Способ получения 7-[N'-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.0]нон-8-ен-6-карбоновой кислоты Российский патент 2025 года по МПК C07C243/38 C07C241/02 

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 7-[N’-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновой кислоты – химической субстанции для лекарственного средства НИОХ-14 для лечения заболеваний, вызываемых ортопоксвирусами, в частности вирусом натуральной оспы, вирусом оспы обезьян.

Фторсодержащие органические соединения часто используются в фармацевтике благодаря их способности повышать эффективность лекарств и улучшать фармакокинетические свойства (~20% фармацевтических препаратов, одобренных FDA) [Inoue M., Sumii Y., Shibata N. Contribution of organofluorine compounds to pharmaceuticals // ACS Omega. – 2020. – V. 5. – №. 19. – P. 10633-10640]. В частности, фторсодержащим соединением является первый российский противооспенный препарат НИОХ-14 – 7-[N’-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота [Пат. 2543338 С1 Российская Федерация, МПК А61К 31/16, А61H 31/12, Лечебно-профилактическое средство против вируса натуральной оспы и способы его получения и применения / Шишкина Л.Н. и др.; заявитель и патентообладатель Федеральное бюджетное учреждение науки «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор». – опубл. 27.02.2015, Бюл. № 6. – 15 с.].

Известен способ получения 7-[N’-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновой кислоты выдерживанием смеси эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана и гидразида 4-трифторметилбензойной кислоты в метаноле при охлаждении с последующим осаждением продукта и промыванием осадка продукта на фильтре охлаждённым метанолом [Пат. 2412160 С1 Российская Федерация, МПК C07C 243/38, C07C 241/02, А61К 31/16, А61H 31/12, 7-[N’-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота, обладающая противовирусной активностью / Селиванов Б.А. и др.; заявитель и патентообладатель Федеральное бюджетное учреждение науки «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор», Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН (НИОХ СО РАН). – опубл. 20.02.2011, Бюл. № 5. – 10 с.].

Недостатком данного способа является использование легковоспламеняющегося растворителя в ходе синтеза.

Также недостатком данного способа является необходимость охлаждения реакционной смеси при 0°С.

Также недостатком данного способа является необходимость охлаждения растворителя для промывки осадка.

Известны методы получения 7-[N’-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновой кислоты аналогично изложенному выше: выдерживание смеси эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана и гидразида 4-трифторметилбензойной кислоты в этаноле либо изопропаноле при охлаждении с последующим осаждением продукта и промыванием осадка продукта на фильтре охлаждённым этанолом либо изопропанолом [Пат. 2543338 С1 Российская Федерация, МПК А61К 31/16, А61H 31/12, Лечебно-профилактическое средство против вируса натуральной оспы и способы его получения и применения / Шишкина Л.Н. и др.; заявитель и патентообладатель Федеральное бюджетное учреждение науки «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор». – опубл. 27.02.2015, Бюл. № 6. – 15 с.]. В описанных случаях выход продукта составляет 8–84%.

Наиболее близким к предложенному техническому решению является способ получения 7-[N’-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновой кислоты (I) из эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана и гидразида 4-трифторметилбензойной кислоты в этаноле либо изопропаноле при охлаждении с последующим осаждением продукта и промыванием осадка продукта на фильтре охлаждённым этанолом либо изопропанолом [Пат. 2543338 С1 Российская Федерация, МПК А61К 31/16, А61H 31/12, Лечебно-профилактическое средство против вируса натуральной оспы и способы его получения и применения / Шишкина Л.Н. и др.; заявитель и патентообладатель Федеральное бюджетное учреждение науки «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор». – опубл. 27.02.2015, Бюл. № 6. – 15 с.] (Фиг 1).

К охлаждённому до 15°С раствору 21,26 г гидразида 4-трифторметилбензойной кислоты в 150 мл этанола или изопропанола присыпают одной порцией 19,58 г эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана. Образуется гомогенный раствор, из которого при температуре примерно +2-10°С через 10 минут начинает выпадать белый осадок. Суспензию перемешивают при +2-10°С в течение 4 часов, выпавший осадок отфильтровывают, трижды по 25 мл промывают на фильтре охлаждённым этанолом или изопропанолом, сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 36,70 г (96%) вещества в виде белых кристаллов.

Недостатками данного способа являются:

- использование легковоспламеняющихся растворителей в процессе синтеза;

- необходимость охлаждения реакционной смеси и растворителя для промывки осадка продукта на фильтре;

- осаждение продукта в виде мелкого порошка (размер частиц от 40 до 1 мкм), что затрудняет процедуру фильтрования;

Технический результат изобретения заключается в повышении эффективности синтеза 7-[N’-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновой кислоты (1) за счёт проведения реакции в диметилсульфоксиде при комнатной температуре, упрощения стадии фильтрования и промывки продукта за счёт улучшения гранулометрических свойств осадка, повышении безопасности процесса за счёт исключения легковоспламеняющихся растворителей.

Технический результат достигается выдерживанием смеси эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана и гидразида 4-трифторметилбензойной кислоты при комнатной температуре в диметилсульфоксиде, осаждением продукта водой, фильтрованием осадка продукта, промыванием продукта на фильтре водой.

