Способ получения эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана Российский патент 2025 года по МПК C07D307/77 

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана - ключевого интермедиата в синтезе лекарственного средства НИОХ-14 для лечения заболеваний, вызываемых ортопоксвирусами, в частности вирусом натуральной оспы, вирусом оспы обезьян.

Фторсодержащие органические соединения часто используются в фармацевтике благодаря их способности повышать эффективность лекарств и улучшать фармакокинетические свойства (~20% фармацевтических препаратов, одобренных FDA) [Inoue M., Sumii Y., Shibata N. Contribution of organofluorine compounds to pharmaceuticals // ACS Omega. - 2020. - V. 5. - №. 19. - P. 10633-10640]. В частности, в синтезе современных противооспенных перпаратов Тековиримат (ST-246, TPOXX) [Пат. AU 2004249250 A1. Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases / Bailey T., Rippin S., Jordan R.; Siga Technologies Inc. (US) - 29.12.2004] и российского НИОХ-14 [Пат. 2543338 С1 Российская Федерация, МПК А61К 31/16, А61H 31/12, Лечебно-профилактическое средство против вируса натуральной оспы и способы его получения и применения / Шишкина Л.Н. и др.; заявитель и патентообладатель Федеральное бюджетное учреждение науки «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор». - опубл. 27.02.2015, бюл. № 6. - 15 с.] используется эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фуран (эндо-1) в качестве исходного реагента (Фиг. 1).

Известен способ получения эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана (эндо-1) кипячением смеси циклогептатриена и небольшого избытка малеинового ангидрида в ксилоле в атмосфере азота с последующим осаждением продукта и трёхкратной перекристаллизацией конечного продукта из метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ) с фильтрованием раствора после каждого растворения [Пат. CN 101906064 A. Preparation method of ST-246 stereoisomer / Hongquan W., Dongna Z., Yuanyuan D.; Institute of Microbiology and Epidemiology of AMMS China (CN) - 08.12.2010, - 30 pp.].

Недостатком данного способа является использование растворителя в ходе синтеза, что снижает эффективность использования объёма реактора.

Также недостатком данного способа является необходимость в очистке продукта многократной перекристаллизацией.

Также недостатком данного способа является использование инертной атмосферы.

Также недостатком данного способа является умеренный выход продукта (58%).

Известные способы получения эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана (эндо-1) сходны с изложенным выше: кипячение аналогичной смеси реагентов в толуоле, ксилоле или смесях ксилолов с последующей перекристаллизацией либо выделением продукта колоночной флеш-хроматографией [Пат. WO 2017133667 A1, CN. Pyrimidine and pyridine derivatives and use in treatment, amelioration or prevention of influenza thereof / Tan X., Shen H., Wu J., Savira Pharmaceuticals Gmbh - 10.08.2017, - 552 pp.; Пат. US 2012020922 A1, US. Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases / Jordan R., Bailey T., Rippin S., Dai D., Siga Technologies Inc. (US) - 29.07.2011, - 26 pp.; Пат. WO 2008124450 A1. 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one compounds / Tran C.V., Ruebsam F., Murphy D., Anadys Pharmaceuticals, Inc. (US) - 03.04.2007, - 258 pp.; Пат CN 101445478 A. Compound ST-246 containing a crystal water, crystal thereof and preparation method thereof / Qiuyun D., Mingxin D., Jie H.; Institute of Bioengineering Chinese Academy of Military Medical Sciences (CN) - 03.06.2009, - 18 pp.; Пат. WO 2023192782 A2, US. Small molecule inhibitors of lanosterol synthase / De Brabander J., Nijhawan D., Wang H., University of Texas (US) - 05.10.2023, - 103pp.]. В описанных случаях выход продукта составляет 8-84%.

Наиболее близким к предложенному техническому решению является способ получения эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана (эндо-1) из циклогептатриена и малеинового ангидрида без растворителя с последующей перекристаллизацией продукта из смеси этилацетата и гексана [Mohammad H.J., Alsamarrai A.S.H., Mahmood R.T. Synthesis and Identification of 1,3-Oxazepine derivatives by reaction of Schiff Bases with Anhydride derivative of Cycloheptatriene // J. Pharm. Sci. & Res. - 2019. - V. 11. - №. 3. - P. 1073-1077] (Фиг. 2).

Смесь 10,65 г малеинового ангидрида и 10 г циклогептатриена кипятили в течение 4 часов без растворителя, окончание реакции контролировали методом ТСХ. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, промыли гексаном. Продукт перекристаллизовали из смеси этилацетат-гексан (3:1), получили продукт в виде белых кристаллов 18,59 г, выход 90%.

Недостатками данного способа являются:

- высокая (>116°С) температура синтеза, приводящая к образованию большего количества изомерного экзо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана (экзо-1);

- необходимость очистки продукта методом перекристаллизации;

- при проведении реакции без растворителя реакционная смесь при охлаждении застывает в виде твёрдого конгломерата, что затрудняет выгрузку и переработку продукта;

Технический результат изобретения заключается в повышении эффективности синтеза эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана (эндо-1) за счёт проведения реакции в отсутствие растворителя при более низкой температуре, упрощения методики выделения и очистки продукта, сокращения общей трудоёмкости процесса.

