования экспериментов, основанных на магнитомеханических явлениях, таких как активация мембранных рецепторов, адресная доставка лекарств и их контролируемое высвобождение, инактивация биологически активных молекул и т.д.

Актуальными задачами биомедицины являются позиционирование, анализ, перемещение биологических микро- и нанообъектов [Sarkar R., Rybenkov V.V. A Guide to Magnetic Tweezers and Their Applications // Frontiers in Physics. 2016. V.4. №48. P.20; Henighan Т., Chen A., Vieira G., Hauser A.J., Yang F.Y., Chalmers J.J., Sooryakumar R. Manipulation of magnetically labeled and unlabeled cells with mobile magnetic traps // Biophys J. 2010. V. 98. №3. P. 412-417; Kollmannsberger P., Fabry B. High-force magnetic tweezers with force feedback for biological applications // The Rev. Sci. Instr. 2007. V. 78. P. 114301], выпрямление молекул РНК и ДНК [Vlaminck I., Dekker С. Recent advances in magnetic tweezers // Ann. Rev. Biophys. 2012. V. 41. P. 453-472; Lipfert J., Wiggin M., Kerssemakers J. Pedaci F., Dekker N.H. Freely orbiting magnetic tweezers to directly monitor changes in the twist of nucleic acids // Nature Commun. 2011. V. 2. №439. P. 1-9.], торсионная деформация длинных биологических молекул [Iwijn De Vlaminck, Cees Dekker Recent advances in magnetic tweezers // Annu. Rev. Biophys. 2012. V. 41. P. 453-472] и др.

О первом биофизическом анализе с использованием магнитного пинцета в биологическом контексте сообщили Крик и Хьюз в 1950 году [Crick FHC, Hughes AFW (1950) The physical properties of cytoplasm: a study by means of the magnetic particle method part I. Exp Cell Res 1(1):37-80], когда магнитные частицы, помещенные в цитоплазму клетки, перемещались для исследования ее вязкоупругих свойств. Магнитные пинцеты (ловушки) имеют две основные области применения в биофизике: клеточная механика и биофизика одиночных молекул. Магнитные пинцеты могут применять силы в диапазоне между фемто-Ньютоном (фН) и нано-Ньютоном (нН) [Dulin D, Lipfert J, Moolman MC, Dekker NH (2013) Studying genomic processes at the single-molecule level: introducing the tools and applications // Nat Rev Genet 14(1):9-22].

Манипулировать и перемещать микро- и нанообъекты возможно с помощью микроманипуляторов и оптических пинцетов. «Лазерный пинцет» или «оптическая ловушка» - это оптический инструмент, который позволяет манипулировать микроскопическими объектами с помощью лазерного света.

В 2018 году Нобелевская премия по физике «за изобретение оптического пинцета и его применение в биологических системах» была присуждена создателю оптического пинцета Артуру Эшкину [Ashkin A. Acceleration and trapping of particles by radiation pressure // Phys. Rev. Lett. 1970. V. 24. P. 156-159; Ashkin A., Dziedzic J.M., Yamane T. Optical trapping and manipulation of single cells using infrared laser beams // Nature. 1987. V. 330. P. 769-771].

Для «захвата» микрочастицы в технологии оптического пинцета (ловушки) используется сильно сфокусированный лазерный пучок. Так, известно [Б.М. Яворский, А.А. Детлаф. Справочник по физике. М.: Наука, 3-е издание. 1965. С. 347-348], что при изменении плотности потока I светового поля вдоль произвольной оси x возникает сила F_grad электромагнитной природы, которая действует на диэлектрическую частицу, попадающую в пространственную область указанного изменения. Абсолютная величина силы F_grad зависит от градиента в направлении оси x, а также от оптических и структурных параметров частицы и среды, в которой она находится. Силу F_grad называют градиентной и используют в оптических ловушках (лазерных пинцетах) для захвата, перемещения и проведения иных бесконтактных операций с малыми частицами. Градиент интенсивности излучения затягивает частицу в область перетяжки пучка, тогда как давление света выталкивает ее по направлению оптической оси. Когда градиентная сила доминирует - частица «поймана» в области точки фокуса; в противном случае частица движется вдоль оптической оси.