Новым является то, что в качестве растворителя используется диметилсульфоксид, не относящийся к легковоспламеняемым жидкостям.

Также новым является то, что выдержка реакционной смеси проводится при комнатной температуре.

Также новым является то, что после выдержки к реакционной смеси добавляется вода для увеличения полноты осаждения продукта и улучшения его гранулометрических свойств. Прибавление воды увеличивает выход продукта за счёт более полного осаждения (см. Примеры 2, 3), а также увеличивает размер частиц образующегося продукта, что упрощает процедуру его фильтрования и промывки (см. Примеры 1, 3, Фиг 3, 4).

Также новым является то, что осуществляется прибавление раствора эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана в диметилсульфоксиде к раствору гидразида 4-трифторметилбензойной кислоты в диметилсульфоксиде.

Предлагаемый способ иллюстрируется на Фиг 2.

Способ осуществляют следующей последовательностью операций и режимов.

Процесс целесообразно вести при температуре 20-30°С, предпочтительно 25°С, в течение 1–3 часов, предпочтительно 3 часа.

Для осаждения и улучшения гранулометрических свойств осадка целесообразно использовать воду.

К раствору гидразида 4-трифторметилбензойной кислоты в диметилсульфоксиде одной порцией прибавляли раствор эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана в диметилсульфоксиде. Полученный раствор выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 3-х часов. Через 30–40 минут наблюдалось выпадение белого осадка. К реакционной смеси прибавляли воду, смесь выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 минут. Выпавший осадок отфильтровывывали, промывали на фильтре водой, сушили.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

К охлаждённому до 15°С раствору 21,3 г гидразида 4-трифторметилбензойной кислоты в 150 мл этанола присыпали одной порцией 19,6 г эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана. Суспензию перемешивали при +2-10°С в течение 4 часов, выпавший осадок отфильтровывали, трижды по 25 мл промывали на фильтре охлаждённым этанолом, сушили на воздухе до постоянного веса. Осадок формирует плотный слой на фильтре, ввиду чего фильтрование и промывка осадка занимают 1–1,5 часа. Получено 36,7 г (выход 96%) вещества в виде белых кристаллов. Распределение частиц продукта по размеру приведено на Фиг 3 (Весовое распределение 7-[N’-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновой кислоты, полученной с использованием этанола (Пример 1), максимум распределения: 4,77–5,48 мкм, D₅₀: 4,92 мкм).

Пример 2.

К раствору 2,04 г гидразида 4-трифторметилбензойной кислоты в 3,5 мл диметилсульфоксида по каплям прибавляли раствор 1,9 г эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана в 3,5 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре и перемешивании в течение 10 минут. Смесь выдерживали при комнатной температуре и перемешивании в течение 1 часа. Выпавший белый осадок отфильтровывали, промывали на фильтре 10 мл диметилсульфоксида и дважды по 10 мл воды, сушили в эксикаторе над P₂O₅. Получили 1,59 г белого порошка (выход 42%), чистота 99,6% по ВЭЖХ.

Пример 3.

К раствору 9,5 г эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана в 45 мл диметилсульфоксида приливали раствор 10,2 г гидразида 4-трифторметилбензойной кислоты в 10 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре и перемешивании. Смесь выдерживали при комнатной температуре и перемешивании в течение 3-х часов. Затем при перемешивании и комнатной температуре к смеси приливали 55 мл воды, выдерживали полученную смесь при перемешивании и комнатной температуре 30 минут. Выпавший белый осадок отфильтровывали, промывали на фильтре водой (6×100 мл), сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С и 40 мм. рт. ст. Получили 19,1 г (выход 99%) продукта в виде белого порошка, чистота 97,6% по ВЭЖХ. Распределение частиц продукта по размеру приведено на Фиг 4 (Весовое распределение 7-[N’-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновой кислоты, полученной с использованием этанола (Пример 3), максимум распределения: 16,5–19,0 мкм, D₅₀: 12,2 мкм).

Изобретение относится к органической химии и химической технологии, а именно к получению 7-[N’-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновой кислоты (1), как показано на указанной ниже схеме. Предложен способ, в котором соединение (1) получают взаимодействием эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана и гидразида 4-трифторметилбензойной кислоты в диметилсульфоксиде при 20-30°С в течение 1-3 ч с последующим осаждением продукта водой, фильтрованием, промыванием и сушкой. Технический результат изобретения заключается в повышении эффективности синтеза, упрощении стадии фильтрования и повышении безопасности процесса. Предложенный способ пригоден для производства лекарственного средства против ортопокс-вирусов. 4 ил., 3 пр.

Способ получения 7-[N’-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.0^2,4]нон-8-ен-6-карбоновой кислоты (1), заключающийся в том, что продукт получают взаимодействием растворов эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана и гидразида 4-трифторметилбензойной кислоты в диметилсульфоксиде при температуре 20-30°С, предпочтительно 25°С, в течение 1-3 ч, предпочтительно 3 ч, с последующим прибавлением воды, перемешиванием для достижения полноты осаждения, фильтрованием и промыванием водой, сушкой.