Технический результат достигается выдерживанием смеси малеинового ангидрида и циклогептатриена при нагревании без растворителя, добавлением сорастворителя на финальной стадии синтеза для улучшения гранулометрических свойств продукта, фильтрованием осадка продукта, промыванием продукта на фильтре.

Новым является то, что прибавление циклогептатриена осуществляется постепенно, что позволяет предотвратить неконтролируемый разогрев смеси, вызванный экзотермическим эффектом реакции, и повысить безопасность процесса.

Также новым является то, что при охлаждении к реакционной смеси добавляется сорастворитель для управления кристаллизацией продукта реакции и формирования подвижной смеси кристаллов, что упрощает фильтрацию и дальнейшую обработку. Без использования сорастворителя продукт осаждается в виде единого твёрдого агломерата (см. Пример 1).

Также новым является то, что выделение и очистка продукта осуществляются промыванием осадка продукта на фильтре.

Предлагаемый способ иллюстрируется на Фиг 3.

Способ осуществляют следующей последовательностью операций и режимов.

В качестве реагентов целесообразно использовать малеиновый ангидрид и циклогептатриен с содержанием основного вещества не менее 98%.

Процесс целесообразно вести при температуре 60-95°С, предпочтительно 90-95°С, в течение 3-6 часов, предпочтительно 6.

В качестве сорастворителя целесообразно использовать алифатические кетоны, предпочтительно ацетон, бутанон-2 в объёме 0,1-0,2 от объёма циклогептатриена, предпочтительно 0,1-0,15.

Для промывания осадка на фильтре целесообразно использовать смесь алкана и ароматического углеводорода, предпочтительно пентана или гексана и толуола или ксилола.

Смесь малеинового ангидрида и циклогептатриена в мольном соотношении 1:1 перемешивают при нагревании в течение 3-6 часов. Далее нагрев отключают и прибавляют сорастворитель. После охлаждения до комнатной температуры продукт кристаллизуется, смесь фильтруют, осадок промывают на фильтре смесью растворителей, сушат током воздуха.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Смесь малеинового ангидрида (70 г, 0,71 моль) и циклогептатриена (74 мл, 0,71 моль) в трёхгорлой круглодонной колбе объёмом 250 мл, снабжённой термометром, выдерживали при механическом перемешивании при 90°C в течение 3 ч. Смесь остужали до комнатной температуры, при этом наблюдалось застывание смеси в виде твёрдого конгломерата кристаллов. Осадок механически измельчали, фильтровали, промывали смесью гексан-толуол 1:1, 4×100 мл, сушили током воздуха. Получили 91 г (выход 67%) продукта, чистота 98,7% по ГЖХ.

Пример 2

Смесь малеинового ангидрида (41 г, 0,41 моль) и циклогептатриена (43 мл, 0,41 моль) выдерживали в круглодонной колбе объёмом 100 мл, снабжённой Ч-образной насадкой с обратным холодильником, при механическом перемешивании при 90°C в течение 4 ч. Затем смесь остужали до 70°C, прибавляли 4 мл ацетона, остужали до комнатной температуры. Рыхлый осадок фильтровали, промывали смесью гексан-толуол 1:1, 4×75 мл, сушили током воздуха. Получили 47 г (выход 60%) продукта, чистота 99,4% по ГЖХ.

Пример 3

В реакторе объёмом 1 л, снабжённом механической мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой с компенсатором давления, при перемешивании нагрели малеиновый ангидрид (510 г, 5,1 ммоль) до 80°C. К полученному расплаву с помощью капельной воронки прибавляли по каплям циклогептатриен (545 мл, 5,1 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура смеси находилась в диапазоне 90-95°C. После окончания прибавления смесь перемешивали при 90°C в течение 6 ч. Затем смесь остужали до 80°C, прибавляли 75 мл метилэтилкетона и медленно остужали до комнатной температуры. Полученную смесь переносили на фильтр, промывали смесью гексан-толуол 1:1 (2×500 мл), сушили током воздуха. Получили 802 г (выход 82%) продукта, чистота 98,5% по ГЖХ.

Изобретение относится к способу получения эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана. Способ включает взаимодействие малеинового ангидрида и циклогептатриена в мольном соотношении 1:1 в отсутствие растворителя при температуре 60-95°С в течение 3-6 часов с последующей контролируемой кристаллизацией при охлаждении в присутствии сорастворителя. Технический результат – повышение эффективности синтеза эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана. 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.

1. Способ получения эндо-3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]-фурана (эндо-1), заключающийся во взаимодействии малеинового ангидрида и циклогептатриена в мольном соотношении 1:1 в отсутствие растворителя, отличающийся тем, что продукт получают при температуре от 60-95°С, в течение 3-6 часов, с последующей контролируемой кристаллизацией, при охлаждении, в присутствии сорастворителя

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что предпочтительные условия процесса: температура 90-95°С, продолжительность 6 часов, а в качестве сорастворителя используются алифатические кетоны, предпочтительно ацетон, бутанон-2.

3. Способ по п. 1, отличающийся прибавлением сорастворителя при охлаждении реакционной смеси в объёме 0,1-0,2 от объёма циклогептатриена, предпочтительно 0,1-0,15.

4. Способ по п. 1, отличающийся постепенным прибавлением циклогептатриена к малеиновому ангидриду со скоростью, не вызывающей разогрев реакционной смеси выше 95°С.