Недостатком способов манипулирования частицами с помощью оптических пинцетов является невозможность манипулировать ферромагнитными частицами и/или магнитомеченными биологическими объектами.

Известен способ функционирования магнитного микропинцета основан на захвате, удержании и перемещении ферромагнитных частиц и/или магнитомеченных биологических объектов при помощи магнитных полей рассеяния.

Известен способ манипулирования магнитными нано- и микрообъектами, заключающийся в прикреплении макромолекул к магнитной частице и последующем манипулировании такой частицей при помощи магнитов, причем, положение магнитных частиц в пространстве оценивается с помощью видеомикроскопии [Jan Lipfert, Xiaomin Нао, Nynke Н. Dekker. Quantitative Modeling and Optimization of Magnetic Tweezers, Biophys J. 2009, 96(12), 5040-5049].

Известен способ манипулирования магнитными нано- и микрообъектами за счет взаимодействия постоянного магнитного поля сформированного магнитным микропроводом постоянного магнита [Chen L., Offenhausser A., Krause H.J. An inspection of force reduction in high force electromagnetic tweezers made of FeCo-V foil by laser cutting // Journal of Applied Physics. 2015. V. 118. №12. P. 124701].

Известен способ манипулирования магнитными нано- и микрообъектами по патенту РФ 2788937, заключающийся во взаимодействии постоянного магнитного поля с градиентом сформированного магнитопроводом, имеющего цилиндрическую или линзообразную форму сечения, при этом один из концов магнитного микропровода имеет заостренную иглообразную вершину радиусом 0,73÷3 мкм с магнитными частицами.

Недостатками известных способов являются использование для захвата, удержания и перемещении ферромагнитных частиц и/или магнитомеченных биологических объектов постоянного магнитного поля, большие габариты источника магнитного поля и большая область пространства формируемого интенсивного магнитного поля, наличие металла в источнике магнитного поля.

В качестве прототипа выбран способ манипулирования магнитными нано- и микрообъектами по патенту РФ 2746359, включающий формирование переменного магнитного поля, осуществление захвата, удержания и перемещения ферромагнитных частиц и/или магнитомеченных биологических объектов при помощи переменного магнитного поля и контроля положения частиц с помощью видеомикроскопии.

Переменное магнитное поле возбуждается в пространстве, например, с помощью индуктора, питаемого переменным электрическим током, или вращающимся магнитом [А.С. (СССР) 542268; Патент РФ 2375722].

Недостатком способа являются большие габариты источника магнитного поля и большая область пространства формируемого интенсивного магнитного поля, наличие металла в источнике магнитного поля.

Технической задачей изобретения является разработка способа оптического манипулирования магнитными микро- и нанообъектами, формирование магнитного поля в субволновой области пространства и при уменьшении габаритов источника магнитного поля.

Поставленная задача достигается тем, что в способе манипулирования магнитными нано- и микрообъектами, включающем формирование переменного магнитного поля, осуществление захвата, удержания и перемещения ферромагнитных частиц и/или магнитомеченных биологических объектов при помощи переменного магнитного поля и контроля положения частиц с помощью видеомикроскопии отличается тем, что формирование переменного магнитного поля осуществляют за счет облучения сформированным монохроматичным когерентным излучением сферической диэлектрической частицы, выполненной из прозрачного материала для используемого излучения с мезоразмерным диаметром, возбуждения в частице суперрезонансных мод Ми высокого порядка и формирования горячих точек вокруг полюсов сферической частицы вдоль направления распространения излучения с интенсивностью магнитного поля превышающей интенсивность электрического поля в них.

Сущность заявляемого способа поясняется на примере устройства, реализующего этот способ.

Функциональная схема этого устройства представлена на Фиг. 1.

На Фиг. 2 приведены результаты моделирования проведенного на основе теории Ми при рассеянии линейно поляризованной плоской волны на мезоразмерной сфере из боросиликатного стекла ВК7 со следующими параметрами: длина волны излучения λ=532 нм, комплексный показатель преломления материала частицы n=n_s+ik, где n_s=1,5195, k=7,7608⋅10^-9 и для резонансного значения размера частицы q=36,0782 (q=2R/λ, где R - радиус частицы, а λ - длина волны излучения), (радиус частицы около 3 микрон на длине волны λ=532 нм) показало, что достигается пространственное разрешение в области фотонной струи около λ/4,76 и интенсивность магнитного поля (Н²) (фиг. 2б) в горячей точке больше интенсивности электрического поля (Е²) (фиг. 2а) в 21,6 раза.

Обозначения: 1 - источник монохроматического излучения (лазер) с формирователем электромагнитной волны с плоским волновым фронтом (линзовая антенна, зеркальная антенна), 2 - плоская электромагнитная волна, 3 - сферическая диэлектрическая мезоразмерная частица, 4 - «горячие» точки в сферической частице, 5 - магнитная частица; 6 - покровное стекло или проточная кювета; 7 - микроскоп.

Работа устройства происходит следующим образом. В качестве источника монохроматического электромагнитного излучения 1 может выступать, например, перестраиваемый лазер в видимом, ИК диапазонах с формирователем электромагнитной волны с плоским волновым фронтом (линзовая антенна, зеркальная антенна) [Е. Гулевич, Н. Кондратюк, А. Протасеня. Перестраиваемые источники лазерного излучения УФ, видимого, ближнего и среднего ИК диапазона // Фотоника 3/2007, с.30-33; Патенты РФ 2202844, 2351045, 2037916, 2084996; Патент США 4376917]. Параметрические генераторы света видимого и ближнего ИК диапазона перекрывают практически весь спектральный диапазон длин волн от 200 нм до 20 мкм.

Электромагнитное излучение, сформированное источником, формируют с помощью формирователя электромагнитной волны, например, линзовой антенны или зеркальной антенны [Распространение радиоволн антенно-фидерные устройства В. П. Чернышев, Д. И. Шейнман «Связь», 1973.; Е. Г. Зелкин, Р. А. Петрова Линзовые антенны. М. Сов. радио, 1974г, 277с.; Шифрин Я.С. Антенны. - ВИРТА им. Гоборова Л.А., 1976. - С. 239-241. - 408 с.] в освещающую волну с плоским волновым фронтом 2, которая облучает сферическую мезоразмерную частицу 3, изготовленную из диэлектрика прозрачного для используемого излучения, например, из полимеров, стекла, кварца, керамики.

При облучении диэлектрической мезоразмерной частицы 3 электромагнитным излучением в ней могут сформироваться суперрезонансные моды Ми высокого порядка с формированием оптических вихрей и двух горячих точек 4, расположенных в верхней и нижней вершинах сферической частицы 3 вдоль направления распространения излучения. В окрестности полюсов такой диэлектрической сферы 3 наблюдается гигантское локальное усиление магнитного и электрического полей вблизи полюсов сферической частицы благодаря конструктивной интерференции одной резонансной моды с широким спектром мод внутри частицы. При этом размер горячих точек имеет субволновую величину. Например, при оптическом освещении сферической диэлектрической частицы характерный размер горячей точки может быть порядка 0,1 мкм и менее.

Как известно, магнитное поле возникает в результате изменяющегося во времени электрического поля (например, в электромагнитной волне) или оно генерируется движением электрических зарядов (например, током в соленоиде или движением заряженных частиц).

При взаимодействии переменного электромагнитного поля излучения, освещающего сферическую диэлектрическую частицу 3 и создающего в ней оптические вихри, на атомы материала сферической частицы 3 в области формирования оптических вихрей со стороны электромагнитного поля действует переменная во времени сила. Под действием поля электроны в материале диэлектрической сферы 3 начинают двигаться с ускорением. Движение зарядов в материале сферической частицы 3 по замкнутой траектории, в оптическом вихре, генерирует магнитное поле.

Известно, что амплитуда магнитного поля в центре круговой токовой петли может быть записана на основе формулы Био-Саварта [Ландау Л. Д., Лифшиц Е. М. Теория поля. -М.: Наука, 1988. - 512 с.], из которой следует, что увеличение амплитуды магнитного поля можно получить либо за счет увеличения тока, протекающего по токовой петле, либо за счет уменьшения диаметра круговой токовой петли.

В результате математического моделирования было установлено, что внутри диэлектрической сферы может существовать множество оптических вихрей, создаваться еще большие магнитные поля из-за возможности создания небольших оптических вихрей, возникающих в результате эффектов сверхколебаний, с большими фазовыми градиентами вблизи особенностей. С увеличением числа резонансных мод уменьшается характерный размер оптического вихря и значит, увеличивается амплитуда формируемого магнитного поля.

Таким образом, бесконтактным способом в сферической диэлектрической частице формируются «катушки», формирующие магнитное поле.

Напряженность электромагнитного поля в горячих точках 4 может на несколько порядков, примерно на 10³-10¹⁰, превышать напряженность электромагнитного поля в освещающей волне. Особенностью этого типа резонанса является то, что величина напряженности магнитного поля существенно превышает величину напряженности электрического поля в горячих точках 4 из-за явления образования оптических (электромагнитных) вихрей внутри частицы, которые, в соответствии с законом Био-Саварк-Лапласа, формируют магнитное поле. Это превышение может составлять более нескольких сотен раз.

Диэлектрические частицы с малым поглощением и с характерными мезоразмерными величинами могут вызывать сильный магнитный отклик на падающую электромагнитную волну. Например, теоретически падающее магнитное поле может быть усилено в 10⁶-10¹⁰ раз внутри диэлектрической сферы, выполненной из материалов с показателем преломления более 1,3. Так, например, в сферической частице с низким коэффициентом преломления (n=1,33) и с параметром Ми q~70 возможно возбуждение Фано резонансов крайне высокого (l~86) порядка с существенным усилением (до 10⁷) интенсивностей магнитного и электрического полей.

Аналогичные результаты были получены для диэлектрической сферы, выполненной из материала с показателем преломления порядка 12. Однако при этом уменьшаются диаметр сферической частицы, номер резонансной моды и увеличиваются потери излучения на отражение от границы воздух-диэлектрик. Также уменьшается диаметр магнитной горячей точки по сравнению со сферами из материалов с более низкими значениями показателями преломления. Кроме того, увеличиваются требования к точности изготовления сферической диэлектрической частицы.

Сферическая диэлектрическая частица может быть изготовлена в оптическом диапазоне, например, из стекл с абсолютным показателем преломления от 1,43 до 2,17, минеральных стекл с показателем преломления вплоть до 1,9, двойного экстраплотного флинта с показателем преломления 1,927, оксида циркония (1,95), андрадита (гранат) - (1,880 - 1,940), оксидов редкоземельных элементов (La₂O₃, Pr₆O₁₁, Nd₂O₃, Sc₂O₃, Y₂O₃), имеющих показатель преломления от 1,9 до 2,1 [Яковлев П.П., Мешков Б.Б. Проектирование интерференционных покрытий / Серия: Библиотека приборостроителя. - М.: Машиностроение, 1987 - 185 с.], оксид индия - коэффициент преломления 1,95-2,10, силикона (Si) с показателем преломления 4 на длине волны 0,5 мкм.

В горячих точках формируется переменное магнитное поле с интенсивностью, превышающей интенсивность электрического поля и в локальной субволновой области пространства на границе поверхности сферы.

Под воздействием переменного магнитного поля магнитные частицы 5, расположенные на покровном стекле или в проточной кювете 6, могут приводиться во вращательно-колебательное движение [Ю.И. Головин, Н.Л. Клячко, Д.Ю. Головин, М.В. Ефремова, А.А. Самодуров, M. Сокольски-Папков, А.В. Кабанов. Новый подход к управлению биохимическими реакциями в магнитной наносуспензии с помощью низкочастотного магнитного поля // Письма в ЖТФ, 2013, том 39, вып. 5, с. 24-32; Ю.И. Головин, С.Л. Грибановский, Д.Ю. Головин, Н.Л. Клячко, А.В. Кабанов. Однодоменные магнитные наночастицы в переменном магнитном поле как медиаторы локальной деформации окружающих макромолекул // Физика твердого тела, 2014, том 56, вып. 7, с. 1292-1302]. Внешнее магнитное поле стремится сориентировать векторы намагниченности магнитных частиц в одном направлении, что приводит к повороту последних на угол от 0 до 180°. Вращательно-колебательное движение магнитных микро- и наночастиц обусловлено стремлением к магнитному упорядочению среды во внешнем переменном магнитном поле. Колебательные движения магнитных микро- и наночастиц могут приводить к возникновению акустических волн.

Под магнитной наночастицей понимается частица с размерами, находящимися в диапазоне 1-100 нм [Тодуа П.А. Метрология в нанотехнологии // Российские нанотехнологии. 2007. Т. 2, №1-2. С. 61-69]. Форма магнитной частицы может быть различна. В качестве таких магнитных частиц могут быть использованы, например, магнетит (БезОд), маггемит (Fe₂O₃), феррит кобальта (CoFe₂(>4) и т.д. Синтез магнитных частиц описан в научно-технической литературе. Например, сферические частицы магнетита с размером 8-25 нм могут быть получены путем термического разложения олеата железа (III) в 1-октадецене или эйкозане с добавлением олеиновой кислоты [Erik Wetterskog, Michael Agthe, Arnaud Mayence, Jekabs Grins, Dong Wang, Subhasis Rana, Anwar Ahniyaz, German Salazar-Alvarez and Lennart Bergstrom. Precise control over shape and size of iron oxide nanocrystals suitable for assembly into ordered particle arrays // Science and Technology of Advanced Materials, 2014, 15, 055010]. Кубические частицы магнетита с размером 10-20 нм также могут быть получены, например, путем термического разложения олеата железа (III) с добавлением олеиновой кислоты и олеата натрия в 1-октадецене [Nikitin Aleksey, Fedorova Mariia, Naumenko Victor, Shchetinin Igor, Abakumov Maksim, Erofeev Alexander, Gorelkin Petr, Meshkov Georgy, Beloglazkina Elena, Ivanenkov Yan, Klyachko Natalya, Golovin Yuriy, Savchenko Alexander, Majouga, Alexander // Synthesis, characterization and MRI application of magnetite water-soluble cubic nanoparticles, JMMM, 2017, 441, 6-13].

Расположение, перемещение или вращение магнитных частиц 5 наблюдается через микроскоп 7.

Техническим результатом изобретения является разработка способа оптического манипулирования магнитными микро- и нанообъектами при уменьшении габаритов источника магнитного поля и формирование магнитного поля в субволновой области пространства.

Изобретение относится к биофизике и может быть использовано для создания биомедицинских сенсоров и микроманипуляторов. Способ манипулирования магнитными нано- и микрообъектами включает формирование переменного магнитного поля, осуществление захвата, удержания и перемещения ферромагнитных частиц и/или магнитомеченных биологических объектов при помощи переменного магнитного поля и контроля положения частиц с помощью видеомикроскопии, отличается тем, что формирование переменного магнитного поля осуществляют за счет облучения сформированным монохроматичным когерентным излучением сферической диэлектрической частицы, выполненной из прозрачного материала для используемого излучения с мезоразмерным диаметром, возбуждения в частице суперрезонансных мод Ми высокого порядка и формирования горячих точек вокруг полюсов сферической частицы вдоль направления распространения излучения с интенсивностью магнитного поля, превышающей интенсивность электрического поля в них. Технический результат - уменьшение габаритов источника магнитного поля и формирование магнитного поля в субволновой области пространства. 2 ил.

Способ манипулирования магнитными нано- и микрообъектами, состоящий в формировании переменного магнитного поля, осуществлении захвата, удержания и перемещения ферромагнитных частиц и/или магнитомеченных биологических объектов при помощи переменного магнитного поля и контроля положения частиц с помощью видеомикроскопии, отличающийся тем, что формирование переменного магнитного поля осуществляют за счет облучения сформированным монохроматичным когерентным излучением сферической диэлектрической частицы, выполненной из прозрачного материала для используемого излучения с мезоразмерным диаметром, возбуждения в частице суперрезонансных мод Ми высокого порядка и формирования горячих точек вокруг полюсов сферической частицы вдоль направления распространения излучения с интенсивностью магнитного поля, превышающей интенсивность электрического поля в них.